JPH026348B2 - - Google Patents
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- JPH026348B2 JPH026348B2 JP56022861A JP2286181A JPH026348B2 JP H026348 B2 JPH026348 B2 JP H026348B2 JP 56022861 A JP56022861 A JP 56022861A JP 2286181 A JP2286181 A JP 2286181A JP H026348 B2 JPH026348 B2 JP H026348B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、DL−S−ベンゾイル−β−メルカ
プトイソ酪酸の分割方法に係る。
プトイソ酪酸の分割方法に係る。
DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪
酸及びその製法は公知である。酸は、例えばチオ
安息香酸とメタクリル酸を反応させて製造され得
る。DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸をその光学対掌体に分割することも既に公知
である。
酸及びその製法は公知である。酸は、例えばチオ
安息香酸とメタクリル酸を反応させて製造され得
る。DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸をその光学対掌体に分割することも既に公知
である。
1979年8月31日付出願の本出願人のヨーロツパ
特許出願第79200477.2号には、式 R−C−S−CH2−CH(CH3)−COOH ‖ O (式中、Rは出願明細書に示された意味の一つを
表わす) の化合物の製法が記載されている。この方法によ
れば、前式(式中、Rはフエニル基を示す)の化
合物はシンコニジン、D−(−)−2−アミノブタ
ノール又はD−(−)−2−アミノブタノール誘導
体によつて分割され、次いで所望により再アシル
化され得る。
特許出願第79200477.2号には、式 R−C−S−CH2−CH(CH3)−COOH ‖ O (式中、Rは出願明細書に示された意味の一つを
表わす) の化合物の製法が記載されている。この方法によ
れば、前式(式中、Rはフエニル基を示す)の化
合物はシンコニジン、D−(−)−2−アミノブタ
ノール又はD−(−)−2−アミノブタノール誘導
体によつて分割され、次いで所望により再アシル
化され得る。
D−(−)−S−ベンゾイル−β−メルカプトイ
ソ酪酸は、1−(3−メルカプト−2−D−メチ
ルプロパノイル)−2−プロリン及びその誘導体
の極めて適当な出発物質である。前記プロリン
は、ある種の高血圧症に対する降圧作用の如き興
味ある薬剤作用を有する、生物学的に活性な化合
物である。
ソ酪酸は、1−(3−メルカプト−2−D−メチ
ルプロパノイル)−2−プロリン及びその誘導体
の極めて適当な出発物質である。前記プロリン
は、ある種の高血圧症に対する降圧作用の如き興
味ある薬剤作用を有する、生物学的に活性な化合
物である。
前記出願明細書に記載の分割方法で前記プロリ
ン化合物が適当な収率で得られる上、そのプロリ
ン化合物の有望な薬剤作用の点で極めて有用な方
法であるが、DL−S−ベンゾイル−β−メルカ
プトイソ酪酸の分割を簡素化しかつより高収率を
与える方法、即ちより経済的な方法が望まれてい
た。
ン化合物が適当な収率で得られる上、そのプロリ
ン化合物の有望な薬剤作用の点で極めて有用な方
法であるが、DL−S−ベンゾイル−β−メルカ
プトイソ酪酸の分割を簡素化しかつより高収率を
与える方法、即ちより経済的な方法が望まれてい
た。
本発明はこの望みをかなえるものである。
本発明の特徴は、D−(+)−N−ベンジル−α
−フエネチルアミンにより分割を行うことにあ
る。D−(+)−N−ベンジル−α−フエネチルア
ミン(以下これをNBPAと言う)は、それ自体
公知の化合物であり、文献記載の方法により光学
的に活性なD−α−フエネチルアミン及び塩化ベ
ンジルから製造され得る。NBPAの分割剤とし
ての有用性については既に示唆されていたが、こ
の化合物は一連の公知の分割剤には属さない。
−フエネチルアミンにより分割を行うことにあ
る。D−(+)−N−ベンジル−α−フエネチルア
ミン(以下これをNBPAと言う)は、それ自体
公知の化合物であり、文献記載の方法により光学
的に活性なD−α−フエネチルアミン及び塩化ベ
ンジルから製造され得る。NBPAの分割剤とし
ての有用性については既に示唆されていたが、こ
の化合物は一連の公知の分割剤には属さない。
NBPAを使用するDL−S−ベンゾイル−β−
メルカプトイソ酪酸の分割が、従来の分割方法に
比してより簡単かつ極めて高収率であることが知
見されている。本発明は特に以下の如く実施され
る。
メルカプトイソ酪酸の分割が、従来の分割方法に
比してより簡単かつ極めて高収率であることが知
見されている。本発明は特に以下の如く実施され
る。
(a) DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸のイソプロパノール溶液を製造し、 (b) 前記溶液へ、分割剤としてのNBPAを添加
し、 (c) D−(−)−S−ベンゾイル−β−メルカプト
イソ酪酸と一縮に分割剤から形成された塩を晶
出かつ単離し (d) 所要により、前記塩の光学純度を再結晶によ
り改良し、 (e) 分割剤を除去すべく純粋な塩を塩基性加水分
解し、次いで分離した水性溶液を酸性化し、 (f) 遊離したD−(−)−S−ベンゾイル−β−メ
ルカプトイソ酪酸を得、所要により精製する。
酪酸のイソプロパノール溶液を製造し、 (b) 前記溶液へ、分割剤としてのNBPAを添加
し、 (c) D−(−)−S−ベンゾイル−β−メルカプト
イソ酪酸と一縮に分割剤から形成された塩を晶
出かつ単離し (d) 所要により、前記塩の光学純度を再結晶によ
り改良し、 (e) 分割剤を除去すべく純粋な塩を塩基性加水分
解し、次いで分離した水性溶液を酸性化し、 (f) 遊離したD−(−)−S−ベンゾイル−β−メ
ルカプトイソ酪酸を得、所要により精製する。
イソプロパノール以外の他の溶媒、例えばエタ
ノール、n−ブタノール、トルエン、アセトン、
酢酸エチル、酢酸第3級ブチル、ジイソプロピル
エーテルも有用であるが、イソプロパノールの使
用が好ましい。
ノール、n−ブタノール、トルエン、アセトン、
酢酸エチル、酢酸第3級ブチル、ジイソプロピル
エーテルも有用であるが、イソプロパノールの使
用が好ましい。
本発明方法により得られるD−(−)−S−ベン
ゾイル−β−メルカプトイソ酪酸は、更に、対応
する該酸の塩、エステル又はその他の誘導体に導
きうる。塩類として、NBPA塩の他にアンモニ
ウム塩、Na−、K−、Ca−、Ba−、Mg−塩の
アルカリ(土類)金属塩も含まれうる。エステル
としては、低級アルキルエステルの如き簡単なエ
ステル、誘導体としては簡単な関連化合物が考え
られうる。
ゾイル−β−メルカプトイソ酪酸は、更に、対応
する該酸の塩、エステル又はその他の誘導体に導
きうる。塩類として、NBPA塩の他にアンモニ
ウム塩、Na−、K−、Ca−、Ba−、Mg−塩の
アルカリ(土類)金属塩も含まれうる。エステル
としては、低級アルキルエステルの如き簡単なエ
ステル、誘導体としては簡単な関連化合物が考え
られうる。
以下、実施例を示す。
実施例 1
(a) 塩の形成
DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸の1モル溶液をイソプロパノール500ml中
で製造した。この溶液へ、NBPA0.95モルを添
加した。生じた混合物を約45℃に加熱した。約
45℃で溶液を30分間撹拌後、撹拌しながら20℃
に冷却した。更に20℃で約3時間撹拌後、晶出
した塩を遠心分離し、約50mlのイソプロパノー
ルで洗浄し、乾燥した。
酪酸の1モル溶液をイソプロパノール500ml中
で製造した。この溶液へ、NBPA0.95モルを添
加した。生じた混合物を約45℃に加熱した。約
45℃で溶液を30分間撹拌後、撹拌しながら20℃
に冷却した。更に20℃で約3時間撹拌後、晶出
した塩を遠心分離し、約50mlのイソプロパノー
ルで洗浄し、乾燥した。
収量=217g(収率約50%)
融点=104−106℃。
(b) 塩の再結晶
(a)の工程で得られた塩217gをイソプロパノ
ール500mlに添加後、混合物を撹拌しながら約
70℃に加熱した。約70℃で塩は完全に溶解し
た。撹拌を続けながら溶液を徐々に冷却した。
数個の種結晶を65℃で添加した。その後溶液を
約1時間で20℃に冷却し、撹拌をこの温度で約
2時間継続した。
ール500mlに添加後、混合物を撹拌しながら約
70℃に加熱した。約70℃で塩は完全に溶解し
た。撹拌を続けながら溶液を徐々に冷却した。
数個の種結晶を65℃で添加した。その後溶液を
約1時間で20℃に冷却し、撹拌をこの温度で約
2時間継続した。
晶出した塩を遠心分離し、イソプロパノール
50mlで洗浄し、乾燥した。
50mlで洗浄し、乾燥した。
収量=180g(収率約41.5%)、
融点=107−108℃、
〔α〕22 D=−3゜乃至−4.4゜(96%エタノール中
で濃度1%)。
で濃度1%)。
(c) NBPA塩からD(−)−異性体の遊離
(b)工程から得られた精製された塩180gを、
1,2−ジクロロエタン200ml、ソーダ53g及
び水500mlの撹拌混合物へ添加した。1時間激
しく撹拌後、ジクロロエタン層を水層から分離
させた。第1層にはNBPAが含まれ、第2層
にはNa塩の形状で所望の酸が含有されていた。
撹拌しながら、濃塩酸をPH値が1となるまで水
層に添加した。沈殿したD−(−)−S−ベンゾ
イル−β−メルカプトイソ酪酸をブフナー斗
で過し、水洗し、乾燥した。
1,2−ジクロロエタン200ml、ソーダ53g及
び水500mlの撹拌混合物へ添加した。1時間激
しく撹拌後、ジクロロエタン層を水層から分離
させた。第1層にはNBPAが含まれ、第2層
にはNa塩の形状で所望の酸が含有されていた。
撹拌しながら、濃塩酸をPH値が1となるまで水
層に添加した。沈殿したD−(−)−S−ベンゾ
イル−β−メルカプトイソ酪酸をブフナー斗
で過し、水洗し、乾燥した。
全収率=40%、
融点=67−69℃、
〔α〕22 D=−43゜乃至−44゜(96%エタノール中
で濃度1%)。
で濃度1%)。
原料のNBPAの大部分が母液から回収され得
た。更に操作工程中に得られたイソプロパノール
層には、残りのD−(−)−S−ベンゾイル−β−
メルカプトイソ酪酸のNBPA塩が含まれている
が、この層は再利用され得た。
た。更に操作工程中に得られたイソプロパノール
層には、残りのD−(−)−S−ベンゾイル−β−
メルカプトイソ酪酸のNBPA塩が含まれている
が、この層は再利用され得た。
出願人の以前のヨーロツパ特許出願第
79200477.2号での全収率が、実施例1では22.4
%、実施例2では30.7%であつたのに対して、本
発明ではかなりの高収率で分割される。
79200477.2号での全収率が、実施例1では22.4
%、実施例2では30.7%であつたのに対して、本
発明ではかなりの高収率で分割される。
他の利点としては、一般に反応時間が短かく、
精製工程数が少ないことである。更に顕著な利点
は、かなり濃縮された溶液中で操作され得ること
である。従つて、出願人の以前の特許出願の実施
例では、DL−化合物又は分割剤1モル当り各々
5100ml及び3000mlの溶媒が必要とされたのに対
し、本発明では500mlで十分である。
精製工程数が少ないことである。更に顕著な利点
は、かなり濃縮された溶液中で操作され得ること
である。従つて、出願人の以前の特許出願の実施
例では、DL−化合物又は分割剤1モル当り各々
5100ml及び3000mlの溶媒が必要とされたのに対
し、本発明では500mlで十分である。
他の利点はチオ安息香酸及びメタクリル酸から
DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸
が生成された後、直接前記イソ酪酸の分割が実施
され得ることである。従つて、前記分割剤を使用
した時には、実際的でないDL−化合物の単離を
実施する必要がない。
DL−S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸
が生成された後、直接前記イソ酪酸の分割が実施
され得ることである。従つて、前記分割剤を使用
した時には、実際的でないDL−化合物の単離を
実施する必要がない。
実施例 2
撹拌しながらチオ安息香酸1.05モルをイソプロ
パノール250mlに添加した。溶液を約80℃に加熱
し、メタクリル酸1.00モルを約30分で添加した。
溶液を還流温度に加熱した。溶液を2時間還流
後、溶液を再び40℃に冷却し、イソプロパノール
250ml、NBPA0.95モル及び所望の塩の数個の種
結晶を添加した。
パノール250mlに添加した。溶液を約80℃に加熱
し、メタクリル酸1.00モルを約30分で添加した。
溶液を還流温度に加熱した。溶液を2時間還流
後、溶液を再び40℃に冷却し、イソプロパノール
250ml、NBPA0.95モル及び所望の塩の数個の種
結晶を添加した。
混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで20℃に冷
却した。その後撹拌を20℃で4時間継続した。こ
の間に晶出した塩を遠心分離し、イソプロパノー
ル約50mlで洗浄し、乾燥した。収率は約50%であ
つた。
却した。その後撹拌を20℃で4時間継続した。こ
の間に晶出した塩を遠心分離し、イソプロパノー
ル約50mlで洗浄し、乾燥した。収率は約50%であ
つた。
得られた塩を更に、実施例1の(b)及び(c)工程と
同様にして処理すると、D−(−)−Sベンゾイル
−β−メルカプトイソ酪酸が得られた。
同様にして処理すると、D−(−)−Sベンゾイル
−β−メルカプトイソ酪酸が得られた。
収率=39%、
融点=67−69℃。
最後にNBPAを使用することの別の利点は、
従来の分割剤に比して極めて簡単な方法で
NBPAが回収され得ることである。
従来の分割剤に比して極めて簡単な方法で
NBPAが回収され得ることである。
NBPAは次のようにして回収された。
分割工程の母液を蒸発濃縮した。この時イソプ
ロパノールが回収された。残留物を1,2−ジク
ロロエタン及び希水酸化ナトリウムで処理した。
約30分間激しく撹拌後、ジクロロエタン層を分離
し、希水酸化ナトリウムで洗浄し、更に水で2回
洗浄した。ジクロロエタン層を乾燥し、ジクロロ
エタンを蒸発させるとNBPAが実質的な量で回
収された。再結晶工程の母液を次の分割又は再結
晶化のために再利用し得た。加水分解工程中に遊
離したジクロロエタン層から、層を希灰汁及び水
で洗浄しジクロロエタンを蒸発させるとNBPA
が定量的に回収され得た。
ロパノールが回収された。残留物を1,2−ジク
ロロエタン及び希水酸化ナトリウムで処理した。
約30分間激しく撹拌後、ジクロロエタン層を分離
し、希水酸化ナトリウムで洗浄し、更に水で2回
洗浄した。ジクロロエタン層を乾燥し、ジクロロ
エタンを蒸発させるとNBPAが実質的な量で回
収された。再結晶工程の母液を次の分割又は再結
晶化のために再利用し得た。加水分解工程中に遊
離したジクロロエタン層から、層を希灰汁及び水
で洗浄しジクロロエタンを蒸発させるとNBPA
が定量的に回収され得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 分割がD−(+)−N−ベンジル−α−フエネ
チルアミンで実施されることを特徴とするDL−
S−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸の分割
方法。 2 (a) DL−S−ベンゾイル−β−メルカプト
イソ酪酸のイソプロパノール溶液を製造し、 (b) 前記溶液へ、分割剤としてのD−(+)−N−
ベンジル−α−フエネチルアミンを添加し、 (c) D−(−)−S−ベンゾイル−β−メルカプト
イソ酪酸と一緒に分割剤から形成された塩を晶
出かつ単離し、 (d) 所要により、前記塩の光学純度を再結晶によ
り改良し、 (e) 分割剤を除去すべく純粋な塩を塩基性加水分
解し、次いで分離した水溶液を酸性化し、 (f) 遊離したD−(−)−S−ベンゾイル−β−メ
ルカプトイソ酪酸を得、所要により精製するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第1項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8001341A NL8001341A (nl) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | Werkwijze voor de splitsing van dl-s-benzoyl-beta-mercapto-isoboterzuur alsmede produkten verkregen onder toepassing van deze werkwijze. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS56133258A JPS56133258A (en) | 1981-10-19 |
JPH026348B2 true JPH026348B2 (ja) | 1990-02-08 |
Family
ID=19834938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2286181A Granted JPS56133258A (en) | 1980-03-06 | 1981-02-18 | Resolution of dl-s-benzoyl-beta-mercaptoisobutyric acid and product obtained thereby |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4346045A (ja) |
EP (1) | EP0035811B1 (ja) |
JP (1) | JPS56133258A (ja) |
DE (1) | DE3160673D1 (ja) |
NL (1) | NL8001341A (ja) |
Families Citing this family (5)
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US4559178A (en) * | 1980-10-06 | 1985-12-17 | American Home Products Corporation | Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine |
US5097043A (en) * | 1988-01-15 | 1992-03-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process of preparing captopril |
US5001251A (en) * | 1988-01-15 | 1991-03-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid |
JP2966516B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1999-10-25 | 株式会社三和化学研究所 | 光学活性を有する4―オキソクロマン―2―カルボン酸誘導体の製法 |
ES2061403B1 (es) * | 1993-04-16 | 1995-06-16 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion del acido d-(-) -3 acetiltio-2- metilpropionico. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55118456A (en) * | 1979-03-02 | 1980-09-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method of collecting optically active d-alpha-methyl-beta- benzoyl-thiopropionic acid |
JPS55118455A (en) * | 1979-03-02 | 1980-09-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method of collecting optically active d-alpha-methyl-beta- mercapto propionic acid derivative |
JPS5681557A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of optically active alpha-methyl-beta- mercaptopropionic acid derivative |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790240A (fr) * | 1971-10-19 | 1973-02-15 | Sumitomo Chemical Co | Procede de preparation de l'acide mixte (+)-cis, (+)-trans- chrysanthemique |
JPS54151912A (en) * | 1978-05-18 | 1979-11-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Manufacture of photoactive sulfur contained carboxylic acid |
-
1980
- 1980-03-06 NL NL8001341A patent/NL8001341A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-02-18 JP JP2286181A patent/JPS56133258A/ja active Granted
- 1981-02-26 DE DE8181200234T patent/DE3160673D1/de not_active Expired
- 1981-02-26 EP EP81200234A patent/EP0035811B1/en not_active Expired
- 1981-03-03 US US06/239,899 patent/US4346045A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55118456A (en) * | 1979-03-02 | 1980-09-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method of collecting optically active d-alpha-methyl-beta- benzoyl-thiopropionic acid |
JPS55118455A (en) * | 1979-03-02 | 1980-09-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method of collecting optically active d-alpha-methyl-beta- mercapto propionic acid derivative |
JPS5681557A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of optically active alpha-methyl-beta- mercaptopropionic acid derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8001341A (nl) | 1981-10-01 |
US4346045A (en) | 1982-08-24 |
EP0035811B1 (en) | 1983-07-27 |
DE3160673D1 (en) | 1983-09-01 |
JPS56133258A (en) | 1981-10-19 |
EP0035811A1 (en) | 1981-09-16 |
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