CN101531651B - 光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法 - Google Patents
光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供的是一种具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备方法。该方法以苯酚衍生物和N-取代基马来酰亚胺为起始原料，经缩合、水解、拆分、酰化环合制得(II)、再经还原氢解制得(I)。本发明所得产物的光学纯度高，合成过程所用原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便、成本低、“三废”污染少。
(式中R1，R2表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1-C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1-C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1和R2可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R)
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，是药物中间体——具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备新方法。
(式中R1，R2表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1和R2可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R)
背景技术
光学活性R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)是合成β3肾上腺素受体激动剂、β1和α2肾上腺素受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、选择性阿片受体激动剂和抗真菌药物等的重要中间体。国外文献：欧洲专利0334429(EP 0334429)，欧洲专利0488047(EP 0488047)，Arzneimittel-Forschung 1994，44(3)，344，J Label CompdRadiopharm 2002，45，1115；国内文献：中国专利1629154(CN 1629154)，存机化学2005，25(2)，201，描述了该类化合物的制备方法，这些方法均以外消旋的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物为原料，通过与不同手性有机胺反应，形成非对映异构体的酰胺或铵盐，利用非对映异构体酰胺或铵盐在溶剂中的溶解度差异，经重结晶分离出R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物，这些方法的反应式如下：
方法一：
方法二：
上述两种方法均存在诸多不足之处：方法一需用到刺激性强、对环境污染严重的二氯亚砜；与手性胺反应形成的非对映异构酰胺化合物，需经多次重结晶才能将非对映异构体完全分离，导致拆分收率较低；并且拆分后所得酰胺化合物需在较强烈的酸性或碱性条件下水解，才能得到光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物类化合物或3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物，此水解条件易导致产品的外消旋化，降低其光学纯度。方法二利用羧酸直接与手性胺反应，得非对映异构体铵盐化合物，虽避免较强烈的酸性或碱性水解条件，但非对映异构体铵盐重结晶拆分收率仍较低。因此，现有的制备光学活性3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物方法存在生产成本高、大量制备困难，环境污染严重，操作繁琐等问题。
发明内容
本发明的目的在于避免现有方法的不足，提供一种收率高、成本低、反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、可大量制备具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的新方法。
本发明所提出的具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备新方法，是以价廉易得的苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料，经加成反应得到1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，中间体C经水解反应制得外消旋的2-苯氧基丁二酸衍生物(D)，与手性有机胺形成非对映异构体铵盐后，经合适溶剂重结晶，酸中和，拆分出R或S构型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)，然后经酰化环合反应，得相应的R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)，再进一步经还原氢解反应，制得R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(I)。其合成路线如下：
(式中R1，R2表示H、卤素、C1～C12烷基、C3～C7环烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R5表示H、C1～C12烷基、苯基、卤素取代苯基、C1～C12烷基取代苯基、C1～C12烷氧基取代苯基、C3～C7环烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；R1和R2可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R)
对于上述合成路线，其具体步骤为：
a)以苯酚或取代苯酚(A)为起始原料，与N-取代基马来酰亚胺(B)经加成反应，制得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)；
b)由步骤a)得到的化合物(C)经水解反应，得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)；
c)由步骤b)得到的化合物(D)经含氨基的手性试剂拆分后，得R或S构型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)；
d)由步骤c)得到的化合物(E)经环合反应，生成R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)；
e)由步骤d)得到的化合物(II)经还原氢解反应，生成R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)。
本合成方法的各步骤具体描述如下：
步骤a)：苯酚或取代苯酚(A)与N-取代基马来酰亚胺(B)在合适溶剂中经碱催化，发生加成反应得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)。其中，(A)与(B)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0，优选摩尔配比为1.0～1.2∶1.0；合适的溶剂为C1～C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈，其优选溶剂为甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷；碱性催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、四丁基氢氧化铵)，优选催化剂为：氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、N，N-二甲基-α-苯乙胺、三辛胺、四丁基氢氧化铵；碱性催化剂与原料(B)的摩尔投料比为0.1～1.0∶1.0，优选摩尔投料比为0.1～0.3∶1.0；反应温度为室温～150℃，优选反应温度为室温或回流反应；反应时间为1～48小时，优选反应时间为4～18小时。
步骤b)：1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)在酸性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)。其中，所用酸性水溶液为无机酸(如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液的体积比为0.8～1.2∶1.0(无机酸∶有机羧酸)，优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1∶1；水解反应温度为室温～150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为4～24小时，优选反应时间为5～10小时。
1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)也可在碱性条件下水解，然后经盐酸中和，得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)。其中，所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选碱为：碳酸钠，碳酸氢钾；碱与原料(C)的摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.1～1.5∶1.0；水解反应温度为室温～150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为4～24小时，优选反应时间为3～7小时。
步骤c)：外消旋的2-苯氧基丁二酸类化合物(D)在合适溶剂中与含氨基的手性试剂成盐，结晶析出非对映异构的R或S构型2-苯氧基丁二酸衍生物铵盐(结晶母液中所含有的2-苯氧基丁二酸衍生物铵盐经消旋化处理后，可回收循环使用)，所得铵盐与合适有机溶剂混合，用酸水溶液中和至强酸性后，分出有机层(水层中的手性试剂可回收循环使用)，有机层减压蒸除溶剂，得R或S构型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)；其中，含氨基的手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、D-麻黄碱、L-麻黄碱、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，优选手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺；手性试剂与2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0，优选摩尔配比为1.0～1.2∶1.0；形成铵盐合适的溶剂为水、C1～C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为乙酸异丙酯、水、甲醇；铵盐用酸中和时所用有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为乙醚、乙酸乙酯；铵盐中和时所用无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选无机酸为盐酸、硫酸。
步骤d)：R或S构型2-苯氧基丁二酸衍生物(E)经酰化环合，生成R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)；其中，酰化环合所用环合剂为氢氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸(PPA)、H3PO4/P2O5的混合物(1∶1)、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液，优选环合剂为氯磺酸、浓硫酸、焦磷酰氯；环合反应温度为0℃～150℃，优选反应温度为室温～70℃；反应时间为30分钟～10小时，优选反应时间为2～5小时。
步骤e)：R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)经催化氢解反应，生成R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)；其中，催化氢解所用催化剂为5％～20％Pd/C、5％～20％Pd(OH)2/C、(C2H5)3SiH，优选催化剂为10％Pd/C、(C2H5)3SiH；催化氢解反应合适的溶剂为C1～C6脂肪醇、C1～C10脂肪酮、C1～C6脂肪酸，优选溶剂为异丙醇、丙酮、甲酸、三氟乙酸；氢化氢解反应压力为常压～50大气压，优选压力为常压～10大气压；氢化反应温度为室温～120℃，优选反应温度为室温～70℃。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所得产物的光学纯度高，合成过程所用原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便、成本低、“三废”污染少，适合大量制备具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
一.1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)的制备
实施例1 1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制备
在反应瓶中加入N-苯基马来酰亚胺17.4克、苯酚10.3克和氯仿50毫升，室温搅拌至固体全溶，加入碳酸氢钠0.84克，升温回流搅拌反应8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，少量去离子水洗涤滤饼，所得滤饼用氯仿重结晶，得1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体22克，mp193～194℃，收率82.5％。
实施例2 1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是用N，N-二甲基-α-苯乙胺替代碳酸氢钠，得白色粉末固体，mp192～194℃。
实施例3 1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是用四丁基氢氧化铵替代碳酸氢钠，得白色粉末固体，mp193～194℃。
实施例4 1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用对氟苯酚替代，得1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp196～198℃。
实施例5 1-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用对溴苯酚替代，得1-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp191～193℃。
实施例6 1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用对甲氧基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp177～179℃。
实施例7 1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用对甲基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp＞220℃。
实施例8 1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用3-甲基苯酚替代，得1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp136～138℃。
实施例9 1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用3-氯苯酚替代，得1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp140～142℃。
实施例10 1-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用4-叔丁基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp156～158℃。
实施例11 1-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用2，4-二氯苯酚替代，得1-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp170～172℃。
实施例12 1-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用3-甲基-4-甲氧基苯酚替代，得1-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
实施例13 1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例4，只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-甲氧基苯基)马来酰亚胺替代，得1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp208～210℃。
实施例14 1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例4，只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-氯苯基)马来酰亚胺替代，得1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮白色粉末固体，mp195～197℃。
实施例15 1-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例4，只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-甲基苯基)马来酰亚胺替代，得1-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮白色粉末固体，mp204～206℃。
实施例16 1-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例4，只是将N-苯基马来酰亚胺用N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺替代，得1-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体，mp190～192℃。
实施例17 1-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例1，只是将苯酚用4-二甲胺基苯酚替代，得1-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
实施例18 1-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制备
操作过程同实施例4，只是将N-苯基马来酰亚胺用N-环己基马来酰亚胺替代，得1-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固体。
二.2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的制备
实施例1 2-苯氧基-1，4-丁二酸的制备
将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮13.4克、甲酸50毫升、浓盐酸50毫升加入反应瓶中，升温回流搅拌反应8.0小时，水解结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入去离子水120毫升，用乙醚2×70毫升提取，减压蒸除乙醚，残余固体用二氯甲烷重结晶，得2-苯氧基-1，4-丁二酸的白色粉末固体9.0克，mp96～98℃，收率85.4％。
实施例2 2-苯氧基-1，4-丁二酸的制备
将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮6.7克、碳酸钠2.93克和去离子水60毫升加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5.0小时，水解结束后，冷却至室温，用盐酸水溶液调节反应液pH至强酸性，用乙醚2×50毫升提取，减压蒸除乙醚后，残余固体用二氯甲烷重结晶，得2-苯氧基-1，4-丁二酸的白色粉末固体8.25克，mp95～98℃，收率78.2％。
实施例3 2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp130～132℃。
实施例4 2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-环己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp130～132℃。
实施例5 2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp176～178℃。
实施例6 2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp118～120℃。
实施例7 2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp132～134℃。
实施例8 2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp108～110℃。
实施例9 2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp143～144℃。
实施例10 2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp156～158℃。
实施例11 2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸的白色粉末固体。
实施例12 2-[(4-苯基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将1-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(4-苯基)苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-苯基)苯氧基]-1，4-丁二酸的白色粉末固体，mp176～178℃。
三.光学活性2-苯氧基丁二酸衍生物(E)的制备
实施例1 (S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸的制备
在反应瓶中加入2-苯氧基-1，4-丁二酸10.51克和去离子水60毫升，搅拌均匀后，加入(S)-α-苯乙胺12.12克，升温回流至固体全溶，降温至45℃左右，加入少量晶种，室温静置8小时，过滤，得(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐5.66克，mp168～170℃，[α]D 25＝-4.95°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于乙醚50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸2.42克，mp73～75℃，[α]D 25＝-21.95°(c 1.0，MeOH)，收率23.1％。
实施例2 (R)-2-苯氧基-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-α-苯乙胺用(R)-α-苯乙胺替代，得(R)-2-苯氧基-1，4-丁二酸，mp73～75℃，[α]D 25＝+22.1°(c 1.0，MeOH)，收率24.6％。
实施例3 (S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将去离子水用甲醇替代，得(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐，mp170～171℃，[α]D 25＝-5.05°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于乙酸乙酯50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸，mp74～76℃，[α]D 25＝-22.28°(c 1.0，MeOH)，收率36.5％。
实施例4 (S)-2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐，mp168～169℃，[α]D 25＝-3.75°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于乙酸乙酯50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸，mp95～96℃，[α]D 25＝-24.6°(c 1.0，MeOH)，收率41.2％。
实施例5 (S)-2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐，mp146～147℃，[α]D 25＝-4.56°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于二氯甲烷50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸，mp151～152℃，[α]D 25＝-20.0°(c 1.0，MeOH)，收率39.1％。
实施例6 (S)-2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐，mp148～149℃，[α]D 25＝-2.80°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于二氯甲烷50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸，mp150～151℃，[α]D 25＝-11.8°(c 1.0，MeOH)，收率32.9％。
实施例7 (R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸-(R)-α-苯乙胺盐，mp129～131℃，[α]D 25＝+7.30°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于氯仿50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出氯仿层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸，mp127～129℃，[α]D 25＝+20.84°(c 1.0，MeOH)，收率30.3％。
实施例8 (R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得(R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸-(R)-α-苯乙胺盐，mp137～138℃，[α]D 25＝+3.88°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于氯仿50毫升中，用5.0mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出氯仿层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸，mp151～152℃，[α]D 25＝+13.40°(c 1.0，MeOH)，收率33.2％。
实施例9 (S)-2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得(S)-2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐，mp161～162℃，[α]D 25＝-0.9°(c 1.0，MeOH)。所得铵盐悬浮于乙醚50毫升中，用盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸，[α]D 25＝-11.6°(c 1.0，MeOH)，收率23.8％。
实施例10 (S)-2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例1，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸-(S)-α-苯乙胺盐。所得铵盐悬浮于乙醚50毫升中，用盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(S)-2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸，收率24.5％。
实施例11 (R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸-(R)-α-苯乙胺盐；所得铵盐悬浮于乙醚中，用盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸，收率28.6％。
实施例12 (R)-2-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸的制备
操作过程同实施例2，只是将2-苯氧基-1，4-丁二酸用2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸-(R)-α-苯乙胺盐；所得铵盐悬浮于乙醚中，用盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸，收率21.9％。
四.光学活性3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备
实施例1 (S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
在干燥的反应瓶中，加入(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸2.4克和浓硫酸16毫升，升温至65℃左右搅拌反应1小时，稍冷却后，将反应液慢慢倒入碎冰中，并用玻棒快速搅拌，用乙醚2×50毫升提取，减压蒸除溶剂后，残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，得(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体1.15克，mp163～165℃，[α]D 25＝+54.8°(c 1.0，MeOH)，收率51.2％。
实施例2 (R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(R)-2-苯氧基-1，4-丁二酸替代，得(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，mp162～164℃，[α]D 25＝-54.0°(c1.0，MeOH)，收率53.8％。
实施例3 (S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
在干燥的反应瓶中，加入(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸7.0克和多聚磷酸45毫升，升温至50℃左右搅拌反应3小时，稍冷却后，将反应液慢慢倒入碎冰中，用乙酸乙酯2×50毫升提取，减压蒸除溶剂后，残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，得(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体1.15克，mp163～165℃，[α]D 25＝+54.9°(c 1.0，MeOH)，收率89.6％。
实施例4 (S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-(4-氟苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp172～174℃，[α]D 25＝+61.7°(c 1.0，MeOH)，收率82.8％。
实施例5 (S)-6-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-(4-氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-6-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp165～167℃，[α]D 25＝+64.2°(c 1.0，MeOH)，收率81.8％。
实施例6 (S)-6-溴-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-(4-溴苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-6-溴-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp179～181℃，[α]D 25＝+48.0°(c 1.0，MeOH)，收率78.3％。
实施例7 (R)-6-甲氧基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，浓硫酸用氯磺酸替代，得(R)-6-甲氧基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp154～156℃，[α]D 25＝-61.0°(c 1.0，MeOH)，收率67.1％。
实施例8 (R)-6-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例7，只是将(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4-丁二酸用(R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得(R)-6-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp155～156℃，[α]D 25＝-48.2°(c 1.0，MeOH)，收率35.5％。
实施例9 (S)-6-硝基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-(4-硝基苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得6-硝基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的黄色粉末固体，收率65.8％。
实施例10 (S)-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-[(3-甲基)苯氧基]-1，4-丁二酸替代，得(S)-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率42.8％。
实施例11 (S)-7-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(S)-2-(3-氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(S)-7-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率70.3％。
实施例12 (R)-6，8-二氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(R)-6，8-二氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率58.3％。
实施例13 (R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率62.5％。
五.光学活性3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(I)的合成
实施例1 (S)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸1.92克、无水乙醇25毫升加入干燥反应瓶中，室温搅拌至固体溶解后，加入催化量的10％Pd(OH)2/C，然后常温、常压下通氢反应过夜；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，得(S)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体1.69克，mp78～80℃，[α]D 25＝+6.4°(c 1.06，MeOH)，收率95.0％。
实施例2 (R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
在干燥反应瓶中加入(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸1.92克、三氟乙酸15毫升，搅拌均匀后滴加入4.5毫升Et3SiH，升温回流搅拌反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余固体中加入去离子水50毫升，用25ml×2乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥后，减压蒸除溶剂，残余固体用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，得(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体1.62克，mp77～79℃，[α]D 25＝-6.2°(c 1.0，MeOH)，收率91.0％。
实施例3 (S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-氟-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp103～105℃，[α]D 25＝+14.9°(c 1.0，DMF)，收率93.6％。
实施例4 (S)-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp138～140℃，[α]D 25＝+16.0°(c 2.1，MeOH)，收率96.0％。
实施例5 (S)-6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-溴-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp145～147℃，[α]D 25＝+15.6°(c 1.0，MeOH)，收率100％。
实施例6 (R)-6-甲氧基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6-甲氧基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp126～128℃，[α]D 25＝-8.6°(c 1.0，MeOH)，收率97.2％。
实施例7 (R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp116～118℃，[α]D 25＝-8.7°(c 1.0，MeOH)，收率100％。
实施例8 (S)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-硝基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的浅黄色粉末固体，mp193～194℃，[α]D 25＝+33.6°(c 1.0，MeOH)，收率92.0％。
实施例9 (S)-6-乙酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-乙酰基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-乙酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，mp177～178℃，[α]D 25＝+33.5°(c 1.0，MeOH)，收率100％。
实施例10 (S)-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-7-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率92.0％。
实施例11 (S)-7-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-7-氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-7-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率78.5％。
实施例12 (R)-6，8-二氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6，8-二氯-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率89.7％。
实施例13 (R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备
操作过程同实施例1，只是将(S)-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固体，收率95.1％。
本发明不限于上述实施例。
Claims (6)
1.一种具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备方法，
式中：R1，R2表示H、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、羧基、羟基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基；R1和R2可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R；
其特征在于：
a)以苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)为起始原料，在有机溶剂中经碱催化发生加成反应，得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，
式(B)和(C)中R5表示苯基、卤素取代苯基、C1～C12烷基取代苯基、C1～C12烷氧基取代苯基、C3～C7环烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；
b)由步骤a)得到的化合物(C)在酸性或碱性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸类化合物(D)；
c)由步骤b)得到的化合物(D)在合适溶剂中与含氨基手性试剂成盐，结晶析出非对映异构的R或S构型2-苯氧基丁二酸衍生物铵盐，所得铵盐与合适有机溶剂混合，用酸水溶液中和至强酸性后，分出有机层，有机层减压蒸除溶剂，得R或S构型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)，所述含氨基手性试剂为(S)-α-苯乙胺、(R)-α-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、(R)-N，N-二甲基-α-苯乙胺、D-麻黄碱、L-麻黄碱、L-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；含氨基手性试剂与2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0；形成铵盐合适的溶剂为水、C1～C6脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯、正庚烷、甲苯；铵盐用酸中和时所用有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯；铵盐中和时所用酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；
d)由步骤c)得到的化合物(E)经酰化环合反应，生成R或S构型的3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)；
e)由步骤d)得到的化合物(II)经还原氢解反应，生成R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中，苯酚衍生物(A)和N-取代基马来酰亚胺(B)的摩尔配比为1.0～2.0∶1.0；有机溶剂为C1～C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈；碱性催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱性催化剂与N-取代基马来酰亚胺(B)的摩尔投料比为0.1～1.0∶1.0；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中，酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液；混合液中无机酸和有机羧酸的体积比为0.8～1.2∶1.0；水解反应温度为室温～150℃；水解时间为4～24小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中，碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(C)的摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～150℃；水解时间为4～24小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)中，酰化环合所用环合剂为氢氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸、1∶1的H3PO4/P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液；环合反应温度为0℃～150℃；反应时间为30分钟～10小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)中，催化氢解所用催化剂为5％～20％Pd/C、5％～20％Pd(OH)2/C、(C2H5)3SiH；催化氢解反应合适的溶剂为C1～C6脂肪醇、C1～C10脂肪酮、C1～C6脂肪酸；氢化氢解反应压力为常压～50大气压；氢化反应温度为室温～120℃。
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