CN102775314A - 一种反式-（1r,2s）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法 - Google Patents

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吴鹏程
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Abstract

本发明提供了一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，包括以下步骤：1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，得到手性氯代醇(Ⅱ)；2）手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ)；3）环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)；4）环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ)；5）环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（ 3 ）。本发明具有如下技术效果：1）所用合成工艺路线步骤少，操作简单,易于工业化生产；2）所用到动力学拆分法合成手性氯代醇（Ⅱ），反应条件简单，易于操作；3）采用TEPA法合成环丙基甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，产物收率高，顺反选择性好，纯度在99%以上。

Description

一种反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷的中间体的制备方法，具体
地说，涉及一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。
背景技术
由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发的替卡格雷（Ticagrelor）于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。 
 替卡格雷的化学结构如下式所示：
Figure 31033DEST_PATH_IMAGE001
           
 在现有的工业化生产提卡格雷的合成工艺路线中，反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基)环丙胺（式3）是必需的中间体。
Figure 948173DEST_PATH_IMAGE002
 鉴于该中间体的重要性，许多科研机构和公司开展其合成工艺的研究。主要的合成路线有如下几条：
 路线一：美国专利(US2003148888和US20070049755)报道了以香叶醇为手性辅基的合成路线，该路线使用硫Witting试剂构建三元环。
Figure 665593DEST_PATH_IMAGE004
路线二：文献（Bioorg Med  Chem Lett, 2007, 17(21),6013-6018）报道了以樟脑内酰胺为手性辅基的合成路线。以重氮甲烷构建三元环。
Figure 60803DEST_PATH_IMAGE006
路线三：文献（Bioorg Med Chem, 2009,17;2388-2399）报道了以-苯基-2-恶唑烷酮手性辅基的合成路线。
Figure 875175DEST_PATH_IMAGE008
路线四:文献（WO2008018822;WO2008018823; Org,ProcessＲes Dev, 2002,6: 618-620）报道了以二氟苯为起始原料，不对称催化构建三元环的合成路线。
Figure 697637DEST_PATH_IMAGE010
现有技术中存在着以下不足之处：
1）合成工艺路线步骤多，操作繁琐，不易于工业化生产；
2）现有技术中采用手性辅基法合成手性氯代醇（Ⅱ），反应条件繁琐，不易于操作;
3）现有技术中产物收率低，纯度很难提高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。
本发明的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，包括以下步骤：
1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与手性有机小分子N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(Ⅱ),反应式如下；
；
2）将步骤1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ),反应式如下；
Figure 846127DEST_PATH_IMAGE012
；
3）将步骤2）中制得的环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反应式如下；
Figure 515006DEST_PATH_IMAGE013
；
4）将步骤3）中制得的环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ),反应式如下；
Figure 446053DEST_PATH_IMAGE014
；
5）将步骤4）中制得的环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）,反应式如下；
Figure 200382DEST_PATH_IMAGE015
。
    所述的步骤1）中的N-保护脯氨酸选自（叔丁氧羰基）Boc-R-脯氨酸、（苄氧羰基）Cbz-R-脯氨酸、（苯基）Bz-R-脯氨酸或（苄基）Bn-R-脯氨酸；所述的缩合剂A1选自EDCI（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐）、 HOBt（1-羟基-苯并-三氮唑）、 DCC（二环己基碳二亚胺）或 HATU（2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯），所述的催化剂C1选自DMAP（4-二甲氨基吡啶），所述的溶剂为非质子性溶剂，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.5-0.9当量，所述的反应温度为-20～30oC。
 所述的非质子性溶剂选自DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚
砜)、DCM（二氯甲烷）或二氯乙烷，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.7当量，所述的反应温度为室温。
 所述的步骤2）中碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、
氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为极性非质子性溶剂，所述的反应温度为0～100oC。
 所述的极性非质子性溶剂选自DMF（N,N-二甲基甲酰胺）,DMSO
（二甲亚砜）或者水；所述的反应温度为室温。
所述的步骤3）中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水。
所述的步骤4）中,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水，所述的碱水解温度为20～100oC，所述的中和所用的强酸为无机酸或有机酸，所述的pH值小于7。
所述的碱水解温度为60oC，所述的无机酸选自硫酸、浓盐酸或磷酸，所述的有机酸选自甲酸或乙酸，所述的pH值为4。
所述的步骤5）中，所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化铜或叠氮磷酸二苯酯（DPPA），所述的碱选自三乙胺（TEA），二异丙基乙基胺（DIEA）或吡啶；所述的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇。 
本发明的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备反应流程图如图1所示。
本发明的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法具有如下技术效果：
1）所用合成工艺路线较文献报道的步骤少，操作简单，原料来源广，价格低廉。易于工业化生产；
2）所用到动力学拆分法代替已有文献报道的手性辅基法合成手性氯代醇（Ⅱ），反应条件简单，易于操作;
3）采用TEPA法合成环丙基甲酸乙酯
Figure 937394DEST_PATH_IMAGE016
，产物收率高，顺、反选择性好，纯度在99%以上。
附图说明
图1是本发明的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备反应流程图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但并非用以限定本发明。
实施例1   制备反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺
步骤1：（R）-氯代苯乙醇（Ⅱ）的制备
将20 g消旋体氯代苯乙醇(Ⅰ)和0.6当量的Boc-R-脯氨酸溶于二氯甲烷中，依次加入15 g EDCI和2g DMAP，混合物在室温条件下搅拌4-12h，TLC检测。Boc-R-脯氨酸消失，以水淬灭反应，萃取，干燥后，通入HCl (g)，TLC检测原料反应完全后，浓缩后柱层析，得固体8g，收率40%。
步骤2：环氧化合物(Ⅲ)的制备
在0oC，将氯代醇（6.60g,34.2mmol）加入到THF和15%的氢氧化钠水溶液（1:1）混合物，室温搅拌1.5小时。TLC监控反应，反应结束，加入乙酸乙酯，萃取后，干燥，浓缩后，直接下步反应。
 步骤3：环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)的制备
 叔丁醇钠（5.93g, 6.17mmol） 和DME(15mL) 加入反应瓶中，氮气保护条件下，加入膦酰乙酸三乙脂（TEPA）（15.9g，70.9mmol），控制反应混合物的温度在 30oC，并保温1小时。直到反应混合物完全溶解（大约半小时），接着，加入环氧化合物(Ⅲ)的DME溶液（5g环氧化合物，30.8mmol，10g DME),保持反应温度在20-30oC。搅拌半小时，浓缩至摩尔浓度为1M, 接着升温至60oC ,搅拌12-15小时；HPLC监控反应，若原料未反应完，可升温至 70oC，继续反应至原料反应完全。然后，直接进入下步反应。
 步骤4：环丙基甲酸(Ⅴ)的制备
 首先向体系中加入60mL水，接着加入（50wt%， 14.8g,185mmol）氢氧化钠，反应混合物加热至50-60oC，反应2小时，TLC监控反应。反应完全后，冷却到 0-10 oC，加入（85%）磷酸4mL，将pH降至7。加入90mL乙酸乙酯。继续加入85%磷酸，使pH值降至4，分离有机相。干燥，浓缩后，后处理得到产物环丙基甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE017
， 5.1克。收率80%，纯度99%，（R,R-异构体）。
步骤5：目标化合物（3）的制备
将50.0克（252.2mmol）的环丙基甲酸
Figure 647730DEST_PATH_IMAGE018
和76.4克（277.4mmol）的DPPA，25.5克（253.3mmol）三乙胺， 加入到250mL的叔丁醇中，搅拌溶解后升温到85 oC；反应两小时，TLC(EA:PE=1:10)显示原料消失，浓缩除去溶剂后，加入2N的盐酸/乙酸乙酯（400mmol），室温搅拌反应1小时，析出大量固体，用碳酸氢钠调节反应体系pH至8-10，再用乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物29.8克，收率94.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz), δ：7.07-6.90（3H,m）, 4.84（1H,s）, 2.65-2.64（1H,m）, 2.03-1.99（1H,m）, 1.45（9H,s）, 1.15-1.10（2H,m）; MS:270(M+1)。
实施例2    制备反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺
步骤1：（R）-氯代苯乙醇（Ⅱ）的制备
将20 g消旋体氯代苯乙醇
Figure DEST_PATH_IMAGE019
和0.6当量的Boc-R-脯氨酸溶于二氯甲烷中，依次加入15 g EDCI和2g DMAP，混合物在室温条件下搅拌4-12h，TLC检测。Boc-R-脯氨酸消失，以水淬灭反应，萃取，干燥后，通入HCl (g)，TLC检测原料反应完全后，浓缩后柱层析，得固体7g，收率35%。
步骤2：环氧化合物(Ⅲ)的制备
在0oC，将氯代醇（6.60g,34.2mmol）加入到THF和15%的氢氧化钠水溶液（1:1）混合物，室温搅拌1.5小时。TLC监控反应，反应结束，加入乙酸乙酯，萃取后，干燥，浓缩后，直接下步反应。
 步骤3：环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)的制备
 叔丁醇钾（6.91g, 6.17mmol） 和DME(15mL) 加入反应瓶中，氮气保护条件下，加入膦酰乙酸三乙脂（TEPA）（15.9g，70.9mmol），控制反应混合物的温度在 30oC，并保温1小时。直到反应混合物完全溶解（大约半小时），接着，加入环氧化合物(Ⅲ)的DME溶液（5g环氧化合物，30.8mmol，10g DME),保持反应温度在20-30oC。搅拌半小时，浓缩至摩尔浓度为1M, 接着升温至60oC ,搅拌12-15小时；HPLC监控反应，若原料未反应完，可升温至 70oC，继续反应至原料反应完全。然后，直接进入下步反应。。
 步骤4：环丙基甲酸(Ⅴ)的制备
 首先，向体系中加入60mL水，接着加入（50wt%， 14.8g,185mmol）氢氧化钠，反应混合物加热至50-60oC，反应2小时，TLC监控反应。反应完全后，冷却到 0-10 oC，加入（85%）磷酸4mL，将pH降至7。加入90mL乙酸乙酯。继续加入85%磷酸，使pH值降至4，分离有机相。干燥，浓缩后，后处理得到产物环丙基甲酸
Figure 77574DEST_PATH_IMAGE017
， 5.7克。收率90%，纯度99%，（R,R-异构体）。
 步骤5：目标化合物（3）的制备
 将50.0克（252.2mmol）的环丙基甲酸和76.4克（277.4mmol）的DPPA，25.5克（253.3mmol）三乙胺， 加入到250mL的叔丁醇中，搅拌溶解后升温到85 oC；反应两小时，TLC(EA:PE=1:10)显示原料消失，浓缩除去溶剂后，加入2N的盐酸/乙酸乙酯（400mmol），室温搅拌反应1小时，析出大量固体，用碳酸氢钠调节反应体系pH至8-10，
再用乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物29.8克，收率94.5%。

Claims (9)

1.一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与手性有机小分子N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(Ⅱ),反应式如下；
Figure 23259DEST_PATH_IMAGE001
；
2）将步骤1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ),反应式如下；
Figure 418469DEST_PATH_IMAGE002
；
3）将步骤2）中制得的环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反应式如下；
Figure 232841DEST_PATH_IMAGE003
；
4）将步骤3）中制得的环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ),反应式如下；
Figure 117620DEST_PATH_IMAGE004
；
5）将步骤4）中制得的环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）,反应式如下；
。
2.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中的N-保护脯氨酸选自Boc-R-脯氨酸、Cbz-R-脯氨酸、Bz-R-脯氨酸或Bn-R-脯氨酸；所述的缩合剂A1选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、二环己基碳二亚胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的催化剂C1选自4-二甲氨基吡啶，所述的溶剂为非质子性溶剂，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.5-0.9当量，所述的反应温度为-20～30oC。
3.根据权利要求2所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂选自DMF、DMSO、DCM或二氯乙烷，所述的N-保护脯氨酸的用量为0.7当量，所述的反应温度为室温。
4.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为极性非质子性溶剂，所述的反应温度为0～100oC。
5.根据权利要求4所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂选自DMF、DMSO或者水；所述的反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水。
7.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤4）中,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；所述的溶剂为水，所述的碱水解温度为20～100oC，所述的中和所用的强酸为无机酸或有机酸，所述的pH值小于7。
8.根据权利要求7所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的碱水解温度为60oC，所述的无机酸选自硫酸、浓盐酸或磷酸，所述的有机酸选自甲酸或乙酸，所述的pH值为4。
9.根据权利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤5）中，所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化铜或叠氮磷酸二苯酯，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇。
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