CN114956982A

CN114956982A - 一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法

Info

Publication number: CN114956982A
Application number: CN202210752834.2A
Authority: CN
Inventors: 姚静; 唐明; 邵丹
Original assignee: Sichuan Qigeman Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Sichuan Qigeman Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-06-28
Filing date: 2022-06-28
Publication date: 2022-08-30

Abstract

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及卡龙酰胺的合成方法。采用传统方法制备卡龙酰胺会产生大量的废渣废液，且步骤繁琐。本发明公开一种卡龙酰胺(6,6‑二甲基‑3‑氮杂二环(3.1.0)己烷‑2,4‑二酮)的制备方法，该方法包括：将功夫酸加入到水和碱溶液中，升温溶解，通入臭氧进行氧化，使用酸调节pH，结晶、过滤得到卡龙酸；然后与氨类化合物进行反应，水溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到卡龙酰胺。本发明的方法克服了现有技术的不足，其优点在于：整个工艺无有机溶剂，操作简单，安全环保，三废量少，适合工业化大生产。

Description

一种卡龙酰胺及前体卡龙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种卡龙酰胺及其前体的制备方法。

背景技术

第一个新冠口服药奈玛特韦:

用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎成人和青少年。

卡龙酰胺为制备奈玛特韦的重要中间体化合物，其分子式结构为：

常见的卡龙酰胺的合成路径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或异戊烯醇酯作为原料，先合成卡龙酸，再经缩合反应制备得到中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化合成卡龙酰胺。

例如专利CN114456057A中，先将功夫酸碱化，再加入氧化剂高锰酸钾，将烯基氧化成羧基，最后加入还原剂淬灭过量高锰酸钾，制备得到卡龙酸。该方法用大量高锰酸钾作为原料，产生锰残渣，既不经济也不环保，不适合大规模工业化生产。

专利CN114105859A以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮为起始物料经碱水解后氧化得到卡龙酸，将得到的卡龙酸与醋酐反应，脱水，得到卡龙酸酐，卡龙酸酐再与氨反应得到卡龙酰胺。该制备方法繁琐复杂，反应步骤长，且原料难得，制备方法仅在实验室合成阶段，难以将该制备方法规模化。

现有技术已经对卡龙酰胺及其前体卡龙酸的制备路线进行了一定探讨，但考虑到目前新冠肺炎治疗带来的迅猛需求，如何得到一种原子经济性、环境友好型、能耗节约型的卡龙酰胺制备的新方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种卡龙酰胺及其前体卡龙酸的制备方法。在制备卡龙酸的过程中，本发明将高锰酸钾氧化替换为臭氧氧化功夫酸，降低固废；后处理直接析晶，不使用有机溶剂，降低成本，安全环保；臭氧氧化的制造成本仅为高锰酸钾氧化的10％。另外，本发明直接将得到的卡龙酸与氨反应直接得到卡龙酰胺，收率可达90.41％，适用于工业化大规模生产。

一种卡龙酸的制备方法，包括以下内容：

将功夫酸，碱，溶剂混合均匀后，通入臭氧，在15℃～45℃下反应，反应完毕加入酸调节pH为1～3，反应液冷却结晶，结晶温度优选为0～20℃，离心过滤，得卡龙酸湿品。

在本发明的技术方案中，所述碱为无机碱或有机碱；

进一步地，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、一水合氨中的一种或几种；

进一步地，所述有机碱为三乙胺。

进一步地，碱与功夫酸的摩尔比为：1.0～5.0:1.0。

在本发明的技术方案中，所述溶剂为水，水与功夫酸的质量比为5.0～10.0:1.0。

进一步地，反应温度为20℃～40℃。

在本发明的技术方案中，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸的中一种或几种。

进一步地，加入酸调节pH为1。

在本发明的技术方案中，臭氧由GF-G10K型空气源臭氧发生器制备得到。

本发明原料从工业化原料功夫酸(农药上工业化生产的原料，市场上很容易购买)；反应体系采用安全环保的水作为溶剂、后处理同样为水结晶，全程无有机溶剂；臭氧氧化工业化还比较少，本发明选用GF-G10K型空气源臭氧发生器，每小时产10kg臭氧，安全可靠，反应后多余臭氧高空排入大气，在空气中很快分解，对环境无污染；且使用水作为溶剂，臭氧氧化安全，不会出现燃烧爆炸危险。

在本发明的技术方案中，还包括以下内容：经酸调节pH后的反应液不经过冷却结晶，而是直接经有机溶剂萃取，除去溶剂，得卡龙酸固体。

进一步地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或两种。

在本发明的技术方案中，所述除去溶剂，是将萃取液中的有机溶剂去除，所用方法包括但不限于：减压蒸发、常压蒸发、烘干、冷却结晶后离心过滤等常规操作手段，这些手段可以单独使用，也可以联合使用。

传统工艺使用高锰酸钾进行氧化，并使用有机溶剂萃取制备卡龙酸，成本高，产生大量二氧化锰固废。由本发明发方法制备得到的卡龙酸其产率可达96.8％，纯度可达99.4％；原料成本可控制在400元/kg内，相比传统工艺降低30～40％。

另外，本发明还提供一种由上述方法制备得到的卡龙酸湿品或卡龙酸固体制备卡龙酰胺的方法，包括以下内容：

(1)向卡龙酸湿品或卡龙酸固体滴加氨类化合物的水溶液，控制温度为0℃～40℃，搅拌成盐溶解澄清；

(2)将步骤(1)中的反应液升温，蒸出体系中的水，强制反应正向进行，保持在70℃～180℃，反应3～12小时；

(3)反应完毕，加入水，溶解固体，冷却结晶，结晶温度优选为0℃～20℃，过滤得卡龙酰胺。

进一步地，所述氨类化合物为一水合氨、氨气、铵盐中的一种或多种；

在本发明的技术方案中，当所用氨类化合物为氨气时，可将氨气通入水中制成氨类溶液，再进行反应。

进一步地，所述铵盐为碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵中的一种或多种；优选碳酸铵、碳酸氢铵；

在本发明的技术方案中，氨类化合物溶液的浓度为：5％～25％。

进一步地，所述氨类化合物与卡龙酸湿品的摩尔比为1.0～5.0:1.0。

在本发明的技术方案中，步骤(2)的反应温度优选140℃～170℃，反应时间优选为5～10小时。

现有技术报道的由卡龙酸制备卡龙酰胺的方法中，均为两步反应，即先用醋酐和醋酸钠脱水，生产卡龙酸酐，再进行胺化得到卡龙酰胺。本发明将两步反应改进为一步反应，反应原理是通过加入铵化合物与羧酸先进行成盐，脱除一分子水，然后通过控制反应温度，进一步反应分子内酰胺与羧酸脱水，最终得到内酰胺。

通过制备得到的卡龙酸湿品可直接用于制备卡龙酰胺，中间无需干燥和纯化，两个反应的总收率均在80％以上，制得的卡龙酰胺纯度均在89％以上。

通过使用无机铵盐，安全环保；传统工艺三步反应，总原料成本高达1200元/kg；本发明原辅料廉价易得，无有机溶剂排放，工艺生产成本低，可降低至传统工艺的50％。

本发明还提供一种由上述方法合成得到的卡龙酸或卡龙酰胺在制备新冠口服新药的主要抗病毒成分奈玛特韦领域的应用。

本发明的有益效果在于：

1、本发明采用臭氧作为氧化剂，直接将功夫酸氧化成卡龙酸，其副产物三氟乙酸可作为工业原料，该方法中臭氧氧化的制造成本仅高锰酸钾氧化的10％，降低固废，体现了原子经济性。

2、在卡龙酸的制备过程中，无论是经结晶制备的卡龙酸湿品还是由萃取得到的卡龙酸固体，两者均可直接用于下一步反应，制备卡龙酰胺。当用卡龙酸湿品直接用于制备卡龙酰胺时，整个制备过程无需用到有机溶剂，降低成本，安全环保。

3、缩短了由卡龙酸制备卡龙酰胺的反应步骤，将两步反应缩为一步反应。

4、整个工艺路线总收率80％以上，成本降低50％。

附图说明

图1为本发明方法制备的卡龙酸的HPLC图谱

图2为本发明方法制备的卡龙酰胺的核磁谱图

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1卡龙酸的制备

在反应釜中加入功夫酸242.6kg，水1000kg，搅拌下加入氢氧化钠120kg，升温至20℃～40℃，通过臭氧发生器连续通入臭氧，根据温度控制融入速度，保温反应5～10小时，取样TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝20:1)检测，残留≤0.5％，合格后停止通入臭氧，滴加浓盐酸调节pH＝1，加入乙酸乙酯1000kg×4萃取四次，有机层合并减压回收乙酸乙酯(套用萃取)，浓缩至约500L，停止蒸馏，冷却至0℃～20℃，过滤，60℃以下干燥5小时，得白色粉末状固体卡龙酸154.5kg，收率97.6％。HPLC纯度：99.6％(如图1所示)，滴定含量98.3％。具体见附图1。

实施例2-9卡龙酸的制备

如实施例1所述方法，投料243g功夫酸，其他试剂含量依功夫酸含量相应做出调整，选择不同的碱、酸，结果详见下表：

实施例10卡龙酰胺的制备

在1000L反应釜中加入卡龙酸湿品200kg(含水12％，需折干，其中卡龙酸湿品由实施例1中的制备方法得到，区别在于，反应后无需萃取，直接冷却结晶，离心得到)，加入水300kg，开启搅拌，从釜底通入氨气45kg，控温40℃以下，搅拌溶解，然后升温蒸出体系中水，至160℃反应5～10小时，取样中控，残留≤0.5％，合格后加入1100kg水，冷却至0℃～20℃，离心过滤，60℃干燥得卡龙酰胺159.1kg(其核磁谱图如图2所示)，收率90.41％，HPLC纯度99.6％。

实施例11-13卡龙酰胺的制备方法

如实施例10所述方法，卡龙酸176g(折干)，选择不同的铵盐，结果详见下表：

编号	碱	用量	溶液浓度	收率	纯度
						实施例11	碳酸氢铵	200g	18％	88.5％	98.2％
实施例12	碳酸铵	120g	10％	87.5％	97.5％
						实施例13	氨水	180g	7％	92.4％	99.4％

前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种卡龙酸的制备方法，其特征在于，包括以下内容：将功夫酸，碱，溶剂混合均匀后，通入臭氧，在15℃～45℃下反应，反应完毕，加入酸调节pH为1～3，反应液冷却结晶，结晶温度优选为0～20℃，离心过滤，得卡龙酸湿品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱或有机碱；

进一步地，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、一水合氨中的一种或几种；所述有机碱为三乙胺。

进一步地，碱与功夫酸的摩尔比为：1.0～5.0:1.0。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水，水与功夫酸的质量比为5.0～10.0:1.0；

进一步地，反应温度为20℃～40℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸的中一种或几种；

进一步地，加入酸调节pH为1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，臭氧由GF-G10K型空气源臭氧发生器制备得到。

6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，还包括以下内容：经酸调节pH后的反应液不经过冷却结晶，而是直接经有机溶剂萃取，除去溶剂，得卡龙酸固体；

7.一种卡龙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下内容：

(1)向由权利要求1～6任一所述的方法制备得到的卡龙酸湿品或卡龙酸固体滴加氨类化合物的水溶液，控制温度为10℃～40℃，搅拌成盐溶解澄清；

(2)将步骤(1)中的反应液升温，蒸出体系中的水，在70℃～180℃下，反应3～12小时；

(3)反应完毕，加入水，溶解固体，冷却结晶，结晶温度优选为0℃～20℃，得卡龙酰胺。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨类化合物为一水合氨、氨气、铵盐中的一种或多种；

进一步地，氨类化合物溶液的浓度为5％～25％；

更进一步地，所述氨类化合物与卡龙酸湿品的摩尔比为1.0～5.0:1.0。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度优选为140℃～170℃。

10.根据权利要求1～9任一所述的方法合成得到的卡龙酸或卡龙酰胺在制备新冠口服新药主要抗病毒成分奈玛特韦领域的应用。