JPS58135884A - ビンカミン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビンカイン豪エステルの新規な製造方法［Ｗ
Ａする。さらに詳しくは、本発明は、１、次式中８ 以下余白 （式中　１１および１ｍは独立に１ないし６個の炭素原
子を有するアルキル基な表わす）で褒わされるラ４を体
および光学活性擾ビンカ電ン駿エステルおよびとれもの
化合物の１４−エビ１−の製造方法に関する。

本発明によれに 次式１》富 （式中　１１およびｌ諺は式（１）で定義さｔ１大意味
と同じ意味を有する》 で表わされるオクタヒドロインドａ（２．３−ａ）今ノ
リジｙーオキシ▲エステルを、亜硫酸屯しくけそＯ壊の
水液液と８０℃〜１１０℃の温度で反応させ、次いで得
られた１４−エピマー混合瞼なエビメリ化するか又はそ
れ自身公知の方法で分離し、更κ所１１１によシラ七ン
ビンカイン駿エステルを分割する。

虱１及び翼６の定義において、「１〜６個の炭ｌｌＩｊ
［子を有すゐアルキル」は、ｌないし６個の炭素原子を
有すゐ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を褒わす為Ｋｊ
ｌｌいられ、好壕しくは、メチル、ｎ−プロビル、イソ
プルピル、ｎ−ブチル、第二ブチルおよび＃Ｉヨプチル
等を褒わす為κ用いられる。

式（１）で表わされる化合物は公知であり、そしてｓｍ
ｎｉｔ性を示す。４１に，天然の（ト）一ビンカンン酸
メチルエステルおよび（ニ）一ビンカインは強力ｆｋｉ
ｍ自管拡張剤である。

米Ｉｉ４ｌｌ許３７７０７！４によれば、式（１）で資
わされるラセ々化金物は、対応するラセン体のオクタヒ
ドロインドロ（２．３−ａ）キノリジンエステルから出
尭して４工＠０合威κよシ得られる．連続した反応工程
の収率は、それぞれ７１％．６１Ｌ２ｌ−および８５襲
であシ一方全収率は、わずかに７．７％にとどまる。

式中で表わされる光学的κ活性な化合物は、Ｈ＠ｌｖ　
、　（’ｈｉｍ　、　６０巻、１８０１　（１Ｇ？？）
Ｋ従って四工程の合成により製造できる。ζこＫおいて
連続反応工程は、次の収率によって行なうζとができる
：８３％、６８％および最徒の二工程に対しては３４−
。従って全体の収率はＲ９−である。

ハンガリー特許１７５６５６に開示された方法によれば
、後者の合成の最ｌｌＯ二工程の収率は、４２％である
ヒとが証明され、従って連続した四つの反応工程κ対し
て計算された全体の収率に２４％に増加した。しかし、
反応中において、エステルの加水分解、水の脱離等の＃
ａｆｋ１１反応が生起する。

すべての上記方決は、それらが比較的多くの反応工程か
らな）、これが比較的低い（せいぜい２４％）全収率を
もたらす、という欠点がある。

本発明者社驚ろくぺきζとに前記式■で褒わされる化合
物から出−すれば、式（１）で表わされる化合物は一回
の反応工程で好都合に製造できるととを見出しえ。式（
１）で表わされる化合物が、ハンガリー特許出願１７５
３／８１に従りて、対応するオクタヒト四インドロ（２
，！ｌ−１）キノリジンエステルから＃ｌＩされゐヒと
を考慮すれば、同じ出発物質ＫＩＩＩシ必要な反応工程
が４から２に減少する。

一方、採用された層比条件の下では、好壕しくない副反
応、えとえば、エステル加水分解および水の脱離勢は有
効に阻止され、これｋよ多収率の実質的増加がもたらさ
れる。

先に述べ九ＩＫ式１）で慶わされる化合物は、オクタヒ
トレインドロ（２，３−ａ）キノリジンエステルから出
発して、芳香族炭化水素溶剤に溶解した第三璽硝酸ブチ
ルとの反応によシ、次いで引き続會アルカリ金属第三ア
ルコラ−）１び所望により非グμトン性嬢剤との反応に
より、収率８０弾で製造する事が出来る。（ハンガリー
特許１７５３／８１） 本発明ｋかかる方法において、反応体として用いられる
亜硫酸塩は、たとえば次の形態の一つで反応混合物に添
加できる：アルカリ金属Ｍ硫酸塩および水；アルカリ金
属亜硫酸塩、水及び濃硫酸；アルカリ金属亜礎酸塩＄よ
び水、および酢酸；アルカリ金属水酸化物、水および二
酸化イオウ；アルカリ金属塩、たとえげ酢酸ナトリウム
、水及び二酸化イオウ；亜硫酸ナトリウム及び濃硫酸の
水溶液；アルカリ金属塩、たとえば酢酸ナトリウム、濃
硫酸及び二酸化イオウなど。上記内容において、アルカ
リ金属としてたとえばナトリウム又はカリウムが用いら
れる。

反応は、３．５及び７０間の９Ｈで好ましく行なわれる
。ｐＨ４１ｉは有機酸もしくは無機酸のいずれかによシ
調整することが出来る。溶解性との関係を考慮すると、
硫酸及び酢酸が好ましい。

反応＃ｉ８０ないし１１０℃、好ましくけ８５力いし９
５℃の濃度で、大気圧の下、又は０．１力いし０．５気
圧の加圧の下で、行なわれる。

本発明Ｋかかる方決は、それ自身公知の方法で、アルカ
リ金属アルプラートによシエビメリ化される１４−エビ
マー混合物ヌは適当表溶剤で分離出来るエピマーを与え
る。

式１）で表わされる出発化合物において、１−位にあゐ
基凰１及び１２ｂ−水素原子は、たがいに関してシス（
α、α又けβ、β）又はトランス（α。

Ｉ又けＩ、α）配りをとりうる。この配ｔｉｉ、反応中
は変化せず、従って最終生成物において同じ４鐙を位曾
する。

式■で褒わされるラセミ化合物から出発して、式（１）
で表わされるラセミ化合物が得られ、一方光学的に活性
な出発物質は、光学的に活性表目的生成物を４たらす。

所望によシ、ラセ′１“体の最終生成物は、いずれかの
公知の方法により分割できる。

本発明に係る新規な方法の主力利点は、必要な反応工程
の数を４から２（同じ出発物質に関する）１に減少でき
ることＫよｆｉ、２．５ないし７．５倍の収率増加を達
成できる、という事実にある。その工業的適用に関して
別の利点は、もし４形成されたとした場合の副生＃物が
対応する薬理的に活性ガアポビンｉｌｌン酸エステＡＫ
Ｉｉτ換できる、という事である。

さらに本発明を、次の例により非制限的に説制する。

参考例 （→−１β−〔（２′−メトキシカルボニル−１−ヒｙ
ａ命シ（ｔ］）−エチル）−１α−エチル−１，２，３
，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−亀〕キノリジン及びその塩酸塩 （→−１Ｉ−（２’−メトキシカルボニルエチル）−１
α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２゜１２ｂα
−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キン９２フ３
４ 第３ブチル３０−の５５ないし６０襲トルエン溶液及び
カリウム１ｇ３−ブチラード１７ｇ（０．１５モル）を
添加する。混合瞼を２０分間２５ないし３０℃で撹拌し
１．無水メタノール１５Ｇ−をゆり〈シ皺加し次いで混
合物を４０℃で３詩間撹拌する。

次いで反応混合物を２０℃に冷却し、濃蟻酸を用いてｐ
ｋをＩＫ酸性化し、水ｓ〇−を添加し、次いで混合物を
＋５℃で２時間撹拌する。沈殿物を浦通し、塩化カリウ
ムを水で洗いながし次いで沈殿物を乾燥する。表題化合
物の塩酸塩３２．５　ｇ（８０１Ｇ）を融点２６５危い
し２７２℃（分解をともなう）にてうる。

諺・ 〔αＤ）−−５７＠（Ｃ”ｌ　、　ＤＭＦ）得られた繍
酸壊を、メタノールＢＯｗｄＫ轡濁させ次いで２５憾水
酸化アンモニウム水溶液２５−および水４０−の混合物
を撹拌しながら滴下すゐととにより、得られた壌酸燦か
ら遊離環基を調製すゐ、１時間撹拌螢、１０℃に冷却し
、濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥し、表題化合物２４
１にいし２５ｇを融点２０８　ｆｉいし２１０℃でうる
。

３・ 〔αＤ）　−−６２”　（Ｃ−１，ＤＭＦ）例１ （イ）−ビンカ２ン Ｈ−１α−エチＡ−１β−（２′−メトキシカルボニル
−２′−ヒドロキシンノエｆｋ）−１，２，３゜４．６
ｔフ、１２，１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３
−ａ　〕キノリジン（ハンガリー特許出願１７１＄３／
８１）２２ｇ　（０，０６モル）、酢酸２０−１水１０
０−及び亜硫酸ナトリウム１２ｇ４Ｄｆｉ合物を、９０
ないし９２℃で６時間攪拌する。反応混合物を放冷し次
いで七のｆ）Ｈを、濃水酸化アンモニウム水溶液により
９に調整する。アルカリ溶液を、ジクロロメタン６０−
で二翻抽出する。・ジクロロタン溶液を蒸発乾固し、次
いで残留瞼を２％のメタノール性カリウムメトキシド溶
液５０−と共に２時間還流する。次いで混、金物を０℃
で２時間放置し、次いで沈殿した（ト）−ビンカミン結
晶を濾別し、メタノールｌＯ−ずつ二部洗浄し沙いて６
０℃で乾燥させ、表題化合物１３．７ｇ（６５％）をう
る。

〔α〕Ｄ＝＋４１１（Ｃり１．ピリジン）融点！　２３
４　＆いし２３５℃（クロロベンゼン）％Ｉ２ （ト）−ビンカをン Ｐ）−１α−エチル−１β−（ｌ−メトキシカルボニル
−１−ヒドロキシイミノエチル）−１，２゜３、４．６
．７．１２．１２ｂαオタタヒドロインドロ（２，３−
ａ）キノリジン（ハンガリー特許出願１７５３／８１）
８６９ｇ％酢酸１６．８ｍ、水２５０ｍｇ、濃硫酸５．
８−および亜硫酸ナトリウム７５ｇの混合物を９０℃で
７時間撹拌する。冷却稜、混合物のＰＨを濃水蒙化アン
彎二ケム溶液６０−を用いて１１ｋ１１整する。アルカ
リ性溶液をジクロロメタン２０Ｇ−統いて１００−で抽
出する。いりしｘＫしたジクロロメタン抽出液からジク
ロロメタンを蒸留し１．＊＊残留愉に！搭のメタノール
性カリウムメトキシド溶液１００−を添加し、次いで混
合物を４時間還流する。反応混合−を冷却し、０℃で１
時間放置し、濾過し次いで固形物を３０−のメータノー
ルで二部洗浄し、引き続１！６０℃で乾燥し、表題化合
物２６６ｇ（７５弧）をうゐ。

〔α〕Ｄ罫＋４　Ｉ　Ｃ（（−１、ピリジン）融点ｔ　
ａ３４　＆ｈＬ２３８Ｃ（ｌａｐベン！ン）浦波（エビ
メリ化の母液）を蒸発乾固し、残留物にエタノ−３１６
ｍｇ、乾燥Ｐ−）ルエンースルホン＠ｇｏ厘およびトル
エン１２Ｇ−を添加する。

混合物を煮沸し、次いで一剤８０−を蒸発除来する。次
いで混合物を２時間還流すゐ。反応混合物を１０℃に冷
却し、トルエン！５０５ｇおよび水５〇−を添加し次い
でＩ）Ｈを濃水酸化アンモニウム水溶液を用いて９に調
整する。トルエン相を、分離し、次いで水相をトルエン
５０−で抽出する。いりしょＫしたトルエン溶液を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで濾液をブロッ
クマン（ｌｒｏｄｃｍｍｎｎ　）アルンナＩｇを用いて
脱色する。

次いで得られた溶液を２０−に濃縮し、メタノール４０
−に溶解したカリウム第３−ブチラードの溶液を、添加
し次いで混合物を１時間還流する。

反応混合物を２０−に蒸発し、１０℃に冷却し、沈殿し
た結晶を瀘８１！　シ、エタノールｌＯ−ずつ二部洗浄
し、沙いで乾燥する。（ホ）−アポビンカミン酸エチル
エステル３．５ｇを融点１４５ないし１４７℃でうる。

収率２出発物質に関し１０％〔α）Ｄ、＝１４１＠（Ｃ
＝クロロホルム）例３ 出−ビンカミン 出−１α−エチ、ｘ−１７−（ｔ’−メトキシカルポニ
ル−グーヒドロキシイミノエチル）−１，２゜３．４．
６．７．１２．１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，
３−ａ）キノリジン（ハンガ−特許出願１）５３／８１
　）　３６．９ｇ　（０，１モル）、酢酸１６．８ｍｇ
、水！　５０ｗ１．濃硫酸１５−および亜硫酸ナトリウ
ム４６１５ｇの混合物を９０℃で６時間撹拌する。冷却
後、ＰＨを濃水酸化アンモニウム水溶液６０−で９２１
４１１Ｉシ次いでアルカリ溶液をジクロロメタン１００
−で二部抽出する３、いっしょにしたジクロロメタン抽
出液からジクロロメタンを留去し、残留物に２％のメタ
ノール性カリウムメトキシド溶液１１０−を添加し、次
いで混合物を４時間還流する。

反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した結晶を濾別し、メ
タノール３０−ずつ二部洗浄し次いで６０℃に乾燥する
。表題化合物２０．８ｇ（５９％）をうる。

融点冨２３４ないし２３５℃　（クロロベンゼン）１４ （ト）−ビンカギン エナメル塗装した２Ｊのオートクレーブ内の、Ｈ−１α
−エチル−１β−（２′−メトキシカルボニル！７２′
−ヒドロキシ−イミノエチル）−１，２゜３．４，６，
７，１２．１２ｂα−オクタヒドロインドロ（２，３−
ｍ）−キノリジン（ハンガ−特許出願！１７５３／８１
）５０ｇｓ酢酸ナトリウム８２ｇ１水７００−および濃
硫酸１５−の混合−に、二酸化イオウガス６４ｇを導入
し、次いで装置をシールし、０．２ｆｋいし０．３気圧
の加圧下で８０−＆いし９０℃で５時間保持する。冷却
蕾装蒙を一口し濃水酸化アンモニウム水溶＄１３０−を
反応混合物に添加し吹いてアルカリ溶液をジクロロメタ
ン２００−ずつを用いて二部抽出する。いっしょにした
ジクロロメタン相を、蒸１ｐｔ固し次いでｔ発残質物を
２％のメタノール性カリウムメトキシド箔液１５０−と
共に４時間還流する。混合物を冷却し、沈賑した結晶を
濾別し、メタノール３０−ずつを用いて二部洗浄し次い
で６０℃で乾燥する。表題化合一２９ｇ（６０，５％）
をうる。

融Ａ２２３４々いし２３５℃（クロロベンゼン）〔α）
　　　ｔｘ＝４２＠（Ｃ，、，１、ピリジン）例５ （イ）−ビンカ２ン酸工チルエステル 出発瞼質としてＨ−１α−エチル−１β−（２′−エト
キシカルボニル−１−ヒドロキシイミノエチル）　−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ
インドロ〔２，３−暑〕キノリジン（ハンガ−特許出願 を用いる他は例２に記載した手順をく夛返す。エビメリ
化を、相当する量のエタノール性カリウムメＦキシド嬢
液を用いて行カう。表題化合物２７．４厘（７４襲）　
をうゐ。

融点！２３８ないし！４０℃ エピメリ化の母液、乾燥Ｐ−）ルエンスルホン酸１ｏｔ
ｓを添加し、次いで混合物を５０−になる壕で蒸発する
。濃縮し九溶液に、　　トルエン１５〇−を添加し、し
かる螢溶剤７５−を蒸発させとの閣内部温度＃１ｌｌｏ
℃に上昇する。次いで反応混合物を、２時間還流し、引
き続き１０℃に冷却し、トルエン！ｓ〇−および水５０
−を添加し次いでｐＨを濃水酸化アン毫ニウム水溶液を
用いて９に調整すゐ。トルエン相を分離し、水相をトル
エン５０−で抽出し、次いでいりしょｋしたトルエン抽
出物を無水砕酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで濾液
をブロックｉンアルミナ５ｇを用いて脱色する。

次いで濾液を２０ｔＫ蒸発させ、残留物にエタノ−ｋｌ
ｓＯ−を添加し、その２５−を蒸発させる。

濾液を１０℃に冷却する。沈殿し九結晶を、濾別しエタ
ノール１０−ずつを用いて二部洗浄し次いで乾燥する。

出−アポビン力ンン酸エチルニスエル３９ｇ　（出発物
質に関し１１％）をうる。

融点ｔ　１４！’Ｃ 例６ （イ）−トランス−ビンカミン（３β、１６α）おヨヒ
…−トランスー１４−エビビンカきン（３β、１６β） （へ）−トランス−１α−エチル−１β−（２′−メト
キシカルボニル−１−ヒト四イｉノエｆｈ）−１、２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ／−オクタヒドロインド
ロ〔２，３−畠〕キノリジン（ハンガー特許出願１７５
３／８１）５１Ｍｓ水６００ｍ、酢酸５０ｓｄ、濃硫酢
７．　Ｉｓ−および亜硫酸ナトリウム塩２０ｇの混合物
を、９２℃で２時間撹拌する。さらに亜硫酸す）　１７
ウムｊＪ［１〇ｇを混合物に添加し次いで混合物を９２
℃でさもに４時間撹拌する。溶液を２０℃に冷却しりｏ
ａホルム２００−を添加し、次いでＩ）Ｈを、２〇−水
酸化ナトリウム水溶液を用いて９に調整する。−分間撹
拌後、相は分離し次いで水相をクロロホルム１００−で
抽出する。クロ四ホルム溶液を、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次いでｍ＊を減圧下で蒸発乾固する。

蒸発残留物に、メタノール５０−を添加し、混合物を２
分間煮沸し次いで０℃で１時間放置する。沈殿した結晶
を濾別し、メタノール２０−ずつを用いて３回洗浄し次
いで乾燥する。無色１の結晶性メタノール３０ｇをうゐ
がこれは…−ト９／スービンカミンおヨヒ（ト）−トラ
ンス−１４−エビビンカ電ンの混合物からなる。

混合物をりｇｌ−ホルム４０−と共に２分間還流し次い
で０℃で２時間放置する。沈殿物を濾別し次いでｏｑｃ
ｏｍｗを有するクロロホルム１０−ずつを用いて二部洗
浄する。（ト）−ビンカミンが豊富な物質１５ｇをうる
。生成物をクロロホルム４０ｄ中で還流し、０℃で１時
間放置し、沈Ｆした物質を濾別し、冷クロロホルムで洗
浄し、次いで乾燥する。

紳粋す（イ）−トランス−ビンカミン（３β、１６α）
１０ｇ（１９％）をうる。

を点：１８９ないし１９０℃ 〔α）Ｄ＝＋８９°（ｃ”　ｌｔジクロロルム）りｐロ
ホルム濾液をいっしょにし、真空下で蒸発乾固し、残留
物をクロロホルム２０−に溶解し、溶液をメタノール６
０−で希釈し次いで０でで２時間放置する。沈殿した結
晶を濾過し次いでメタノール１０−ずつを用いて二ｌ洗
浄する。…−ト’）７スー１４−エピビンカミンが豊富
な物質１２ｇをうゐ。物質を熱クロ・ロホルム２０−に
溶解し、溶液をメタノール５０−で希釈し次いで０℃で
２時間計口する。沈殿した結晶を濾別し、メタノ−。

ル５−ずつを用いて５回洗浄し次いで乾燥する。

（イ）−トランス−１４−エビ蓼ツカ電ン８ｇ（１５％
１を融点１６７ないし１６８℃でうる。

特許出願人 リヒター　ゲデオン　ベジェセティ ジャール　アールチー −許出願代理人 弁理士青水　朗 弁理士西舘和之 弁理士内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　マリア・ファルカス ハンガリー国１２１２ブダペスト・ マギャル・ウツツア１１ ０発　明　者　ジョルジイ・ビスキ ハンガリー国１１８１ブダペスト・ コスト・エル・ウツツア１４５／ アー ０発　明　者　ラス口・チブラ ハンガリー国１２１５ブダペスト・ カトナ・イエ・ウツツア２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（１）　！ （式中　１１および１１社独立Ｋｉ＆いし６個の炭ＩＩ
   ｍ（子を有すゐアルキル基を表わす）で廖わされゐう竜
   電体および光学活性なビンカずン酸エヌ゛チルおよびそ
   れらの１４−エビ！−の製造方決でＩｈ＊て、 次式Ｉ！ Ｎ−０ＲＢ冨 １式中　ＢｌおよびＲ１は式中で定義された意味と同じ
   意味を有する） で麦わされるオクタヒドロインドロ（２，３−ｍ）キノ
   リジン−オキシムエステルを、夏碕酸もしくはその塩の
   水溶液と８０℃〜１１０℃の温度で反応させ、次いでエ
   ビメリ化するか又はそれ自身公却の方法で得られた１４
   −エピマー混合物を分ｔＩｌｌすることを含んで擾る、
   前記方法。 ２、前記反応を、３．５および７の範１ｔ０１）Ｈで行
   なう、勢許四求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記式璽　（式中　１１およびＲ１は先に定義され
   た意味である）で表わされるオクタヒドロインドロ（２
   ，３−ｓ　）　　キノリジ、ｙ−オキシムエステルを、
   所望により有機酸叉は無機酸の存在下、水に溶解したア
   ルカリ金属亜硫酸塩と反応させる、特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の方法。 ４、前記式ｌ　（式中、１１およびＲ１は先に定義さｔ
   ′＆九意味である）で慶わされるオクタヒドロインドロ
   （２，３−鳳〕キノリジンオキシムエステルを、所望に
   より有榛酸叉は無機酸の存在下、二階化硫黄を導入しつ
   つ、アルカリ金属水酸化物）ｌアルカリ金属塩と反応さ
   せる前記特許請求の範囲第１項館２項記載の方法。 ５、前記式■（式中　Ｒ１およびＲ８は先に定義された
   １１味である）で褒わされるオクタヒドロインドａ（２
   ，３−ｍ）キノリジンオキシムエステルを、所ＩＫより
   有機酸又は無機酸の存在下、水に溶解した亜＊＊ナトリ
   、ラムと反応させる、前記特許請求の範囲第１項叉＃ｉ
   第２項記載の方法。 ６、前記有様酸として酢酸を使用し、又は無機酸として
   ＊＊を用いる、特許請求の範囲第１項から第５項までの
   いずれかに配賦の方決。 ７、　前記アルカリ金属塩として、酢酸ナトリウムを用
   いる、特許請求の範１１１４項記載の方決。