FI70895C - Foerfarande foer framstaellning av vinkaminsyraestrar - Google Patents

Description

! 70895

Menetelmä vinkamiinihappoesterien valmistamiseksi

Keksintö koskee uutta menetelmää vinkamiinihappoesterien valmistamiseksi, joiden kaava on

O^XjX

10 R1OOC

1 . 2 jossa R ja R toisistaan riippumatta tarkoittavat alkyyliä, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

Menetelmälle on tunnusomaista, että oktahydroindolo-/2,3-a/kinolitsiinioksiimiesteri, jonka kaava on 20 ^ I ? i UI) H 1 I^OOC-C-CH., 1

Il 2

25 N-OH R

2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan rikkihapokkeen tai sen suolan vesiliuoksen 30 kanssa lämpötilassa 80-110°C.

2 70895

Termillä "alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia" tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek.-butyyliä, tert.-5 butyyliä, jne.

Kaavan (I)mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja ja niillä on farmaseuttinen vaikutus. Erityisesti myöskin luonnossa esiintyvät (+)-vinkamiinihappome-tyyliesteri ja (+)-vinkamiini ovat tehokkaita aivoverisuo-10 nia laajentavia aineita.

US-patenttijulkaisun 3 770 724 mukaisesti kaavan (I) mukaisia raseemisia yhdisteitä valmistetaan nelivaiheisen synteesin avulla lähtemällä vastaavista raseemisista okta-hydroindolo/2,3-a/kinolitsiiniestereistä. Perättäisten 15 reaktiovaiheiden saannot ovat vastaavasti 71 %, 61 %, 21 % ja 85 %, kokonaissaannon ollessa ainoastaan 7,7 %.

Kaavan (I) mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan valmistaa artikkelin Helv. Chim. 60, 1801 (1977) mukaisesti nelivaiheisen synteesin avulla. Tällöin perät-20 täiset reaktiovaiheet ovat suoritettavissa seuraavin saannoin: 83 %, 68 % ja kahden viimeisen vaiheen osalta 34 %· Tämän mukaisesti kokonaissaanto on 19 %.

Unkarilaisessa patenttijulkaisussa HU 175 656 kuvatulla menetelmällä jälkimmäisen synteesin kahden 25 viimeisen vaiheen saannot saatiin kohotetuksi 42 %:iin ja siten neljän perättäisen reaktiovaiheen osalta laskettu kokonaissaanto saatiin kohotetuksi 24 %:iin. Reaktion aikana voi, kuitenkin, tapahtua sivureaktioita kuten esterin hydrolysoitumista, veden lohkeamista, jne.

30 Kaikki edellä mainitut menetelmät ovat sikäli epä edullisia, että niihin sisältyy suhteellisen monia reaktio-vaiheita, joiden seurauksena kokonaissaanto on huomattavan alhainen (enintään 24 %).

3 70895

Ntyt on havaittu, että lähtemällä kaavan (II) mukaisista yhdisteistä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa mukavasti yhdessä ainoassa reaktio-vaiheessa. Ottamalla huomioon, että kaavan (II) mukaisia 5 yhdisteitä valmistetaan vastaavista oktahydroindolo/'2,3-a/-kinolatsiiniestereistä unkarilaisen patenttihakemuksen HU 1753/81 mukaisesti, tarvittavien reaktiovaiheiden lukumäärä vähenee 4:stä 2:een saman lähtöaineen suhteen. Toisaalta käytettävissä reaktio-olosuhteissa ei-toivottavat 10 sivureaktiot, esim. esterin hydrolysoituminen ja veden lohkeaminen, voidaan ehkäistä tehokkaasti, minkä seurauksena saanto lisääntyy oleellisesti.

Kuten edellä on mainittu, kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtemällä oktahydroindolo-15 £l,3-a7kinolitsiini-estereistä antamalla niiden reagoida tertiäärisen butyylinitriitin kanssa aromaattisessa hiili-vetyliuottimessa, ja sen jälkeen alkalimetalli-tert.-alko-holaatin ja mahdollisesti aproottisen dipolaarisen liuottimen kanssa (unkarilainen patenttihakemus HU 1753/81), 20 saannon ollessa 80 %.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä reagenssina käytettävät rikkihapokkeen suolat voidaan lisätä reaktioseok-seen esimerkiksi jonakin seuraavista seosmuodoista: alkali- metallipyrosulfiitti ja vesi· alkalimetallipyrosulfiitti, 25 vesi ja väkevä rikkihappo, alkalimetallipyrosulfiitti, vesi ja etikkahappo; alkalimetallihydroksidi, vesi ja rikkidioksidi; alkalimetallisuola, esim. natriumasetaatti, vesi ja rikkidioksidi; natriumsulfiitin vesiliuos ja väkevä rikkihappo; alkalimetallisuola, esim. natriumasetaatti, 30 väkevä rikkihappo ja rikkidioksidi; jne. Edellä mainituissa yhteyksissä alkalimetallina voidaan käyttää esimerkiksi natriumia tai kaliumia.

Reaktio suoritetaan edullisesti pH-arvossa 3,5 - 7. pH-arvo voidaan säätää sopivaksi millä 35 tahansa orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Liu- 4 70895 koisuussuhteet huomioiden edullisia ovat rikkihappo ja etikkahappo.

Reaktio suoritetaan lämpötilassa 80-110°C/ edullisesti 85-95°C, ilmakehän paineessa 5 tai 0,1 - 0,5 ilmakehän ylipaineessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan 14-epi-meeri-seosta, joka voidaan epimeroida sinänsä tunnetulla tavalla alkalimetallialkoholaatilla tai epimeerit voidaan erottaa sopivilla liuottimilla.

10 Kaavan (II) mukaisissa lähtöyhdisteissä 1-asemassa 2 oleva R -ryhmä ja 12b-vetyatomi voivat olla toistensa suhteen cis (<?!,c7ttai β&,β)- tai trans tai konfiguraation mukaiset. Tämä konfiguraatio ei muutu reaktion aikana, s.o. se säilyy samana myös lopputuotteis-15 sa.

Lähtemällä kaavan (II) mukaisista raseemisista yhdisteistä saadaan kaavan (I) mukaisia raseemisia yhdisteitä, kun taas optisesti aktiivisista lähtöaineista saadaan optisesti aktiivisia lopputuotteita. Haluttaessa 20 raseeminen lopputuote voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaisen uuden menetelmän pääasiallisena etuna on se, että vähentämällä tarvittavien reaktiovai-heiden lukumäärä neljästä kahteen (saman lähtöaieen suh-25 teen) saanto saadaan lisätyksi 2,5 - 7,5-kertaiseksi. Teollisen sovellutuksensa osalta lisäetuna on se, että sivutuotteet, mikäli niitä muodostuu, voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti aktiivisiksi apovinkamiinihappo-estereiksi.

30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

35 5 70895 Lähtöaineen valmistus (-)-1/3 -/”(2' -metoksikarbonyyli-2' -hydroksi-imino) -etyyli/-lc^ -etyyli-1, 2,3,4,6,7,12,12b o< -oktahydro-indolo/2, 3-a/kinolitsiini ja sen hydrokloridi 5 34 grammaan (0,1 moolia) (-)-l/3-(2'-metoksikarbo- nyylietyyli) -lo*--etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b o— oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiinia lisätään 20 ml absoluuttista tolueenia, 55-60-prosenttista tolueeniliuosta, jossa on 30 ml tert.-butyylinitriittiä ja sitten 17 g (0,15 moo-10 lia) kalium-tert.-butylaattia. Seosta sekoitetaan 25-30°C:ssa 20 minuuttia, lisätään hitaasti 150 ml absoluuttista metanolia ja seosta sekoitetaan 40°C:ssa 3 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään 20°C:seen, tehdään väkevällä suolahapolla happameksi kunnes pH = 1, lisätään 15 50 ml vettä ja seosta sekoitetaan +5°C:ssa 2 tuntia. Sak ka suodatetaan erilleen, KC1 pestään pois vedellä ja sakka kuivataan. Saadaan 32,5 g (80 %) otsikon yhdisteen hydro-kloridia, joka sulaa 265-272°C:ssa hajoten.

[oi £°/ = -57° (c = 1, DMF) .

20 Vapaata emästä valmistetaan saadusta hydrokloridis- ta suspendoimalla suola 80 ml:aan metanolia ja lisäämällä tiputtamalla ja sekoittaen seos, jossa on 25 ml 25-prosent-tista ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja 40 ml vettä. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäähdytetään 10°C:een, suodate-25 taan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 24-25 g otsikon yhdistettä, joka sulaa 208-210°C:ssa.

= -62° (c = 1, DMF) .

Esimerkki 1 (+)-vinkamiini 30 Seosta, jossa on 22 g (0,06 moolia (-)-Ισ*'-etyyli- ΐβ -(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b o4—oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiinia (unkarilainen patenttihakemus HU 1753/81), 20 ml etikka-happoa, 100 ml vettä ja 12 g natriumpyrosulfiittia, sekoi-35 tetaan 90-92°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jääh- 6 70895 tyä ja sen pH säädetään arvoon 9 väkevällä ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Aika linen liuos uutetaan kahdella 60 ml:n erällä dikloorimetaania. Dikloorimetaaniliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä kiehutetaan kaksi tuntia 5 50 ml:n kanssa 2-prosenttista kaliummetylaatin metanoli- liuosta. Seoksen annetaan sitten olla paikoillaan 0°C:ssa kaksi tuntia, minkä jälkeen saostuneet (+)-vinkamiini-kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdella 10 ml:n erällä metanolia ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 13,7 g (65 %) 10 otsikon yhdistettä.

/•*y2° = +41° (c = 1, pyridiini) .

Sulamispiste: 234-235°C (klooribentseeni).

Esimerkki 2 (+)-vinkamiini 15 Seosta, jossa on 36,9 g (0,1 moolia) (-)-le* -etyy- li-1β -(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12bc^-oktahydroindolo/2,2,-aykinolitsiinia (HU patenttihakemus 1753/81), 16,8 ml etikkahappoa, 250 ml vettä, 5,8 ml väkevää rikkihappoa ja 75 g natriumpyrosul-20 fiittia, sekoitetaan 90°C:ssa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seoksen pH säädetään arvoon 9 60 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Alkalinen liuos uutetaan 200 ml:11a ja sen jälkeen 100 ml:11a dikloorimetaania. Dikloorimetaani tislataan pois yhdistetyistä dikloorimetaa-25 niuutteista, tislausjäännökseen lisätään 100 ml 2-prosent-tista kaliummetylaatin metanoliliuosta ja seosta kiehutetaan 4 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään, sen annetaan olla paikoillaan 0°C:ssa tunnin ajan, suodatetaan ja kiinteä aine pestään kahdella 30 ml:n erällä metanolia ja 30 sen jälkeen kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 26,6 g (75 %) otsikon yhdistettä.

= +41° (c = 1, pyridiini) .

Sulamispiste: 234-235°C (klooribentseeni).

Suodos (epiraerointi-emäliuos) haihdutetaan kuiviin, 35 jäännökseen lisätään 16 ml etanolia, 20 g kuivaa p-toluee- 7 70895 nisulfonihappoa ja 120 ml tolueenia. Seosta kiehutetaan ja siitä tislataan pois 80 ml liuotinta. Sitten seosta kiehutetaan kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 10°C:seen, lisätään 50 ml tolueenia ja 50 ml vettä ja 5 pH säädetään arvoon 9 väkevällä ammoniumhydroksidin vesi-liuoksella. Tolueenikerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 50 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueeniliuokset kuivataan vedettömällä kiinteällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos tehdään värittömäksi 1 grammalla 10 Brockmann'in aluminiumoksidia. Sitten liuos konsentroidaan 20 ml:ksi, lisätään liuos, jossa on 0,6 g kalium-tert.-butylaattia 40 ml:ssa etanolia ja seosta kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan 20 ml:ksi, jäähdytetään 10°C:seen, saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, 15 pestään kahdella 10 ml:n erällä etanolia ja kuivataan. Saadaan 3,5 g (+)-apovinkamiinihappo-etyyliesteriä, joka sulaa 145-147°C:ssa. Saanto 10 % lähtöaineen suhteen.

- 141° (c = 1, kloroformi).

Esimerkki 3 20 (±)-vinkamiini

Seosta, jossa on 36,9 g (0,1 moolia) ( + )-lc^-etyy-li-l/3-(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b c*-oktahydroindolo/2,3-a7kinolitsiinia (HU patenttihakemus 1753/81), 16,8 ml etikkahappoa, 250 ml 25 vettä 15 ml väkevää rikkihappoa ja 46,5 g natriumsulfiit-tia, sekoitetaan 90°C:ssa 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen pH säädetään arvoon 9 60 ml :11a väkevää natrium- hydroksidin vesiliuosta, ja alkalinen liuos uutetaan kahdella 100 ml:n erällä dikloorimetaania. Dikloorimetaani 30 tislataan pois yhdistetyistä dikloorimetaaniuutteista, jäännökseen lisätään 110 ml 2-prosenttista kaliummetylaa-tin metanoliliuosta ja seosta kiehutetaan 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdella 30 ml:n erällä metanolia 35 ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 20,8 g (59 %) otsikon yhdistettä. Sulamispiste: 234-235°C (klooribentseeni).

s 70895

Esimerkki 4 (1)-vinkamiini 2 litran lasitetussa autoklaavissa olevaan seokseen jossa on 50 g (-)-lc*-etyyli-l/3-(21-metoksikarbonyyli-5 2 ' -hydroksi-iminoetyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12bc>^-oktahydro- indolo/2,3-a7kinolitsiinia (HU patenttihakemus 1753/81), 82 g natriumasetaattia, 700 ml vettä ja 15 ml väkevää rikkihappoa, johdetaan 64 g rikkidioksidi-kaasua, minkä jälkeen laite suljetaan ja pidetään 80-90°C:ssa, ylipaineen 10 ollessa 0,2 - 0,3 ilmakehää, 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen laite avataan, reaktioseokseen lisätään 130 ml väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja alkalinen liuos uutetaan kahdella 200 ml:n erällä dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaanikerrokset haihdutetaan kuiviin 15 ja haihdutusjäännöstä kiehutetaan 150 ml:n kanssa 2-pro-senttista kaliummetylaatin metanoliliuosta 4 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdella 30 ml:n erällä metanolia ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 29 g (60,5 %) otsikon yhdistettä.

20 Sulamispiste: 234-235°C (klooribentseeni).

0 = 42° (c = 1, pyridiini) .

Esimerkki 5

Noudatetaan muuten esimerkissä 2 selostettua menetelmää paitsi että lähtöaineena käytetään 38,3 g (0,1 moo-25 lia) (-) -lp<--etyyli-l/3 - (2 '-etoksikarbonyyli-2 '-hydroksi-iminoetyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b<A-oktahydroindolo/2,3-a7*" kinolitsiinia (HU patenttihakemus 1753/81). Epimerointi suoritetaan vastaavalla määrällä kaliummetylaatin etanoli-liuosta. Saadaan 27,4 g (74 %) otsikon yhdistettä.

30 Sulamispiste: 238-240°C.

Epimerointi-emäliuoksen lisätään 20 g kuivaa p-to-lueenisulfonihappoa ja seos haihdutetaan 50 ml:ksi. Konsentroituun liuokseen lisätään 150 ml tolueenia, minkä jälkeen 75 ml liuottimesta tislataan pois sisälämpötilan 35 kohotessa 110°C:seen. Sitten reaktioseosta kiehutetaan 9 70895 kaksi tuntia, sen jälkeen jäähdytetään 10°C:seen, lisätään 50 ml tolueenia ja 50 ml vettä ja pH säädetään arvoon 9 väkevällä ammoniurahydroksidin vesiliuoksella. To-lueenikerros erotetaan, vesikerros uutetaan 50 ml :11a to-5 lueenia ja yhdistetyt tolueeniuutteet kuivataan kiinteällä, vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suo-dos tehdään värittömäksi 5 grammalla Brockmann'in alu-miniumoksidia. Sitten suodos haihdutetaan 20 ml:ksi, jäännökseen lisätään 50 ml etanolia, josta 25 ml tisla-10 taan pois, Emäliuos jäähdytetään 10°C:seen. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdella 10 ml:n erällä etanolia ja kuivataan. Saadaan 3,9 g (11 % lähtöaineen suhteen) (+)-apovinkamiinihappo-etyyliesteriä. Sulamispiste: 142°C.

15 Esimerkki 6 (+)-trans-vinkamiini(3^ ,16 &)- ja (+)-trans-14-epivinkamiini (3/3 ,16 0*)

Seosta, jossa on 51 g (0,15 moolia) (-)-trans-lc* -etyyli-1/¾ -(2'-metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-20 1,2,3,4,6,7,12,12b/3 -oktahydroindolo/2,3-a_/kinolitsiinia (HU patenttihakemus 1753/81), 600 ml vettä, 50 ml etikka-happoa, 7,5 ml väkevää rikkihappoa ja 20 g natriumpyro-sulfiittia, sekoitetaan 92°C:ssa kaksi tuntia. Seokseen lisätään edelleen 10 g:n erä natriumpyrosulfiittia, jota 25 seosta sekoitetaan sitten 92°C:ssa edelleen 4 tuntia.

Liuos jäähdytetään 20°C:seen, lisätään 200 ml kloroformia ja pH säädetään arvoon 9 20-prosenttisella natriumhydroksi-din vesiliuoksella. Minuutin sekoittamisen jälkeen kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan 100 ml:11a klorofor-30 mia. Kloroformiliuos kuivataan kiinteällä, vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännökseen lisätään 50 ml metanolia, seosta kiehutetaan 2 minuuttia ja sen annetaan olla paikoillaan 0°C:ssa tunnin ajan. Saostuneet kiteet 35 suodatetaan erilleen, pestään kolmella 20 ml:n erällä metanolia ja kuivataan.

10 70895

Saadaan 30 g valkeata, kiteistä ainetta, joka on (+)-trans-vinkamiinin ja (+)-trans-14-epivinkamiinin seosta .

Seosta kiehutetaan kaksi minuuttia 40 ml:n kanssa 5 kloroformia ja sen annetaan olla paikoillaan 0°C:ssa kaksi tuntia. Sakka suodatetaan erilleen ja pestään kahdella 10 ml:n erällä kloroformia, jonka lämpötila on 0°C. Saadaan 15 g (+)-vinkamiini-rikasta ainetta. Tuotetta kiehutetaan 40 ml:ssa kloroformia, seoksen annetaan olla 10 paikoillaan 0°C:ssa tunnin ajan, saostunut aine suodatetaan erilleen, pestään kylmällä kloroformilla ja kuivataan.

Saadaan 10 g (19 %) puhdasta (+)-trans-vinkamiini-(3 , 16 ) -yhdistettä.

15 Sulamispiste: 189-190°C.

= +89° (c = 1, kloroformi) .

Kloroformisuodokset yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan 20 ml:aan kloroformia, liuos laimennetaan 60 ml:11a metanolia ja liuoksen anne-20 taan olla paikoillaan kaksi tuntia 0°C:ssa. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään kahdella 10 ml:n erällä metanolia. Saadaan 12 g (+)-trans-14 -epivinkamii-ni-rikasta ainetta. Aine liuotetaan 20 ml:aan kuumaa kloroformia, liuos laimennetaan 50 ml:11a metanolia, ja 25 sen annetaan olla paikoillaan 0°C;ssa 2 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdella 5 ml:n erällä metanolia ja kuivataan. Saadaan 8 g, (15 %) ( + )- trans-14-epivinkamiinia, joka sulaa 167-168°C:ssa.

/= +36,5° (c = 1, kloroformi).

Claims (7)

1. Menetelmä raseemisten ja optisesti aktiivisten vinkamiinihappoesterien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on ΓγίΤΪ^ 10 K 1 2 15 jossa R ja R toisistaan riippumatta tarkoittavat alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tunnettu siitä, että oktahydroindolo^2,3-a/kinolitsiini-oksiimi-esteri, jonka kaava on 20 ^ H | (II) R1OOC-C-CH_^-x^JL ^ 25 li Δ3 N-OH R 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkihapokkeen tai sen suolan vesiliuok- 30 sen kanssa lämpötilassa 80-110°C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan pH-arvossa 3,5 - 7.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetel- 35 mä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen 12 70895 oktahydroindolo/2,3-a7kinolitsiini-oksiimiesteri saatetaan reagoimaan alkalimetallipyrosulfiitin kanssa vedessä, mahdollisesti orgaanisen tai epäorgaanisen hapon läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen okta-hydroindolo/2,3-a7kinolitsiini-oksiimiesteri saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai alkalimetalli-suolan kanssa lisäten rikkidioksidia, mahdollisesti or- 10 gaanisen tai epäorgaanisen hapon läsnäollessa.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen oktahydro-indolo/2,3-a/kinolitsiini-oksiimiesteri saatetaan reagoimaan natriumsulfiitin kanssa vedessä, mahdollisesti orgaa- 15 nisen tai epäorgaanisen hapon läsnäollessa.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 3-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään orgaanisena happona etikkahappoa tai epäorgaanisena happona rikkihappoa .

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalimetallisuolana käytetään natriumasetaattia. l3 70895