CN103570710A - 一种制备吡喹酮的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备吡喹酮的工艺，所述工艺包括如下一锅反应： 
反应式中的R1和R2均独立选自C1～C4的烷烃基。本发明将现有的多步反应并成一锅反应，中间无需任何分离纯化操作，不仅降低了反应过程中的投料比，节约了原料，降低了成本，而且大大简化了操作，减少了三废的处理，只需简单的后处理就能得到高纯度产品，且收率可高达95%以上，对规模化制备吡喹酮具有重要意义；利用本发明工艺技术可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低毒、低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目的，符合工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备吡喹酮(Praziquantel)的工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
吡喹酮(Praziquante1)，又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮(I)的化学结构式如下所示：
目前，关于吡喹酮的合成主要有如下6条路线：
路线1：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解以及酰化反应制得吡喹酮(Experientia，1977，33(8)：1036-1037)，反应路线如下所示：
该路线是我国目前工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得、成本较低，但由于需要高压加氢操作和使用剧毒原料氰化钾，对于安全操作和三废处理带来了很大困难，不利于工业化生产。
路线2：以亚氨基二乙腈为起始原料，合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2，6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9)：1731-1735)，反应路线如下所示：
虽然该路线所用原料易得，反应条件温和；但步骤较长，也不利于工业化生产。
路线3：以4-乙酰基(或苯甲酰基)哌嗪-2,6-二酮和苯乙基碘为起始原料，合成关键中间体4-乙酰基(或苯甲酰基)-l-苯乙基哌嗪-2,6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合、水解、酰化生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9):1731-1735)，反应路线如下所示：
虽然该路线反应条件温和，步骤不长，但收率不高(约24～32%)，且原料不易得，也不利于工业化生产。
路线4：采用固相法合成吡喹酮，即：在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化和酰亚胺离子环合制得吡喹酮(Tetrahedron Lett.，2006，47:1287-1290)。缩醛连接在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化反应生成酰亚胺离子，环合生成吡喹酮离开树脂。虽然该路线原料易得，步骤不长，周期短，收率较高(约为57%)，且产物分离提纯方便，但是，树脂供应较难解决，也不利于工业化生产。
路线5：以邻溴苯乙胺、二甲氧基乙醛、甘氨酸苯酯和环己基甲酸为起始原料，合成中间体1-[2-(2-溴苯基)乙基]-4-(环己甲酰基)-1,3,4-三氢吡嗪-2-酮，再经分子内自由基环合反应制得吡喹酮(J.Org.Chem.，2002，67(12):3985-3988)，反应路线如下所示：
虽然该路线原料易得，环合反应不用强酸催化，条件温和，但周期较长，收率不高(约15%)，不适合工业化。
路线6：以N-环己甲酰基甘氨酸、氯甲酸乙酯和N-2-苯乙胺基乙醛缩二乙醇为起始原料，合成关键中间体N-(2,2-二乙氧基)乙基-N-(2-苯基)乙基-2-(N-环己甲酰基)氨基乙酰胺，再经酸化环合制得吡喹酮(Heterocycles[J]，1998，48(11):2279-2285)，反应路线如下所示：
该路线虽然具有反应原料易得，条件温和，收率较高(约为55.0%)等优点，但反应中采用的甲磺酸难以除去，在最终产物中会残留，影响终产品质量，并且步骤较繁琐，成本较高；环合反应中需使用大量浓硫酸，易产生碳化副反应，也会对环境带来不利的影响，不符合工业化生产要求。
综上所述可见，现有技术中关于吡喹酮的制备工艺均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化的制备高纯度吡喹酮的工艺。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种可实现简单操作、低成本、高收率、节能环保、规模化制备高纯度吡喹酮的工艺，以满足吡喹酮的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的一种技术方案如下：
一种制备吡喹酮的工艺，包括如下一锅反应：
作为一种优选方案，上述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂A中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；不经分离直接加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，分液，浓缩有机相，得式V化合物。
作为另一种优选方案，上述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂A中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；加入水，分液，浓缩有机相；向浓缩后的残渣中加入有机溶剂B和强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，用水打浆，并用碱溶液中和pH=7～8，过滤，得式V化合物。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂A为二氯甲烷、甲基叔丁基醚，乙醚，四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂B为醚类溶剂，以乙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚较佳，以甲基叔丁基醚最佳。
作为进一步优选方案，上述式III化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；缚酸剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；式Ⅳ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1，强酸与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.2:1～10:1。
作为一种优选方案，上述制备吡喹酮的工艺，还包括如下反应：
作为进一步优选方案，所述强酸与有机溶剂C的体积比为0.1:1～6:1。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
作为进一步优选方案，上述环合反应的温度为5～50℃。
为实现上述发明目的，本发明采用的另一种技术方案如下：
一种制备吡喹酮的工艺，包括如下一锅反应：
作为一种优选方案，上述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂D中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；不经分离直接加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，过滤，得吡喹酮。
作为另一种优选方案，上述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂D中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；水洗有机相，干燥，浓缩；将浓缩后的残渣溶解在有机溶剂E中，再分批加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，过滤，得吡喹酮。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂D为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
作为进一步优选方案，上述式III化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；缚酸剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；式IV化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；强酸与有机溶剂的体积比为0.1:1～6:1。
作为进一步优选方案，所述有机溶剂E为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
上述反应式中的R1和R2均独立优选为甲基或乙基。
上述缚酸剂可以是无机碱也可以是有机碱，所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，进一步优选为氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述有机碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啡啉，进一步优选为三乙胺。
上述强酸可选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚、盐酸或磷酸，优选为硫酸。
作为一种优选方案，所述式Ⅱ化合物的制备工艺如下：将甘氨酸、碱和环己甲酰氯在水中直接进行酰胺化反应，得式Ⅱ化合物，反应式如下所示：
作为进一步优选方案，甘氨酸与环己甲酰氯的摩尔比为1:1～2:1；所述碱与环己甲酰氯的摩尔比为2:1～3.2:1；所述酰胺化反应的温度为-10～35℃。
作为一种优选方案，所述式Ⅳ化合物的制备工艺如下：将苯乙胺、碱和2-氯乙醛缩二烷基醇直接进行缩合反应，得到式IV化合物，反应式如下所示：
作为进一步优选方案，苯乙胺与2-氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为1:1～3:1；所述碱与2-氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为1:1～2.1:1；所述缩合反应的温度为120～160℃。
上述碱可以是无机碱也可以是有机碱，所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，进一步优选为氢氧化钠，碳酸钠或碳酸氢钠；所述有机碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啡啉，进一步优选为三乙胺。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1)将现有的多步反应并成一锅反应，中间无需任何分离纯化操作，避开了对不稳定中间体的后处理，对每一步反应进行了优化后合并反应直接得到目标化合物。不仅降低了反应过程中的投料比，节约了原料，降低了成本，而且大大简化了操作，减少了三废的处理，只需简单的后处理就能得到高纯度产品，且收率可高达95%以上，对规模化制备吡喹酮具有重要意义；
2)通过采用甘氨酸与碱先成盐，再与环己烷甲酰氯反应，实现了直接在水相制备式II化合物，后处理简单易操作，只需酸化、过滤即可得到纯产品，摒弃了有机溶剂的使用，绿色环保，符合工业化生产要求；
3)实现了无溶剂反应制备式Ⅳ化合物，后处理简单，收率可高达96%以上，减压蒸馏得到的苯乙胺还可以回收套用，不仅节约了成本，而且节能环保；
4)通过在反应溶剂与强酸的混合体系中进行环合反应，避免了大量强酸导致的副反应，操作简单，可通过过滤直接得到吡喹酮纯品，无需精制就可使单杂低于0.1%，对于工业化制备吡喹酮具有实用价值。
总之，利用本发明工艺技术可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低毒、低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目的，符合工业化生产要求，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
实施例1：式II化合物的制备
方法1：将(83g，1.1mol)甘氨酸和(88g，2.2mol)氢氧化钠加入750mL水中，在氩气保护下，降温至5～10℃，滴加(146g，1.0mol)环己甲酰氯，加毕，室温反应完全；用盐酸调节反应体系的pH至1-2，析出大量固体，过滤，干燥，即得式Ⅱ化合物178g(收率96.2%)。
方法2：将(83g，1.1mol)甘氨酸和(201g，2.0mol)三乙胺加入750mL水中，在氩气保护下，降温至-10～-5℃，滴加(146g，1.0mol)环己甲酰氯，加毕，室温反应完全；用盐酸调节反应体系的pH至1-2，析出大量固体，过滤，干燥，即得式Ⅱ化合物156g(收率84.3%)。
实施例2：式Ⅳ化合物的制备
方法1：将(242.36g，2.0mol)苯乙胺和(44.0g，1.1mol)氢氧化钠加入反应器中，升温至120～125℃，滴加(124.57g，1.0mol)2-氯乙醛缩二甲醇，滴毕，保温继续反应6～8小时；结束反应，过滤，减压蒸馏滤液以去除苯乙胺，蒸馏残渣即为式Ⅳ化合物(200g)，直接投下一步反应。
方法2：将(242.36g，2.0mol)苯乙胺和(152g，1.1mol)氢氧化钾加入反应器中，升温至130～140℃，滴加(152.0g，1.0mol)2-氯乙醛缩二乙醇，滴毕，保温继续反应6～8小时；结束反应，过滤，减压蒸馏滤液以去除苯乙胺，蒸馏残渣即为式Ⅳ化合物(210g)，直接投下一步反应。
实施例3：式V化合物的制备
方法1：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（10.0g，0.157mol）氯甲酸甲酯(式Ⅲ化合物)加入150mL二氯甲烷中，在氩气保护下，降温至0～5℃，滴加(10.5g，0.1mol)三乙胺，滴毕，继续反应1h；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至室温，反应6～8小时；室温下加入4mL质量分数为98%的浓硫酸，加毕，室温下继续反应16～20小时；结束反应，加入100mL水，分液，浓缩干有机相中的二氯甲烷；用甲基叔丁基醚精制；即得到30.0g式V化合物(收率：96.3%)。
方法2：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（16.8g，0.157mol）氯甲酸乙酯(式Ⅲ化合物)加入150mL乙醚中，在氩气保护下，降温至-5～0℃，边搅拌边缓慢滴加(10.5g，0.1mol)三乙胺，滴毕，继续反应1h；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至20℃，反应6～8小时；20℃下加入4mL质量分数为98%的浓硫酸，加毕，20℃下继续反应16～20小时；结束反应，加入100mL水，分液，浓缩干有机相中的乙醚；用甲基叔丁基醚精制；即得到27.1g式V化合物(收率：86.9%)。
方法3：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（10.0g，0.157mol）氯甲酸甲酯(式Ⅲ化合物)加入150mL四氢呋喃中，在氩气保护下，降温至-5～0℃，边搅拌边缓慢滴加(9.9g，0.1mol)N-甲基吗啡啉，滴毕，继续反应1h；加入(23.7g，0.1mol)2,2-二乙氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至45℃，反应6～8小时；20℃下加入6mL浓盐酸，加毕，20℃下继续反应16～20小时；结束反应，加入100mL水，分液，浓缩干有机相中的四氢呋喃；用甲基叔丁基醚精制；即得到26.1g式V化合物(收率：83.6%)。
方法4：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（10.0g，0.157mol）氯甲酸甲酯(式Ⅲ化合物)加入150mL四氢呋喃中，在氩气保护下，降温至-5～0℃，边搅拌边缓慢滴加(9.9g，0.1mol)N-甲基吗啡啉，滴毕，继续反应1h；加入(23.7g，0.1mol)2,2-二乙氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至45℃，反应6～8小时；20℃下加入10mL三氟化硼乙醚，加毕，20℃下继续反应16～20小时；结束反应，加入100mL水，分液，浓缩干有机相中的四氢呋喃；用甲基叔丁基醚精制；即得到25.6g式V化合物(收率：82.0%)。
方法5：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和(16.9g，0.157mol)氯甲酸乙酯(式Ⅲ化合物)加入150mL二氯甲烷中，在氩气保护下，降温至0～5℃，边搅拌边缓慢滴加(10.6g，0.1mol)碳酸钠，滴毕，继续反应1h；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至室温，反应6～8小时；加入50mL水，分液，将有机相用50mL水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；向浓缩后的残渣中加入60mL甲基叔丁基醚和4mL质量分数为98%的浓硫酸，在氩气氛下，于室温反应16小时；加入20mL水打浆30min，冷却至5～10℃，过滤；对得到的固体再次用30mL水打浆，并用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH为7～8；过滤，干燥，即得到29.7g式V化合物(收率：95.3%)。
Mp：128-130℃；
IR(KBr)：3100,2930,2850,1660,1450,1400,1000cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ1.30-2.50(10H,m,cyclohexyl protons)，2.51(IH,m,CHCONH)，2.90(2H,t,J=7.0Hz,PhCH2)，3.70(2H,t,J=7.0Hz,PhCH2CH2)，4.20(2Ｈ,s,NCH2CO)，5.30(lH,d,J=6.0Hz,CH＝)，6.00(lH,d,J=6.0Hz,CH＝)，7.10(5H,m,pbenyl)；
Anal.Calcd for C19H24N2O2:C,73.05；H,7.74；N,8.97.Found:C,72.94；H,7.80；N,9.02。
实施例4：吡喹酮的制备
方法1：在冰浴下，将20mL乙酸乙酯和20mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至室温反应12～15h；过滤，将固体溶于100mL水中，搅拌30min；用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH为7～8，室温继续搅拌打浆30min；过滤，用50mL水分两次淋洗固体，将固体烘干，即得吡喹酮(式Ⅰ化合物)18.5g（收率92.5%）；HPLC纯度为99.8%。
方法2：在冰浴下，将40mL乙酸乙酯和20mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至室温反应12～15h；过滤，将固体溶于100mL水中，搅拌30min；用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，室温继续搅拌打浆30min；过滤，用50mL水分两次淋洗固体，将固体烘干，即得吡喹酮(式Ⅰ化合物)18.2g（收率91.2%）；HPLC纯度为99.5%。
方法3：在冰浴下，将20mL乙酸乙酯和20mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至室温反应12～15h；将反应液倒入100mL水中，搅拌0.5～2小时，过滤，得到吡喹酮18.5g（收率92.5%）；HPLC纯度为99.4%。
方法4：在冰浴下，将20mL二氯甲烷和20mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至室温反应12～15h；过滤，将固体溶于100mL水中，搅拌30min；用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，室温继续搅拌打浆30min；过滤，用50mL水分两次淋洗固体，将固体烘干，即得吡喹酮(式Ⅰ化合物)18.0g（收率90.1%）；HPLC纯度为99.4%。
方法5：在冰浴下，将20mL二氯甲烷和10mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至室温反应12～15h；过滤，将固体溶于100mL水中，搅拌30min；用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，室温继续搅拌打浆30min；过滤，用50mL水分两次淋洗固体，将固体烘干，即得吡喹酮(式Ⅰ化合物)18.0g（收率90.0%）；HPLC纯度为99.3%。
方法6：在冰浴下，将10mL甲基叔丁基醚和10mL浓硫酸混合均匀；调节温度至5～10℃，加入(20.0g，0.06mol)式Ⅴ化合物，加毕，升温至50℃反应3～4h；过滤，将固体溶于100mL水中，搅拌30min；用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，室温继续搅拌打浆30min；过滤，用50mL水分两次淋洗固体，将固体烘干，即得吡喹酮(式Ⅰ化合物)17.9g（收率89.6%）；HPLC纯度为99.3%。
实施例5：吡喹酮的制备
方法1：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（10.0g，0.157mol）氯甲酸甲酯(式Ⅲ化合物)加入150mL二氯甲烷中，在氩气保护下，降温至0～5℃，边搅拌边缓慢滴加(10.5g，0.1mol)三乙胺，滴毕，继续反应1小时；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至室温，反应6～8小时；反应完，用水洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相；将浓缩得到的粘稠残渣溶解在40mL乙酸乙酯中，室温下加入2mL质量分数为98%的浓硫酸，加毕，室温下继续反应4～5小时；再加入35mL质量分数为98%的浓硫酸，继续反应10～12小时，反应完，加入100mL水，过滤，用体积比为4：1的正己烷-乙酸乙酯混合溶剂精制，即得到吡喹酮(式I化合物)20.28g(收率：65.0%)；HPLC纯度为99.2%。
方法2：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（10.0g，0.157mol）氯甲酸甲酯(式Ⅲ化合物)加入150mL乙醚中，在氩气保护下，降温至-5～0℃，边搅拌边缓慢滴加(10.5g，0.1mol)三乙胺，滴毕，继续反应1小时；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至室温，反应6～8小时；反应完，用水洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相；将浓缩得到的粘稠残渣溶解在50mL甲基叔丁基醚中，室温下加入4mL质量分数为98%的浓硫酸，加毕，室温下继续反应4～5小时；再加入30mL质量分数为98%的浓硫酸，继续反应10～12小时，反应完，加入100mL水，过滤，用体积比为4：1的正己烷-乙酸乙酯混合溶剂精制，即得到吡喹酮(式I化合物)20.28g(收率：65.0%)；HPLC纯度为99.0%。
方法3：将(18.5g，0.1mol)式Ⅱ化合物和（16.8g，0.157mol）氯甲酸乙酯(式Ⅲ化合物)加入150mL四氢呋喃中，在氩气保护下，降温至-5～0℃，边搅拌边缓慢滴加(10.5g，0.1mol)三乙胺，滴毕，继续反应1小时；加入(20.9g，0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式Ⅳ化合物)，加毕，升温至室温，反应6～8小时；室温下加入40mL质量分数为98%的浓硫酸，加毕，室温下继续反应20～24小时；结束反应，加入100mL水，过滤，用体积比为4：1的正己烷-乙酸乙酯混合溶剂精制，即得到吡喹酮(式I化合物)15.9g(收率：50.9%)；HPLC纯度为99.0%。
1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.79(10H,m,cyclohexyl protons)，2.45(1H,m,CHCON)，2.74-2.97(4H,m,H-l,H-6,2x H-7)，4.06(1H,d,J=16.5Hz,H-3)，4.45(1H,d,J=16.5Hz,H-3′)，4.76-4.81(2H,m,H-1′and H-11b)，5.15(1H,dd,J=13.4,2.8Hz,H-6′)，7.16-7.27(4H,m,aromaticprotons)；
13C NMR(CDCl3)δ25.75,28.77,29.04,29.26,39.12,40.82,45.21,49.06,54.98,125.46,126.98,127.46,129.30,132.83,134.79,164.41,174.76；
IR(KBr)2950,2860,1640,1450cm-1；
MS(EI),m/z(relative intensity,%)312(M+,52),201(96),185(29),173(18),146(35),132(base peak),113(15),83(30),55(46)；
HRMS(EI)Calcd for CI9H24N2O2(M+):m/z 312.1837,Found:312.1836。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应在本发明的权利要求范围内。
Claims (24)
1.一种制备吡喹酮的工艺，其特征在于，包括如下一锅反应：
2.根据权利要求1所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂A中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；不经分离直接加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，分液，浓缩有机相，得到式V化合物。
3.根据权利要求1所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂A中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；加入水，分液，浓缩有机相；向浓缩后的残渣中加入有机溶剂B和强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，用水打浆，并用碱溶液中和pH=7～8，过滤，得到式V化合物。
4.根据权利要求2或3所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述有机溶剂A为二氯甲烷、甲基叔丁基醚，乙醚，四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
5.根据权利要求2或3所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：式III化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；缚酸剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；式IV化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；强酸与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.2:1～10:1。
6.根据权利要求3所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述有机溶剂B为乙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、或甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，还包括如下反应：
8.根据权利要求7所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述强酸与有机溶剂C的体积比为0.1:1～6:1。
10.根据权利要求7所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：环合反应的温度为5～50℃。
11.一种制备吡喹酮的工艺，其特征在于，包括如下一锅反应：
12.根据权利要求11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂D中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；不经分离直接加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，过滤，得到吡喹酮。
13.根据权利要求11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述一锅反应包括如下操作：将式Ⅱ化合物和式III化合物及缚酸剂加入有机溶剂D中，在-10～30℃进行缩合反应直到反应完全；不经分离直接加入式IV化合物，在5～50℃进行酰胺化反应直到反应完全；水洗有机相，干燥，浓缩；将浓缩后的残渣溶解在有机溶剂E中，再分批加入强酸，在5～50℃进行环合反应；反应结束，加入水，过滤，得吡喹酮。
14.根据权利要求12或13所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述有机溶剂D为二氯甲烷、甲基叔丁基醚，乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈。
15.根据权利要求12或13所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：式III化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；缚酸剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1；式IV化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2:1，强酸与有机溶剂的体积比为0.1:1～6:1。
16.根据权利要求13所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述有机溶剂E为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
17.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：反应式中的R1和R2均独立选自甲基或乙基。
18.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述缚酸剂是无机碱或有机碱。
19.根据权利要求18所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啡啉。
20.根据权利要求1或7或11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述强酸选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚、盐酸或磷酸。
21.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的制备是将甘氨酸、碱和环己甲酰氯在水中直接进行酰胺化反应，反应式如下所示：
22.根据权利要求21所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：所述的甘氨酸与环己甲酰氯的摩尔比为1:1～2:1；所述碱与环己甲酰氯的摩尔比为2:1～3.2:1；所述酰胺化反应的温度为-10～35℃；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或N-甲基吗啡啉。
23.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于，所述式Ⅳ化合物的制备是将苯乙胺、碱和2-氯乙醛缩二烷基醇直接进行缩合反应，反应式如下所示：
24.根据权利要求23所述的制备吡喹酮的工艺，其特征在于：苯乙胺与2-氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为1:1～3:1；所述碱与2-氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为1:1～2.1:1；所述缩合反应的温度为120～160℃；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啡啉。
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