NO823294L - Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere.

Info

Publication number
NO823294L
NO823294L NO823294A NO823294A NO823294L NO 823294 L NO823294 L NO 823294L NO 823294 A NO823294 A NO 823294A NO 823294 A NO823294 A NO 823294A NO 823294 L NO823294 L NO 823294L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
octahydroindolo
alkali metal
mixture
Prior art date
Application number
NO823294A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Janos Kreidl
Andras Nemes
Maria Farkas
Gyoergy Visky
Laszlo Czibula
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO823294L publication Critical patent/NO823294L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av. vincaminsyreestre. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av racemiske og optisk aktive vincaminsyreestre av formel I
1 2 hvori R og R uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, og 14-epimerer av disse forbindelser. Ifølge oppfinnelsen omsettes en octahydroindolo-, 3-aJ kinolizinoximester av formel (II)
1 2 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en vandig løsning av svovelsyrling eller salter derav, ved én temperatur på 80 til 110°C hvorpå den erholdte 14-epimere blanding epimeriseres og separeres på kjent måte, hvorpå om ønsket de racemiske vincaminsyreestre oppdeles.
1 2 I definisjonen av R og R menes med "alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer" rettkjede&e eller forgrenede alkyl-grupper med fra 1 til 6 carbonatomer, fortrinnsvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
Forbindelsene av formel I er kjent innen faget og utviser farmasøytisk aktivitet. I særdeleshet er også natur-lig forekommende ( + )-vincaminsyre methylester og (+)-vincamin-kraftige cerebrale vasodilatorer.
Ifølge US patentskrift 3 770 724 fremstilles de racemiske forbindelser av formel I ut fra de tilsvarende racemiske octahydroindolo-[2,3-a3" .kinolizinestre ved en fire-trinns syntese. Utbyttene ved reaksjonstrinnene er 71%, 61%, 21% og 85% mens det totale utbytte bare oppgår til 7,7%.
Optisk aktive forbindelser av formel I kan fremstilles ifølge Heiv. Chim. 60, 1801 (1977) ved en fire-trinns syntese. Her kan reaksjonstrinnene utføres med følgende ut-bytter: 83%, 68% og 34% for de to siste trinn. Følgelig er det totale utbytte 19%.
Ved en fremgangsmåte beskrevet i ungarsk patentskrift 175 656 ble utbyttet ved de to siste, trinn i den sistnevnte syntese forbedret til 42%, og det totale utbytte beregnet for de fire reaksjonstrinn øket til 24%. Under reaksjonen kan imidlertid bireaksjoner slik som esterhydrolyse, av-splitting av vann etc. finne sted.
Alle de ovenfor angitte fremgangsmåter utviser ulemper ved at de omfatter relativt mange reaksjonstrinn som fører til et betydelig lavt (maksimalt 24%) totalt utbytte.
Det er overraskende funnet at ved å starte fra forbind-elsen av formel II kan forbindelsene av formel I hensikts-messig fremstilles i et enkelt reaksjonstrinn. Tar man i betraktning at forbindelsene av formel II fremstilles fra de tilsvarende octahydroindolo |2,3-aJ .kinolizinestre ifølge ungarsk patensøknad 1753/81, reduseres antall nød-vendige reaksjonstrinn fra fire til to ut fra det samme utgangsmateriale. Under de reaksjonsbetingelser som anvendes kan på den annen side de uønskede bireaksjoner, f.eks. esterhydrolyse og oppsplitting av vann effektivt undertrykkes, hvilket fører til en betydelig økning i utbytte.
Som ovenfor angitt kan forbindelsene av formel II fremstilles ut fra octahydroindolo [2 ,3-aJ-"kinolizinestre ved omsetning med et tertiært butylnitrit i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, og deretter med et alkalimetall tertiært alkoholat og eventuelt aprotisk dipolart løsnings-middel (ungarsk patensøknad 1753/81) med et utbytte på 80%.
Saltene av svovelsyrling anvendt som reaktant ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan tilsettes til reaksjonsblandingen eksempelvis i en av følgende former: alkalimetallpyrosulfit og vann; alkalimetallpyrosulfit, vann og konsentrert svovelsyre; alkalimetallpyrosulfit, vann og eddiksyre; alkalimetallhydroxyd, vann og svoveldioxyd; et alkalimetallsalt, f.eks. natriumacetat, vann og svoveldioxyd; en vandig løsning av natriumsulfit og konsentrert svovelsyre; et alkalimetallsalt, f.eks. natriumacetat, konsentrert svovelsyre og svoveldioxyd etc. Som alkalimetall kan eksempelvis natrium eller kalium anvendes.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en pH mellom 3,5 og 7. pH verdien kan justeres med hvilken som helst organisk eller uorganisk syre. Tår man i betraktning løselig-hetsreaksjoner er svovelsyre og.eddiksyre foretrukne.
Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 80 til 110°C, fortrinnsvis 85 til 95°C under atmosfæretrykk eller et overtrykk på 0,1 til 0,5 atm.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir en 14-epimer blanding som kan epimeriseres med alkalimetallalkoholat på kjent måte, eller epimerene kan separeres med egnede løsningsmidler.
I utgangsforbindelsene av formel II kan R 2gruppen 1 1-stilling og 12b-hydrogenatomet være i cis (a,a eller 8,a) eller trans (a,B eller B,a) konfigurasjon i forhold til hverandre. Denne konfigurasjon forandres ikke under reaksjonen, dvs. forblir den samme også i sluttproduktene.
Ved å starte fra racemiske forbindelser av formel II erholdes racemiske forbindelser fra formel I, mens optisk aktive utcjangsmaterialer gir optisk aktive sluttprodukter. Om ønsket kan et racemisk sluttprodukt oppdeles ved en hvilken som helst av de kjente metoder.
Hovedfordelen ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen består i det faktum at ved redusering av antall nødvendige reaksjonstrinn fra fire til to (ut fra samme utgangsmateriale) oppnås en 2,5 til 7,5 dobling i utbytte. Når det gjelder dets industrielle anvendelighet er en ytterligere fordel at biproduktene, hvis slike dannes, kan om-dannes til de tilsvarende farmasøytisk aktive apovincamin-syreestre.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Referanseeksempel
(-) -18- [(2 ' -methoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino) -ethyl^-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo [2,3-a }. kinolizin og dets hydroklorid.
Til 34 g (0,1 mol) (-)-18-(2'-methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo [2 , 3-aJ:: kinolizin ble tilsatt 20 ml absolutt toluen en "55 til 60% toluen-løsning av 30 ml tertiær butylnitrit og deretter 17 g (0,15 mol) kalium tertiært butylat. Blandingen ble omrørt ved 25 til 30~C i 20 min., 150 ml absolutt methanol ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt ved 4 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20°C, ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, 50 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved + 5°C i 2 timer. Bunnfallet ble filtrert fra, KC1 ble vasket ut med vann og bunnfallet ble tørket. 32,5 g (80%) av hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt med smeltepunkt 265 til 272°C under spaltning. [a^°]= -57° (c=l, DMF) .
Fra det erholdte hydroklorid ble den frie base fremstilt ved suspendering av saltet i 80 ml methanol og tilsetning av en blanding av 25 ml 25% vandig ammohiumhydroxydløsning og 40 ml vann dråpevis, under omrøring. Etter 1 times om-røring ble blandingen avkjølt til 10°C, ble filtrert, vasket med vann og tørket. 2 4 til 25 g av tittelforbindelsen ble erholdt med smeltepunkt 208 til 210°C.
[aj0] = -62° (c=l, DMF) .
Eksempel 1
(+)-vincamin
En blanding av 2 2 g (0,06 mol) (-)-la-ethyl-1£-(2<1->methoxycarbonyl-2<1->hydroxyiminoethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-aJkinolizin (ungarsk patentsøknad 1753/81) 20 ml eddiksyre, 100 ml vann og 12 g natriumpyrosulfit ble omrørt ved 90 til 92°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og pH justert til 9 med konsentrert vandig ammoriium-hydroxyd-løsning. Den alkaliske løsning ble ekstrahert med to 60 ml porsjoner diklormethan. Diklormethanløsningen ble fordampet til tørrhet og residuet kokt under tilbakeløpskjøl-ing med 50 ml av en 2% methanolisk kaliummethylatløsning i 2 timer. Blandingen fikk deretter stå ved 0°C i 2 timer hvorpå de utfelte (+)-vincamin-krystaller ble filtrert fra, vasket med to 10 ml porsjoner methanol og ble tørket ved 60°C. 13,7 g (65%) av tittelforbindelsen ble erholdt, [a p°]= +41°C (c = l, pyridin).
Smeltepunkt: 243 til 235°C (klorbenzen).
Eksempel 2
(+ )-Vincamin
En blanding av 36,9 g (0,1 mol) (-)-lct-ethyl-13-(2'-methoxycarbonyl-2 ' -hydroxyiminoethyl) -1,2,3,4,6,7,12 ,12bot-octahydroindolo £2 ,3-aJ kinolizin (ungarsk patentsøknad 1753/81), 16,8 ml eddiksyre, 250 ml vann, 5,8 ml konsentrert svovelsyre og 75 g natriumpyrosulfid ble omrørt ved 90°C
i 7 timer. Etter avkjøling ble pH på blandingen justert til 9 med 60 ml av en konsentrert vandig ammoniumhydroxyd-løsning. Den alkaliske løsning ble ekstrahert med 200 ml og deretter 100 ml diklormethan. Diklormethanet ble destillert fra de kombinerte diklormethanekstrakter, og til destillasjonsresten ble tilsatt 100 ml av en 2% methanolisk kaliummethylatløsning hvorpå blandingen ble kokt ved til-bakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, "fikk stå ved 0°C i 1 time, ble filtrert hvorpå det faste materialet ble. vasket med to 30 ml porsjoner med methanol og ble deretter tørket ved 60°C. 26,6 g (75%) av tittelforbindelsen ble erholdt.
[a ^°J= +41° (c = l, pyridin)
Smeltepunkt: 234 til 235°C (klorbenzen).
Filtratet (modervæsken fra epimeriseslng) ble fordampet til tørrhet, og til residuet ble tilsatt 16 ml ethanol, 20 g tørr p-toluensulfonsyre og 120 ml tolouen. Blandingen ble kokt og 80 ml av løsningsmidlet ble destillert fra. Blandingen ble deretter kokt ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C, 50 ml toluen og 50 ml vann ble tilsatt og pH ble justert til 9 med kon-sentert vandig ammoniumhydroxydløsning. Toluenlagét ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med 50 ml toluen. De kombinerte toluenløsninger ble tørket med vannfritt fast natriumsulf at, ble filtrert og filtratet ay f arget med l"g Brockmann aluminiumoxyd. Løsningen ble deretter konsentrert til 20 ml, en løsning av 0,6 g kalium tertiær butylat i 40 ml methanol ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet til 2 0 ml,
ble avkjølt til 10°C og de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 2 10 ml porsjoner methanol og tørket. 3,5 g (+)-apovincaminethylester) ble erholdt med smeltepunkt 145 til 147°C. Utbytte: 10% ut fra utgangsmaterialet.
[a p°]= 141°C (c = l, kloroform).
Eksempel 3
(-)-vincamin
En blanding av 26,9 g (0,1 mol) (-)-la-ethyl-1B-octahydroindolo £2 ,3-a} .kinolizin (ungarsk pantentsøknad 1753/81), 16,8 ml eddiksyre, 250 ml vann, 15 ml konsentrert svovel-
syre og 46,5 g natriumsulfitt ble omrørt ved 90°C i 6 timer. Etter avkjøling ble pH justert til 9 med 60 ml av den konsentrert vandige natriumhydroxydløsning, og den alkaliske løsning ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner diklormethan. Fra de kombinerte diklormethanekstrakter ble diklormethanet destillert av, til residuet ble tilsatt 110 ml av 2% methanolisk kaliummethylatløsning, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 0°C, de utfelte krystaller ble filtrert fra,
vasket med to 30 ml porsjoner methanol og ble tørket ved 60°C.
20,8 g (59%) av tittelforbindelsen ble erholdt.
Smeltepunkt: 234 til 235°C (klorbenzen).
Eksempel 4
(+)-vincamin
I en 2 liters emaljert autoklav inneholdende en blanding av 50 g (1)-la-ethy1-16-(2 *-methoxycarbonyl-2'-hydroxy-iminoethyl) -1,2,3,4,6,7,12,1 2ba-octahydroindolo \ l, 3-aJ-kinolizin (ungarsk : patentsøknad 1753/81), 82 g natriumacetat, 700 ml vann og 15 ml konsentrert svovelsyre ble 64 g svovel-" dioxydgass innført, hvorpå utstyret ble forseglet og holdt ved 80 til 90°C under et overtrykk på 0,2 til 0,3 atm i ;5 timer. Ettér avkjøling ble utstyret åpnet, 130 ml konsentrert vandig ammoniumhydroxydløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen,.og den alkaliske løsning ble ekstrahert med to 2 00 ml porsjoner diklormethan. De kombinerte diklormethanlag ble fordampet til tørrhet, og fordampningsresten ble kokt under tilbakeløpskjøling med 150 ml av ;en 2% methanolisk kaliummethylatløsninq i 4 timer. Bland-inqen ble avkjølt, de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 32 ml porsjoner methanol oq ble tørket ved 60°C. 29 q (60,5%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Smeltepunkt: 234 til 235°C (klorbenzen). ;[a<p>°]=42° (c=l, pyridin);Eksempel 5;'(T)-vincaminethylester;Prosedyren beskrevet i eksempel 2 ble fulgt med det unntak at det som utgangsmateriale ble .. anvendt 38,3 g (0,1 mol) (^)-la-ethyl-lB-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxy-iminoethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolof2,3-a].JKi-nolizin (ungarsk patentsøknad 1753/81). Ep"lmériseringen ble utført med en tilsvarende mengde ethanolisk kalium-methylatløsning. 27,4 g (74%) av tittelforbindelsen ble erholdt. ;Smeltepunkt: 238 til 240°C.;Til modervæsken ved epiiriériseringen ble tilsatt 20 g tørr p-toluensulfonsyre, og blandingen ble fordampet til 50 ml. Til den konsentrerte løsning ble tilsatt 150 ml toluen, hvorpå 75 ml av løsningsmidlet ble destillert fra mens den indre temperatur steg til 110°C. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble derpå avkjølt til 10°C, 50 ml toluen og 50 ml vann ble tilsatt og pH ble justert til 9 med en konsentrert vandig ammoniumhydroxydløsning. Toluenlaget ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med 50 ml toluen og de kombinerte toluenekstrakter ble tørket med fast, vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og filtratet ble avfarget med 5 g Brockmann aluminiumoxyd. Filtratet ble deretter fordampet til 20 ml, til residuet ble tilsatt 50 ml ethanol hvorpå 25 ml ble destillert av. Modervæsken ble kjølt til 10°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med to 10 ml porsjoner ethanol og ble tørket. 3,9 g (11% ;regnet på utgangsforbindelsen) av (-)-apovincaminethylester ble erholdt. ;Smeltepunkt: 142°C.;Eksempel 6;(+)-trans-vincamin(33^l6a) og (+)-trans-14-epivincamin (33,16a). ;En blanding av 51 g (0,15 mol) (-)-trans-la-ethyl-13-(2'£jTiethoxycarbonyl-2 1 -hydroxyiminoethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b3— ;•octahydroindolo [2 , 3-a] kinolizin (ungarsk patentsøknad 1753/81), 600 ml vann, 50 ml eddiksyre, 7,5 ml konsentrert svovelsyre og 20 g natriumpyrosulfitt ble omrørt ved 92°C ;i 2 timer. En ytterligere 10 g porsjon av natriumpyrosulfitt ble tilsatt til blandingen som deretter ble om-rørt ved 92°C i ytterligere 4 timer. Løsningen ble -av-kjølt til 20°C, 200 ml kloroform ble tilsatt og pH ble justert til 9 med en 20% vandig natriumhydroxydløsning. Etter omrøring i 1 min. ble lagene separert og det vandige lag ble ekstrahert med 100 ml kloroform. Kloroformløs-ningen ble tørket med fast vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet i våkum. ;Til fordampningsresten ble tilsatt 50 ml methanol, blandingen ble kokt i 2 min. og fikk stå ved 0°C i 1 time. ;De utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med tre;20 ml porsjoner methanol og ble tørket.;30 g av et hvitt, krystallinsk materiale ble erholdt bestående av en blanding av (+)-trans-vincamin og (+)-trans-14-epivincamin. ;Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling med 40 ml kloroform i 2 min. og fikk stå ved 0°C i 2 timer. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med to 10 ml porsjoner kloroform med en temperatur på 0°C. 15 g av en substans anriket på (+)-vincamin ble erholdt. Produktet ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 ml kloroform, fikk stå ved 0°C i 1 time hvorpå den utfelte substans ble filtrert fra, vasket med kald kloroform og tørket. 10 g (19%) ren (+)-trans-vincamin(3B,16a) ble erholdt. Smeltepunkt: 189 til 190°C. ;£*D°l= +89° (c = 1' kloroform).
Kloroformfiltratene ble kombinert, fordampet til tørr-het i vakuum, residuet ble løst i 20 ml kloroform, løsningen ble fortynnet med 60 ml methanol og fikk stå i 2 timer ved 0°C. De utfelte krystaller Ble filtrert fra og vasket med 2 10 ml porsjoner methanol. 12 g av et materiale anriket på (+) ble erholdt. Materialet ble løst i 20 ml varm kloroform, løsningen ble fortynnet med 50 ml methanol og fikk stå ved 0°C i 2 timer. De utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket méd to 5 ml porsjoner methanol og ble tørket. 8 g (15%) (+)-trans-14-epivincamin ble erholdt med smeltepunkt 167 til 168°C.
p^J = 36,5° (c«l, kloroform).

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktive vincaminsyreestre av formel (I) hvori 1 2 R og R uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, og 14-epimerer derav, karakterisert ved at octahydroindolo [2,3-a] kinolizinoximester av formel (II)
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en vandig løsning av svovelsyrling eller et salt derav ved en temperatur på fra 80 til 110°C, hvorpå den erholdte 14-epimere blanding epimeriseres eller separeres på i og for seg kjent måte, og om ønsket, at de erholdte racemiske vincaminsyreestre opptelles.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved pH mellom 3,5 og 7.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en octahydroindolo-[2,3-aJ k.inolizinoximester av formel II hvori R og R er som definert i krav 1, omsettes med alkalimetallpyrosulfitt i vann, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk syre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en octahydroindolo-[2,3-aJ ; k.inolizinoximester av formel II hvori R og R <2> er som definert i krav 1, omsettes med et alkalimetallhydroxyd eller et alkalimetallsalt, under innføring av svoveldioxyd, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk syre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en octahydroindolo-^2,3-a} ^k.inolizinoximester av formel II hvori R"*" og R <2> er som definert i krav 1, omsettes med natriumsulfitt i vann, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk syre.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 3-5, karakterisert ved at det som organisk syre anvendes eddiksyre og som uorganisk syre anvendes svovelsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det som alkalimetallsalt anvendes natriumacetat.
NO823294A 1981-09-30 1982-09-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere. NO823294L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU812812A HU182380B (en) 1981-09-30 1981-09-30 Process for producing esters of vincaminic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823294L true NO823294L (no) 1983-04-05

Family

ID=10961206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823294A NO823294L (no) 1981-09-30 1982-09-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4464534A (no)
JP (1) JPS58135884A (no)
AT (1) AT381311B (no)
BE (1) BE894491A (no)
CA (1) CA1261840A (no)
CH (1) CH653334A5 (no)
DE (1) DE3236144A1 (no)
DK (1) DK158470C (no)
ES (1) ES516054A0 (no)
FI (1) FI70895C (no)
FR (1) FR2513638B1 (no)
GB (1) GB2110208B (no)
GR (1) GR77666B (no)
HU (1) HU182380B (no)
IL (1) IL66891A0 (no)
IT (1) IT1163005B (no)
NL (1) NL8203768A (no)
NO (1) NO823294L (no)
PL (1) PL137648B1 (no)
PT (1) PT75619B (no)
SE (1) SE446534B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
JP2851133B2 (ja) * 1989-06-21 1999-01-27 リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール.テー. 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔2,3―a〕テトラヒドロピラニル〔2,3―c〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
HU163143B (no) * 1971-05-07 1973-06-28
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
FR2445328A1 (fr) * 1978-07-12 1980-07-25 Richter Gedeon Vegyeszet Derives du 14-oxo-e-homo-eburnane, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
FR2459799A1 (fr) * 1979-06-22 1981-01-16 Synthelabo Synthese de la ()-vincamine
HU181495B (en) * 1979-05-31 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
HU180927B (en) * 1979-07-13 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR77666B (no) 1984-09-25
JPH0348194B2 (no) 1991-07-23
IT1163005B (it) 1987-04-08
FI823333L (fi) 1983-03-31
DK158470C (da) 1990-10-15
FI70895B (fi) 1986-07-18
JPS58135884A (ja) 1983-08-12
DE3236144A1 (de) 1983-04-07
FI70895C (fi) 1986-10-27
FI823333A0 (fi) 1982-09-29
BE894491A (fr) 1983-03-28
ATA360182A (de) 1986-02-15
IL66891A0 (en) 1982-12-31
PL137648B1 (en) 1986-07-31
CH653334A5 (de) 1985-12-31
AT381311B (de) 1986-09-25
PT75619B (en) 1985-01-08
PL238418A1 (en) 1983-06-06
SE8205563L (sv) 1983-03-31
SE8205563D0 (sv) 1982-09-29
NL8203768A (nl) 1983-04-18
FR2513638A1 (fr) 1983-04-01
PT75619A (en) 1982-10-01
FR2513638B1 (fr) 1985-06-28
GB2110208B (en) 1985-02-20
US4464534A (en) 1984-08-07
DK158470B (da) 1990-05-21
HU182380B (en) 1983-12-28
DK431682A (da) 1983-03-31
ES8403124A1 (es) 1984-03-01
CA1261840A (en) 1989-09-26
GB2110208A (en) 1983-06-15
SE446534B (sv) 1986-09-22
IT8223517A0 (it) 1982-09-29
ES516054A0 (es) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386383B1 (ko) 에난티오머성의순수트로프산에스테르의제조방법
NO152972B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet
US2883384A (en) Production of reserpine and analogs thereof
NO140977B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-1,4-dihydropyridiner
US5362891A (en) Process for the preparation of taurine-conjugated bile acids
NO130398B (no)
NO823294L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av vincaminsyreestere.
NO128608B (no)
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
AU619129B2 (en) Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives
EP0739885B1 (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid
JP2743461B2 (ja) 1―メチル―3―アルキル―5―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法
CZ191398A3 (cs) Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů
US5214199A (en) Process for preparing malonic monoester
US4656309A (en) Preparation of alpha-pivaloyl-substituted acetic acid esters
US3947453A (en) 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives
US4094878A (en) Chemical synthesis of flavipucine
US3049551A (en) Novobiocin intermediate and process therefor
NO750877L (no)
US2701798A (en) Ch-cha
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
US6417350B1 (en) Preparation of (11β,16β)-21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-11-hydroxy-2′-methyl-5′H-pregna-1,4-dieno [17,16-D]oxazole-3,20-dione
US2724714A (en) 2 methyl-3 acetyl-4, 5 pyridine dicarboxylic acid, lower alkyl esters thereof and intermediates
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids
KR950008527B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법