JP2966516B2 - 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法Info
- Publication number
- JP2966516B2 JP2966516B2 JP2325864A JP32586490A JP2966516B2 JP 2966516 B2 JP2966516 B2 JP 2966516B2 JP 2325864 A JP2325864 A JP 2325864A JP 32586490 A JP32586490 A JP 32586490A JP 2966516 B2 JP2966516 B2 JP 2966516B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- oxochroman
- group
- optically active
- phenyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学活性を有する４−オキソクロマン−２−
カルボン酸誘導体の製法に係る。
カルボン酸誘導体の製法に係る。
本発明方法の目的生成物である４−オキソクロマン−
２−カルボン酸誘導体は、一般式 （式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素，ハロゲン又はアルキル
基を意味する） にて示される化合物である。
２−カルボン酸誘導体は、一般式 （式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素，ハロゲン又はアルキル
基を意味する） にて示される化合物である。
この一般式（Ｉ）にて示される化合物自体は公知であ
り、特に下記の式（Ｖ）にて示され、強いアルドースリ
ダクターゼ阻害活性を有し且つ光学活性を有する６−フ
ルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ［クロマン−4,4′
−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（特開平１−
93588公報参照）合成用の中間体として重要である。式
（Ｖ）にて示される化合物は難治性疾患である糖尿病合
併症の治療に対する有効成分として極めて有望である。
り、特に下記の式（Ｖ）にて示され、強いアルドースリ
ダクターゼ阻害活性を有し且つ光学活性を有する６−フ
ルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ［クロマン−4,4′
−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（特開平１−
93588公報参照）合成用の中間体として重要である。式
（Ｖ）にて示される化合物は難治性疾患である糖尿病合
併症の治療に対する有効成分として極めて有望である。
本発明方法により得られる最終生成物である４−オキ
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）から、光学活
性を有し且つ薬理活性を有する上記の６−フルオロ−
２′,5′−ジオキソスピロ［クロマン−4,4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボキサミド（Ｖ）を製造するに
は、特開平１−93588公報に記載されているように、シ
アン化ナトリウムの存在下に化合物（Ｉ）［式（Ｉ）に
おいて、Ｘは弗素原子を意味し、Ｙは水素原子を意味す
る］を加熱する、所謂ブーヘラー（Bucherer）合成を利
用してヒダントイン環を形成した後に、２位のカルボン
酸をアミド化すれば良い。
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）から、光学活
性を有し且つ薬理活性を有する上記の６−フルオロ−
２′,5′−ジオキソスピロ［クロマン−4,4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボキサミド（Ｖ）を製造するに
は、特開平１−93588公報に記載されているように、シ
アン化ナトリウムの存在下に化合物（Ｉ）［式（Ｉ）に
おいて、Ｘは弗素原子を意味し、Ｙは水素原子を意味す
る］を加熱する、所謂ブーヘラー（Bucherer）合成を利
用してヒダントイン環を形成した後に、２位のカルボン
酸をアミド化すれば良い。
（従来の技術及びその問題点） 式（Ｉ）にて示される化合物については、本出願人が
特開昭63−250373公報において開示しており、該公報に
よれば、式（Ｉ）の化合物は下記に示される反応工程を
経て合成される。
特開昭63−250373公報において開示しており、該公報に
よれば、式（Ｉ）の化合物は下記に示される反応工程を
経て合成される。
（上記の諸式中においてＸ及びＹは前記の意味を有し、
Meはメチル基を意味する） 特開昭63−250373公報に開示されている上記の方法
は、その反応過程において、生成するラセミ体の４−オ
キソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ−ａ′）を活
性化させた後に（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルア
ミンと反応させて（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジル
アミドのジアステレオマー混合物に誘導し、分別再結晶
して目的とする（＋）−体アミドを得、更に酸性加水分
解して（＋）−カルボン酸誘導体を得るものであり、カ
ルボン酸の活性化工程、アミド化工程、分別再結晶工程
及び加水分解工程を包含しており、工程数が多いので工
業的実施に際して必ずしも有利なものとは云えない。
Meはメチル基を意味する） 特開昭63−250373公報に開示されている上記の方法
は、その反応過程において、生成するラセミ体の４−オ
キソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ−ａ′）を活
性化させた後に（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルア
ミンと反応させて（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジル
アミドのジアステレオマー混合物に誘導し、分別再結晶
して目的とする（＋）−体アミドを得、更に酸性加水分
解して（＋）−カルボン酸誘導体を得るものであり、カ
ルボン酸の活性化工程、アミド化工程、分別再結晶工程
及び加水分解工程を包含しており、工程数が多いので工
業的実施に際して必ずしも有利なものとは云えない。
（発明が解決しようとする課題及び発明の目的） ラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導
体（Ｉ−ａ′）と光学活性アミンとの塩を分別再結晶し
て目的とする（＋）−カルボン酸誘導体を得ようとする
場合、一般的に工業的に用いる安価な光学分割剤として
は、光学活性な１−メチルベンジルアミンやデヒドロア
ビエチルアミンがあるが、これらは１級アミンであるた
めに、４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の４
位におけるカルボニル基と反応してシッフ塩基を形成し
てしまうので所期の目的を達成することができない。
体（Ｉ−ａ′）と光学活性アミンとの塩を分別再結晶し
て目的とする（＋）−カルボン酸誘導体を得ようとする
場合、一般的に工業的に用いる安価な光学分割剤として
は、光学活性な１−メチルベンジルアミンやデヒドロア
ビエチルアミンがあるが、これらは１級アミンであるた
めに、４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の４
位におけるカルボニル基と反応してシッフ塩基を形成し
てしまうので所期の目的を達成することができない。
更にキニン、シンコニン等の天然由来の光学活性アミ
ンはその価格の観点から、工業的に不利である。
ンはその価格の観点から、工業的に不利である。
従って、本発明の目的は、光学活性を有する４−オキ
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）を短工程で且
つ高価な原料や試薬を用いることなしに合成でき、その
工業的製造を可能ならしめる方法を提供することにあ
る。
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）を短工程で且
つ高価な原料や試薬を用いることなしに合成でき、その
工業的製造を可能ならしめる方法を提供することにあ
る。
（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明者等は原料コスト、試薬コスト、収率等を含め
た経済性を主眼として鋭意検討を重ねた結果、シッフ塩
基を生成しない光学活性２級アミン又は光学活性ジアミ
ンを光学分割剤として用い、光学活性を有する４−オキ
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）を合成するル
ートを開発し、これによって本発明を完成するに至っ
た。
た経済性を主眼として鋭意検討を重ねた結果、シッフ塩
基を生成しない光学活性２級アミン又は光学活性ジアミ
ンを光学分割剤として用い、光学活性を有する４−オキ
ソクロマン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）を合成するル
ートを開発し、これによって本発明を完成するに至っ
た。
即ち、下記の式（II）に示したようなラセミ体の４−
オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体と光学活性２級
アミンとの塩、又は下記の式（III）又は（IV）にて示
されるラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸
誘導体と光学活性ジアミンとの塩を合成し、溶媒として
エタノール、イソプロパノール、エーテル、トルエン、
酢酸エチル等を用いて分別再結晶した後、例えば、希塩
酸中でカルボン酸を単離すれば、目的化合物（Ｉ）を結
晶として得ることができ、その光学純度は99％e.e.以上
となるのである。
オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体と光学活性２級
アミンとの塩、又は下記の式（III）又は（IV）にて示
されるラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸
誘導体と光学活性ジアミンとの塩を合成し、溶媒として
エタノール、イソプロパノール、エーテル、トルエン、
酢酸エチル等を用いて分別再結晶した後、例えば、希塩
酸中でカルボン酸を単離すれば、目的化合物（Ｉ）を結
晶として得ることができ、その光学純度は99％e.e.以上
となるのである。
（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、R1はフェニル基、置換フェニル基又はナフ
チル基を意味し、R2は水素、アルキル基又はフェニル基
を意味し、R3はアルキル基、フェニル基又はアラルキル
基を意味し、但しR1及びR2が同時に同じ基を意味するこ
とはない） （式中Ｘ、Ｙ、R1及びR2は前記の意味を有し、ｎは1/2
又は１を意味する） （式中Ｘ、Ｙ、R1、R2及びｎは前記の意味を有する） 尚、光学分割剤として用いる光学活性２級アミンは、
自体公知の方法（Journal fur Praktische Chemie,
［２］86,284）、又はそれに準じた方法によって製造す
ることができる。以下に代表的な製造ルートを式示す
る。
基を意味し、R1はフェニル基、置換フェニル基又はナフ
チル基を意味し、R2は水素、アルキル基又はフェニル基
を意味し、R3はアルキル基、フェニル基又はアラルキル
基を意味し、但しR1及びR2が同時に同じ基を意味するこ
とはない） （式中Ｘ、Ｙ、R1及びR2は前記の意味を有し、ｎは1/2
又は１を意味する） （式中Ｘ、Ｙ、R1、R2及びｎは前記の意味を有する） 尚、光学分割剤として用いる光学活性２級アミンは、
自体公知の方法（Journal fur Praktische Chemie,
［２］86,284）、又はそれに準じた方法によって製造す
ることができる。以下に代表的な製造ルートを式示す
る。
（式中R1aはメチル基を意味し、R2aはフェニル基を意味
し、R3aはベンジル基を意味する） このルートは、光学活性１−メチルベンジルアミンを
ベンジルクロライドと反応させて目的とするアミンを得
るものである（上記のJournal fur Praktische Chemie,
［２］86,284参照）。
し、R3aはベンジル基を意味する） このルートは、光学活性１−メチルベンジルアミンを
ベンジルクロライドと反応させて目的とするアミンを得
るものである（上記のJournal fur Praktische Chemie,
［２］86,284参照）。
（式中R1a及びR2aは前記の意味を有する） このルートは、光学活性１−メチルベンジルアミンを
修酸ジエチルと反応させた後、還元することにより光学
活性ジアミンとするものである（特開昭52−151127公報
参照）。
修酸ジエチルと反応させた後、還元することにより光学
活性ジアミンとするものである（特開昭52−151127公報
参照）。
ルート Ｃ 光学活性ジアミンは下記の反応式に従って合成するこ
ともできる。
ともできる。
（式中R1a及びR2aは前記の意味を有する） （実施例等） 次に、製造例等により、本発明を更に詳細に且つ具体
的に説明する。
的に説明する。
参考例１ 塩酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアンモニウム （Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン38.8g
（0.316mol）をトルエン400mlに溶解し、ベンジルクロ
ライド20.0g（0.158mol）を加え油浴上で一夜還流し
た。冷却後に生成した結晶を濾去し、濾液を減圧下で濃
縮し、残渣を一塩酸塩として単離した後、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させることにより、無色結
晶として所望のアミンの一塩酸塩を24.3g（収率62.1
％）得た。
ルアンモニウム （Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン38.8g
（0.316mol）をトルエン400mlに溶解し、ベンジルクロ
ライド20.0g（0.158mol）を加え油浴上で一夜還流し
た。冷却後に生成した結晶を濾去し、濾液を減圧下で濃
縮し、残渣を一塩酸塩として単離した後、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させることにより、無色結
晶として所望のアミンの一塩酸塩を24.3g（収率62.1
％）得た。
mp:178℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 212［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］1 H−NMR:CDCl3（ppm）； 1.79 （3H,d,J＝6.83Hz,Me） 3.60 （1H,d,J＝13.7Hz,N−CH−φ） 3.87 （1H,d,J＝13.7Hz,N−CH−φ） 4.04 （1H,q,J＝6.83Hz,−ＣＨ（Me）−） 7.26−7.59（10H,m,aromatic H） 10.31 （2H,brs,N+H2） ▲［α］25 D▼:9.8゜（ｃ＝1.00,MeOH） 参考例２ 二塩酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］エ
チレンジアンモニウム 特開昭52−151127公報に記載の方法に従って合成し
た。即ち、（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン
55.0g（0.454mol）と蓚酸ジエチル33.1g（0.227mol）を
原料としてN,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル］蓚酸アミドを合成した後、テトラヒドロフラン中に
おいてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して還元し
た。二塩酸塩として単離し、エタノールから再結晶させ
ることにより、無色結晶として所望のジアミンの二塩酸
塩を41.9g（収率54.1％）得た。
チレンジアンモニウム 特開昭52−151127公報に記載の方法に従って合成し
た。即ち、（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン
55.0g（0.454mol）と蓚酸ジエチル33.1g（0.227mol）を
原料としてN,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル］蓚酸アミドを合成した後、テトラヒドロフラン中に
おいてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して還元し
た。二塩酸塩として単離し、エタノールから再結晶させ
ることにより、無色結晶として所望のジアミンの二塩酸
塩を41.9g（収率54.1％）得た。
mp:253℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 269［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］1 H−NMR:CDCl3（ppm）； 1.80 （3H x 2,d,J＝6.81Hz,Me） 3.03−3.35（2H x 2,m,−CH2−） 4.26 ［1H x 2,q,J＝6.81Hz,−ＣＨ（Me）−］ 7.34−7.61（14H,m,aromatic H,N+H2） ▲［α］27 D▼：−26.5゜（ｃ＝1.00,MeOH） 参考例３ 二塩酸ビス［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］−２
−プロパノール （Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミン10.0g（8
2.5mmol）とクロロメチルオキシラン3.82g（41.3mmol）
とをsec−ブタノール100mlに溶解し、これに炭酸カリウ
ム5.70g（41.3mmol）を加えて16時間還流攪拌した。沈
澱物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、20％塩化水素−
エチルエーテル溶液を加えて塩酸塩とした後、エタノー
ルから再結晶させることにより無色結晶として所望の化
合物を10.2g（収率66.7％）得た。
−プロパノール （Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミン10.0g（8
2.5mmol）とクロロメチルオキシラン3.82g（41.3mmol）
とをsec−ブタノール100mlに溶解し、これに炭酸カリウ
ム5.70g（41.3mmol）を加えて16時間還流攪拌した。沈
澱物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、20％塩化水素−
エチルエーテル溶液を加えて塩酸塩とした後、エタノー
ルから再結晶させることにより無色結晶として所望の化
合物を10.2g（収率66.7％）得た。
mp:266℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 299［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］1 H−NMR:CDCl3（ppm）； 1.91 （3H,d,J＝6.83Hz,Me） 1.92 （3H,d,J＝6.83Hz,Me） 2.47−2.90（2H x 2,m,−CH2−） 4.23 ［1H,q,J＝6.83Hz,−ＣＨ（Me）−］ 4.35 ［1H,q,J＝6.83Hz,−ＣＨ（Me）−］ 4.77 ［1H,t,J＝9.76Hz,−ＣＨ（OH）−］ 7.33−7.61（10H,m,aromatic H） ▲［α］27 D▼：−36.9゜（ｃ＝1.00,MeOH） 製造例１ （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアン
モニウム 塩酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエ
チルアンモニウムの塩酸を10％水酸化ナトリウムで除去
した後、得られたアミン5.03g（23.8mmol）と、ラセミ
体の６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン
酸5.0g（23.8mmol）との混合物をイソプロパノールから
分別再結晶させることにより所望の化合物を4.40g（収
率44.0％）得た。
ボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアン
モニウム 塩酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエ
チルアンモニウムの塩酸を10％水酸化ナトリウムで除去
した後、得られたアミン5.03g（23.8mmol）と、ラセミ
体の６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン
酸5.0g（23.8mmol）との混合物をイソプロパノールから
分別再結晶させることにより所望の化合物を4.40g（収
率44.0％）得た。
mp:141℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 212［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］,210 IR:▲νKBr max▼（cm-1）； 3445（NH+）,1697（Ｃ＝０）,1628（COO-）1 H−NMR:CDCl3（ppm）； 1.37 （3H,d,J＝6.83Hz,Me） 2.94 （1H x 2,dd,J＝8.28,17.1Hz,CO−CH−） 3.05 （1H x 2,dd,J＝4.89,17.1Hz,CO−CH−） 3.68 （1H,d,J＝13.2Hz,−Ｎ−CH−φ） 3.61 （1H,d,J＝13.2Hz,−Ｎ−CH−φ） 3.97 ［1H x 2,q,J＝6.83Hz,−ＣＨ（Me）−］ 4.85 （1H,dd,J＝4,89,6.83Hz,−Ｏ−CH−） 6.91−7.55（13H,m,aromatic H） 元素分析（C25H25FNO4）： 計算;C＝71.25,H＝5.74,N＝3.32 実測;C＝71.42,H＝5.69,N＝3.30 ▲［α］26 D▼：＋33.6゜（ｃ＝1.00,MeOH） 製造例２ ビス（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−
カルボン酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル］エチレンジアンモニウム 二塩酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］
エチレンジアンモニウムの塩酸を10％水酸化ナトリウム
で除去した後、得られるジアミン3.16g（11.9mmol）
と、ラセミ体の６−フルオロ−４−オキソクロマン−２
−カルボン酸5.0g（23.8mmol）との混合物をイソプロパ
ノールから分別再結晶させることにより所望の化合物を
2.87g（収率35.0％）得た。
カルボン酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル］エチレンジアンモニウム 二塩酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］
エチレンジアンモニウムの塩酸を10％水酸化ナトリウム
で除去した後、得られるジアミン3.16g（11.9mmol）
と、ラセミ体の６−フルオロ−４−オキソクロマン−２
−カルボン酸5.0g（23.8mmol）との混合物をイソプロパ
ノールから分別再結晶させることにより所望の化合物を
2.87g（収率35.0％）得た。
mp:152℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 269［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］,210 IR:▲νKBr max▼（cm-1）； 3445（NH+）,1697（Ｃ＝０）,1628（COO-）1 H−NMR:CDCl3（ppm）； 1.63 （3H x 2,d,J＝6.83Hz,Me） 2.55−2.63（1H x 2,m,−CH−Ｎ） 2.90−2.98（1H x 2,m,−CH−Ｎ） 3.07 （1H x 2,dd,J＝7.81,17.1Hz,CO−CH−） 3.15（1H x 2,dd,J＝5.37,17.1Hz,CO−CH−） 3.89 ［1H x 2,q,J＝6.83Hz,−ＣＨ（Me）−］ 4.99 （1H x 2,dd,J＝5.37,7.81Hz,O−CH−） 7.01−7.55（16H,m,aromatic H） 元素分析（C38H38F2N2O8）： 計算;C＝66.27,H＝5.56,N＝4.07 実測;C＝66.01,H＝5.73,N＝4.17 ▲［α］26 D▼：＋65.5゜（ｃ＝1.01,MeOH） 製造例３ ビス（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−
カルボン酸２−ヒドロキシ−N,N′−ビス［（Ｓ）−１
−フェニルエチル］プロピレンジアンモニウム 製造例１における二塩酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−
フェニルエチル］エチレンジアンモニウムの代わりに、
二塩酸ビス［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］−２
−プロパノールを10％水酸化ナトリウムで除去して得ら
れるジアミン3.55g（11.9mmol）を用いた以外は製造例
１と全く同様に操作することにより、所望の化合物を2.
73g（収率31.9％）得た。
カルボン酸２−ヒドロキシ−N,N′−ビス［（Ｓ）−１
−フェニルエチル］プロピレンジアンモニウム 製造例１における二塩酸N,N′−ビス［（Ｒ）−１−
フェニルエチル］エチレンジアンモニウムの代わりに、
二塩酸ビス［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］−２
−プロパノールを10％水酸化ナトリウムで除去して得ら
れるジアミン3.55g（11.9mmol）を用いた以外は製造例
１と全く同様に操作することにより、所望の化合物を2.
73g（収率31.9％）得た。
mp:190℃（分解） Mass:CI/DI（ｉ−Bu）m/z; 299［（Ｍ＋１）+,ベースピーク］,210 IR:▲νKBr max▼（cm-1）； 3445（NH+）,1695（Ｃ＝０）,1628（COO-）1 H−NMR:DMSO−d6（ppm）； 1.33 （3H,d,J＝6.84Hz,Me） 1.36 （3H,d,J＝6.84Hz,Me） 2.24−2.72（2H x 2,m,CH2） 2.94 （1H x 2,dd,J＝6.35,17.1Hz,−CH−Ｎ） 3.06 （1H x 2,dd,J＝5.37,17.1Hz,−CH−Ｎ） 3.99 ［1H x 2,q,J＝6.84Hz,−ＣＨ（Me）−］ 3.87−4.06［1H,m,−ＣＨ（OH）−］ 4.98 （1H x 2,dd,J＝5.37,6.35Hz,O−CH−） 7.09−7.46（16H,m,aromatic H） 元素分析（C39H40F2N2O9）： 計算;C＝65.17,H＝5.61,N＝3.90 実測;C＝65.33,H＝5.73,N＝3.88 ▲［α］26 D▼：＋26.8゜（ｃ＝0.50,MeOH） 製造例４ （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸 （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カ
ルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルア
ンモニウム2.00g（4.75mmol）を熱水20mlに溶解し、濃
塩酸1.0mlを加えた後、５℃に冷却して、生成した結晶
を濾取し、冷水で洗浄、減圧下に乾燥することにより、
所望の光学活性カルボン酸を0.829g（収率83.1％）得
た。
ボン酸 （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カ
ルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルア
ンモニウム2.00g（4.75mmol）を熱水20mlに溶解し、濃
塩酸1.0mlを加えた後、５℃に冷却して、生成した結晶
を濾取し、冷水で洗浄、減圧下に乾燥することにより、
所望の光学活性カルボン酸を0.829g（収率83.1％）得
た。
mp:176℃（分解） Mass:EI/DI（m/z）； 210（M+）,165（ベースピーク） IR:▲νKBr max▼（cm-1）； 2200−3400（OH）,1738（COOH）,1660（Ｃ＝０）,162
7,1617,1489,1444（Ｃ＝C,芳香環）1 H−NMR:DMSO−d6（ppm）； 2.98 （1H,dd,J＝17.1,7.8Hz,C3−Ｈ） 3.12 （1H,dd,J＝17.1,5.4Hz,C3−Ｈ） 5.32 （1H,dd,J＝7.3,5.4Hz,C2−Ｈ） 7.17 （1H,dd,J＝8.8,4.4Hz,C8−Ｈ） 7.42 （1H,dd,J＝8.8,3.4Hz,C5−Ｈ） 7.47 （1H,dt,J＝8.8,3.4Hz,C7−Ｈ） 13.34 （1H,brs,OH） 元素分析（C10H7FO4）： 計算;C＝57.15,H＝3.36 実測;C＝57.35,H＝3.34 ▲［α］26 D▼：＋61.4゜（ｃ＝1.00,MeOH） 製造例５ （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸（別法） 製造例４における（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアンモニウムの代わりに、ビス（Ｓ）−
６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸N,
N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］エチレンジ
アンモニウム2.00g（5.81mmol）を用いた以外は製造例
４と全く同様に操作することにより、所望の化合物を1.
04g（収率85.2％）得た。
7,1617,1489,1444（Ｃ＝C,芳香環）1 H−NMR:DMSO−d6（ppm）； 2.98 （1H,dd,J＝17.1,7.8Hz,C3−Ｈ） 3.12 （1H,dd,J＝17.1,5.4Hz,C3−Ｈ） 5.32 （1H,dd,J＝7.3,5.4Hz,C2−Ｈ） 7.17 （1H,dd,J＝8.8,4.4Hz,C8−Ｈ） 7.42 （1H,dd,J＝8.8,3.4Hz,C5−Ｈ） 7.47 （1H,dt,J＝8.8,3.4Hz,C7−Ｈ） 13.34 （1H,brs,OH） 元素分析（C10H7FO4）： 計算;C＝57.15,H＝3.36 実測;C＝57.35,H＝3.34 ▲［α］26 D▼：＋61.4゜（ｃ＝1.00,MeOH） 製造例５ （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸（別法） 製造例４における（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアンモニウムの代わりに、ビス（Ｓ）−
６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸N,
N′−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］エチレンジ
アンモニウム2.00g（5.81mmol）を用いた以外は製造例
４と全く同様に操作することにより、所望の化合物を1.
04g（収率85.2％）得た。
mp:176℃（分解） 製造例６ （Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸（別法） 製造例４における（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアンモニウムの代わりに、ビス（Ｓ）−
６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸２
−ヒドロキシ−N,N′−ビス［（Ｓ）−１−フェニルエ
チル］プロピレンジアンモニウム2.00g（5.57mmol）を
用いた以外は製造例４と全く同様に操作することによ
り、所望の化合物を0.99g（収率84.6％）得た。
ボン酸（別法） 製造例４における（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアンモニウムの代わりに、ビス（Ｓ）−
６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸２
−ヒドロキシ−N,N′−ビス［（Ｓ）−１−フェニルエ
チル］プロピレンジアンモニウム2.00g（5.57mmol）を
用いた以外は製造例４と全く同様に操作することによ
り、所望の化合物を0.99g（収率84.6％）得た。
mp:175−176℃（分解） （発明の効果） 本発明方法によれば、ラセミ体の４−オキソクロマン
−２−カルボン酸誘導体と光学活性２級アミン又は光学
活性ジアミンとの塩を合成し、溶媒を用いて分別再結晶
させ、カルボン酸を単離することにより所望の、光学活
性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体
が得られる。
−２−カルボン酸誘導体と光学活性２級アミン又は光学
活性ジアミンとの塩を合成し、溶媒を用いて分別再結晶
させ、カルボン酸を単離することにより所望の、光学活
性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体
が得られる。
従って、工程数が少なく、原料コストや試薬コストも
比較的低廉であり、収率が比較的良好であるために、本
発明は光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸誘導体の工業的に良好な製法を提供するものであ
る。
比較的低廉であり、収率が比較的良好であるために、本
発明は光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カル
ボン酸誘導体の工業的に良好な製法を提供するものであ
る。
尚、本発明方法により得られる化合物は、難治性疾患
とされている糖尿病合併症の予防乃至治療用薬物として
有望視されている６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド及びその誘導体合成用の原料として用いるこ
とができる。
とされている糖尿病合併症の予防乃至治療用薬物として
有望視されている６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド及びその誘導体合成用の原料として用いるこ
とができる。
フロントページの続き (72)発明者 垣上 卓司 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−250373（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/24
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、R1はフェニル基、置換フェニル基又はナフ
チル基を意味し、R2は水素、アルキル基又はフェニル基
を意味し、R3はアルキル基、フェニル基又はアラルキル
基を意味し、但しR1及びR2が同時に同じ基を意味するこ
とはない） にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。 - 【請求項２】一般式 （式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、R1はフェニル基、置換フェニル基又はナフ
チル基を意味し、R2は水素、アルキル基又はフェニル基
を意味し、但しR1及びR2が同時に同じ基を意味すること
はなく、ｎは1/2又は１を意味する） にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。 - 【請求項３】一般式 （式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、R1はフェニル基、置換フェニル基又はナフ
チル基を意味し、R2は水素、アルキル基又はフェニル基
を意味し、但しR1及びR2が同時に同じ基を意味すること
はなく、ｎは1/2又は１を意味する） にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2325864A JP2966516B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 |
| EP91119844A EP0488047A1 (en) | 1990-11-29 | 1991-11-21 | Process for the preparation of optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2325864A JP2966516B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04198178A JPH04198178A (ja) | 1992-07-17 |
| JP2966516B2 true JP2966516B2 (ja) | 1999-10-25 |
Family
ID=18181472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2325864A Expired - Lifetime JP2966516B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0488047A1 (ja) |
| JP (1) | JP2966516B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531651B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-05-04 | 四川大学 | 光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法 |
| KR102573450B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2023-08-31 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 액정 배향제 등에 사용되는 신규의 이미드계 중합체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8001341A (nl) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Oce Andeno Bv | Werkwijze voor de splitsing van dl-s-benzoyl-beta-mercapto-isoboterzuur alsmede produkten verkregen onder toepassing van deze werkwijze. |
| EP0264586B1 (en) * | 1986-08-28 | 1991-04-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP2325864A patent/JP2966516B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-21 EP EP91119844A patent/EP0488047A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04198178A (ja) | 1992-07-17 |
| EP0488047A1 (en) | 1992-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4386723B2 (ja) | 新規方法 | |
| KR20050113292A (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| HU187562B (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-bracket-1h-bracket closed-imino-quinazolin-3-acetic acid derivatives | |
| RU2494090C2 (ru) | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты | |
| Lewis et al. | A simple and efficient procedure for the preparation of chiral 2-oxazolidinones from α-amino acids | |
| CA2133942A1 (en) | Processes for the preparation of pesticides and intermediates | |
| FR2581059A1 (fr) | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| JP2966516B2 (ja) | 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| JP4607917B2 (ja) | ８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体 | |
| JPS58172344A (ja) | フエニルアルカン酸の製造法 | |
| HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
| US7375245B2 (en) | N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof | |
| JP5963222B2 (ja) | Ｄｆｍｂ誘導体の製造方法 | |
| EP0413832A1 (en) | Oxazolidinedione derivatives and production thereof | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| US4794182A (en) | 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidines | |
| JPH05194380A (ja) | 置換されたピロリジン | |
| EP1371638A1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| US20110112309A1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| JP2005533037A (ja) | （Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸の調製方法 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JPH10204084A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 |