Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów kwasu winkaminowego , racemicznych i optycznie czynnych* Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki przedstawia wzór 1, w 1 2 którym R- i R niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla* Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez 14-epimery zwiazków o wzorze 1* W sposobie wedlug wynalazku na ester oksymu osmiowodoroindolo£,3-a7chinolizyny o wzo- rze 2f w którym R i Br maja wyzej podane znaczenie, dziala sie wodnym roztworem kwasu siar¬ kowego lub jego soli, w 80 do 10Q°C, a otrzymana 14-epimeryczna mieszanine epimeryzrije sie lub wydziela znanym sposobem if jezeli to jest pozadane, rozdziela racemiczne estry kwasu win¬ kaminowego ? W definicji R1 i R2 termin *grupa alkilowa o 1 do 6 atomach wegla11 oznacza grupe alki¬ lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, korzystnie grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Harzibutylowa, IIIirz*butylowa itp# Zwiazki o wzorze 1 sa znane i wykazuja czynnosc farmaceutycznai Zwlaszcza wystepujacy równiez w naturze ester metylowy kwasu (+)-wlnkaminowego i (+)~wiiikamina sa silnymi czynnikami rozszerzajacymi naczynia mózgowe.Wedlug opisu patentowego St* Zjedn* Ameryki nr 3 770 724, racemiczne zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie wychodzac z odpowiednich racemicznych estrów osmiowodoroindolo/2,3-a7chinoli- zyny, w czteroetapowej syntezie• Wydajnosci poszczególnych etapów reakcji wynosza odpowiednio 71%, 6196, 21% i 85%, a wydajnosc sumaryczna jedynie 7t7%* Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna ttrzymywaó wedlug Helv* Chinu 60, 1801 (1977), w czteroetapowej syntezit* Wydajnosc pierwszego i drugiego etapu wynosi odpowiednio 83% 1 68%, a dwóch ostatnich etapów 34%; wy¬ dajnosc sumaryczna wynosi 19%i W sposobie wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 176 656 wydajnosc dwóch ostatnich etapów podniesiono do 42#t stad wydajnosc sumaryczna dla czterech etapów syntezy wzrosla do 24%* W syntezie zachodza reakcje uboczne, jak hydroliza estru, od- szczepienie wody itp* Wada powyzszych sposobów jest wieloetapowosc syntezy, wynikiem czego Jest niska (co najwyzej 24%) wydajnosc sumaryczna*2 137 648 Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze wychodzac ze zwiazków o wzorze 2 mozna dogodnie otrzymywac zwiazki o wzorze 1 w reakcji jednoetapoweji Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie z odpowiednich estrów osmiowodoroindelo/5,3-a/chinolizyny w reakcji jednoetapowej, tak wiec w stosunku do tej samej substancji wyjsciowej liczba etapów reakcji zmniejsza sie z 4 do 2, Po¬ nadto, w stosowanych warunkach reakcji znacznie ograniczone sa reakcje uboczne9 np* hydroli¬ za estru i odszczepianie wody, co powoduje znaczny wzrost wydajnosci produktu* Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac wychodzac z estrów osmiowo- doroindolo/2,3-a7chinolizyny, dzialajac na nie azotynem trzeciorzedowego butylu w aromatycz¬ nym weglowodorze i nastepnie trzeciorzedowym alkoholanem metalu alkalicznego w bezprotonowym rozpuszczalniku polarnymi Itfydajnosc reakcji wynosi 80%.Sole kwasu siarkawego stosowane jako reagent w sposobie wedlug wynalazku mozna dodawac do mieszaniny reakcyjnej np* w jednej z nastepujacych postaci: pirosiarczyn metalu alkalicz¬ nego i woda; pirosiarczyn metalu alkalicznego, woda i stezony kwas siarkowy; pirosiarczyn me¬ talu alkalicznego, woda i kwas octowy; wodorotlenek metalu alkalicznego, woda i dwutlenek siarki; sól metalu alkalicznego, np. octan sodu, woda i dwutlenek siarki; wodny roztwór siar¬ czynu sodu i stezony kwas siarkowy; sól metalu alkalicznego, np* octan sodu, stezony kwas siarkowy i dwutlenek siarki; itp* V powyzszym kontekscie jako metal alkaliczny mozna stosowac np. sól lub potas.Reakcje korzystnie przeprowadza sie przy pH miedzy 3,5 a 7« Wartosc pH mozna doprowa¬ dzic jakimkolwiek kwasem organicznym lub nieorganicznym* Biorac pod uwage stosunki rozpusz¬ czalnosci, korzystny jest kwas siarkowy i octowy* Reakcje przeprowadza sie w 80 do 110°C, ko¬ rzystnie 85 do 95°C, pod cisnieniem atmosferycznym lub zwiekszonym o 100 do 500 hPa* Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie 14-epimeryczna mieszanine, która mozna epime- ryzowac za pomoca alkoholanu metalu alkalicznego, ogólnie znanym sposobem lub rozdzielac epi- mery za pomoca odpowiednich rozpuszczalników; W zwiazkach wyjsciowych o wzorze 2 grupa R w polozeniu 1 i atom wodoru 12b moga byc we wzajemnej konfiguracji cis (oC, oC lub fi , A ) lub trans ($C,/# lub/3,oC). Konfiguracja ta nie zmienia sie w trakcie reakcji, pozostajac taka sama równiez w produktach koncowych* Wy¬ chodzac z racemicznych zwiazków o wzorze 2 otrzymuje sie raceraiczne zwiazki o wzorze 1, na¬ tomiast z optycznie czynnych materialów wyjsciowych otrzymuje sie optycznie czynne produkty koncowe* Jezeli to jest pozadane, racemiczny produkt koncowy mozna rozdzielic jakimikolwiek znanymi sposobami* Glówna zaleta nowego sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zmniejszajac liczbe koniecznych etapów reakcji z czterech do dwóch (w stosunku do tego samego materialu wyjscio¬ wego), uzyskuje sie 2,5 do 7*5~krotny wzrost wydajnosci* Co dotyczy zastosowania na skale przemyslowa, dalsza zaleta jest to, ze produkty uboczne, jezeli powstaja, mozna przeprowa¬ dzac w odpowiednie farmaceutycznie czynne estry kwasu apowinkaminowego* wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami, nie ograniczajacymi jego zakresu* Przyklad porównawczy* (-)-1/3 ^^^metoksykarbonylo^^-hydroksyimi- noj-etylo-l oC-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12bOC-osmiowodoro-indolo4{2,3-a7chinolizyna i jej chlo¬ rowodorek* Do 34 g (0,1 mola) (-)«1^-(2'-metoksykarbonyioetylo)-1 osmiowodoroindolo/2,3-a/chinolizyny w 20 ml absolutnego toluenu dodaje sie 55 do 60% to- luenowego roztworu azotynu III*rz*Wtylu, a nastepnie 17 g (0,15 mola) III*rz.butanolami po¬ tasu* Calosc miesza sie w 25 do 30°C w ciagu 20 minut, po czym powoli dodaje 150 ml absolut¬ nego metanolu i miesza w 40°C w ciagu 3 godzin. Z kolei mieszanine reakcyjna oziebia sie do 20°C, za pomoca stezonego kwasu solnego zakwasza do pH 1, dodaje 50 ml wody i w ciagu 2 godzin miesza w +5°C. Wytracony osad odsacza sie, woda wyplukuje KC1 i suszy* Otrzymuje sie 32,5 g (80$) chlorowodorku zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 265-272°C, z rozkla¬ dem. foCj*°= -57° (c *= 1, DMF).* 137 646 3 Wolna zasade otrzymuje sie z chlorowodorku, przez zawieszenie soli w 80 ml metanolu i dodanie mieszaniny 25 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i wkroplenie, przy mie¬ szaniu, 40 ml wody. Po godzinie mieszania, mieszanine oziebia sie do 10°C, przesacza, osad przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 24-25 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 208-210°C. £<*jl°= -62°C (c - 1, DMF)* Przyklad Ii (+)-winkamina.Mieszanine 22 g (0,06 mola) (-)-lo(-etylb-1#-(2*-metoksykarbonylo-2*-hydroksyiniino- etylo)-1,2,3,4,6,7,12,12b0(-osmiowodoroindolo/2,3-a7chinolizyny (opis wegierskiego zglosze¬ nia patentowego 1753/81), 20 ml kwasu octowego, 100 ml wody i 12 g pirosiarczynu sodu mie¬ sza sie w ciagu 6 godzin w 90 do 92°C. Mieszanine reakcyjna odstawia sie do oziebienia i za pomoca stezonego roztworu wodnego wodorotlenku amonu doprowadza do pH 9* Zasadowy roztwór ekstrahuje sie dwiema 60 ml porcjami dwuchlorometanu* Dwuchlorometanowy roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z 50 ml 2% metanolowe¬ go roztworu metanolami potasu, w ciagu 2 godzin* Mieszanine pozostawia sie w spoczynku w ciagu 2 godzin, po czym odsacza sie wytracone krysztaly (+)-winkaminy, przemywa dwiema 10 ml porcjami metanolu i suszy w 60°C* Otrzymuje sie 13,7 g (65%) zwiazku tytulowego. £°^J^ ¦ ?41° (c ¦ 1f pirydyna); temperatura topnienia 234-235°C (chlorobenzen).Przyklad II. (+)-winkaminai Mieszanine 36,9 g (0,1 mola) (-)-1C<-etylo-1^-(2#-metoksykarbonylo-2*-hydroksyimino- etylo)-1,2,3,4,6,7f12,12bo(-osmiowodoro/2,3-a/chinolizyny (opis wegierskiego zgloszenia pa¬ tentowego nr 1753/81), 16,8 ml kwasu octowego, 5,8 ml stezonego kwasu siarkowego i 75 g pi¬ rosiarczynu sodu miesza sie w ciagu 7 godzin w 90°C* Po ozi ebieniu mieszanine doprowadza sie do pH 9 za pomoca stezonego roztworu wodnego wodorotlenku amonu; Zasadowy roztwór ekstrahuje sie 200 ml 1 nastepnie 100 ml dwuchlorometanu* Z polaczonych ekstraktów oddestylowuje sie dwuchlorometan, do pozostalosci po destylacji dodaje 100 ml 2% metanolowego roztworu metano¬ lami potasu i mieszanine ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, utrzymuje w ciagu godziny w 0°C, przesacza, a staly ma¬ terial przemywa dwiema 30 ml porcjami metanolu i suszy w 60°C* Otrzymuje sie 26,6 g (75%) zwiazku tytulowego* foij^m 441° (c « 1, pirydyna) | temperatura topnienia 234-235°C (chlo¬ robenzen)* Przesacz (lug macierzysty epimeryzacji) odparowuje sie do sucha, a do pozostalosci dodaje 16 ml etanolu, 20 g suchego kwasu p-toluenosulfonowego i 120 ml toluenu. Z mieszaniny oddestylowuje sie 80 ml rozpuszczalnika, a pozostalosc w ciagu 2 godzin utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Z kolei mieszanine reakcyjna oziebia sie do 10°C, dodaje 50 ml toluenu i 50 ml wody i za pomoca stezonego roztworu wodnego wodorotlenku amonu doprowadza do pH 9* Oddziela sie warstwe toluenowa, a warstwe wodna ekstrahuje 50 ml toluenu; Polaczo¬ ne roztwory toluenowe suszy sie nad stalym, bezwodnym siarczanem sodu, przesacza, a przesacz odbarwia sie za pomoca 1 g tlenku glinu Brockmann'a. Nastepnie roztwór odparowuje sie do 20 ml, dodaje roztwór 0,6 g III.rz.butanolami potasu w 40 ml etanolu i utrzymuje mieszanine w ciagu godziny we wrzeniu- pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do 20 ml, oziebia do 10°C, wytracone krysztaly odsacza, przemywa dwiema 10 ml porcjami etanolu i suszy.Otrzymuje sie 3,5 g estru etylowego kwasu (+)-apowinkaminowego o temperaturze topnienia 145- 147°C* Wydajnosc: 10# w stosunku do substancji wyjsciowej* /W/p - 141° (c « 1, chloroform)* Przyklad III* (+)-winkamina* Mieszanine 36,9 g (0,1 mola) (+)-1o(-etylo-1/3-(2'-metoksykarbonyio-2*-hydroksyimino- etylo)-1,2f3,4,6,7fl2t12b(?(-osmiowodoroindolo/2,3-a/chinolizyny (opis wegierskiego zgloszenia patentowego nr 1753/81), 16,6 ml kwasu octowego, 15 ml stezonego kwasu siarkowego i 46,5 g siarczynu sodu miesza sie w 90°C w ciagu 6 godzin* Po oziebieniu, za pomoca stezonego roztwo¬ ru wodnego wodorotlenku sodu doprowadza sie mieszanine do pH 9, a zasadowy roztwór ekstrahuje dwiema 100 ml porcjami dwuchlorometanu* Z polaczonych ekstraktów oddestylowuje sie dwuchloro-4 137 648 * metan, do pozostalosci dodaje 100 ml 2% metanolowego roztworu metanolami sodu 1 w ciagu 4 go¬ dzin utrzymuje mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 0°C, wytracone krysztaly odsacza, przemywa dwiema 30 ml porcjami metanolu i suszy w 60°C* Otrzymuje sie 20,8 g (59%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 234-235°C (chlorobenzen)* Przyklad IV** (-O-winkaminai W emaliowanym autoklawie o pojemnosci 2 litry, do mieszaniny 50 g (-)-1 (2*-metoksykarbonylo-2'-hydroksyirainoetylo)-1,2,3,4,6,7,12,12 0(-osmiowodoroindolu/2,3-a/chi- nolizyny (opis wegierskiego zgloszenia patentowego nr 1753/81), 82 g octanu sodu, 700 ml wo¬ dy i 15 ml stezonego kwasu siarkowego wprowadza sie 64 g gazowego dwutlenku siarki, po czym aparat zamyka sie i w ciagu 5 godzin utrzymuje w 80 do 90°C, pod nadcisnieniem 200 do 300 hPa* Po oziebieniu aparat otwiera sie, dodaje 130 ml stezonego roztworu wodnego wodorotlenku amo¬ nu, a zalkalizowana mieszanine reakcyjna ekstrahuje dwiema 200 ml porcjami dwuchlorometanu* Polaczone warstwy dwuchlorometanowe odparowuje sie do sucha, a pozostalosc po odparowaniu w ciagu 4 godzin utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w 150 ml 2% metanolowego roztworu metanolami potasu. Mieszanine oziebia sie, a wytracone krysztaly odsacza, przemywa dwiema 30 ml porcjami metanolu i suszy w 60°C* Otrzymuje sie 29 g (60,5%) zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 234-235°C (chlorobenzen) /"°c7D° « 42° (c m 1, pirydyna)* Przyklad V* Ester etylowy kwasu (+)-winkaminowegOi Postepuje sie jak opisano w przykladzie II, z tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 38,3 g (0,1 mola) (-)-lU-etylo-1/3-(2'-hydroksyiminoetylo)-1,2,3,4,6,7,12,12bo0-osmio- wodoro/2,3-a/chinolizyny (opis wegierskiego zgloszenia patentowego nr 1753/81)i Epimeryza- cje przeprowadza sie odpowiednia iloscia etanolowego roztworu metanolami potasu* Otrzymuje sie 27f4 g (74%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 238-240°C* Do lugu macierzystego epimeryzacji dodaje sie 20 g suchego kwasu p-toluenosulfonowego i odparowuje mieszanine do 50 mli Do zatezonego roztworu dodaje sie 150 ml toluenu, po czym oddestylowuje 75 ml rozpuszczalnika, co powoduje wzrost temperatury wewnetrznej do 110°C* Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebia do 10°C, dodaje 50 ml toluenu i 50 rai wody i stezonym roztworem wodnym wodorotlenku amonu doprowadza do pH 9* Oddziela sie warstwe toluenowa, a warstwe wodna ekstrahuje 50 ml toluenu* Polaczone ekstrakty toluenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu, odsacza, a przesacz odparowuje do 20 mli Do zatezonego przesaczu dodaje sie 50 ml etanolu, z czego oddestylowuje sie 25 ml* Lug macierzysty oziebia sie do 10°C* Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa dwiema 10 ml porcjami etanolu i suszy* Otrzymuje sie 3,9 g (11% w stosunku do sub¬ stancji wyjsciowej) estru etylowego kwasu (i)-apowinkaminowego o temperaturze topnienia 142°C* Przyklad VI* (+)-trans-winkamina(3/3,l6oC) i ( +)-trans-14-epiwinkamina(3/^#16o()* Mieszanine 51 g (0,15 mola) (-)-trans-l o(-etylo-1y5-(2'-metoksykarbonylo-2'-hydroksyimi- noetylo)-1,2,4,6,7,12,12bjS^osmiowodoroindolo/^,3-a7chinolizyny (opis wegierskiego zglosze¬ nia patentowego nr 1753/81), 600 ml wody, 50 ml kwasu octowego, 7,5 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i 20 g pirosiarczynu sodu miesza sie w 92°C w ciagu 2 godzin* Dodaje sie dalszej 10 g porcji pirosiarczynu sodu i kontynuuje mieszanie w 92°C w ciagu dalszych 4 godzin* Roztwór oziebia sie do 20°C, dodaje 200 ml chloroformu i za pomoca 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu doprowadza roztwór do pH 9* Calosc miesza sie w ciagu minuty, po czym rozdziela warstwy, a warstwe wodna ekstrahuje 100 ml chloroformu* Chloroformowy roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu, przesacza, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha* Do po¬ zostalosci po odparowaniu dodaje sie 50 ml metanolu, a mieszanine utrzymuje w ciagu 2 minut we wrzeniu i w ciagu godziny w 0°C* Twytracone krysztaly odsacza sie, przemywa trzema 20 ml porcjami metanolu i suszy* Otrzymuje sie 30 g bialej barwy, krystalicznego materialu, stano¬ wiacego mieszanine (+)-trans-winkaminy i (+)-trans-l4-epiwinkaminy* Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 minut we wrzeniu w 40 ml chloroformu, a nastepnie w ciagu 2 godzin w 0°C* Osad odsacza sie i przemywa dwiema 10 ml porcjami chloroformu o tem- /137 648 5 peraturze 0°Ci Otrzymuje sie 15 g substancji wzbogaconej w (+)-winkamine. Produkt utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w 40 ml chloroformu, a nastepnie w ciagu godziny w 0°C, odsacza wytracona substancje, przemywa zimnym chloroformem i suszy. Otrzymuje sie 10 g (19%) czystej (+)-trans-winkaminy(3/# ,16o() o temperaturze topnienia 189-190°C; f&Jn ¦ +89° (c « 1, chloroform)• Chloroformowe przesacze laczy sie, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml chloroformu• Roztwór rozciencza sie 60 ml metanolu i pozo¬ stawia w ciagu 2 godzin w 0°C* Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa dwiema 10 ml por¬ cjami metanolu. Otrzymuje sie 12 g materialu wzbogaconego *r (+)-14-epiwinkaroinei Substancje rozpuszcza sie w 20 ml goracego chloroformu, a roztwór rozciencza 50 ml metanolu i pozosta¬ wia w ciagu 2 godzin w 0 Ci wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa dwiema 5 ml porcjami metanolu i suszy* Otrzymuje sie 8 g (+)-trans-14-epiwinkaminy o temperaturze topnienia 167- 168°C; faJ^0** +36,5° (c - 1f chloroform).Zastrzezenia patentowe 1# Sposób wytwarzania estrów kwasi winkaminowego, racemicznych i optycznie czynnych, o wzorze 1, w którym R i R niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla oraz 14-epimerów tych zwiazków, znamienny tym, ze na ester oksymu osmiowodo- roindolo/£,3-a7chinolizyny o wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, dziala sie wodnym roztworem kwasu siarkawego lub jego soJi, w 80 do 110°C, otrzymana 14-epimerycz- na mieszanine epimeryzuje lub rozdziela, ogólnie znanym sposobem i, jezeli to jest pozada¬ ne, rozdziela otrzymane racemiczne estry kwasu winkaminowego• 2i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie przy pH 3,5 do 7» 3» Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze ester oksymu osmiowodoro- indolo/2,3-a7chinolizyny o wzorze 2, w którym R i R maja znaczenia podane w zastrzi 1, dziala sie pirosiarczynem metalu alkalicznego w wodzie, ewentualnie w obecnosci organiczne- go lub nieorganicznego kwasu* 4. Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, .ze na ester oksymu osmiowo- doroindolo/2,3-a/chinolizyny o wzorze 2, w którym R i R maja znaczenia podane w zastrzi 1, dziala sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub sola metalu alkalicznego, przy doprowa¬ dzaniu dwutlenku siarki, ewentualnie w obecnosci organicznego lub nieorganicznego kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na ester oksymu osmiowo- doro/2,3-a/chinolizyny o wzorze 2, w którym R i R maja znaczenia podane w zastrzi 1, dziala sie siarczynem sodu w wodzie, ewentualnie w obecnosci organicznego lub nieorganicz¬ nego kwasui 6i Sposób wedlug zastrz. 3f albo 4, albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie kwas octowy, jako kwas organiczny lub kwas siarkowy, jako kwas nieorganicznyi ?• Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicz¬ nego stosuje sie octan sodu* \137 648 WZCiR 1 R1 OOC— C— II N—OH WZÓR 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL