SE446534B - Sett att framstella vinkaminsyraestrar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 446 534 miska vinkaminsyraestrarna racematspaltning.

Vid definitionen av R1 och R° användes här ovan uttrycket "alkyl med 1-6 kolatomer". Härmed avses raka eller förgrenade alkylgrupper med 1-6 kolatomer, före- trädesvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, etc.

Föreningarna I är kända och har farmaceutisk ak- tivitet. I synnerhet är de också i naturen förekommande föreningarna (+)-vinkaminsyrametylester och (+)-vinka- min kraftiga cerebralvasodilatorer.

Enligt den amerikanska patentskriften 3.770.724 framställes de racemiska föreningarna med formeln I ut- gående från de motsvarande racemiska oktahydroindolo- E2,3-alkinolizinestrarna medelst en fyrstegssyntes. Ut- bytet i de på varandra följande reaktionsstegen är 71, 61, 21 respektive 85% under det att det totala utbytet endast uppgår till 7,7%.

Optiskt aktiva föreningar med formeln I kan framställas enligt Helv. Chim. 60, 1801 (1977) genom en fyrstegssyntes. Härvid genomföres de på varandra föl- jande stegen med följande utbyten: 83, 68, 34 respekti- ve 34%. Följaktligen är det totala utbytet 19%.

Genom det förfarande som beskrives i den ungers- ka patentskriften 175.656 förbättrades utbytet i de tvâ sista stegen i sistnämnda syntes till 42% och följaktli- gen har det totala utbytet för de fyra på varandra föl- jande stegen ökats till 24%. Under reaktionen kan emel- lertid bireaktioner, såsom esterhydrolys, avspjälkning av vatten etc. ske.

Alla de ovan beskrivna förfarandena är ofördel- aktiga i det att de innefattar relativt många reaktions- steg, som resulterar i ett mycket lågt (högst 24%) to- talt utbyte.

Det har nu helt överraskande visat sig, att man bekvämt kan framställa föreningar med formeln I i ett enda reaktionssteg, om man utgår från föreningar med ø/ffiæv- .se 10 15 20 25 30 35 446 554 formeln II. Om man tar hänsyn till att föreningarna II framställes ur de motsvarande oktahydroindolo- E2,3-alkinolizinestrarna enligt den ungerska patent- ansökningen 1735/81 minskas antalet nödvändiga reak- tionssteg från fyra till tvâ för samma utgångssub- stans. A andra sidan kan under de tillämpade reak- tionsbetingelserna de icke önskvärda bireaktionerna, exempelvis esterhydrolys och avspjälkning av vatten, effektivt undertryckas med resultatet att utbytet vä-_ sentligt ökas.

Såsom ovan påpekats kan föreningarna II fram- ställas utgående från oktahydroindoloC2,3-aJkinolizin- estrar genom omsättning med tertiär butylnitrit i ett aromatiskt kolväte som lösningsmedel och efterföljan- de omsättning med ett alkalimetall-t-alkoholat och eventuellt ett aprotiskt, dipolärt lösningsmedel (den ungerska patentansökningen 1753/81) i ett utbyte av 80%. _ Svavelsyrlighetssalterna som användes som en reaktionskomponent vid sättet enligt uppfinningen kan sättas till reaktionsblandningen, exempelvis i en av följande former: alkalimetallpyrosulfit och vatten; alkalimetallpyrosulfit, vatten och koncentrerad svavel- syra; alkalimetallpyrosulfit, vatten och ättiksyra; al- kalimetallhydroxid, vatten och svaveldioxid; ett alka- limetallsalt, exempelvis natriumacetat, vatten och sva- veldioxid; en vattenlösning av natriumsulfit och kon- centrerad svavelsyra; alkalimetallsalt, exempelvis nat- riumacetat, koncentrerad svavelsyra och svaveldioxid, etc. I detta sammanhang kan man som alkalimetall använ- da exempelvis natrium eller kalium.

Reaktionen genomföres företrädesvis vid ett pH mellan 3,5 och 7. Man kan med vilken som helst organisk eller oorganisk syra injustera pH. Med hänsyn till lös- lighetsförhållandena föredrages svavelsyra och ättiksy- Ia.. 10 15 20 25 30 '35 446 534 Reaktionen genomföres_vid en temperatur melfl lan so och 11o?ç, företrädesvis mellan ss cch 9s°c, under atmosfärstrycket eller under överatmosfäriskt tryck av 0,1 - 0,5 atmosfärer.

Sättet enligt uppfinningen ger en 14-epimer- blandning, som kan epimeriseras med ett alkalimetall- alkoholat på i och för sig känt sätt eller också kan epimererna separeras med lämpliga lösningsmedel.

I utgångsföreningen II kan gruppen Ra i 1- -ställningen och 12b-väteatomen befinna sig i cis- -(a,a eller 8,8) eller trans-(a,B eller B,a) konfigu- ration i förhållande till varandra. Denna konfigura- tion förändras icke under reaktionen, dvs den förblir densamma även i slutprodukterna.

Om man utgår från racemiska föreningar med formeln II erhålles racemiska föreningar med formeln I. Om man däremot använder optiskt aktiva utgângsma- terial erhålles optiskt aktiva slutprodukter. Om så önskas kan en racemisk slutprodukt underkastas race- matspaltning enligt någon känd metod.

Huvudfördelen med det nya förfarandet enligt föreliggande uppfinning består i det faktum, att man genom minskning av antalet nödvändiga reaktionssteg från fyra till två (räknat på samma utgångsmaterial) uppnår 2,5 - 7,5 gånger så stort utbyte. Beträffande industriell tillämpning kan en ytterligare fördel näm- nas, nämligen att biprodukterna, om sådana bildas, kan omvandlas till de motsvarande farmaceutiskt aktiva apo- vinkaminsyraestrarna.

Ytterligare detaljer framgår av följande icke begränsande exempel.

Referensexempel (-)-1B-[(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydroindolo- c2,3-ankinclizin och acsš hyarcklcria Till 34 g (0,1 mol) (-)-1B-(2'-metoxikarbonyl- 10 15 20 25 30 35 446 534 etyl)-1d-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo ~ E2,3-alkinolizin sattes 20 ml absolut toluen, en 55- 60% toluenlösning av 30 ml t-butylnitrit och däref- ter 17 g (O,15 mol) kalium-t-butylat. Blandningen om- rördes vid 25-30°C i 20 minuter, varpå 150 ml absolut metanol långsamt tillsattes medan blandningen omrör- des vid 40°C i 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till 20°C, surgjordes till pH 1 med koncent- rerad saltsyra, 50 ml vatten sattes till blandningen _ och denna omrördes vid +5°C i 2 timmar. Fällningen avfiltrerades, KCl urtvättades med vatten och fäll- ningen torkades. Man erhöll 32,5 g (80%) hydroklorid av rubrikföreningen (med "rubrikföreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifråga- varande exempel angivna föreningen) med en smältpunkt av 265-272°C (sönderdelning. Ea]É° = -57° (c = 1, DMF).

Ur den erhållna hydrokloriden framställdes den fria basen genom suspendering av saltet i 80 ml meta- nol och droppvis tillsats av en blandning av 25 ml av en 25% vattenlösning av ammoniumhydroxid och 40 ml vat- ten under omrörning. Efter en timmes omrörning kyldes det hela till 10°C, filtrerades och tvättades med vat- ten och torkades. Man erhöll 24-25 g av rubrikfören- ingen. smän-.punkt zos-z1o°c. carl; = -62° (c = 1, nns).

Exemgel 1 (+)-vinkamin En blandning av 22 g (0,06 mol) (-)-1d-etyl-1B- -(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiiminoetyl)-1,2,3,4,6,7,- 12,12bu-oktahydroindoloE2,3-alkinolizin (den ungerska patentansökningen 1753/81), 20 ml ättiksyra, 100 ml vatten och 12 g natriumpyrosulfit omrördes vid 90-92°C i 6 timmar. Reaktionsblandningen fick kallna och dess pH injusterades på 9 med en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid. Den alkaliska lösningen extrahera- des med diklormetan (2 x 60 ml). Diklormetanlösningen indunstades till torrhet och indunstningsâterstoden ko- 10 15 20 25 30 35 446 534 -u kades under återflöde med 50 ml av en 2% metanollös- ning av kaliummetylat i 2 timmar; Blandningen fick därefter stå vid o°c 1 2 timmar, varpå de utfäliaa (+)-vinkaminkristallerna avfiltrerades, tvättades med metanol (2 x 10 ml) och torkades vid 60°C. Man erhöll 13,7 g (65%) av rubrikföreningen. Ea]å° = +41° (c = 1, pyridin). Smältpunkt 234-235°C (klorbensen).

Exemgel 2 (+)-vinkamin En blandning av 36,9 g (0,1 mol) (-)-1a-etyl- _ -1B-(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiiminoetyl)-1,2,3,4,- 6,7,12,12ba-oktahydroindoloE2,3-alkinolizin (den ungers- ka patentansökningen 1753/81), 16,8 ml ättiksyra, 250 ml vatten, 5,8 ml koncentrerad svavelsyra och 75 g nat- riumpyreeuifit omröraes vid 9o°c 1 7 timmar. sedan reaktionsblandningen kallnat injusterades pH på 9 med 60 ml av en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhyd- roxid. Den alkaliska lösningen extraherades med 200 ml och därefter med 100 ml diklormetan. Diklormetanen av- destillerades från de kombinerade diklormetanextrakten.

Till destillationsåterstoden sattes 100 ml av en 2% me- tanollösning av kaliummetylat och blandningen kokades under âterflöde i 4 timmar. Reaktionsblandningen kyl- des därefter, fick stå vid 0°C i 1 timme, filtrerades och den fasta substansen tvättades med metanol (2 x 30 ml) och torkades därefter vid 60°C. Man erhöll 26,6 g (75%) av rubrikföreningen. EuJÉ° = +41° (c = 1, pyridin). Smältpunkt 234-235°C (klorbensen).

Filtratet (moderluten efter epimerisationen) indunstades till torrhet. Till indunstningsåterstoden sattes 16 ml etanol, 20 g torr p-toluensulfonsyra och 120 ml toluen. Blandningen kokades och 80 ml av lös- ningsmedlet avdestillerades. Blandningen kokades där- efter under återflöde i 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 10°C, 50 ml toluen och"50_ml vatten till- sattes och pH injusterades på 9 med en koncentrerad 10 15 20 25 30 35 446 534 vattenlösning av ammoniumhydroxid. Toluenfasen avskil- des och den vattenhaltiga fasen extraherades med 50 ml toluen. De kombinerade toluenlösningarna torkades med vattenfritt, fast natriumsulfat, filtrerades och filt- ratet avfärgades med 1 g Brockmann-aluminiumoxid. Lös- ningen koncentrerades därefter till 20 ml, en lösning av 0,6 g kalium-t-butylat i 40 ml etanol tillsattes och blandningen kokades under återflöde i 1 timme. Reak- tionsblandningen indunstades till 20 ml, kyldes till _ 10°C, de utfällda kristallerna avfiltrerades, tvätta- des med etanol (2 x 10 ml) och torkades. Man erhöll 3,5 g (+)-apovinkaminsyraetylester med smältpunkt 145- 147°C. Utbyte 10% räknat på utgångssubstansen. cuJ§° = 1410 (C = 1, kioroform).

Exemgel 3 (i)-vinkamin En blandning av 36,9 g (0,1 mol) (t)-1d-etyl- -1B-(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiiminoetyl)-1,2,3,4,- 6,7,12,1Zba-oktahydroindoloE2,3-alkinolizin (den ungers- ka patentansökningen 1753/81), 16,8 ml ättiksyra, 250 ml vatten, 15 ml koncentrerad svavelsyra och 46,5 g natriumsulfit omrördes vid 90°C i 6 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat injusterades pH på 9 med 60 ml av en koncentrerad vattenlösning av natriumhyd- roxid. Den alkaliska lösningen extraherades med diklor- metan (2 x 100 ml). Från de erhållna diklormetanextrak- ten avdestillerades diklormetan, till återstoden sattes 110 ml av en 2% metanollösning av kaliummetylat och blandningen kokades under återflöde i 4 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes till 0°C, de utfällda kristal- lerna avfiltrerades, tvättades med metanol (2 x 30 ml) och torkades vid 60°C. Man erhöll 20,8 g (59%) av rub- rikföreningen. smäitpunkt 234-23s°c (kiorbensen).

Exemgel 4 m_m___H_ _ __ (+)-vinkamin 64 g svaveldioxidgas inleddes i en blandning av 10 15 20 25 30 35 446 534 50 g (-)-1d-etyl-1B-(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimi- noetyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindoloE2,3-aJki- nolizin (den ungerska patentansökningen 1753/81), 82 g natriumacetat, 700 ml vatten och 15 ml koncentrerad svavelsyra i en 2-liters emaljerad autoklav. Därefter tillslöts autoklaven och hölls vid 80-90°C under över- atmosfäriskt tryck 0,2-0,3 atm i 5 timmar. Sedan det hela kallnat öppnades autoklaven och 130 ml av en kon- centrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid sattes till reaktionsblandningen. Den alkaliska lösningen extrahe- rades med diklormetan (2 x 200 ml). De kombinerade di- klormetanfaserna indunstades till torrhet och indunst- ningsåterstoden kokades under återflöde med 150 ml av en 2% metanollösning av kaliummetylat i 4 timmar.

Blandningen kyldes, de utfällda kristallerna avfiltre- rades, tvättades med metanol (2 x 30 ml) och torkades vid 60°C. Man erhöll 29 g (60,5%) av rubrikföreningen.

Smältpunkt 234-235°C (klorbensen). cu1§° = 42° (C = 1, pyriain).

Exempel 5 (+)-vinkaminsyra-etylester Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man som utgângsmaterial an- vände 38,3 g (0,1 mol) (-)-1a-etyl-1ß-(2'-etoxikarbo- nyl-2'-hydroxiiminoetyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro- indoloE2,3-alkinolizin (den ungerska patentansökningen 1753/81). Epimerisationen genomfördes med en motsvaran- de mängd etanollösning av kaliummetylat. Man erhöll 27,4 g (14%) av rubrikföreningen. smäitpunkt 238-24o°c.

Till moderluten frân epimerisationen sattes 20 g torr p-toluensulfonsyra och blandningen indunsta- des till 50 ml. Till den koncentrerade lösningen sat- tes 150 ml toluen, varpå 75 ml av lösningsmedlet av- destillerades medan den inre temperaturen steg upp till 110°C. Reaktionsblandningen kokades därefter under åter- flöde i 2 timmar, kyldes till 10°C, 50 ml toluen och 50 10 15 20 25 30 35 446 534 ml vatten tillsattes och pH injusterades på 9 med enn koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid. To- luenfasen avskildes, den vattenhaltiga fasen extrahe- rades med 50 ml toluen och de kombinerades toluenex- trakten torkades med torrt, vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet avfärgades med 5 g Brockmann- -aluminiumoxid. Filtratet indunstades därefter till 20 ml och återstoden försattes med 50 ml etanol, varav 25 ml avdestillerades. Moderluten kyldes till 10°C. De ut; fällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med etanol (2 x 10 ml) och torkades. Man erhöll 3,9 g (11% räknat på utgângssubstansen) (i)-apovinkaminsyra-etylester. gsmältpunkt 142°c.

Exemgel 6 (+)-trans-vinkamin(3ß,16a) och (+)-trans-14- -eEivinkamin(3ß,16a) En blandning av 51 g (0,15 mol) (-)-trans-1a- -etyl-1B-(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiiminoetyl)-1,2,- 3,4,6,7,12,12bB-oktahydroindoloE2,3-alkinolizin (den ungerska patentansökníngen 1753/81), 600 ml vatten, 50 ml ättiksyra, 7,5 ml koncentrerad svavelsyra och 20 g natriumpyrosulfit omrördes vid 92°C i 2 timmar. En ytterligare portion om 10 g natriumpyrosulfit sattes till blandningen, som därefter omrördes vid 92°C i yt- terligare 4 timmar. Lösningen kyldes till ZOOC, 200 ml kloroform tillsattes och pH injusterades på 9 med en 20% vattenlösning av natriumhydroxid. Efter omrörning i en minut separerades faserna och den vattenhaltiga fasen extraherades med 100 ml kloroform. Kloroformlös- ningen torkades med fast, vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Till indunstningsåterstoden sattes 50 ml meta- nol och blandningen kokades i 2 minuter, varpå den fick sta vid OOC i 1 timme. De utfällda kristallerna avfilt- rerades, tvättades med metanol (3 x 20 ml) och torkades. 30 g av ett vitt, kristallint material erhölls. 10 15 20 25 30 35 446 534 10 Detta bestod av,en blandning av (+)-trans-vinkamin och (+)-trans-14-epivinkamin.

Blandningen kokades under âterflöde med 40 ml kicrcfcrm i 2 minuter cch fick därefter era vid o°c i 2 timmar. Fällningen avfiltrerades och tvättades med kloroform (2 x 10 ml) med en temperatur av 0°C. Man er- höll 15 g av en substans anrikad på (+)-vinkamin. Pro- dukten kokades under återflöde i 40 ml kloroform, fick stå vid OOC i 1 timme, fällningen avfiltrerades, tvät- tades med kall kloroform och torkades. Man erhöll på detta sätt 10 g (19%) ren (+)-trans-vinkamin(3ß,16a). smälrpunkr 189-19o°c.

Ea]É° = +89° (c = 1, kloroform).

Kloroformfíltraten kombinerades, indunstades till torrhet i vakuum och indunstningsåterstoden lös- tes i 20 ml kloroform. Lösningen utspäddes med 60 ml merenci och fick stå i 2 rimmar vid o°c. ne urfäiiaa kristallerna avfiltrerades och tvättades med metanol (2 x 10 ml). Man erhöll 12 g av ett material anrikat på (+)-trans-14-epivinkamin. Substansen löstes i 20 ml het kloroform. Lösningen utspäddes med 50 ml meta- mci cch fick era vid o°c i 2 rimmar. ne urfäliae kris- tallerna avfiltrerades, tvättades med metanol (2 x 5 ml) och torkades. Man erhöll 8 g (15%) (+)-trans-14- -epivinkamin. smälrpumkr 167-1s8°c.

Ca3É° = +36,5° (c = 1, kloroform).

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 11 446 534 Patentkrav

1. Sätt att framställa racemiska och optiskt aktiva vinkaminsyraestrar med formeln (I) Ho R2 där var och en av R1 och R2, den ena oberoende av den andra, representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, och 14-epimerer därav, k ä n n e t e c k n a t av att en oktahydroindoloE2,3-alkinolizin-oximester med formeln (II) Rlooc-c-cnz R2 N~OH där RI och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes med en vattenlösning av svavelsyrlighet eller ett salt där- av vid en temperatur mellan 80 och 110°C och att den så erhållna 14-epimerblandningen epimeriseras eller sepa- reras på i och för sig känt sätt, varpå man, om man så önskar, underkastar de så erhållna racemiska vinkamin- syraestrarna racemspaltning. 10 15 20 25 30 35 446 554 -v 12

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att reaktionen genomföres vid pH 3,5-7.

3. Sätt enligt krav 1 eller 2, av att en oktahydroindoloE2,3-a]ki- k ä n n e - t e c k n a t nolizin-oximester med den i krav 1 angivna allmänna formeln (II), där RI och R2 har i krav 1 angivna be- tydelser, omsättes med en alkalimetallpyrosulfit i vatten, eventuellt i närvaro av en organisk eller oorganisk syra. _

4. Sätt enligt krav 1 eller 2, t e c k n a t av att en oktahydroindoloE2,3-a]ki- k ä n n e - nolizin-oximester med den i krav 1 angivna allmänna formeln (II), där R1 och R2 har i krav 1 angivna be- tydelser, omsättes med en alkalimetallhydroxid eller ett alkalimetallsalt under inledning av svaveldioxid, eventuellt i närvaro av en organisk eller oorganisk syra.

5. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t nolizin-oximester med den i krav 1 angivna allmänna av att en oktahydroindoloE2,3-a]ki- formeln (II), där R1 och R2 har i krav 1 angivna be- tydelser, omsättes med natriumsulfit i vatten, even- tuellt i närvaro av en organisk eller oorganisk syra.

6. Sätt enligt något av krav 3-5, k ä n - n e tee c k n a t av att man som organisk syra an- vänder ättiksyra eller som oorganisk syra använder svavelsyra.

7. Sätt enligt krav 4, n a t' av att man som alkalimetallsalt använder nat- k ä n n e t e c k - riumacetat.