CN104803857A - 西他沙星三元环中间体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种西他沙星三元环中间体制备方法，包括将丙二酸二甲酯与1,1,2-三溴-2-氟乙烷反应合成固体A，将固体A脱溴得到油状液体B，将油状液体B去支链得固体C，固体C水解得固体D，固体D利用L-亮氨酰胺手性拆分并还原得固体F，将固体F引入氨基并与对甲基苯磺酸化合为西他沙星三元环中间体。本发明方法制取西他沙星三元环中间体步骤较少，利用手性拆分方法一次分离不需要的异构体，成品收率和纯度较高，而且更容易放大为规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种西他沙星三元环中间体制备方法。
背景技术
西他沙星（sitafloxacin hydrate）化学名为7-[(7S)-7- 氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，其结构如下：
该化合物是由日本第一制药三共株式会社开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。其是一种抗感染类用药，属新型口类喹诺酮抗生素，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、假单细胞菌等有很强的抗菌活性。它同时具有有良好的药代动力学特性，可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星的抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性。其口服片剂口服吸收好，生物利用率大于大多数同类药物 ，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，西他沙星成为了治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
该结构由母核I、支链II和支链III构成，其中支链III由以下中间体——（1R,2S）-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐引入，其结构如下：
金卫东、周伟澄在《中国医药工业杂志》2005年第36卷上发表的《西他沙星合成路线图解》综述了西他沙星的各种合成方法，其中列举了多种三元环侧链中间体的制备方法。由于该中间体为手性分子，所以在合成过程中易出现顺反异构的同分异构体，在分离同分异构体的过程中不仅总收率水平不高（8-20%左右），更关键的是分离都需要采用柱色谱分离，这成为规模化生产的瓶颈。
因此，需要开发一种新的制备方法来避免以上问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种西他沙星三元环中间体制备方法。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种西他沙星三元环中间体制备方法，包括如下步骤：
（1）构造三元环：将丙二酸二甲酯与1,1,2-三溴-2-氟乙烷溶解于无水二甲基甲酰胺中，分批加入无水碳酸钾，在25-35℃的水浴中加热55-60小时，得到溶液蒸干溶剂，得固体A；
（2）脱溴：将固体A溶于甲醇，以钯碳为催化剂通氢气反应20-24小时，过滤，蒸干溶剂，得到油状液体B；
（3）去支链：将油状液体B溶解于二甲基甲酰胺和食盐水混合液，回流反应30-35小时，蒸干溶剂，得到固体C；
（4）水解:将固体C溶于四氢呋喃和水的混合液并置于冰水浴中,搅拌加入一水合氢氧化锂，静置3-4小时候滴加盐酸至pH2-3，分液，水相浓缩得固体D；
（5）手性拆分：将固体D溶于乙醇，搅拌下滴加L-亮氨酰胺的乙醇溶液，升温至48-50℃搅拌并保持3-4小时，然后冷却至室温继续搅拌3-4小时，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得固体E；
（6）还原：将固体E溶于水，冰浴条件下搅拌并滴加盐酸至溶液 pH2-3，搅拌1-1.5小时，蒸干溶剂得固体F；
（7）氨基引入：将固体F、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，搅拌回流10-12小时，浓缩得固体G；
（8）取代：将固体G和对甲基苯磺酸溶于乙腈，室温搅拌反应36-40小时，浓缩，得西他沙星三元环中间体。
具体的，所述固体A的提纯方法为将其加入冰水，使用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤至中性，再加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙醚，冰浴下搅拌4小时，过滤得固体。
具体的，所述油状液体B的提纯方法为将其加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78-80℃蒸干溶剂得固体。
具体的，所述固体C的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，110-114℃蒸干溶剂得固体。
具体的，所述固体D的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯，在搅拌条件下滴加石油醚，过滤得固体。
具体的，所述固体E的提纯方法为将其干燥后再溶于体积比为5:1的乙腈和乙醇混合液，搅拌条件下，50℃恒温2小时，再冷却至室温，静置2小时，过滤，滤饼乙腈洗，滤饼抽干浓缩得固体。
具体的，所述固体F的提纯方法为将其溶于水，以二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物加入体积比为1:9的乙酸乙酯和石油醚混合液，室温搅拌2小时，过滤得到固体。
具体的，所述固体G的提纯方法为将其溶于乙酸乙酯，依次以饱和氯化铵溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物再溶于体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小时，过滤抽干得到固体。
具体的，所述西他沙星三元环中间体的提纯方法为将其溶于体积比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小时，过滤抽干得到固体。
与现有技术相比，本发明一种西他沙星三元环中间体制备方法的有益效果在于：本发明方法制取西他沙星三元环中间体步骤较少，利用手性拆分方法一次分离不需要的异构体，成品收率和纯度较高，而且更容易放大为规模化生产。
具体实施方式
一种西他沙星三元环中间体制备方法，包括如下步骤：
（1）构造三元环：将丙二酸二甲酯与1,1,2-三溴-2-氟乙烷溶解于无水二甲基甲酰胺中，分批加入无水碳酸钾，在25-35℃的水浴中加热55-60小时，得到溶液蒸干溶剂，得固体A；
（2）脱溴：将固体A溶于甲醇，以钯碳为催化剂通氢气反应20-24小时，过滤，蒸干溶剂，得到油状液体B；
（3）去支链：将油状液体B溶解于二甲基甲酰胺和食盐水混合液，回流反应30-35小时，蒸干溶剂，得到固体C；
（4）水解:将固体C溶于四氢呋喃和水的混合液并置于冰水浴中,搅拌加入一水合氢氧化锂，静置3-4小时候滴加盐酸至pH2-3，分液，水相浓缩得固体D；
（5）手性拆分：将固体D溶于乙醇，搅拌下滴加L-亮氨酰胺的乙醇溶液，升温至48-50℃搅拌并保持3-4小时，然后冷却至室温继续搅拌3-4小时，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得固体E；
（6）还原：将固体E溶于水，冰浴条件下搅拌并滴加盐酸至溶液 pH2-3，搅拌1-1.5小时，蒸干溶剂得固体F；
（7）氨基引入：将固体F、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，搅拌回流10-12小时，浓缩得固体G；
（8）取代：将固体G和对甲基苯磺酸溶于乙腈，室温搅拌反应36-40小时，浓缩，得西他沙星三元环中间体。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
（1）取1.32kg丙二酸二甲酯和3.7kg 1,1,2-三溴-2-氟乙烷加入50L 三口瓶中，以15L无水二甲基甲酰胺溶解，将三口瓶置于25℃水浴中，均匀搅拌下分批加入4.4kg无水碳酸钾并反应60小时，反应完后先加入冰水 30L，然后用乙酸乙酯（8L×5）萃取，合并有机相，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，再将残余物加入3L乙醚，冰浴下搅拌4小时，最后过滤得1.7kg固体A。
（2）取制得的固体A加入 10L高压氢化釜中，加入6L甲醇溶解，再加入72g 钯碳作为催化剂，氢气置换釜内空气4次后，搅拌条件下继续通入氢气（5个大气压）反应 24小时，过滤，溶液浓缩至干，残余物加入10L乙酸乙酯，水洗（3L×2），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78℃蒸干溶剂，得到898g油状液体B。
（3）取制得的油状液体B加入20L反应釜中，加入5L二甲基甲酰胺，184mL蒸馏水与299g氯化钠配制成的混合液，回流反应35小时反应液加入12L蒸馏水，再用乙酸乙酯（2.5L×6）萃取，合并有机相，有机相经水洗（2L×3），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，114℃常压蒸干得到506g固体C。
（4）取所得固体C加入10L反应瓶中，用4L四氢呋喃和2L蒸馏水溶解，冰浴，搅拌下分批加入270g一水合氢氧化锂，保持冰水浴3小时，然后滴加4mol/L盐酸至反应液pH值为2-3左右，分液，所得水相用乙酸乙酯（1L×3）萃取，合并有机相，1L水洗，1L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于0.5L乙酸乙酯，搅拌下缓慢滴加4.5L石油醚，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干得到380g固体D。
（5）取所得固体D加入5L反应瓶中，用3L乙醇溶解, 搅拌状态下滴加含425g L-亮氨酰胺的乙醇溶液0.5L，升温至50℃并继续搅拌保持3小时，然后溶液冷却至室温继续搅拌3个小时，过滤，滤饼乙醇洗，抽干，所得滤饼再溶于到2.5L乙腈和0.5L乙醇的混合液中，升温至 50℃搅拌2小时，然后冷到室温搅拌2小时后，过滤，滤饼乙腈洗，抽干得到364g固体E。
（6）取所得固体E溶于3L蒸馏水并置于冰浴中，搅拌条件下慢慢滴加3mol/L的盐酸至溶液pH值为2-3，继续搅拌1小时，反应后的溶液用二氯甲烷（1L×3）萃取，有机相用0.5L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物溶于0.25L乙酸乙酯与2.25L石油醚的混合液，室温搅拌2小时，过滤，得到149g固体F。
（7）取所得固体F、393mL叠氮磷酸二苯酯和315mL三乙胺加入于3L反应瓶中，用2L叔丁醇溶解，搅拌下回流12小时，反应液浓缩，加入3L乙酸乙酯萃取，有机相依次用400mL饱和氯化铵溶液洗，400mL饱和碳酸氢钠溶液洗，300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，所得残余物溶于800mL乙酸乙酯石油醚10： 1混合液中搅拌3小时，过滤抽干得167g固体G。
（8）取所得固体G与470g对甲苯磺酸溶于3L乙腈中，室温搅拌36小时，浓缩，加入600mL乙醚石油醚1:1混合液，搅拌反应3小时，过滤抽干得204g西他沙星三元环中间体（纯度99.2%）。
实施例2：
（1）取1.32kg丙二酸二甲酯和3.7kg 1,1,2-三溴-2-氟乙烷加入50L 三口瓶中，以15L无水二甲基甲酰胺溶解，将三口瓶置于35℃水浴中，均匀搅拌下分批加入4.4kg无水碳酸钾并反应55小时，反应完后先加入冰水 30L，然后用乙酸乙酯（8L×5）萃取，合并有机相，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，再将残余物加入3L乙醚，冰浴下搅拌4小时，最后过滤得1.81kg固体A。
（2）取制得的固体A加入 10L高压氢化釜中，加入6L甲醇溶解，再加入72g 钯碳作为催化剂，氢气置换釜内空气4次后，搅拌条件下继续通入氢气（5个大气压）反应 20小时，过滤，溶液浓缩至干，残余物加入10L乙酸乙酯，水洗（3L×2），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78℃蒸干溶剂，得到879g油状液体B。
（3）取制得的油状液体B加入20L反应釜中，加入5L二甲基甲酰胺，180mL蒸馏水与300g氯化钠配制成的混合液，回流反应30小时反应液加入12L蒸馏水，再用乙酸乙酯（2.5L×6）萃取，合并有机相，有机相经水洗（2L×3），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，110℃常压蒸干得到499g固体C。
（4）取所得固体C加入10L反应瓶中，用4L四氢呋喃和2L蒸馏水溶解，冰浴，搅拌下分批加入270g一水合氢氧化锂，保持冰水浴4小时，然后滴加4mol/L盐酸至反应液pH值为2-3左右，分液，所得水相用乙酸乙酯（1L×3）萃取，合并有机相，1L水洗，1L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于0.5L乙酸乙酯，搅拌下缓慢滴加4.5L石油醚，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干得到375g固体D。
（5）取所得固体D加入5L反应瓶中，用3L乙醇溶解, 搅拌状态下滴加含425g L-亮氨酰胺的乙醇溶液0.5L，升温至48℃并继续搅拌保持4小时，然后溶液冷却至室温继续搅拌4个小时，过滤，滤饼乙醇洗，抽干，所得滤饼再溶于到2.5L乙腈和0.5L乙醇的混合液中，升温至50℃搅拌2小时，然后冷到室温搅拌2小时后，过滤，滤饼乙腈洗，抽干得到368g固体E。
（6）取所得固体E溶于3L蒸馏水并置于冰浴中，搅拌条件下慢慢滴加3mol/L的盐酸至溶液pH值为2-3，继续搅拌1.5小时，反应后的溶液用二氯甲烷（1L×3）萃取，有机相用0.5L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物溶于0.25L乙酸乙酯与2.25L石油醚的混合液，室温搅拌2小时，过滤，得到154g固体F。
（7）取所得固体F、390mL叠氮磷酸二苯酯和320mL三乙胺加入于3L反应瓶中，用2L叔丁醇溶解，搅拌下回流10小时，反应液浓缩，加入3L乙酸乙酯萃取，有机相依次用400mL饱和氯化铵溶液洗，400mL饱和碳酸氢钠溶液洗，300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，所得残余物溶于800mL乙酸乙酯石油醚10： 1混合液中搅拌3小时，过滤抽干得162g固体G。
（8）取所得固体G与470g对甲苯磺酸溶于3L乙腈中，室温搅拌40小时，浓缩，加入600mL乙醚石油醚1:1混合液，搅拌反应3小时，过滤抽干得211g西他沙星三元环中间体（纯度98.5%）。
实施例3：
（1）取1.32kg丙二酸二甲酯和3.7kg 1,1,2-三溴-2-氟乙烷加入50L 三口瓶中，以15L无水二甲基甲酰胺溶解，将三口瓶置于30℃水浴中，均匀搅拌下分批加入4.4kg无水碳酸钾并反应60小时，反应完后先加入冰水 30L，然后用乙酸乙酯（8L×5）萃取，合并有机相，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，再将残余物加入3L乙醚，冰浴下搅拌4小时，最后过滤得1.63kg固体A。
（2）取制得的固体A加入 10L高压氢化釜中，加入6L甲醇溶解，再加入72g 钯碳作为催化剂，氢气置换釜内空气4次后，搅拌条件下继续通入氢气（5个大气压）反应 22小时，过滤，溶液浓缩至干，残余物加入10L乙酸乙酯，水洗（3L×2），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，79℃蒸干溶剂，得到907g油状液体B。
（3）取制得的油状液体B加入20L反应釜中，加入5L二甲基甲酰胺，185mL蒸馏水与304g氯化钠配制成的混合液，回流反应35小时反应液加入12L蒸馏水，再用乙酸乙酯（2.5L×6）萃取，合并有机相，有机相经水洗（2L×3），2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，112℃常压蒸干得到519g固体C。
（4）取所得固体C加入10L反应瓶中，用4L四氢呋喃和2L蒸馏水溶解，冰浴，搅拌下分批加入270g一水合氢氧化锂，保持冰水浴4小时，然后滴加4mol/L盐酸至反应液pH值为2-3左右，分液，所得水相用乙酸乙酯（1L×3）萃取，合并有机相，1L水洗，1L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物溶于0.5L乙酸乙酯，搅拌下缓慢滴加4.5L石油醚，室温搅拌10小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干得到375g固体D。
（5）取所得固体D加入5L反应瓶中，用3L乙醇溶解, 搅拌状态下滴加含425g L-亮氨酰胺的乙醇溶液0.5L，升温至49℃并继续搅拌保持3小时，然后溶液冷却至室温继续搅拌3个小时，过滤，滤饼乙醇洗，抽干，所得滤饼再溶于到2.5L乙腈和0.5L乙醇的混合液中，升温至 50℃搅拌2小时，然后冷到室温搅拌2小时后，过滤，滤饼乙腈洗，抽干得到342g固体E。
（6）取所得固体E溶于3L蒸馏水并置于冰浴中，搅拌条件下慢慢滴加3mol/L的盐酸至溶液pH值为2-3，继续搅拌1.2小时，反应后的溶液用二氯甲烷（1L×3）萃取，有机相用0.5L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物溶于0.25L乙酸乙酯与2.25L石油醚的混合液，室温搅拌2小时，过滤，得到157g固体F。
（7）取所得固体F、400mL叠氮磷酸二苯酯和320mL三乙胺加入于3L反应瓶中，用2L叔丁醇溶解，搅拌下回流11小时，反应液浓缩，加入3L乙酸乙酯萃取，有机相依次用400mL饱和氯化铵溶液洗，400mL饱和碳酸氢钠溶液洗，300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，所得残余物溶于800mL乙酸乙酯石油醚10： 1混合液中搅拌3小时，过滤抽干得160g固体G。
（8）取所得固体G与470g对甲苯磺酸溶于3L乙腈中，室温搅拌38小时，浓缩，加入600mL乙醚石油醚1:1混合液，搅拌反应3小时，过滤抽干得198g西他沙星三元环中间体（纯度98.8%）。
综上，本发明制备的西他沙星三元环中间体主要分为8步，反应涉及的步骤比较少，而且本发明所生产的西他沙星三元环中间体总收率达到约16%，产品纯度在98%以上，收率和纯度都较高；更重要的是本发明过程避免了使用柱色谱分离这样的低效生产过程，可以更容易地放大为规模化生产。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1. 一种西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）构造三元环：将丙二酸二甲酯与1,1,2-三溴-2-氟乙烷溶解于无水二甲基甲酰胺中，分批加入无水碳酸钾，在25-35℃的水浴中加热55-60小时，得到溶液蒸干溶剂，得固体A；
（2）脱溴：将固体A溶于甲醇，以钯碳为催化剂通氢气反应20-24小时，过滤，蒸干溶剂，得到油状液体B；
（3）去支链：将油状液体B溶解于二甲基甲酰胺和食盐水混合液，回流反应30-35小时，蒸干溶剂，得到固体C；
（4）水解:将固体C溶于四氢呋喃和水的混合液并置于冰水浴中,搅拌加入一水合氢氧化锂，静置3-4小时候滴加盐酸至pH2-3，分液，水相浓缩得固体D；
（5）手性拆分：将固体D溶于乙醇，搅拌下滴加L-亮氨酰胺的乙醇溶液，升温至48-50℃搅拌并保持3-4小时，然后冷却至室温继续搅拌3-4小时，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得固体E；
（6）还原：将固体E溶于水，冰浴条件下搅拌并滴加盐酸至溶液 pH2-3，搅拌1-1.5小时，蒸干溶剂得固体F；
（7）氨基引入：将固体F、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，搅拌回流10-12小时，浓缩得固体G；
（8）化合：将固体G和对甲基苯磺酸溶于乙腈，室温搅拌反应36-40小时，浓缩，得西他沙星三元环中间体。
2. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体A的提纯方法为将其加入冰水，使用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤至中性，再加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙醚，冰浴下搅拌4小时，过滤得固体。
3. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述油状液体B的提纯方法为将其加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78-80℃蒸干溶剂得固体。
4. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体C的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，110-114℃蒸干溶剂得固体。
5. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体D的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯，在搅拌条件下滴加石油醚，过滤得固体。
6. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体E的提纯方法为将其干燥后再溶于体积比为5:1的乙腈和乙醇混合液，搅拌条件下，50℃恒温2小时，再冷却至室温，静置2小时，过滤，滤饼乙腈洗，滤饼抽干浓缩得固体。
7. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体F的提纯方法为将其溶于水，以二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物加入体积比为1:9的乙酸乙酯和石油醚混合液，室温搅拌2小时，过滤得到固体。
8. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述固体G的提纯方法为将其溶于乙酸乙酯，依次以饱和氯化铵溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物再溶于体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小时，过滤抽干得到固体。
9. 根据权利要求1所述的西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于：所述西他沙星三元环中间体的提纯方法为将其溶于体积比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小时，过滤抽干得到固体。
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