CN114456058A - 一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法。利用二取代基甲烷(Ⅱ)和丙酮为原料，经缩合得到1,1,3,3‑四取代基‑2,2‑二甲基丙烷，然后和卤代试剂经卤代反应、环化反应、水解脱羧，得到卡龙酸(Ⅵ)；所得卡龙酸可经酸酐化反应得到卡龙酸酐。本发明方法所用原料价廉易得，操作安全简便，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，废水产生量少并易于处理，绿色环保，卡龙酸酐成本低，适合绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法，属于精细化工和医药技术领域。
背景技术
卡龙酸酐，化学名称为6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，是一种重要的医药中间体；可用于制备口服丙型肝炎HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维和Nirmatrelvir,Nirmatrelvir是辉瑞公司新冠病毒治疗药物Paxlovid的主要成份，市场需求量大。
现有技术中已有关于卡龙酸酐和卡龙酸制备方法的报道，如：
中国专利文献CN102070575A采用甲基异丁烯基甲酮为起始物料，和(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德环合、再利用次氯酸钠氧化、乙酸酐酸酐化3步反应得到卡龙酸酐，总收率67.7％，反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1所用原料(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德价格高，环合时副产二甲硫醚极具臭味，操作环境差；次氯酸钠氧化产生大量废水，环保性差；目标产物收率偏低。原料成本价格高和环保性差等导致该合成路线1不适合工业化生产。
中国专利文献CN102391228A以菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯，经臭氧或高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经乙酸酐酸酐化得到卡龙酸酐，总收率65.5％，反应过程描述为以下合成路线2。
该合成路线2所用原料菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯价格高，目标产物收率偏低，不适合工业化生产。
中国专利文献CN104151279A以3-蒈烯为原料，经高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经酸酐化制备卡龙酸酐，总收率40-45％，产品纯度90-93％，反应过程描述为以下合成路线3。
该合成路线3总收率低，产品纯度低，需要纯化后才能用于医药制备；同时使用大量高锰酸钾作为氧化剂，操作危险并产生大量含锰残渣，造成环境污染。
中国专利文献CN104163759A利用异戊烯醇乙酸酯为起始物料，和重氮乙酸乙酯环合生成三元环关键中间体，然后水解、氧化得到卡龙酸，再酸酐化得到卡龙酸酐，总收率17.1％，反应过程描述为以下合成路线4。
该合成路线4总收率低，所用原料重氮基乙酸乙酯价格高；其制备过程涉及重氮化反应，操作安全性差，不适于工业化生产。
综上所述，现有卡龙酸酐和卡龙酸的制备方法存在原料价格高、环保性差、操作安全性差、产品收率低、不利于工业化等弊端，因此，研究一种卡龙酸酐的绿色安全、低成本、高收率和高纯度、利于工业化的制备工艺，对于提高卡龙酸酐的市场供给量、满足Nirmatrelvir的生产需求和抗击新冠病毒的危害具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：二取代基甲烷；
式Ⅲ化合物：1,1,3,3-四取代基-2,2-二甲基丙烷；
式Ⅳ化合物：1-卤代-1,1,3,3-四取代基-2,2-二甲基丙烷；
式Ⅴ化合物：1,1,2,2-四取代基-3,3-二甲基环丙烷；
式Ⅵ化合物：卡龙酸；
式Ⅰ化合物：卡龙酸酐。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种卡龙酸的制备方法，包括步骤：
通过使式Ⅱ化合物和丙酮发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和卤代试剂经卤代反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经环化反应得到式Ⅴ化合物，然后经水解脱羧，得到式Ⅵ化合物卡龙酸；
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物中，取代基G为CN、CONH2或COOR，取代基G′为CN、CONH2或COOR，其中取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基；取代基G和取代基G′相同或不同；式Ⅳ化合物中，取代基X为Cl或Br。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物中，取代基G为CN、CONH2或COOR，取代基G′为CN、CONH2或COOR，其中取代基R为甲基或乙基。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物为氰基乙酸甲酯、丙二腈、氰基乙酸乙酯、丙二酸二甲酯或氰基乙酰胺。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物和丙酮的缩合反应是于溶剂A中，在催化剂B和/或催化剂C的作用下进行。
优选的，所述溶剂A为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、正己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1。
优选的，所述催化剂B为哌啶、吡啶、烷基吡啶、二甲胺基吡啶、二甲胺基哌啶、烷基哌啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂C为乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、取代苯甲酸或催化剂B的盐酸盐中的一种或两种以上的组合；催化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的(0.5-10)％。
根据本发明优选的，丙酮和式Ⅱ化合物的摩尔比大于等于0.5:1，优选为(0.5-1):1。
根据本发明优选的，所述缩合反应的温度为0-120℃；优选的，所述缩合反应的温度为40-90℃。缩合反应的时间为1-8小时；优选的，缩合反应的时间为2-4小时。
根据本发明优选的，缩合反应可于水存在下进行，或者，可在回流分水或回流带水条件下进行。
根据本发明优选的，缩合反应结束后，所得反应液不经处理或者经纯化分离出式Ⅲ化合物后，直接进行下一步骤。
根据本发明优选的，所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；优选的，所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
根据本发明优选的，所述卤代试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.05):1；当缩合反应和卤代反应“一锅法”进行时，所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.45-0.55):1。所述卤代试剂和式Ⅲ化合物或式Ⅱ化合物的摩尔比是指卤代试剂中发生卤代反应的化合物和式Ⅲ化合物或式Ⅱ化合物的摩尔比。
根据本发明优选的，所述卤代反应温度为0-100℃；优选的，所述卤代反应温度为30-60℃。卤代反应时间为1-8小时；优选的，卤代反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，卤代反应结束后，所得反应液不经分离出式Ⅳ化合物，直接进行下一步骤。
根据本发明优选的，由式Ⅳ化合物制备式Ⅵ化合物卡龙酸的方法包括步骤：于碱D作用下，式Ⅳ化合物经环化反应得到式Ⅴ化合物，然后经酸性水解，或者经碱性水解、酸化脱羧，得到式Ⅵ化合物卡龙酸。
优选的，所述碱D为有机碱或无机碱；有机碱进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；无机碱进一步优选为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述碱D与式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-2.2):1。
根据本发明优选的，所述环化反应的温度为0-100℃；优选的，所述环化反应的温度为30-60℃。所述环化反应的时间为1-8小时；优选的，环化反应的时间为2-4小时。
优选的，式Ⅳ化合物的环化反应体系中还可加入溶剂；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甲醇或乙醇；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为1-15:1。
优选的，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入含有碱D的体系中；进一步优选的，式Ⅳ化合物是以卤代反应所得含有式Ⅳ化合物反应液的形式滴加至含有碱D的体系中。
根据本发明优选的，环化反应完成后，所得反应液不经处理，直接进行下一步骤。
优选的，所述酸性水解是于酸E存在下进行；所述酸E为盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液，优选酸E为10-35wt％盐酸水溶液。所述酸E和式Ⅱ化合物的质量比为(8-20):1。
优选的，所述酸性水解温度为50-120℃；进一步优选的，所述酸性水解温度为80-100℃。酸性水解时间为2-12小时；进一步优选的，酸性水解时间为4-8小时。
优选的，酸性水解反应过程中同时进行蒸馏，以蒸馏出低馏分，以回收水解产生的副产物、溶剂等；或者，酸性水解反应完成后蒸馏所得反应液以蒸馏出低馏分，然后再进行下一步骤。
优选的，所述碱性水解是于碱F、水存在下进行；碱F为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱F与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1；所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；所述水可单独加入反应体系，和/或以碱F的水溶液的形式加入反应体系。
优选的，所述碱性水解反应的温度为40-100℃；进一步优选的，所述碱性水解反应的温度为60-90℃。碱性水解反应的时间为1-6小时；进一步优选的，碱性水解反应的时间为2-4小时。
优选的，碱性水解反应过程中同时进行蒸馏，以蒸馏出低馏分，以回收水解产生的副产物、溶剂等，或者，碱性水解反应完成后蒸馏所得反应液以蒸馏出低馏分，然后再进行下一步骤。
优选的，碱性水解所得反应液不经处理直接进行下一步骤。
优选的，酸化脱羧所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为1.5-2；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％硫酸。
优选的，所述酸化脱羧的反应温度为10-80℃；优选的，所述酸化脱羧的反应温度为30-60℃。酸化脱羧的反应时间为0.5-5小时；优选的，酸化脱羧的反应时间为1-2小时。
根据本发明优选的，反应完成后所得含式Ⅵ化合物的反应液经萃取得有机相，有机相经洗涤、干燥、蒸馏去除萃取剂，即得式Ⅵ化合物。
根据本发明优选的，缩合反应、卤代反应、环化反应、水解脱羧反应可经“一锅法”反应进行；或者，缩合反应结束后纯化分离出式Ⅲ化合物，然后再“一锅法”进行卤代反应、环化反应、水解脱羧反应。
一种卡龙酸酐的制备方法，包括上述的卡龙酸的制备步骤，还包括步骤：式Ⅵ化合物和酸酐化试剂经酸酐化反应得到卡龙酸酐(Ⅰ)；
根据本发明优选的，式Ⅵ化合物和酸酐化试剂的酸酐化反应是于溶剂G中、催化剂的作用下进行。
优选的，所述溶剂G为氯苯、邻二氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、哌啶、吗啉、DBU、乙酸钠或乙酸钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的(5-20)％。
根据本发明优选的，所述酸酐化试剂为乙酸酐；酸酐化试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(3-8):1。
根据本发明优选的，所述酸酐化反应的温度为100-220℃；优选的，所述酸酐化反应的温度为130-190℃。酸酐化反应的时间为2-18小时，优选的，酸酐化反应的时间为6-10小时。
根据本发明优选的，式Ⅵ化合物和酸酐化试剂是以滴加的方式加至含有催化剂的体系中；优选的，式Ⅵ化合物和酸酐化试剂是以混合物的形式滴加至含有催化剂的体系中。
根据本发明优选的，卡龙酸酐(Ⅰ)的制备包括步骤：向溶剂G1和催化剂的混合液中滴加式Ⅵ化合物、溶剂G2和酸酐化试剂的混合溶液，滴加完毕后进行酸酐化反应，即得卡龙酸酐(Ⅰ)；优选的，所述溶剂G1、溶剂G2的种类和溶剂G的种类相同；溶剂G1和溶剂G2的质量比为0.5-2:1。
优选的，溶剂G1和催化剂的混合液的温度为80-220℃，进一步优选为110-190℃；式Ⅵ化合物、溶剂G2和酸酐化试剂的混合溶液的温度为80-100℃；滴加时间为2-5小时。
根据本发明优选的，酸酐化反应的同时进行蒸馏，以蒸出低馏分。
根据本发明优选的，酸酐化反应完成后，所得反应液经减压蒸馏，残余物经石油醚重结晶得到卡龙酸酐(Ⅰ)。
本发明的方法描述为以下合成路线5：
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物中，取代基G为CN、CONH2或COOR，取代基G′为CN、CONH2或COOR，其中取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基；取代基G和取代基G′相同或不同；式Ⅳ化合物中，取代基X为Cl或Br。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种卡龙酸及卡龙酸酐的低成本制备方法。利用二取代基甲烷(Ⅱ)和丙酮为原料，经缩合得到1,1,3,3-四取代基-2,2-二甲基丙烷，然后和卤代试剂经卤代反应、环化反应、水解脱羧，得到卡龙酸(Ⅵ)；所得卡龙酸可经酸酐化反应得到卡龙酸酐。
2、本发明路线设计充分体现了反应物料的反应特性，利用二取代基甲烷的氰基、酯基或酰胺对2-位亚甲基的活化，其2-位碳氢具有适宜活性，易于和丙酮进行缩合，缩合产物的1-位和3-位对称并受双官能团活化，易于发生卤代反应，反应选择性专一，只需控制卤代试剂用量，即可得到高纯度单卤代产物。单卤代产物的3-位碳氢具有适宜活性，易于产生碳负离子并经分子内进行环化生成环丙烷环，后经经典的水解脱羧，选择性专一，保障了高选择性和高收率的得到卡龙酸。
3、本发明优选采用将所得卡龙酸、溶剂以及酸酐化试剂的混合溶液滴加至溶剂和催化剂组成的混合溶液中，降低了卡龙酸的在线浓度，减少了卡龙酸因为高温不稳定所导致的分解；并优选在反应过程中不断蒸出沸点相对较低的副产物酸，促进卡龙酸和酸酐化试剂的酸酐化平衡反应移向产物卡龙酸酐，因此减少了卡龙酸的分解和促进平衡反应，保证了卡龙酸酐的高收率。
4、本发明方法所用原料价廉易得，成本低。制备方法简便，反应条件温和、易于实现，原料及中间体稳定，操作安全性高。反应废水产生量少并易于处理，绿色环保，适于工业化生产。本发明所涉及的反应类型经典简洁，反应选择性高，副反应少，分离纯化简单，产品收率和纯度高；卡龙酸的总收率可达92.7％，纯度可达99.7％；卡龙酸酐的总收率可达85.3％，纯度可达99.8％。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克甲苯，46.0克(0.8摩尔)丙酮，99.1克(1.0摩尔)氰基乙酸甲酯(Ⅱ1)，0.6克哌啶，0.4克乙酸，搅拌条件下，加热82-85℃回流分水3小时；降温至室温后，加入65.0克(0.49摩尔)N-氯代丁二酰亚胺，加热40-45℃搅拌反应3小时；降温至室温后，过滤，将所得滤液转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入120克(0.6摩尔)的27％甲醇钠甲醇溶液，保持内温30-35℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约3小时滴加完毕。此后35-40℃搅拌反应2小时。加入300克水，200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时，同时减压蒸馏出甲醇和甲苯。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到73.2克卡龙酸(Ⅵ)，收率为92.7％，液相纯度为99.5％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.23-1.40(3个单峰，积分6H)，1.96-2.21(m，2H)，11.2(s，2H)。
实施例2：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克正己烷，30.0克(0.5摩尔)丙酮，66.0克(1.0摩尔)丙二腈(Ⅱ2)，0.6克哌啶，0.8克苯甲酸，搅拌条件下，加热60-65℃回流分水4小时；降温至室温后，加入65.0克(0.49摩尔)N-氯代丁二酰亚胺，加热40-45℃搅拌反应3小时；降温至室温后，过滤，将所得滤液转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入120克(0.6摩尔)的27％甲醇钠甲醇溶液，保持内温30-35℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约3小时滴加完毕。此后35-40℃搅拌反应2小时。加入300克水，200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时，同时蒸馏出正己烷和甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到72.6克卡龙酸(Ⅵ)，收率为91.9％，液相纯度为99.3％。
实施例3：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入600克乙醇，30.0克(0.5摩尔)丙酮，113.0克(1.0摩尔)氰基乙酸乙酯(Ⅱ3)，0.6克哌啶，0.4克乙酸，搅拌条件下，加热75-80℃回流带水3小时；降温至室温后，滴加80.0克(0.5摩尔)液溴，2小时滴加完毕，此后30-35℃搅拌反应3小时；降温至室温后，将所得滤液转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，150克(1.1摩尔)碳酸钾，保持内温50-55℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约3小时滴加完毕。此后50-55℃搅拌反应2小时。加入300克水，200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时，同时蒸馏出乙醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到70.8克卡龙酸(Ⅵ)，收率为89.6％，液相纯度为99.6％。
实施例4：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、气体导入管、回流冷凝管和35％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入600克水，30.0克(0.5摩尔)丙酮，84.0克(1.0摩尔)氰基乙酰胺(Ⅱ4)，0.6克哌啶，0.4克乙酸，加热40-45℃搅拌反应3小时；降温至室温后，通入35.5克(0.5摩尔)氯气，3小时通气完毕，此后40-45℃搅拌反应3小时；降温至室温后，氮气鼓气泡2小时，将所得液体转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，150克(1.1摩尔)碳酸钾，保持内温40-45℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的液体，约3小时滴加完毕。此后45-50℃搅拌反应2小时。加入200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时。降温至室温，保持35-40℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到68.6克卡龙酸(Ⅵ)，收率为86.8％，液相纯度为99.2％。
实施例5：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克正己烷，30.0克(0.5摩尔)丙酮，132.0克(1.0摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ5)，0.6克哌啶，0.5克乙酸，搅拌条件下，加热60-63℃回流分水4小时；降温至室温后，加入89.0克(0.5摩尔)N-溴代丁二酰亚胺，35-40℃搅拌反应3小时；降温至室温后，过滤，将所得滤液转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入120克(0.6摩尔)的27％甲醇钠甲醇溶液，保持内温30-35℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约3小时滴加完毕。此后35-40℃搅拌反应2小时。加入300克水，200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时，同时蒸馏出正己烷和甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到72.9克卡龙酸(Ⅵ)，收率为92.2％，液相纯度为99.7％。
实施例6：卡龙酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克正己烷，30.0克(0.5摩尔)丙酮，132.0克(1.0摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ5)，0.6克哌啶，0.5克乙酸，搅拌条件下，加热60-63℃回流分水4小时；降温至室温后，加入89.0克(0.5摩尔)N-溴代丁二酰亚胺，35-40℃搅拌反应3小时；降温至室温后，过滤，将所得滤液转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计的2000毫升四口烧瓶中，加入120克(0.6摩尔)的27％甲醇钠甲醇溶液，保持内温30-35℃之间，搅拌下滴加恒压滴液漏斗中的滤液，约3小时滴加完毕。此后35-40℃搅拌反应2小时。降温至室温后，加入1200克10％盐酸水溶液，90-95℃搅拌反应7小时，同时蒸馏出正己烷和甲醇。降温至室温，用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到68.2克卡龙酸(Ⅵ)，收率为86.3％，液相纯度为99.3％。
实施例7：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克正己烷，30.0克(0.5摩尔)丙酮，132.0克(1.0摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ5)，0.6克哌啶，0.5克乙酸，搅拌条件下，加热60-63℃回流分水4小时；降温至室温后，加入89.0克(0.5摩尔)N-溴代丁二酰亚胺，35-40℃搅拌反应3小时；降温至室温后，过滤，加入120克(0.6摩尔)的27％甲醇钠甲醇溶液，35-40℃搅拌反应2小时。加入300克水，200克40％氢氧化钠水溶液，80-85℃搅拌反应3小时，同时蒸馏出正己烷和甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次200克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到62.6克卡龙酸(Ⅵ)，收率为79.2％，液相纯度为98.3％。
该实施例7表明卤代产物式Ⅳ化合物的加入方式影响反应收率，优选采用卤代产物式Ⅳ化合物的滴加方式，有利于减少分子间的取代副反应，滴加方式有利于分子内环化反应生成三元环，保障了高收率。
实施例8：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克邻二氯苯，1.2克乙酸钾，加热，175-180℃之间，滴加15.8克(0.1摩尔)实施例1制备的卡龙酸、60克邻二氯苯和60.0克(0.59摩尔)乙酸酐的热混合溶液(80-100℃)，3小时滴毕，此后180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和邻二氯苯，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到12.9克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为92.1％，气相纯度为99.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.31(s,3H)，1.41(s，3H)，2.66(s，2H)。
实施例9：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，1.5克DBU，加热，150-160℃之间，滴加15.8克(0.1摩尔)实施例5制备的卡龙酸、70克N,N-二甲基甲酰胺和70.0克(0.69摩尔)乙酸酐的热混合溶液(80-100℃)，3小时滴毕，此后180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到12.3克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为87.9％，气相纯度为99.6％。
实施例10：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入110克邻二氯苯，1.0克乙酸钾，60.0克乙酸酐，15.8克(0.1摩尔)实施例1制备的卡龙酸，180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和邻二氯苯，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到10.6克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为75.7％，气相纯度为98.3％。
本实施例表明卡龙酸的加入方式对于反应收率具有重要影响，卡龙酸的高温稳定性差，在高热条件下易于分解。本发明实施例采用滴加卡龙酸溶液的方式，逐渐将卡龙酸加入到符合酸酐化反应条件的反应体系中，及时完成反应，减少了卡龙酸的分解损耗。并不断蒸出沸点更低的乙酸，利于促进卡龙酸和乙酸酐生成卡龙酸酐和乙酸的平衡反应，促进产物卡龙酸酐的生成，保障了卡龙酸酐的高收率。
Claims (10)
1.一种卡龙酸的制备方法，包括步骤：
通过使式Ⅱ化合物和丙酮发生缩合反应得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和卤代试剂经卤代反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物经环化反应得到式Ⅴ化合物，然后经水解脱羧，得到式Ⅵ化合物卡龙酸；
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物中，取代基G为CN、CONH2或COOR，取代基G′为CN、CONH2或COOR，其中取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基；取代基G和取代基G′相同或不同；式Ⅳ化合物中，取代基X为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物中，取代基G为CN、CONH2或COOR，取代基G′为CN、CONH2或COOR，其中取代基R为甲基或乙基；
ii、式Ⅱ化合物为氰基乙酸甲酯、丙二腈、氰基乙酸乙酯、丙二酸二甲酯或氰基乙酰胺；
iii、缩合反应、卤代反应、环化反应、水解脱羧反应可经“一锅法”反应进行；或者，缩合反应结束后纯化分离出式Ⅲ化合物，然后再“一锅法”进行卤代反应、环化反应、水解脱羧反应。
3.根据权利要求1所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物和丙酮的缩合反应是于溶剂A中，在催化剂B和/或催化剂C的作用下进行。
4.根据权利要求3所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、正己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
ii、所述催化剂B为哌啶、吡啶、烷基吡啶、二甲胺基吡啶、二甲胺基哌啶、烷基哌啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂C为乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、取代苯甲酸或催化剂B的盐酸盐中的一种或两种以上的组合；催化剂的总质量是式Ⅱ化合物质量的(0.5-10)％；
iii、丙酮和式Ⅱ化合物的摩尔比大于等于0.5:1，优选为(0.5-1):1；
iv、所述缩合反应的温度为0-120℃；优选的，所述缩合反应的温度为40-90℃；
v、缩合反应可于水存在下进行，或者，可在回流分水或回流带水条件下进行；
vi、缩合反应结束后，所得反应液不经处理或者经纯化分离出式Ⅲ化合物后，直接进行下一步骤。
5.根据权利要求1所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；优选的，所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
ii、所述卤代试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.95-1.05):1；当缩合反应和卤代反应“一锅法”进行时，所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.45-0.55):1；
iii、所述卤代反应温度为0-100℃；优选的，所述卤代反应温度为30-60℃；
iv、卤代反应结束后，所得反应液不经分离出式Ⅳ化合物，直接进行下一步骤。
6.根据权利要求1所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，由式Ⅳ化合物制备式Ⅵ化合物卡龙酸的方法包括步骤：于碱D作用下，式Ⅳ化合物经环化反应得到式Ⅴ化合物，然后经酸性水解，或者经碱性水解、酸化脱羧，得到式Ⅵ化合物卡龙酸。
7.根据权利要求6所述卡龙酸的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述碱D为有机碱或无机碱；有机碱进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；无机碱进一步优选为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述碱D与式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-2.2):1；
ii、所述环化反应的温度为0-100℃；优选的，所述环化反应的温度为30-60℃；
iii、式Ⅳ化合物的环化反应体系中还可加入溶剂；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甲醇或乙醇；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为1-15:1；
iv、式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入含有碱D的体系中；进一步优选的，式Ⅳ化合物是以卤代反应所得含有式Ⅳ化合物反应液的形式滴加至含有碱D的体系中；
v、环化反应完成后，所得反应液不经处理，直接进行下一步骤；
vi、所述酸性水解是于酸E存在下进行；所述酸E为盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液，优选酸E为10-35wt％盐酸水溶液；所述酸E和式Ⅱ化合物的质量比为(8-20):1；
vii、所述酸性水解温度为50-120℃；优选的，所述酸性水解温度为80-100℃；
viii、酸性水解反应过程中同时进行蒸馏，以蒸馏出低馏分，以回收水解产生的副产物、溶剂等；或者，酸性水解反应完成后蒸馏所得反应液以蒸馏出低馏分，然后再进行下一步骤；
ix、所述碱性水解是于碱F、水存在下进行；碱F为无机碱；无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱F与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1；所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；所述水可单独加入反应体系，和/或以碱F的水溶液的形式加入反应体系；
x、所述碱性水解反应的温度为40-100℃；优选的，所述碱性水解反应的温度为60-90℃；
xi、碱性水解反应过程中同时进行蒸馏，以蒸馏出低馏分，以回收水解产生的副产物、溶剂等，或者，碱性水解反应完成后蒸馏所得反应液以蒸馏出低馏分，然后再进行下一步骤；
xii、碱性水解所得反应液不经处理直接进行下一步骤；
xiii、酸化脱羧所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为1.5-2；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％硫酸；
xiv、所述酸化脱羧的反应温度为10-80℃；优选的，所述酸化脱羧的反应温度为30-60℃；
xv、反应完成后所得含式Ⅵ化合物的反应液经萃取得有机相，有机相经洗涤、干燥、蒸馏去除萃取剂，即得式Ⅵ化合物。
8.一种卡龙酸酐的制备方法，包括权利要求1-7任意一项所述卡龙酸的制备步骤，还包括步骤：式Ⅵ化合物和酸酐化试剂经酸酐化反应得到卡龙酸酐(Ⅰ)；
9.根据权利要求8所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，式Ⅵ化合物和酸酐化试剂的酸酐化反应是于溶剂G中、催化剂的作用下进行。
10.根据权利要求9所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂G为氯苯、邻二氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1；
ii、所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、哌啶、吗啉、DBU、乙酸钠或乙酸钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的(5-20)％；
iii、所述酸酐化试剂为乙酸酐；酸酐化试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(3-8):1；
iv、所述酸酐化反应的温度为100-220℃；优选的，所述酸酐化反应的温度为130-190℃；
v、式Ⅵ化合物和酸酐化试剂是以滴加的方式加至含有催化剂的体系中；优选的，式Ⅵ化合物和酸酐化试剂是以混合物的形式滴加至含有催化剂的体系中；
vi、卡龙酸酐(Ⅰ)的制备包括步骤：向溶剂G1和催化剂的混合液中滴加式Ⅵ化合物、溶剂G2和酸酐化试剂的混合溶液，滴加完毕后进行酸酐化反应，即得卡龙酸酐(Ⅰ)；优选的，所述溶剂G1、溶剂G2的种类和溶剂G的种类相同；溶剂G1和溶剂G2的质量比为0.5-2:1；
优选的，溶剂G1和催化剂的混合液的温度为80-220℃，进一步优选为110-190℃；式Ⅵ化合物、溶剂G2和酸酐化试剂的混合溶液的温度为80-100℃；滴加时间为2-5小时；
vii、酸酐化反应的同时进行蒸馏，以蒸出低馏分；
viii、酸酐化反应完成后，所得反应液经减压蒸馏，残余物经石油醚重结晶得到卡龙酸酐(Ⅰ)。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114933580A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-08-23 | 南通雅本化学有限公司 | 用于制备卡龙酸酐的方法 |
| CN114956982A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-30 | 四川奇格曼药业有限公司 | 一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法 |
| CN115974760A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-04-18 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999033460A1 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US20040092538A1 (en) * | 2000-06-15 | 2004-05-13 | Nagarajan Srinivasan R. | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives |
| CN102391228A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-03-28 | 江苏扬农化工股份有限公司 | 一种合成卡龙酸酐的新方法 |
| CN104211598A (zh) * | 2013-06-04 | 2014-12-17 | 上海爱普植物科技有限公司 | 2-（邻羟基苯基）环丙烷-1-甲酸的制备方法 |
| CN104803857A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-07-29 | 苏州纳驰生物科技有限公司 | 西他沙星三元环中间体制备方法 |
| CN106167479A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-30 | 南通雅本化学有限公司 | 一种卡隆酸酐的制备方法 |
-
2022
- 2022-02-18 CN CN202210148986.1A patent/CN114456058B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999033460A1 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US20040092538A1 (en) * | 2000-06-15 | 2004-05-13 | Nagarajan Srinivasan R. | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives |
| CN102391228A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-03-28 | 江苏扬农化工股份有限公司 | 一种合成卡龙酸酐的新方法 |
| CN104211598A (zh) * | 2013-06-04 | 2014-12-17 | 上海爱普植物科技有限公司 | 2-（邻羟基苯基）环丙烷-1-甲酸的制备方法 |
| CN104803857A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-07-29 | 苏州纳驰生物科技有限公司 | 西他沙星三元环中间体制备方法 |
| CN106167479A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-30 | 南通雅本化学有限公司 | 一种卡隆酸酐的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NA-BO SUN ET AL.: "Synthesis, Crystal Structure and Bioactivity of N-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide", ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 25, no. 14, pages 7820 - 7822 * |
| VICTORIA L. HEYWOOD等: "Observations of tetrel bonding between sp3-carbon and THF", CHEM. SCI., vol. 11, pages 5289 - 5293 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114933580A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-08-23 | 南通雅本化学有限公司 | 用于制备卡龙酸酐的方法 |
| WO2023226332A1 (zh) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | 南通雅本化学有限公司 | 用于制备卡龙酸酐的方法 |
| CN114956982A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-30 | 四川奇格曼药业有限公司 | 一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法 |
| CN115974760A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-04-18 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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