NO145273B - N-formyl-alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin for anvendelse til fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninalkylestere - Google Patents
N-formyl-alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin for anvendelse til fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninalkylestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO145273B NO145273B NO803386A NO803386A NO145273B NO 145273 B NO145273 B NO 145273B NO 803386 A NO803386 A NO 803386A NO 803386 A NO803386 A NO 803386A NO 145273 B NO145273 B NO 145273B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aspartyl
- phenylalanine
- formyl
- alfa
- reaction
- Prior art date
Links
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical group OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N N-formyl-L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC=O MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en kjemisk forbindelse for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere. a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere, spesielt methylesteren,
er velkjente som søtningsmidler.
a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere er blitt frem-stilt syntetisk ved bruk av L-fenylalaninalkylestere som reaktanter. Disse metoder for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere har vært meget kompliserte og kost-bare og ført til høye fremstillingsomkostninger.
Det tas ved oppfinnelsen sikte på å tilveiebringe en ny kjemisk forbindelse for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere , og den nye kjemiske forbindelse er sær-preget ved at den er N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin.
Fremgangsmåten ved fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylestere fra N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin kan forløpe som følger:
I de ovenstående ligninger betyr R en lavere alkyl-gruppe med 1-3 carbonatomer.
Det fremgår av ligningen 1) at utgangsreaktantene er N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid og L-fenylalanin som omsettes under dannelse av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid kan fremstilles f.eks. som beskrevet i fransk patentskrift nr. 2040473 hvor N-formyl-L-aspartinsyre behandles med eddiksyreanhydrid i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på 0-60°C.
L-fenylalaninet kan lett erholdes ved hjelp av kjemisk syntese og/eller fermenteringsprosesser og anvendes vanligvis i en mengde av 2,0-0,5 mol, fortrinnsvis ca. 1,0 mol, pr. mol N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid. Et hvilket som helst oppløsningsmiddel kan anvendes, forutsatt at reaktantene er oppløselige i og ikke på uønsket måte reagerer med oppløsningsmidlet. Som eksempler på egnede oppløsnings-midler kan nevnes ethylacetat, methylpropionat, tetrahydrofuran, dioxan, ether, kloroform, toluen og eddiksyre. Iseddik er spesielt foretrukket*
Selv om omsetningen forløper glatt ved værelsetemperatur, kan reaksjonshastigheten økes ved å oppvarme reaksjons-blandingen. Hvis reaksjonstemperaturen imidlertid er for høy, kan sekundære reaksjoner, som racemisering, forekomme. Omsetningen utføres derfor fortrinnsvis ved en temperatur på under ca. 80°C, fortrinnsvis under ca. 60°C.
Den ifølae den ovenfor viste reaksjonsligning 1) erholdte reaksjonsmasse vil inneholde det ønskede produkt (herefter betegnet som "a-formen") og et uønsket biprodukt
(herefter betegnet som "3"-formen).
Reaksjonsproduktene med a-form og 0-fo'rm dannes overraskende nok som regel i et forhold på ca. 4 deler a-form pr. ca. 1 del 3-form når omsetningen utføres i iseddik ved en reaksjonstemperatur på 20-60°C. Det har vist seg at for-holdsvis ren a-form da kan utvinnes fra reaksjonsmassen ved krystallisering. Den således utvundne a-form kan omsettes i det annet trinn av den angitte fremgangsmåte. 3~formen som blir tilbake i den erholdte moderlut, kan behandles videre, f.eks. ved hydrolyse, for utvinning av L-aspartinsyre og L-fenylalanin som kan resirkuleres til de tidligere trinn av fremgangsmåten.
Reaksjonsmassen kan også inneholde begge reaksjonspro-dukter og overføres til det neste reaksjonstrinn.
Det erholdte N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin behandles derefter (reaksjonsligning 2) for å fjerne formyl-gruppen slik at a-L-aspartyl-L-fenylalanin fås. En hvilken som helst egnet metode for å fjerne beskyttende grupper fra aminer kan anvendes. Som eksempler på slike metoder kan nevnes katalytisk hydrogenering og behandling med mineral-syrer eller -baser. Det foretrekkes å fjerne den beskyttende formylgruppe ved hjelp av sur hydrolyse. Denne kan ut-føres f.eks. i en fortynnet vandig saltsyreoppløsning. Om-dannelsen til a-L-aspartyl-L-fenylalanin er overraskende nok meget høy, nærmere bestemt ca. 95% eller derover basert på det således behandlede N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. En annen væske for gjennomføring av en sur hydrolyse utgjøres av en vandig oppløsning av en blanding av eddiksyre og saltsyre.
a-L-aspartyl-L-fenylalanin kan derefter utvinnes ved hjelp av utfelling og væske/faststoffseparasjon. En slik utfelling kan erholdes f.eks. ved regulering av pH når den beskyttende gruppe er blitt fjernet ved hjelp av en sur opp-løsning. Det hovedsakelige uønskede biprodukt som er tilbake i moderluten, er 3-L-aspartyl-L-fenylalanin hvis dets forutgående forbindelse overføres som antydet ovenfor, og dette kan behandles, f.eks. ved hydrolyse, for utvinning av L-aspartinsyre og L-fenylalanin som kan resirkuleres til de tidligere trinn av den foreliggende fremgangsmåte.
Som vist ved hjelp av reaksjonsligningen 3) forestres derefter a-L-aspartyl-N-fenylalaninet med en alkanol under dannelse av en alkylester av a-L-aspartyl-L-fenylalanin.
Det for denne omsetning anvendte oppløsningsmiddel kan være et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel, forutsatt at reaktantene er oppløselige i oppløsningsmidlet og at det ikke innvirker på den ønskede omsetning. Som eksempler på egnede oppløsningsmidler kan nevnes alkanol, tetrahydrofuran, methylenklorid, kloroform og benzen. En alkanol er spesielt foretrukken. Det foretrekkes at omsetningen utføres under tilstedeværelse av så lite vann som mulig.
Det foretrekkes at forestringen utføres i et surt medium. Omsetningen kan således utføres i en alkanol som inneholder 1-10 mol, fortrinnsvis 1,05-2 mol, hydrogenklorid pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Fagmannen vil lett for-stå at selve forestringen i virkeligheten kan foregå mellom
et syresalt av a-L-aspartyl-L-fenylalanin og alkanolen, men for enkelhets skyld vil denne omsetning bli beskrevet som om den finner sted mellom a-L-aspartyl-L-fenylalanin og alkanolen. De anvendte temperaturer bør være fra -20°C og opp til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis 20-40°C når methanol anvendes.
Molforholdet mellom alkanol og a-L-aspartyl-L-fenylalanin bør vanligvis være 0,5-50, fortrinnsvis 1,0-10.
Det har vist seg at omsetningene fører til en sterk dannelse av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylester når forestringen f.eks. utføres i methanol i nærvær av 1 mol, som regel 1,1 mol, hydrogenklorid pr. mol a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Ved ca. værelsetemperatur omdannes så meget som 40-45% av a-L-aspartyl-L-fenylalaninet til a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylesteren.
a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylesteren kan derefter utvinnes. Dette kan gjøres f.eks. ved delvis å nøytralisere den erholdte reaksjonsblanding for utfelling av uomsatt a-L-aspartyl-L-fenylalanin som derefter kan utvinnes ved hjelp av faststoff/væskesepareringsmetoder. Den erholdte oppløs-ning kan derefter viderebehandles, f.eks. ved destillasjon for å fjerne uomsatt alkanol. Den gjenværende reaksjonsblanding kan derefter behandles for utvinning av det ønskede produkt, f.eks. ved behandling med en saltsyreoppløsning, hvorved hydrokloridsaltet av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylesteren vil felles ut. Hydrokloridsaltet kan derefter utvinnes og omdannes til det ønskede produkt.
Det har overraskende vist seg at hydrokloridsaltet av a-L-aspartyl-L-fenylalaninalkylesteren er betraktelig mindre oppløselig enn de andre ovennevnte forbindelser og at det derfor lett kan fraskilles og utvinnes i denne form ved hjelp av faststoff/væskeseparasjon. Praktisk talt alle de øvrige forbindelser blir tilbake i moderluten og kan hydrolyseres til a-L-aspartyl-L-fenylalanin som kan utvinnes og/eller resirkuleres til forestringsreaksjonen.
Fremstilling av N-formyl-a-L-fenylalanin er nærmere beskrevet i de nedenstående eksempler.
De materialer og metoder som ble anvendt for tyntskikts-kromatografi (TSK)-analysene i eksemplene, var som følger:
A. Plate -
Siliciumdioxyd F på glassplate erholdt fra Brinkman Instrument Inc., Westbury, N.Y. 11590 (siliciumdioxydgel).
B. Oppløsningsmiddelsysterner
C. Påvisningssprøyteoppløsninger
1. 0,3 g ninhydrin oppløst i en blanding av 100 ml n-butanol og 3 ml iseddik. 2. lg kaliumjodid og 1 g oppløselig stivelse opp-løst i 100 ml destillert vann.
D. Metoder
Efter flekkdannelse og fremkalling i det egnede oppløs-ningsmiddelsystem ble platen tørket i 30 min. i luft.
Ninhydrindusj - Platen ble dusjet og holdt i 15 minutter i en ovn ved en temperatur på 100°C.
Stivelse/ jodiddusj - Platen ble holdt i 15 minutter i et kammer som var mettet med t-butylhypoklorittdamp, tørket i 30 min. i luft og derefter dusjet med en nylaget stivelse/ jodidoppløsning.
Eksempel 1
34,6 g (0,21 mol) L-fenylalanin ble i løpet av ca.
45 minutter satt til en blanding av 30 g (0,21 mol) N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid og 300 g iseddik i en egnet reaksjonsbeholder ved en temperatur på 45-50 C. Den erholdte blanding ble holdt på denne temperatur i ytterligere 30 minutter og derefter avkjølt til 25°C. Det dannede krystallinske produkt ble utvunnet ved filtrering og vasket med 50 g iseddik. Utbyttet av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin var 40,5 g og dets smeltepunkt 180-182°C. TSK-analyser av dette produkt ga ingen påvisbar forurensning av 3-formen.
Eksempel 2
288 g (2,82 mol) eddiksyreanhydrid ble i løpet av ca.
45 min. og ved temperatur på 25°C satt til 428 g 97%-ig maursyre i en egnet reaksjonsbeholder, og den erholdte blanding ble holdt på denne temperatur i ytterligere 45 min. 147 g (1,1 mol) L-aspartinsyre ble satt til reaksjonsbeholderen.
Den erholdte oppløsning ble omrørt i ca. 3,5 timer mens den ble holdt på en temperatur av 25°C. Et eventuelt overskudd av maursyre ble fjernet ved fraksjonert destillasjon. Til-strekkelig iseddik ble tilsatt slik at det samlet var tilstede 972 g iseddik. 174 g (1,05 mol) L-fenylalanin ble ved hjelp av et skruepåmatningsapparat tilført i løpet av 45 min. ved en temperatur på 50°C. Den erholdte masse ble holdt på 50°C i 30 minutter og derefter avkjølt til 25°C. Det krystallinske N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin ble oppsamlet på
en sentrifuge og vasket med 200 cm iseddik. Sluttørrvekten for produktet var 178 g og dets smeltepunkt 182-184°C. Tynt-skiktskromatografi antydet at produktet i det vesentlige be-sto av rent N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og at ingen på-visbare mengder av 3-formen var tilstede.
Claims (1)
- Kjemisk forbindelse for fremstilling av a-L-aspartyl-L-f enylalaninalkylestere ,karakterisert ved at den er N-formyl-a-L-aspartyl-L-f enylalanin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/412,928 US3933781A (en) | 1973-11-05 | 1973-11-05 | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803386L NO803386L (no) | 1975-05-06 |
| NO145273B true NO145273B (no) | 1981-11-09 |
| NO145273C NO145273C (no) | 1982-02-17 |
Family
ID=23635037
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743957A NO143940C (no) | 1973-11-05 | 1974-11-04 | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alaninalkylestere |
| NO803386A NO145273C (no) | 1973-11-05 | 1980-11-11 | N-formyl-alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin for anvendelse til fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninalkylestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743957A NO143940C (no) | 1973-11-05 | 1974-11-04 | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alaninalkylestere |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3933781A (no) |
| JP (1) | JPS5526133B2 (no) |
| BE (1) | BE821825A (no) |
| BR (1) | BR7409198A (no) |
| CA (1) | CA1020159A (no) |
| CH (1) | CH605678A5 (no) |
| DE (1) | DE2452285C3 (no) |
| DK (1) | DK573674A (no) |
| FR (1) | FR2249872B1 (no) |
| GB (2) | GB1464139A (no) |
| HU (1) | HU170725B (no) |
| IT (1) | IT1025399B (no) |
| NL (1) | NL7414280A (no) |
| NO (2) | NO143940C (no) |
| SE (2) | SE7413807L (no) |
| SU (1) | SU544367A3 (no) |
| ZA (1) | ZA747077B (no) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS5535059A (en) * | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of lower alkyl ester of alpha-l-aspartyl-l- phenylalanine |
| US4333872A (en) * | 1980-05-27 | 1982-06-08 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylester |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| IT1194795B (it) * | 1981-05-13 | 1988-09-28 | Pierrel Spa | Procedimento per la eliminazione del gruppo n-formile da peptidi n-formilati e da esteri di peptidi n-formilati |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| IT1155060B (it) * | 1982-09-02 | 1987-01-21 | Sirac Srl | Procedimento per la preparazione di esteri alchilici della alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| US4480112A (en) * | 1983-06-20 | 1984-10-30 | G. D. Searle & Co. | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine |
| US4440677A (en) * | 1983-06-20 | 1984-04-03 | G. D. Searle & Co. | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine |
| GB8321802D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPS6075497A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-27 | Ajinomoto Co Inc | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
| JPH0680074B2 (ja) * | 1985-07-01 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
| AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| JPS6274296A (ja) * | 1985-09-25 | 1987-04-06 | Ajinomoto Co Inc | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| JPS6344594A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
| US5202235A (en) * | 1986-08-18 | 1993-04-13 | The Coca-Cola Company | Enzymatic method for the synthesis and separation of peptides |
| US5002871A (en) * | 1986-08-18 | 1991-03-26 | The Coca-Cola Company | Enzymatic membrane method for the synthesis and separation of peptides |
| US5037741A (en) * | 1986-08-18 | 1991-08-06 | The Coca Cola Company | Enzymatic method for the synthesis and separation of peptides |
| US5350681A (en) * | 1986-08-18 | 1994-09-27 | The Coca-Cola Company | Enzymatic membrane method for the synthesis and separation of peptides |
| US5336601A (en) * | 1986-08-18 | 1994-08-09 | The Coca-Cola Company | Enzymatic membrane method for the snythesis and separation of peptides |
| JPH085912B2 (ja) * | 1986-09-04 | 1996-01-24 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| DE3780585T2 (de) * | 1986-12-05 | 1993-03-18 | Mitsui Toatsu Chemicals | Herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalanin-methylester oder deren hydrohalide. |
| JPH0832719B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US4774027A (en) * | 1987-11-13 | 1988-09-27 | General Foods Corporation | Process for the preparation of N-L-aminodicarboxylic acid esters and new compositions used in the preparation thereof |
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| WO1992000949A1 (en) * | 1988-02-12 | 1992-01-23 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of n-formyl-l-aspartic anhydride |
| WO1992000953A1 (en) * | 1988-02-12 | 1992-01-23 | The Nutrasweet Company | A one-pot process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| US5017690A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Deblocking N-formyl aspartame compounds |
| US5183937A (en) * | 1990-02-07 | 1993-02-02 | The Nutrasweet Company | Acetic acid recovery |
| ATE123782T1 (de) * | 1990-03-12 | 1995-06-15 | Nutrasweet Co | Verfahren zur erhöhung des alpha/beta- verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion. |
| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| JP3144430B2 (ja) * | 1991-08-27 | 2001-03-12 | 味の素株式会社 | 有機溶媒の分離方法 |
| IT1270852B (it) * | 1992-08-27 | 1997-05-13 | Miwon Co Ltd | Procedimento per la produzione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenilalanina. |
| JP3591004B2 (ja) | 1994-09-28 | 2004-11-17 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
| US6627431B1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| JP5928987B2 (ja) | 2010-07-26 | 2016-06-01 | 味の素株式会社 | ペプチドの製造方法 |
| CN103130870B (zh) * | 2011-11-30 | 2015-03-18 | 江苏维多股份有限公司 | α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3786039A (en) * | 1969-04-30 | 1974-01-15 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters |
| GB1309605A (en) * | 1970-01-31 | 1973-03-14 | Ajinomoto Kk | Process for producing alpha-dipeptide esters of l-aspartic acid |
| JPS4935607B1 (no) * | 1970-08-21 | 1974-09-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3769333A (en) * | 1972-08-07 | 1973-10-30 | American Home Prod | L-aspartic acid derivatives |
-
1973
- 1973-11-05 US US05/412,928 patent/US3933781A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-10-31 IT IT29058/74A patent/IT1025399B/it active
- 1974-11-01 NL NL7414280A patent/NL7414280A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-02 JP JP12612174A patent/JPS5526133B2/ja not_active Expired
- 1974-11-04 GB GB4753374A patent/GB1464139A/en not_active Expired
- 1974-11-04 BR BR9198/74A patent/BR7409198A/pt unknown
- 1974-11-04 HU HUMO918A patent/HU170725B/hu unknown
- 1974-11-04 FR FR7436612A patent/FR2249872B1/fr not_active Expired
- 1974-11-04 BE BE150187A patent/BE821825A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-04 SU SU2078203A patent/SU544367A3/ru active
- 1974-11-04 CA CA213,094A patent/CA1020159A/en not_active Expired
- 1974-11-04 DE DE2452285A patent/DE2452285C3/de not_active Expired
- 1974-11-04 SE SE7413807A patent/SE7413807L/xx unknown
- 1974-11-04 GB GB4961875A patent/GB1464140A/en not_active Expired
- 1974-11-04 ZA ZA00747077A patent/ZA747077B/xx unknown
- 1974-11-04 DK DK573674A patent/DK573674A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-11-04 NO NO743957A patent/NO143940C/no unknown
- 1974-11-05 CH CH1476774A patent/CH605678A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-23 SE SE7710696A patent/SE7710696L/xx not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-11-11 NO NO803386A patent/NO145273C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5071642A (no) | 1975-06-13 |
| DE2452285C3 (de) | 1980-08-21 |
| FR2249872B1 (no) | 1978-09-15 |
| DE2452285A1 (de) | 1975-05-07 |
| US3933781A (en) | 1976-01-20 |
| BR7409198A (pt) | 1976-05-11 |
| SU544367A3 (ru) | 1977-01-25 |
| HU170725B (no) | 1977-08-28 |
| CA1020159A (en) | 1977-11-01 |
| IT1025399B (it) | 1978-08-10 |
| NO145273C (no) | 1982-02-17 |
| BE821825A (fr) | 1975-05-05 |
| NO143940B (no) | 1981-02-02 |
| AU7500274A (en) | 1976-05-06 |
| NO143940C (no) | 1981-05-13 |
| ZA747077B (en) | 1975-11-26 |
| DK573674A (no) | 1975-07-07 |
| DE2452285B2 (de) | 1979-12-20 |
| JPS5526133B2 (no) | 1980-07-11 |
| NO743957L (no) | 1975-06-02 |
| NO803386L (no) | 1975-05-06 |
| GB1464140A (en) | 1977-02-09 |
| GB1464139A (en) | 1977-02-09 |
| SE7710696L (sv) | 1977-09-23 |
| CH605678A5 (no) | 1978-10-13 |
| SE7413807L (no) | 1975-05-06 |
| NL7414280A (nl) | 1975-05-07 |
| FR2249872A1 (no) | 1975-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145273B (no) | N-formyl-alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin for anvendelse til fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninalkylestere | |
| US5391770A (en) | Process for preparing ascorbic acid | |
| US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| US4966982A (en) | Process for the production of lactide | |
| US2462251A (en) | Process for preparing ascorbic acids | |
| EP2945949B1 (en) | Method for preparing a pyripyropene compound | |
| HU179735B (en) | Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| CN114181107A (zh) | 苄氧胺盐酸盐的合成方法 | |
| US3769337A (en) | Process for the preparation of citric acid | |
| US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
| NO168944B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav | |
| US4111925A (en) | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| US3960941A (en) | 3-Hydroxy-3,4-dicarbamoylbutyric acid and salts | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| US3965168A (en) | 3-Carbamoyl-3-hydroxyglutaric acid and salts | |
| CN120717917B (zh) | 高纯度苄氧胺盐酸盐的制备方法 | |
| US4337355A (en) | Process for preparing 4-hydroxyphenylacetic acid | |
| NO823294L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere. | |
| NO144067B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propylacetonitril | |
| CN118206487A (zh) | 一种(s)-n-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的合成工艺 | |
| US5334746A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| SU316689A1 (ru) | Способ получения |