CN103702997A - 索非那新及其盐的制备方法 - Google Patents

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CN103702997A CN201180071807.9A CN201180071807A CN103702997A CN 103702997 A CN103702997 A CN 103702997A CN 201180071807 A CN201180071807 A CN 201180071807A CN 103702997 A CN103702997 A CN 103702997A
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J.贝萨贝尔芒特
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

本发明提供了制备索非那新或其药用酸加成盐的新方法，其包括在酸存在下使得苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛反应得到可拆分的式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和回收索非那新或其药用酸加成盐。本发明还提供了所述方法中涉及的新的关键中间体苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯。本发明还提供了将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的方法。

Description

索非那新及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及获得(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新(solifenacin))或其酸加成盐，具体而言为其药用酸加成盐的改良方法。本发明还涉及用于合成索非那新的新中间体化合物。本发明还涉及将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的方法。
背景技术
索非那新，即(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或1(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸3(R)-奎宁环基酯，也称作YM-905(为其游离碱形式)，具有下列结构：
Figure BDA0000442964530000011
索非那新及其盐用作由于膀胱活动过度(hyperactive bladder)引起的尿频和尿失禁的治疗剂。
所述药物索非那新及其药用盐首先在EP0801067中报道。下列方案1显示其中所披露的制备(1RS,3'RS)-索非那新和(1S,3'RS)-索非那新的合成路线：
Figure BDA0000442964530000021
方案1
然而EP0801067中所述方法效率不太高或者不适于工业放大且各路线呈现若干缺点。在该意义上，在路线A中需要过量的3当量化合物3(R)-奎宁醇，需要高浓度的强碱(如60%NaH)而产率低。另一方面路线B需要在高温的长的反应时间(如在80℃保持33小时)，使用有毒溶剂(如吡啶)或有毒试剂(如制备氯甲酸酯(chloroformiates)的光气)。
在现有技术中已经描述了可替换的方法。在所述方法中，下列方案2显示在WO2005075474中披露的制备索非那新和琥珀酸索非那新的合成路线：
Figure BDA0000442964530000022
方案2
专利申请WO2008062282披露了方法，其包括使得手性化合物(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与式LG-C(O)-LG化合物反应，其中LG表示1H-咪唑-1-基、4-甲基-[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基或1H-1,2,4-三唑-1-基或CCl3，得到下式的化合物：
在路易斯酸存在下，使得所述化合物再与用碱活化形成烷氧化物的3(R)-奎宁醇反应得到索非那新。
专利申请WO2008011462涉及制备索非那新的方法，其包括首先制备手性化合物(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其再反应得到式(IV)的化合物，然后在碱存在下使其与式(V)的3(R)-奎宁醇反应：
Figure BDA0000442964530000031
WO2008120080涉及下列方案3中所示的方法，正如先前提到的所有方法一样，可将其视作涉及使用手性化合物(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉：
Figure BDA0000442964530000032
方案3
最后，WO2007076116披露了下列方案4中所表示的制备索非那新的方法，其不但包括使用手性化合物(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，而且包括使用不易得到中间体和试剂。
方案4
现有技术的不同合成路线具有不同的缺点。具体而言，所有上述路线均涉及使用关键的纯手性中间体化合物(1S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其昂贵且难于制备。
因为索非那新的酸盐(单琥珀酸索非那新)已被/正被开发成商品化药品，因此有必要解决与现有技术的方法相关的问题并提供获得索非那新的可替换方法，所述方法使用更有成本效益的且危险性较低的起始原料和试剂来改善方法的成本，并且所述方法由此更有生产性。所述方法必须有利地被工业放大且必须提供具有良好产率和质量的索非那新。
发明内容
本发明由此面临着提供获得索非那新或其药用盐的可替换方法的问题，所述方法克服了所有或者至少部分先前提到的缺点。
本发明所提供的解决方法基于以下事实：发明人已经令人惊奇地发现，由下式(III)的新手性化合物苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯起始，有可能制备索非那新或其药用酸加成盐，所述式(III)为：
Figure BDA0000442964530000042
在酸存在下，使其与苯甲醛反应通过环化得到式(IV)的(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的非对映异构混合物，所述式(IV)为：
Figure BDA0000442964530000051
其可容易地被分离成它们的非对映异构体(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯，从而回收式(V)的(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新)或其酸加成盐，具体而言为其药用酸加成盐，所述式(V)为：
Figure BDA0000442964530000052
本发明的方法优点在于起始化合物和中间体是可商购的或容易得到的。在该意义上，苯甲醛是可商购的，而通过下文称作方法A和方法B(在下文定义)的两种可替换的且不同的合成路线中的任一种得到化合物(III)本身，所述方法继而包括使用可商购的或有成本效益的起始化合物如2-苯基乙基胺或3(R)-奎宁醇。
本发明所提供的方法还具有以下优点：在温和的反应条件及温度条件下在短的反应时间内发生化学反应，一般而言其比现有技术的其它方法中所需要的时间更短且条件更温和，且相对于已知方法不涉及步骤数的增加。此外，所述方法不涉及使用昂贵的和/或危险的试剂或中间体，并以良好的产率和制药质量提供索非那新或其与酸(具体而言与药用酸)的加成盐。这都有助于降低所述方法的总成本，使得其在商业上是令人感兴趣的并允许其以工业水平实施。
因此，在一个方面中，本发明涉及由式(III)的化合物获得索非那新或其药用酸加成盐的方法，其通过在酸存在下使得所述式(III)的化合物与苯甲醛反应，通过环化得到(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的非对映异构混合物，所述非对映异构混合物可容易地被分离成它们的非对映异构体，从而回收治疗有效的非对映异构体(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新)或其药用酸加成盐。
在另一个方面中，本发明涉及用于合成制备索非那新或其药用酸加成盐的式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐。
在再一个方面中，本发明涉及将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化为非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)的方法，其包括下列步骤：
-用强酸处理(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或其酸加成盐的非对映异构混合物，及
-回收所得非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)。
所述方法任选地包括将非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯分离成其非对映异构体。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及由式(III)的化合物制备索非那新或其药用酸加成盐(具体而言为药用酸加成盐)的方法，其通过使得所述式(III)的化合物在酸存在下与苯甲醛反应，通过环化得到(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的非对映异构混合物，所述非对映异构混合物可容易地被分离成它们的非对映异构体，从而回收治疗有效的非对映异构体(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新)或其药用酸加成盐(具体而言为药用酸加成盐)。
下文称作本发明的方法的方法示于方案1中。
Figure BDA0000442964530000061
方案1
在酸存在下使得化合物(III)与苯甲醛反应，所述酸实际上可为选自有机酸、无机酸、路易斯酸及它们的混合物的任何酸。酸的示例性非限制性实例为硫酸、乙酸、甲磺酸、三氟化硼、氯化钛(IV)、氯化锌或它们的组合。所述方法通常如下进行：首先将所述酸加入到式(III)的化合物和苯甲醛的冷却混合物中，并控制所包含的反应温度为0-40℃，优选25-30℃。环化反应得到式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯。在本发明的上下文中，式(IV)的非对映异构混合物指约1:1比率的(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的混合物。在本发明的上下文中，约1:1比率指所包含的55:45至45:55的比率。
本发明的方法还包括从式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯分离非对映异构体，从而回收期望的式(V)的(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或索非那新或其酸加成盐，具体而言为其药用酸加成盐。
分离非对映异构体从而回收索非那新或其酸加成盐可通过非对映异构体拆分的任何常规方法进行，例如借助于分级结晶或常规色谱方法。
根据具体实施方案，所使用的方法为分级结晶方法，其包括下列步骤：
(i)在溶剂中用有机酸或无机酸处理由式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛的反应获得的非对映异构混合物，
(ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第一析出物；
(iii)回收(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。
所述分级结晶方法可用任何适合的有机酸或无机酸进行，条件是所得非对映异构盐在所述溶剂中呈现容许分离的不同溶解度。在具体实施方案中，所得(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐在所述溶剂中呈现比(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐更小的溶解度，允许富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯非对映异构体的析出物的形成。用于所述结晶方法的酸的示例性非限制性实例为琥珀酸、草酸和硫酸。回收第一析出物后，可将所述析出物再溶解在所述溶剂中并可进行一次或更多次上面所披露的分级结晶方法直至回收具有期望纯度的(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。
用于结晶方法的适合溶剂，例如，酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮；酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯；醇，如乙醇、异丙醇；醚，如乙醚、二异丙基醚；以及它们的混合物。
通常首先将式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯溶解在所述溶剂或溶剂的混合物中，方便时可加热，然后将所得溶液在通常10-30℃的温度冷却，并且任选地将所述溶液用(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的相应酸加成盐种晶，从而诱导沉淀。
根据优选的实施方案，所述分级结晶方法还包括下列步骤：
a)用碱或第二酸处理富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液，
b)回收所得非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯并任选地再进行分级结晶方法的下列步骤：
(i)用有机酸或无机酸处理所述非对映异构混合物；
(ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第二析出物；
(iii)回收(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。
可以常规方式重复分级结晶方法中的一个或多个步骤，直至回收基本上纯的或者任何期望纯度的治疗有效的索非那新。
由分级结晶方法得到的索非那新作为酸加成盐被回收，需要时可将其释放为它的游离碱且进一步转化为不同的酸加成盐，具体而言为药用加成盐。
根据具体的实施方案，用于处理富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液的碱为适合的常用强碱。示例性非限制性实例为叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾锂。
然而，发明人令人惊奇地发现，还可能用第二酸处理富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液，从而获得非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯。因此，根据具体的实施方案，用于处理母液的第二酸为适合的有机或无机强酸，如甲磺酸、硫酸和浓盐酸水溶液。
本发明的方法还包括制备式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐，其为制备索非那新或其药用酸加成盐的新手性中间体化合物，所述方法构成先前提到的本发明的另一个方面。
根据下文称为方法A和方法B的两种不同的可替换路线，所述式(III)的起始原料由可商购的或有成本效益的化学品方便地制备。
方法A示于下列方案2：
方案2
本发明所使用的Lv表示“离去基团”，所述术语包括本领域的技术人员所熟知的任何离去基团。虽然实际上任何离去基团均可用于方法A和方法B的化学反应中，但是Lv的示例性非限制性实例为–OR基团，其中R表示直链或支化的任选取代的C1-C6烷基或芳基、1H-咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、Cl或CCl3。
根据方法A，本发明的方法还包括通过使得式Lv-C(O)-Lv的化合物与3(R)-奎宁醇在溶剂中反应来获得化合物(I)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。反应在-10℃-80℃的温度进行，优选-10℃-40℃，更优选在0℃。需要时可纯化所得化合物(I)用于后续制备化合物(III)，或者无需纯化化合物(I)即可后续使用所得反应混合物。
任选地在碱存在下，通过使得2-苯乙基胺与所述式(I)的化合物在溶剂中反应来制备化合物(III)，其中Lv表示离去基团。使用的适合的碱例如为胺，更具体为三烷基胺，如三甲胺或三乙胺。反应温度优选0℃-30℃。用于方法A的两个反应的适合溶剂的实例为有机的非质子性溶剂，例如醚，如四氢呋喃、1,4-二噁烷；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；甲苯；二氯甲烷；二甲基甲酰胺等；或者它们的混合物。所述反应在惰性气氛下方便地进行。根据具体的实施方案，通常在-10℃-10℃的温度(优选0℃)，使得式Lv-C(O)-Lv的化合物与3(R)-奎宁醇反应，并向所得反应混合物中加入2-苯乙基胺。然后使反应混合物达到室温并获得化合物(III)。需要时，化合物(III)无需纯化还可用在本发明的方法中。
方法B示于下列方案3：
Figure BDA0000442964530000101
方案3
根据本发明的方法的可替换方法B，任选地在碱存在下，使得2-苯乙基胺与式Lv-C(O)-Lv的化合物在溶剂中反应制备化合物(II)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。使用的适合的碱为胺，例如三烷基胺，如二异丙基乙基胺或三乙胺。反应温度通常为0℃-80℃，优选0℃-40℃。适合溶剂的实例为有机的非质子性溶剂，例如醚，如四氢呋喃、1,4-二噁烷；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；甲苯；二氯甲烷；二甲基甲酰胺或混合物等。需要时，所得化合物(II)无需进一步纯化即可用于制备化合物(III)。
在碱存在下，使得式(II)的化合物与3(R)-奎宁醇在溶剂中反应制备化合物(III)，其中Lv表示先前定义的离去基团。适合溶剂的实例为有机的非质子性溶剂，比如醚，如四氢呋喃、1,4-二噁烷；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；甲苯；二氯甲烷；二甲基甲酰胺或混合物等。
根据具体的实施方案，当Lv为-OR时，碱活化3(R)-奎宁醇形成相应的烷氧化物，其随后与化合物(II)反应。所述碱实际上可为能够活化3(R)-奎宁醇的任何碱。在更具体的实施方案中，所述碱为金属烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。当使用所述碱时，反应任选地在所产生醇(如甲醇或乙醇)的蒸馏下发生。
方法B在惰性气氛下方便地进行。
需要时，化合物(III)无需纯化还可用在本发明的方法中。
在再一个方面中，本发明涉及将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)的方法，其包括下列步骤：
-用强酸处理(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或其酸加成盐的非对映异构混合物，及
-回收所得非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)。
根据具体的实施方案，所述起始化合物(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯为纯的非对映异构体或其酸加成盐。在另一个具体的实施方案中，所述起始化合物为非对映异构混合物或其酸加成盐，其富含在(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯中呈现大于5%的d.e.的(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯。本方法所得非对映异构混合物在(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯中呈现5%或更小的d.e。
在另一个具体的实施方案中，所述起始化合物为任何(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或根据制备索非那新或其酸加成盐的任何合成路线所获得的富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的非对映异构混合物。根据再一个具体的实施方案，从分离非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的分级结晶方法中得到的富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的母液，构成本发明转化方法中的起始化合物。在更具体的实施方案中，所述母液在上面披露的本发明的方法中获得。
本发明的转化方法中使用的强酸实际上为有机或无机强酸。非限制性实例为甲磺酸、硫酸、浓盐酸水溶液或它们的混合物。所述酸以1或更多当量的量使用，优选5-25当量的量使用。当过量使用时，所述酸还用作溶剂。
所述方法通常在0℃-50℃的温度进行，优选15-30℃，更优选20-25℃，且更优选在惰性气氛下进行。
本发明的转化方法还任选地包括根据来自现有技术的熟知方法，如上面详细披露的分级结晶或常规色谱方法，将回收的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯分离成其非对映异构体。
本发明的转化方法呈现重要的优点：在生成(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的混合物的制备索非那新的任何合成路线中，所述方法可迅速且容易地将不期望的非对映异构体(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成治疗有效的(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新)。
上述内容用于示例说明本发明。然而本发明并非限制于本文所述下列确切的实施方案，而是包括在遵循的权利要求范围内的所有等价修改。
实施例
实施例1
苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物III)的制备，方法A。
在0℃在氮气气氛下将14g(86.17mmol)1,1'-羰基二咪唑加入到10g(78.51mmol)3(R)-奎宁醇在150mL THF中的混悬液中。将反应混合物在0℃搅拌下留置4小时直至通过TLC(CH2Cl2:MeOH:NH3水溶液9:1:0.1)观察到完全转化成(R)-咪唑-1-羧酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(化合物Ia)。在0℃向获得的溶液中逐滴加入9.9mL(78.51mmol)2-苯乙基胺和10.0mL(78.51mmol)三乙胺的混合物。在0℃保持30分钟后，使反应混合物到达室温并将其在氮气气氛下留置搅拌过夜。真空蒸馏溶剂并将残余物溶解在100mL二氯甲烷中并用50mL1N HCl萃取两次。用碳酸钾碱化含水萃取物至pH10并经由过滤收集所获得的固体并干燥，得到14.07g(65.2%)苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯。
RMN1H(CDCl3),δ(ppm):1.2-1.9(m,4H,2xCH2);1.9-2.1(m,1H,CH);2.5-3.0(m,7H,2xCH2-N+CH2-Ar+1/2CH2-N);3.1-3.3(dd,1H,1/2CH2-N);3.3-3.6(m,2H,CH2-NH);4.5-4.9(m,2H,NH+CH-O);7.1-7.4(m,5H,Ar).
实施例2
苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物III)的制备，方法B。
a)苯乙基氨基甲酸乙酯(化合物IIa)的制备。
在0℃，将13.9mL(145mmol)氯甲酸乙酯逐滴加入到14.72g(145mmol)三乙胺和15.99g(132mmol)2-苯乙基胺在300mL二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌混合物3小时后，将其先后用水、HCl1M和盐水洗涤，并减压蒸发至干。得到粗品，为淡黄色油状物(27.77g)，且不经进一步纯化用于下一步骤。
RMN1H(CDCl3),δ(ppm):1.26(t,3H,CH3);2.84(t,2H,CH2);3.3-3.5(m,2H,CH2-N);4.13(q,2H,CH2-O);4.72(s,1H,NH);7.1-7.4(m,5H,Ar).
b)苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物III)的制备。
向1.33g(7.56mmol)粗的苯乙基氨基甲酸乙酯在1mL DMF和20mL甲苯的混合物中的溶液中加入1.01g(7.56mmol)3(R)-奎宁醇。将混合物加热，并在起始物质完全溶解后，加入0.27mL(1.26mmol)25%甲醇钠的甲醇溶液。反应进行的同时，蒸馏掉共沸的甲苯-乙醇混合物。4小时后，将混合物冷却至20-25℃并加入20mL水。分离水层并用20mL HCl1M洗涤有机层两次。将碳酸钾加入到合并的水相中并调节pH至10。冷却至0℃后，经由过滤收集沉淀出的固体，用10mL水洗涤，然后减压干燥，得到苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯，为淡橙色固体(0.7g,40%)。
实施例3
苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物III)的制备，方法B。
a)N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物IIb)的制备。
在氮气气氛下将5.0g(30.8mmol)1,1'-羰基二咪唑加入到3.13g(25.8mmol)2-苯乙基胺在70mL二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌混合物3.5小时后，加入70mL水。分离水层，用70mL水洗涤有机层并减压蒸发至干。得到5.11g(92%)N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺，为白色固体，且不经进一步纯化用于下一步骤。
RMN1H(CDCl3),δ(ppm):3.00(t,2H,CH2Ar);3.72(m,2H,CH2N);6.50(s,1H,NH);7.08(s,咪唑);7.00-7.45(m,6H,Ar+咪唑);8.28(s,1H,咪唑).
b)在室温，在氮气气氛下将2.36g(18.6mmol)3(R)-奎宁醇缓慢加入到0.82g(20.5mmol)60%氢化钠在40mL无水四氢呋喃中的混悬液中。将系统在室温搅拌，并在氢气逸出停止后，加入4.0g(18.6mmol)N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺。4小时后，加入40mL体积的HCl1N并将混合物搅拌10分钟。在分液漏斗中将有机层分离并用40mL HCl1N再萃取两次。将合并的含水萃取物用碳酸钾碱化至pH10，冷却至0℃并经由过滤收集沉淀出的固体，用10mL水洗涤，然后减压干燥，得到3.17g(63.5%)(R)-奎宁环-3-基-苯乙基氨基甲酸酯，为白色固体。
实施例4
(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(化合物IV) 的制备
将70mL甲磺酸逐滴加入到冰浴冷却的12g(43.74mmol)苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯和8.9mL(87.64mmol)苯甲醛的混合物中，控制温度在25-30℃。将反应混合物在室温搅拌4小时直至通过TLC(CH2Cl2:MeOH:NH3水溶液9:1:0.1)观察到苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯的完全消失。在20-25℃慢慢加入60mL水之后，用100mL庚烷洗涤水溶液两次，用100mL二氯甲烷萃取四次，用100mL水处理合并的有机相，用碳酸钾调节pH至10。分离水相并将有机相减压浓缩至干，得到13.47g(85%)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯，为淡黄色油状物。
RMN1H(CDCl3):1.30-1.95(m,4H);2.00-2.15(m,1H);2.60-3.10(m,7H);3.20-3.45(m,2H);4.05(bs,1H);4.70-4.90(m,1H);6.10-6.60(m,1H);7.00-7.35(m,9H).
实施例5
(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(化合物IV) 的制备
将40mL乙酸和40mL硫酸的混合物逐滴加入到冰浴冷却的14g(51.03mmol)苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯和7.8mL(76.80mmol)苯甲醛的混合物，控制温度在25-30℃。将反应混合物在室温搅拌4小时直至通过TLC(CH2Cl2:MeOH:NH3水溶液9:1:0.1)观察到苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯的完全消失。在0℃将得到混合物慢慢加入到80mL水中并用80mL二氯甲烷萃取两次。减压蒸馏有机相至干并将残余物溶解在50mL水中，用50mL甲苯洗涤三次，并在用碳酸钾调节水相的pH至10后，用50mL甲苯萃取两次。将有机相减压浓缩至干，得到16.5g(89%)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯，为淡黄色油状物。
实施例6
单琥珀酸索非那新的制备
将1.47g(12.45mmol)琥珀酸加入到4.02g(11.09mmol)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯在15.5mL乙酸乙酯和6.8mL乙醇的混合物中的溶液中。加热混悬液确保完全溶解，并在冷却至20-25℃后用琥珀酸索非那新种晶，并在室温搅拌4小时。经由过滤回收固体并用5mL乙酸乙酯洗涤，得到1g(18.8%,d.e.=99.0%)单琥珀酸索非那新。
通过以下方法从滤液中得到第二批0.70g(13.2%,d.e.=98.3%)单琥珀酸索非那新：真空蒸馏溶剂，用甲苯和10%碳酸钾水溶液在有机相中回收索非那新碱，使用14mL(14mmol)1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在甲苯中的溶液差向异构化富含(R,R)索非那新非对映异构体的混合物，并用0.87g(7.36mmol)琥珀酸在8.3mL乙酸乙酯和1.66mL乙醇的混合物中最后拆分。
实施例7
单草酸索非那新的制备
将0.49g(1.35mmol)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和0.12g(1.33mmol)草酸完全溶解在5mL乙醇中并减压浓缩至干。将残余物在2mL异丙醇和0.5mL二异丙基醚的混合物中加热到50℃并将溶液用单草酸索非那新种晶。历时1小时使混悬液冷却至30℃，经由过滤收集固体，干燥后得到0.05g(8.2%,d.e.=93.6%)单草酸索非那新。将滤液在室温放置过夜，得到第二批0.10g(16.4%,d.e.=70.4%)单草酸索非那新。
实施例8
索非那新硫酸氢盐的制备
将0.095g(0.97mmol)硫酸加入到0.35g(0.96mmol)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯在1.5mL乙醇中的溶液中。加入2mL乙酸乙酯并将混合物加热至50℃，得到完全的溶液。使其冷却至0℃后，将混合物用索非那新硫酸氢盐种晶并在0℃搅拌1小时。经由过滤收集固体，干燥后得到0.05g(11.4%,d.e.=88.2%)索非那新硫酸氢盐。
实施例9
(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(化合物IV) 的回收
在搅拌和氮气气氛下，在20-25℃历时16小时用2mL甲磺酸处理0.50g(1.37mmol)富含异构体(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(d.e.=24.0%)的非对映异构混合物。将反应混合物倾入4ml水中，用2mL甲苯洗涤两次并用2mL二氯甲烷萃取两次。减压除去溶剂后，得到(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的混合物，为甲磺酸盐(d.e.=4.0%).
实施例10
(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(化合物IV) 的回收
在搅拌下，在20-25℃历时16小时用2mL37%盐酸水溶液处理0.50g(1.37mmol)富含异构体(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的非对映异构混合物(d.e.=24.0%)。用4mL甲苯洗涤反应混合物，用碳酸钾将水相调节至pH10并用2mL二氯甲烷萃取两次。减压除去溶剂后，得到0.35g(70%)(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的混合物(d.e.=4.0%)。

Claims (18)

1.制备索非那新或其酸加成盐的方法，其包括在酸存在下使得式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛反应得到式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯：
Figure FDA0000442964520000011
2.权利要求1的制备索非那新或其酸加成盐的方法，其中所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸。
3.权利要求2的制备索非那新或其酸加成盐的方法，其中所述酸选自硫酸、乙酸、甲磺酸、三氟化硼、氯化钛(IV)和氯化锌。
4.权利要求1-3中任一项的方法，还包括从式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯分离非对映异构体(S,R)和(R,R)并回收式(V)的索非那新或其酸加成盐。
5.权利要求4的方法，其中通过分级结晶方法进行分离，所述分级结晶方法包括下列步骤：
(i)在溶剂中用有机或无机酸处理式(IV)的非对映异构混合物，
(ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第一析出物，及
(iii)回收(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。
6.权利要求5的方法，其中所述酸选自琥珀酸、草酸和硫酸。
7.权利要求5或6的方法，还包括：
a)用碱或第二种酸处理富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的母液，及
b)回收非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)，其任选地再进行分级结晶方法的下列步骤：
(i)用有机或无机酸处理所述非对映异构混合物；
(ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第二析出物；及
(iii)回收(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。
8.权利要求7的方法，其中所述碱或第二酸选自甲磺酸、硫酸、浓盐酸水溶液、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾锂。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过任选地在碱存在下使得2-苯乙基胺与式(I)的化合物在溶剂中反应来制备式(III)的化合物苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯，其中Lv表示离去基团。
10.权利要求9的方法，其中所述碱为三烷基胺。
11.权利要求9-10中任一项的方法，其中通过使得式Lv-C(O)-Lv的化合物与3(R)-奎宁醇在溶剂中反应来制备化合物(I)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。
12.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过在碱存在下使得式(II)的化合物与3(R)-奎宁醇在溶剂中反应来制备(III)，其中Lv表示离去基团。
13.权利要求12的方法，其中所述离去基团呈现为式–OR，其中R表示直链或支化的C1-C6烷基或芳基，所述烷基或芳基为任选取代的，所述碱为金属烷氧化物或氢化钠且所述反应任选地在所产生醇的蒸馏下发生。
14.权利要求12-13中任一项的方法，其中通过任选地在碱存在下使得2-苯乙基胺与式Lv-C(O)-Lv的化合物在溶剂中反应来制备化合物(II)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。
15.化合物苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(III)或其盐：
Figure FDA0000442964520000021
16.将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)的方法，其包括下列步骤：
-用强酸处理(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或其酸加成盐的非对映异构混合物，及
-回收所得非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)。
17.权利要求16的转化方法，其中所使用的强酸为甲磺酸、硫酸、浓盐酸水溶液或它们的混合物。
18.权利要求17的转化方法，其中所述酸以1或更多当量的量使用，优选5-25当量的量使用。
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