CN103249708A - 制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

一种通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括：(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱反应，从而制备(V)的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，和(b)选择性沉淀(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐持续溶解；(c)通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱，释放出酸II。

Description

制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
发明领域
本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成程序和合成中间体。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC (肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。目前基于与利巴韦林联合的(聚乙二醇化)干扰素-α (IFN-α)的抗-HCV疗法受有限的功效、显著的副作用的困扰，且对许多患者耐受性差。这促使寻求更有效的、方便和更好耐受的治疗。
HCV基因组的复制受多种酶的介导，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅因子，NS4A。已经描述抑制这种酶的多种药物。WO 05/073195公开带有中央取代的脯氨酸部分和WO 05/073216公开的带有中央环戊烷部分的直链和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这些当中，大环衍生物因其显著的抗HCV活性和吸引人的药物动力学分布(profile)而引人注目。
WO 2007/014926描述大环环戊烷和脯氨酸衍生物，包括具有以下表示的结构的式I化合物。式I化合物是HCV丝氨酸蛋白酶的极有效的抑制剂，并在药物动力学方面是特别吸引人的。由于其良好的性质，其已经被选作开发成抗HCV药物的潜在候选物。因此，存在着基于以高得率和高纯度提供产物的方法产生更大量的该活性成分的需求。WO 2008/092955描述制备式I化合物的方法和中间体。
Figure 406445DEST_PATH_IMAGE001
根据WO 2007/014926，可从在实施例4中称为化合物39或在一般说明中称为化合物17b或在本说明书和权利要求书中称为化合物VII的双环内酯羧酸开始制备式I化合物。使双环内酯羧酸中的羧酸与N-甲基己-5-烯胺(enylamine) 38偶合，随后内酯打开成4-羟基­环戊烷衍生物41。然后后者的衍生物41与羧酸氨基环丙酯偶合成环戊烷二羧酸二酰胺43，其在Mitsunobu醚生成反应中与喹啉36偶合，其涉及在带羟基碳上的转化。生成的中间体44经复分解反应环化为大环衍生物，其中的酯基团被水解，并与环丙基磺酰胺偶合，生成想要的式I最终产物。用以下流程说明这些反应，其中R表示C1-4烷基，在实施例4中，R是乙基。
Figure 385902DEST_PATH_IMAGE002
Figure 290273DEST_PATH_IMAGE003
对映异构体纯的双环内酯39从WO 2007/014926中称为(17a)的3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮的对映异构体开始制备。如Rosenquist等在Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127 – 1129中所述制备后者。外消旋环己烯二羧酸甲酯经3-环丁烯砜和富马酸二甲酯的Diels-Alder反应合成，随后氧化裂解双键，环化，和脱羧基化，生成(+) 4-酮基环戊烷二羧酸二甲酯。通过采用猪肝酯酶水解，拆分后者，生成相应的(+)-一元酸和(-)二酯，其为WO 2007/014926的中间体(17a)。
Figure 685482DEST_PATH_IMAGE004
在除去(+)-一元酸后，首先经酮向醇的还原，随后酯水解，形成内酯，使反式(3R,4R)-3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮二酯(17a)转化为双环内酯17b (也称为化合物VII，见上)。
制备WO 2008/092955中描述的I的合成程序从中间体D开始，其中的酯官能团被水解，并与环丙基氨基酸酯C偶合。生成的中间体B经烯烃复分解反应环化成大环酯A，其被水解，并与环丙基磺酰胺偶合成最终产物I。在以下反应流程中概述这些反应。在这个及以下的反应流程中，R是C1-4烷基，具体说来，R是乙基。R1是C1-4烷基，具体说来，R1是甲基或乙基。
Figure 624488DEST_PATH_IMAGE005
可通过或者
(a) 使H1 与噻唑基取代的喹啉醇E反应生成式K喹啉基氧基­环戊基双-酯，随后裂解苄酯基团为一元羧酸J，其依次与N-甲基己烯胺偶合成中间体D；或者
(b) 裂解H1中的苄酯为一元羧酸G，使后者与N-甲基己烯胺偶合成羟基环戊基酰胺F，其依次与E反应，这样得到D；如以下反应流程中概述的：
依次自式H1的羟基环戊基双-酯，制备中间体D。
该流程中的各R1如以上定义，Bn表示苄基。
而且，WO 2008/092955描述自4-氧代-1,2,-环戊烷二羧酸O起始，通过酮向醇的还原，从而得到4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸N，其依次被环化为双环内酯M，制备中间体H1的程序。后者中的羧酸基团的酯化，生成内酯苄酯L，其中的内酯在C1-4烷醇的存在下，经酯交换反应打开，从而得到中间体H，其被拆分为其对映异构体H1和H2，如以下反应流程中概述的：
Figure 37518DEST_PATH_IMAGE008
以上的缺点在于，它涉及经手性柱层析法，拆分H对映异构体，这是一个难以按大规模生产运行的繁杂的程序。另一个缺点在于，拆分发生在合成的后期阶段，从而半数的结构单元H因此不得不被丢弃。
式I化合物中的各个手性中心的存在及其前体面临特别的挑战在于，使治疗应用可接受的产物具有对映体纯度是重要的。因此，制备D的方法应该生成具有可接受的对映体纯度的产物，而不必采用损失大量不想要的立体异构体形式的繁杂的纯化程序。
Honda等，Tetrahedron Letters, 1981年，22卷，28期，2679-268页，描述采用以下起始原料合成(+)-布雷菲德菌素A：
Figure 831031DEST_PATH_IMAGE009
Honda等的合成自dl-反式-4-氧代环戊烷-1,2-二羧酸2开始，其被酯化为相应的甲酯3，并用阮内镍还原为醇4。4部分水解为一元羧酸，用苄基溴苄基化，主要地得到非对映异构体5, 即其中的羟基和苄酯基团在顺式位置的非对映异构体。Honda等中的后者酯5和化合物H都是外消旋物，但相互为非对映异构体，更准确地说为在带羟基的4位碳上的差向异构体。化合物H1是自外消旋化合物H分离得到的两种对映异构体中的一种。其它对映异构体是化合物H2。
双环内酯(17b)是在式I化合物的合成中的重要的结构单元。寻找合成途径，以高得率和高对映体纯度得到该内酯是要实现的理想的目标。本发明提供制备(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的方法，其可容易地转化为双环内酯(17b)。
本发明的方法的有利之处在于它们适于大规模生产。避免麻烦的尤其是通过层析法的纯化步骤。
发明描述
本说明书和权利要求书中描述的结构的概观。
Figure 886711DEST_PATH_IMAGE010
Figure 703358DEST_PATH_IMAGE011
Figure 440369DEST_PATH_IMAGE012
Figure 26071DEST_PATH_IMAGE013
一方面，本发明涉及通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括
(a) 使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱反应，从而制备双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐(V)，和
(b) 选择性沉淀(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐保持在溶液中；
通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱，释放出酸II。
该方法概述于以下反应流程中：
Figure 518233DEST_PATH_IMAGE014
本发明还涉及中间体[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与马钱子碱(1:2)，其具有结构III，和[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与(1R,2S)-(-)-麻黄碱(1:2)，其具有结构IV。
可在溶剂的存在下，通过使马钱子碱和反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸混合，加热混合物直到全部固体溶解，冷却混合物，从而使马钱子碱盐结晶，得到马钱子碱盐III。溶剂包括醇诸如甲醇或乙醇和含水醇，诸如含水甲醇或乙醇。感兴趣的有带少量水，例如水含量在约2%-约20%，或约5%-约10% (w/w)范围的醇/水混合物。具体说来，可采用水含量在约5%-约10%范围，例如约5% (w/w)的水/甲醇混合物。在一个实施方案中，制备含水醇和马钱子碱的混合物并略微加热至约30℃-约50℃范围，例如约40℃的温度，随之加入反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸溶液。加热生成的混合物，特别是通过加热至回流温度，直到固体溶解。然后优选缓慢地冷却混合物至室温。过滤生成的固体。它们可，例如从水中再结晶。
可类似地得到(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐IV，但不用含水醇，而可用含水酮诸如含水丙酮。感兴趣的有丙酮/水混合物(带少量的水)，例如水含量在约2%-约25%，或约10%-约20% (w/w)的范围，例如约16% (w/w)。
也可用(1S,2R)-(+)-麻黄碱进行拆分，生成呈白色固体的(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(1S,2R)-(+)-麻黄碱(2:1)盐。
还尝试用辛可尼定拆分反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸，生成被作为固体分离的[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸辛可尼定(1:2)]盐。
还尝试用辛可宁拆分，然而呈其外消旋形式的盐只能作为玻璃状固体被分离。
还尝试用烟碱拆分，再次不成功，因为分离出作为油的反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的盐。
(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的马钱子碱和(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐可被转化为式II的游离酸。在第一个步骤中，通过用碱，例如氢氧化铵处理该盐的含水悬液，除去马钱子碱和(1R,2S)-(-)-麻黄碱。这优选在升高的温度，例如在介于60℃-100℃范围的，例如80℃的温度下进行。冷却至室温，导致固体马钱子碱的结晶，其可通过过滤分离。通过蒸发至干，再将残余物溶解于水，可对残余溶液进行后处理。向该溶液加入酸，例如HCl，导致(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷­二羧酸沉淀。生成的固体可被过滤，并用冷水洗涤。
II的双碱金属盐形式也可被制备和分离。
回收的马钱子碱可被干燥并从水–乙醇(50：50)中再结晶，以纯化马钱子碱，其可再用于拆分。
在又一方面，通过以上方法得到的(R,R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II，或马钱子碱盐III或(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐(IV)被用作通过还原酮官能团为醇，生成4-羟基-1,2-环戊烷-二羧酸(VI) (其被环化为内酯(VII))，制备双环内酯(VII)的方法中的起始原料。
Figure 822175DEST_PATH_IMAGE015
可如在发明背景章节中所述制备外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸V起始原料。可采用适用的还原剂，具体为通过氢，在金属催化剂，例如碳或氧化铝上的铑或阮内镍的存在下，在反应惰性溶液，例如在含水介质，诸如水中，在碱，例如NaOH、KOH或有机碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉或Hunig’s碱(二异丙基乙胺)的存在下，还原酮为羟基，使II成为VI。
生成的4-羟基环戊烷-1,2-二羧酸VI可被转化为盐，例如双叔胺盐诸如双-三乙胺盐，或双碱金属盐诸如双钠或双钾盐。
中间体VI可通过与氯甲酸酯，例如与氯代甲酸乙酯或氯代甲酸甲酯反应，被环化形成内酯VII。可在反应惰性溶剂诸如酮，具体为丙酮，或醚诸如THF或MeTHF或乙腈中进行该反应。可加入碱，例如叔胺诸如三乙胺或N-甲基吗啉(NMM)。在供选择的实施方案中，形成内酯的试剂为2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)或其衍生物。
在一个具体的实施方案中，通过如上述的还原反应，中间体II被转化为4-羟基-1,2-环戊烷-二羧酸VI，采用三嗪衍生物在不分离中间产物的一釜法程序中，其被环化为内酯VII。可在第二个步骤中向还原步骤后在水中得到的VI 加入有机助溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。该反应的三嗪衍生物包括试剂诸如2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、氯代-二甲氧基三嗪(CDMT)、氯化N-(3,5-二甲氧基三嗪基)-N-甲基吗啉鎓(DMTMM)或二氯-甲氧基三嗪(DCMT)。该反应顺序提供以高得率和纯度制备内酯VII的简单、简短和经济的程序。在还原步骤中用作溶剂的水不需要除去，完全不需要分离中间体4-羟基-1,2-环戊烷-二羧酸VI。
(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸III或IV的马钱子碱和(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐可直接转化为(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸二甲酯。在第一个步骤中，如上述除去马钱子碱和(1R,2S)-(-)-麻黄碱和分离固体马钱子碱和(1R,2S)-(-)-麻黄碱。蒸发回收马钱子碱和(-)-麻黄碱后的母液，生成对映异构体纯的(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸。如WO 2007/014926中描述的，这可用来制备I。因此，将蒸发后得到的残余物溶于甲醇/甲苯混合物，加入强酸，例如硫酸。加热反应混合物优选至回流，其后，自反应混合物蒸馏出溶剂，直到内温达到>70℃。然后冷却混合物至约30℃和加入水。室温下搅拌生成的混合物，通过分离形成的有机层进一步整理。蒸发得到想要的二甲酯。
如上所述的，后者可被转化为(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷­二羧酸二甲酯VIII和进一步转化为式I化合物的合成中的其它中间体。还原VIII中的酮基团，生成中间体IX，其被羟基辅助的酯交换反应转化为X。用Mitsunobu反应使X中的羟基官能团转化为XI中的喹啉基醚基团，其涉及带羟基碳原子上的转化。除去XI中的苄基，随后生成中间体XII，后者与环丙基氨基酸酯XXII偶合，得到XIII，其中的甲酯被水解，生成XIV。后者与N-甲基-5-己烯-1-胺 XVI偶合，生成中间体XV，其如上述的，并可被环化为大环中间体A，其被转化为最终产物I。
用以下流程中说明该反应顺序，其中Quin表示下式的喹啉基团：
Figure 177194DEST_PATH_IMAGE016
Figure 945298DEST_PATH_IMAGE017
Figure 280465DEST_PATH_IMAGE018
该合成程序提供几种中间体可被结晶，以便消除杂质的优点。以高得率和纯度，特别是高立体化学纯度得到最终产物。可作为固体分离的中间体有中间体XI、XII、XIII和XIV。
在又一方面，经下述途径从中间体X得到化合物XVIII，一种制备I的有用中间体：
Figure 71703DEST_PATH_IMAGE019
在以上流程中及其后，R2是氢、C1-4烷基、芳基、卤素、-SO2-C1-4烷基、CN或NO2。R2可在邻、间或尤其是对位被取代。感兴趣的有NO2，尤其是对-NO2 (4-NO2)。R1如以上定义，具体为甲基。
在Mitsunobu反应中，使化合物X与芳酸、偶氮二羧酸酯和膦反应，得到XIX，其作为晶体固体从反应混合物分离，从而也提供从X中的杂质和来自Mitsunobu反应的那些杂质的二者中的有效纯化。用乙酸钯和甲酸钠处理XIX，得到XX，其与N-甲基-5-己烯-1-胺 XVI偶合，得到XXI，其用甲醇中的碱处理，得到XVIII (R1= Me)。
本发明的合成程序提供不用手性层析得到环戊烷部分的正确的立体化学的优点。已经发现马钱子碱盐III和麻黄碱盐IV以高度的非对映异构体纯度(含有呈高对映异构体纯度的酸II)选择性结晶。
可经结晶分离盐III和IV的发现提供了得到(R,R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II和最终的呈高对映异构体纯度的双环内酯VII的简洁的途径。再结晶或再浆状化能进一步纯化这些盐。如上所述，盐III和IV可用作在酸VI的进一步合成中的起始原料。后者依次可被转化为内酯VII，式I化合物的制备中的重要的结构单元。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III或IV化合物本身。
环状内酯酸VII可作为酸或它的盐被分离，但生成的在上述反应顺序中得到的VII的含水有机溶液可直接用于与胺XVI的偶合反应，得到酰胺XVII。
在又一方面，双环内酯酸VII或它的盐，或者分离或者未分离，被用作通过使双环内酯VII与N-甲基-5-己烯-1-胺(NMHA) XVI发生酰胺形成反应，生成双环内酯酰胺XVII，其中的内酯基团被打开，生成想要的产物XVIII，制备环戊烷衍生物XVIII的方法中的起始原料。这些反应在以下流程中说明，其中的R1为如上文指定的。
Figure 212835DEST_PATH_IMAGE020
如在以上反应流程中概述的和特别是如WO 2008/092955中描述的，进一步将式XVIII化合物加工为式I最终产物。双环内酯VII与N-甲基-5-己烯-1-胺 XVI的反应是酰胺形成反应，其包括如WO 05/073195和WO 2007/014926中描述的，任选在碱的存在下，使起始原料与在溶剂中的酰胺偶合剂反应。例如，可通过采用在作为溶剂的二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中的N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)作为偶合剂，进行该反应，或者通过采用在水或水和有机溶剂的混合物中的TCT或它的衍生物(CDMT、DCMT、DMTMM)进行。该用途的有机溶剂包括丙酮、甲基乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、MeTHF、CPME (环戊基甲基醚)、乙酸C1-4烷基酯、丙酸C1-4烷基酯、丁酸C1-4烷基酯和甲苯。
如前文和后文中所用的，除非另有说明，适用以下定义。诸如，术语“C1-4烷基”定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基和乙基；还有1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
也附于本文的表示立体化学化合物的普遍接受的惯例如下：
- 无立体键表示的化合物是外消旋的，或者立构中心(stereogenic center)的构型未确定。
- 用立体键和一个描述符“(±)”、“rel”或“rac”表示的化合物是外消旋的和立体化学是相对的。
- 用立体键但无描述符“(±)”、“rel”或“rac”表示的化合物指非外消旋化合物(scalemic substance)，即对映体富集的。
例如，在Honda等参考文献中，用于物体标题的名称“(±)”指其中描述用外消旋中间体进行的外消旋合成。然而，以上惯例可能不一定在全部出版物中被遵循。
以对映异构体比例(e.r.)给出对映异构体纯度。对于盐，e.r.值指在非对映盐的混合物中的两种对映异构体的比例。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，而不应被看作对本发明范围的限制。
实施例 1 ：用马钱子碱拆分4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸。
4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸双马钱子碱盐，即(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与马钱子碱(1:2)的制备
将马钱子碱(288.7 g, 0.73 mol)加至水(87 ml)的甲醇(1653 ml)溶液。加热混合物至40℃，经15分钟逐滴加入rac-反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(60 g, 0.35 mol)的甲醇(665 ml)和水(35 ml)溶液。加热生成的悬液至回流，直到全部固体溶解。缓慢冷却混合物至22℃。过滤出固体，用少量水洗涤。50℃下真空干燥固体原料16小时，生成265 g马钱子碱盐(约1:1非对映异构体混合物)。然后使该盐从水(1026 ml)中再结晶，干燥后生成呈浅白色晶状固体的120.6 g (36%) (1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸化合物与马钱子碱(1:2)。
[α]D：- 91.4
实施例 2 ：用(-)-麻黄碱拆分4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸。
4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸双麻黄碱盐，即(1R,2S)-(-)-麻黄碱 [(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸化合物与(1R,2S)-(-)-麻黄碱(1:2)] 的制备。
将(1R,2S)-(-)-麻黄碱(20.16 g, 0.12 mol)加至反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(10 g, 58 mmol)在丙酮(200 ml)和水(26 ml)中的悬液。加热混合物至回流直到形成均匀溶液。缓慢冷却混合物至22℃。过滤出固体，用丙酮洗涤。50℃下真空干燥固体原料，生成呈白色固体的10.3 g (35 %) (1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸化合物与(1R,2S)-(-)-麻黄碱(1:2)。
[α]D：- 69.1
Figure 607093DEST_PATH_IMAGE022
也可用(1S,2R)-(+)-麻黄碱进行拆分，以32%得率生成呈白色固体的(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸化合物与(1S,2R)-(+)-麻黄碱(1:2)。
[α]D：+ 66.3
实施例 3：(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸和回收麻黄碱。
向(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与(1R,2S)-(-)-麻黄碱(1:2) (251 g, 0.5 mol)的溶液加入8 N KOH (199.21 g, 1.10 mole)水溶液，搅拌混合物5分钟。加入2-甲基四氢呋喃(688 ml)，剧烈搅拌混合物20分钟。分离两层，用HCl酸化含水相。2-甲基四氢呋喃有机相含有麻黄碱，其可自该相再循环。然后用旋转蒸发器蒸发含水相至干，残余物从水(50 ml)中再结晶，生成呈浅白色固体的55.15 g (64 %得率) (1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸。
用旋转蒸发器蒸发麻黄碱的2-甲基四氢呋喃溶液至干，生成呈黄色油的粗麻黄碱，其放置3天后固化。使粗麻黄碱溶解于2-甲基四氢呋喃(400 ml)，用异丙醇中的HCl使混合物成酸性。过滤固体原料，用2-甲基四氢呋喃(50 ml)洗涤。在40℃下溶解于水(300 ml)之前，50℃下真空干燥固体麻黄碱盐酸盐。将足量碳酸钾分批加至温水溶液中，直到得到两相系统。加入2-甲基四氢呋喃(200 ml)，剧烈搅拌混合物5分钟。分离两层，用2-甲基四氢呋喃(200 ml)萃取含水相。合并的各有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，生成呈白色固体的124.7 g (75%得率)回收的麻黄碱。
实施例 4：双环内酯羧酸VII的制备
在氮气氛下，向32.7 g (0.19 mol) (1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(中间体II)在237.5 ml水中的悬液加入1.0 ml (0.019 mol) 50% wt/wt NaOH水溶液。加热混合物至60℃和加入2.5 g Rh/C (5% wt/wt)。然后用氢气吹洗反应烧瓶，并保持在氢气氛下，同时搅拌直到实现完全转化。经Celite过滤热反应混合物，滤饼用10 ml水洗涤两次。加入三乙胺(55.61 ml, 0.40 mol)，在30毫巴的压力下，蒸馏出80%的溶剂体积。将反应烧瓶安装盛有2-甲基四氢呋喃的迪安-斯塔克分离器(Dean-Stark trap)，将2-甲基四氢呋喃(100 ml)加至反应混合物。回流混合物4小时，除去残余水。然后在环境压力下蒸馏出80%的溶剂体积。冷却混合物至50℃，加入丙酮(380 ml)。进一步冷却混合物至22℃，加入另外的丙酮 (760 ml)。在氮气氛下，将生成的悬液冷却至–5℃，加入三乙胺(27.8 ml, 20.24 g, 0.2 mol)。随后，逐滴加入氯甲酸乙酯(22.68 g, 0.21 mol)，0℃下搅拌混合物3小时，然后于22℃搅拌另外12小时。反应混合物经Dicalite过滤，用丙酮(100 ml)洗涤固体。生成的VII的丙酮溶液可用于制备中间体XVII的后继步骤。
实施例 5：VIII，(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸二甲酯的合成
Figure 564870DEST_PATH_IMAGE024
将4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸双马钱子碱盐(144 g, 0.15 mol)在水(750 ml)中的悬液加热至80℃。逐滴加入氢氧化铵(50 %水溶液, 11.8 ml, 0.32 mol)，80℃下搅拌生成的混合物30分钟。冷却悬液至22℃并过滤，然后用水(37 ml)洗涤固体原料。用旋转蒸发器将合并的滤液和洗液蒸发至干。向残余物加入甲醇(300 ml)和甲苯(750 ml)。加入硫酸(4.3 ml)，加热混合物至回流2小时。从反应中蒸馏出溶剂直到内部温度达到>70℃。冷却混合物至30℃，加入水(150 ml)。22℃下搅拌生成的混合物60分钟。分离两层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，生成呈浅黄色油的27 g (1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷­二羧酸二甲酯，其在放置时固化。
Figure 979671DEST_PATH_IMAGE025
实施例 6：IX，(1R,2R)-4-羟基-1,2-环戊烷­二羧酸二甲酯的合成
将铑/氧化铝(5%湿, 25 g)加至(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸二甲酯(100 g, 0.5 mol)的四氢呋喃(1000 ml)溶液。用氢气吹洗反应容器，然后在氢气氛下搅拌直到完全转化。反应混合物经Dicalite过滤，用四氢呋喃(10 ml)洗涤滤饼。蒸发合并的滤液和洗液至干，生成呈无色油的95.9 g (1R,2R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸二甲酯。
采用阮内镍作为催化剂，在6巴压力的氢气下也可进行该还原。
实施例 7：中间体X，(1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷­二羧酸苄基酯甲酯的合成
Figure 922219DEST_PATH_IMAGE026
将甲苯(435 ml)、碳酸钠(23.6 g, 0.22 mol)和苄醇(48.13 g, 0.45 mol) 加至安装有迪安-斯塔克分离器的烧瓶中。加热混合物至回流90分钟，以除去然后微量的水。冷却混合物至80℃，用氮气吹洗反应烧瓶。加入二甲基(1R,2R)-4-羟基-1,2-环戊烷­羧酸(30 g, 0.15 mol)，在反应混合物上通入小氮气流的同时加热混合物至回流6小时。逐滴加入HCl (42 ml, 0.46 mol) 的水(56 ml)溶液，22℃下搅拌混合物15分钟。分离两层，用甲苯(30 ml)和二氯甲烷(30 ml)萃取含水相。合并的各有机层经Na2SO4干燥，过滤并用旋转蒸发器蒸发至干，得到粗中间体X。
残余物经硅胶的层析法纯化，用CH2Cl2/乙酸乙酯(85:15)洗脱，生成呈无色油的23.9 g (58%分离得率) (1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯。
实施例 8：XI，(1R,2R,4S)-4-([2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基)-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯的合成
在迪安-斯塔克条件下，将(1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯(中间体X, 4.1 g, 14.7 mmole)、2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4(1H)-喹啉酮(Quin-OH, 4.40 g, 14.0 mmole)和三苯膦(5.80 g, 22.1 mmole)的甲苯 (74 ml)溶液加热至回流90分钟。冷却混合物至-5℃，以使温度保持在5℃以下的速率逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.47 g, 22.1 mmole)。0-5℃下搅拌反应混合物3小时，然后缓慢加热至22℃并搅拌16小时。加入水(14.7 ml)，搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物，用少量甲苯洗涤固体。分离两相滤液，蒸发有机相至干。向残余物加入1-丁醇(74 ml)，22℃下搅拌生成的溶液2小时。过滤出固体，用1-丁醇(5 ml)洗涤，干燥后生成呈白色固体的6.8 g (1R,2R,4S)- 4-([2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]­氧基)-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯。
Figure 502608DEST_PATH_IMAGE029
HRMS：575.22095 – 质量符合式C32H35N2O6S
计算质量：575.22158
实施例 9：XII，(1R,2R,4R)-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]-2-(甲氧基羰基)环戊烷羧酸的合成
Figure 616058DEST_PATH_IMAGE030
在氮气氛下，将乙酸钯(II)(152 mg, 0.68 mmol)加至(1R,2R,4S)-4- ([2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]­氧基)-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯(XI, 7.8 g 13.6 mmol)的2-甲基四氢呋喃(27 ml)溶液。加热混合物至45℃，加入三乙基硅烷(6.52 ml, 40.7 mmol)。加热生成的混合物至60℃并搅拌16小时。60℃下，加入盐酸(115 mg, 1.1 mmol)、活性碳(0.4 g)和Celite® (0.4 g)并搅拌混合物另外60分钟。加温过滤反应混合物，用2-甲基四氢呋喃(6.8 ml)洗涤固体。蒸发合并的滤液和洗涤液至干。使残余物溶解于甲醇，并加热至回流。加入水(13.6 g)，使混合物回到回流。缓慢冷却混合物至22℃，滤出固体原料并用冷甲醇(5.5 ml)洗涤。50℃、真空下干燥固体，生成呈白色固体的5.6 g (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]-2-(甲氧基羰基)­环戊烷羧酸。
HRMS：485.17776 – 质量符合式C25H29N2O6S
计算质量 485.17463
实施例 10：XIII，(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷羧酸甲酯的合成
Figure 890230DEST_PATH_IMAGE032
向(1R,2R,4R)-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]-2-(甲氧基羰基)环戊烷羧酸(XII, 3 g, 6.19 mmol)的THF (31 ml)溶液加入NaHCO3 1M水溶液(6.0 ml)，22℃下搅拌生成的溶液15分钟。加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(1.61 g, 6.50 mmol) 和(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷­羧酸乙酯.苯磺酸4-甲酯(XXII.TsOH, 2.03 g, 6.19 mmol)，22℃下搅拌混合物16小时。将1M HCl水溶液(12.4 ml)加至反应物中，搅拌混合物数分钟。将2-甲基­四氢呋喃(31 ml)加至反应混合物，分离两相。在经Na2SO4干燥前，用1M NaOH水溶液(12.4 ml)和水(9.3 ml)洗涤有机层，过滤，蒸发滤液至干。使残余物自异丙醇(18.6 ml)中再结晶，干燥后生成呈浅白色固体的2.2 g (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰基]- 4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷羧酸甲酯(XIII)。
Figure 19903DEST_PATH_IMAGE033
Figure 428888DEST_PATH_IMAGE034
实施例 11：XIV，(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基­环丙基]氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷羧酸的合成
Figure 841415DEST_PATH_IMAGE035
向(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷羧酸甲酯(XIII, 0.97 g, 1.5 mmol)的THF (6 ml)溶液加入LiOH (66 mg, 1.57 mmol)的水(1.5 ml)溶液。22℃下搅拌生成的混合物16小时。加入水(6 ml)和2-甲基四氢呋喃(10 ml)，分离两层。用2-甲基四氢呋喃(5 ml)萃取含水相。用1N HCl水溶液(5ml)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，生成呈黄色固体的0.74 g (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷羧酸(XIV)。分析显示其纯度> 90 %，并用于随后步骤而无须进一步纯化。
HRMS 608.24262
计算质量 608.24304
实施例 12：XV，(1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[己-5-烯-1-基(甲基)­氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基]­氧基]环戊基]羰基]氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成
Figure 994047DEST_PATH_IMAGE036
向(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]­氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]­氧基]环戊烷羧酸(XIV, 0.64 g, 1 mmol)和N-甲基-5-己烯-1-胺(131 mg, 1.2 mmol)的THF (10 ml)溶液加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(300 mg, 1.2 mmol)。加热生成的混合物至回流4小时。使溶液冷却至22℃，加入2-甲基­四氢呋喃(10 ml)。在经Na2SO4干燥前，用1 N HCl水溶液(4.2 ml, 4.2 mmol)和水(2.1 ml)洗涤有机溶液，过滤并蒸发至干，生成呈玻璃状油的480 mg (1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[己-5-烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基]氧基]环戊基]­羰基]氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯，LC和NMR分析显示> 90%纯度。
LC-MS：m/z = 703 ([M + H]+).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 –旋转异构体的混合物) δ ppm 0.87 (t, J=7.30 Hz, 1H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.19 - 1.31 (m, 2 H) 1.33 (d, J=6.80 Hz, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.66 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H – 一种旋转异构体) 3.00 (s, 3 H – 一种旋转异构体) 3.08 - 3.30 (m, 2 H) 3.34 - 3.52 (m, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 4.82 - 5.13 (m, 3 H) 5.18 - 5.37 (m, 2 H) 5.55 - 5.86 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 8.06 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H – 一种旋转异构体) 8.73 (s, 1H – 一种旋转异构体)。
C-NMR (100 MHz, DMSO-d6 –旋转异构体的混合物) δ ppm 9.79, 13.80, 13.96, 13.99, 14.12, 14.53, 18.59, 22.21, 22.30, 25.25, 25.32, 26.02, 27.64, 30.40, 32.07, 32.14, 32.81, 33.19, 34.64, 34.68, 36.31, 36.76, 36.95, 36.98, 42.28, 46.01, 46.43, 46.74, 48.74, 56.10, 60.33, 60.51, 60.59, 78.73, 78.80, 95.34, 95.38, 112.67, 112.76, 114.67, 114.88, 115.47, 116.20, 116.23, 117.34, 120.03, 120.05, 120.59, 120.62, 134.13, 134.18, 138.41, 138.49, 147.85, 151.22, 157.98, 158.0, 160.75, 164.25, 168.66, 168.69, 169.82, 169.85, 172.48, 172.51, 173.66, 173.83
实施例 13：XIX (R2= p-NO2), (1R,2R,4S)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯的合成
Figure 175630DEST_PATH_IMAGE037
加热在安装有迪安-斯塔克(Dean-Stark)分离器的容器中的(1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯(X, 96 g, 0.34 mol)、4-硝基苯甲酸(69.2 g, 0.41 mol)和三苯膦(120.3 g, 0.46 mol)在甲苯(1380 ml)中的悬液至回流30分钟，以除去所有痕量的水。冷却混合物至-5℃，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(92.8 g, 0.46 mol)。0℃下搅拌生成的混合物另外60分钟，再缓慢加热至22℃并搅拌12小时。加入水(345 ml)，搅拌生成的混合物10分钟。过滤固体，用甲苯(86 ml)洗涤。从滤液中蒸馏出1200 ml溶剂。冷却混合物至70℃，加入异丙醇(1380 ml)。蒸馏出1460 ml溶剂，冷却混合物至70℃。加入异丙醇(690 ml)，加热混合物至回流。缓慢冷却混合物至22℃，搅拌另外2小时。过滤固体，用异丙醇(69 ml)洗涤。真空干燥固体原料，生成呈浅白色固体的80.2 g (1R,2R,4S)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯。
Figure 427620DEST_PATH_IMAGE038
计算质量 428.13454
实施例 14：从粗中间体X中经氧化除去苄醇
使如在实施例7中得到的在苄醇(12.5 ml, 0.12 mol)中的粗制中间体X，(1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯(3.1 g, 11.1 mmole)溶解于甲苯(246 ml)。向该溶液加入2,2'-[1,2-乙烷二基双(亚氨基甲烷二基)]联苯酚铜2+盐(参见Velusamy, S.；Punniyamurthy, T., Eur. J. Org. Chem, 2003, 3913) (2.05 g, 6.15 mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(0.96 g, 6.15 mmol)。加热混合物至80℃，将大气空气鼓泡穿过溶液3小时。冷却混合物至22℃，经Dicalit过滤。用甲苯洗涤滤饼。将水(246 ml)加至滤液，搅拌混合物5分钟。分离各层，向有机相加入水(123 ml)和偏亚硫酸氢钠(46.76 g, 0.24 mmol)。22℃下搅拌生成的混合物10分钟，然后经Dicalite过滤。分离两层滤液，先后用水(123 ml)、2M HCl水溶液(240 ml)洗涤有机相。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并用旋转蒸发器蒸发至干，生成呈浅褐色油的2.7 g (1R,2R,4R)-4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯，其直接用于以下反应。
产物分析表明95%的苄醇已经被除去。
注意：也可通过鼓入95%氮气中的5%氧气代替大气空气进行该反应。这使反应更加安全，但也增加反应达到完全转化所需要的时间。
实施例 15：XX (R2= p-NO2)，(1R,2R,4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]环戊烷羧酸的合成。
Figure 389760DEST_PATH_IMAGE039
在氮气氛下，向(1R,2R,4S)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-1,2-环戊烷二羧酸苄基酯甲酯(XIX, 29 g, 67.8 mmol)和甲酸钠(6.92 g, 102 mmol)在DMF (204 ml)中的悬液加入乙酸钯(II)(762 mg, 3.4 mmol)。加热混合物至100℃ 3小时。冷却反应至70℃，经Celite®过滤。用DMF (10 ml)洗涤滤饼。用HClcp酸化合并的滤液和洗液至pH 1，将生成的溶液倾入水(610 ml)中。22℃下搅拌生成的混合物10-15分钟。过滤出固体，用水(14 ml)洗涤，干燥后生成呈红色/褐色固体的18.4 g (1R,2R,4R)-2- (甲氧基羰基)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]­环戊烷羧酸。
Figure 955870DEST_PATH_IMAGE040
计算质量：338.08759
实施例 16：XXI (R2= p-NO2)，4-硝基苯甲酸(1R,3R,4R)-3-[5-己烯-1-基(甲基)­氨基甲酰基]-4-(甲氧基羰基)环戊酯的合成
Figure 382172DEST_PATH_IMAGE041
向(1R,2R,4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]环戊烷羧酸(XX, 15.3 g, 39.0 mmol)和N-甲基-5-己烯-1-胺(5.30 g, 46.8 mmol)的THF (78 ml)溶液加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(12.06 g, 48.76 mmol)，加热混合物至50℃ 8小时。冷却混合物至22℃，加入补充的5N HCl水溶液(23.4 ml, 117.0 mmol)，剧烈搅拌混合物2分钟。加入2-甲基四氢呋喃(78 ml)，分离两层。在经Na2SO4干燥前，用1M碳酸氢钠水溶液(57 ml)和水(29 ml)洗涤有机层，过滤并蒸发至干。粗原料经硅胶的柱层析法纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱，生成呈浅黄色油的11.5 g 4-硝基苯甲酸(1R,3R,4R)-3-[5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-(甲氧基羰基)­环戊酯。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3 –旋转异构体的混合物)δppm 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 1.36 – 1.44 (m, 2H) 1.52 – 1.57 (m, 1H) 1.6 – 1.67 (m, 1H) 2.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 2.17 – 2.24 (m, 1H) 2.27 – 2.32 (m, 1H) 2.54 – 2.61 (m, 1H) 2.96 (s, 3H – 一种旋转异构体) 3.10 (s, 3H – 一种旋转异构体) 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 3.44 – 3.50 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.68 – 3.72 (m, 1H) 3.76 –3.80 (m, 1H) 4.94 – 5.02 (m, 2H) 5.53 – 5.59 (m, 1H) 5.72 – 5.81 (m, 1H) 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 13C-NMR (150 MHz, CDCl3 –旋转异构体的混合物) 25.86, 26.53, 28.13, 33.41, 34.08, 35.40, 36.22, 37.16, 37.83, 41.64, 42.17, 46.01, 48.04, 49.86, 52.18, 77.88, 114.74, 115.14, 123.59, 130.71, 135.61, 137.96, 138.48, 150.57, 164.02, 173.12, 173.38, 175.07.
HRMS：433.19708
计算质量：433.19748
实施例 17：XVIII (R1= Me), (1R,2R,4R)-2-[5-己烯-1-基­(甲基)氨基甲酰基]-4-羟基环戊烷羧酸甲酯的合成
Figure 805063DEST_PATH_IMAGE042
将碳酸钠(980 mg, 9.25 mmol)加至4-硝基苯甲酸(1R,3R,4R)-3- [5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-(甲氧基羰基)环戊酯(XXI, 4.0 g, 9.25 mmol)的甲醇(46 ml)溶液中，22℃下搅拌不均匀混合物90分钟。过滤反应混合物，用甲醇(20 ml)洗涤固体。蒸发合并的甲醇溶液至干。用甲醇(9 ml)研制残余物，过滤固体。蒸发滤液至干，生成2.7 g黄色油，其放置时固化。
LC分析显示，分离的原料为(1R,2R,4R)-2-[5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-羟基环戊烷羧酸甲酯(52 wt/wt%)和4-硝基苯甲酸甲酯的混合物。该原料用于后续步骤而无需进一步纯化。
实施例 18：D，(1R,2R,4S)-2-[5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-[[2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基] 环戊烷羧酸甲酯的合成
Figure 254499DEST_PATH_IMAGE043
将2-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4(1H)-喹啉酮(Quin-OH, 1.27 g, 4.0 mmole)加至(1R,2R,4R)-2-[5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-羟基环戊烷羧酸甲酯(XVIII, 2.2 g, 4.0 mmol)的甲苯(28 ml)粗制溶液中。加入三苯膦(1.11 g, 4.25 mmol)，冷却混合物至– 5℃。以使温度保持在5℃以下的速率逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(860 mg, 4.25 mmole)。0℃下搅拌混合物另外60分钟，然后加热至22℃，搅拌16小时。过滤反应混合物，用甲苯洗涤固体。蒸发合并的甲苯溶液至干，残余物经硅胶柱层析法纯化，用庚烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱，生成呈浅褐色固体的1.6 g (1R,2R,4S)-2-[5-己烯-1-基(甲基)氨基甲酰基]-4-[[2- (4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-4-喹啉基]氧基]环戊烷­羧酸甲酯。
LC、MS和NMR分析与已经报道的那些相一致。
如本文用的，溶液中盐的%重量(w/w%)常常指溶液中的母酸w/w%。例如，溶剂中25 w/w% VI.2NMM溶液(VI.2NMM指(2:1)化合物VI的N-吗啉盐)指VI.2NMM溶液，其中25 g母酸VI 存在于100溶液中)。
实施例 19：将735 mg 23.7 w/w% VI水溶液、双-钾盐(1 mmol)稀释于4 ml水中，并与364μL NMM (3.3 mmol)混合。加入203 mg (1.1 mmol) TCT，室温下搅拌反应混合物过夜，然后稀释至最终体积10 ml，得到63 mM VII水溶液(得率：63%)。
实施例 20：将735 mg 23.7 w/w% VI水溶液，将双-钾盐(1 mmol)稀释于4 ml水，并与728μL NMM (6.6 mmol)混合。加入406 mg (2.2 mmol) TCT，室温下，搅拌反应混合物过夜，再稀释至最终体积10 ml，得到78 mM VII水溶液(得率：78%)。
实施例 21：使728μL NMM (6.6 mmol)与4 ml水混合，加入406 mg (2.2 mmol) TCT。搅拌混合物数分钟，然后加入735 mg 23.7 w/w% VI，双-钾盐水溶液(1 mmol)。室温下，进一步搅拌生成的反应混合物过夜，然后稀释至最终体积10 ml，得到57 mM VII水溶液(得率：57%)。
实施例 22：将735 mg 23.7 w/w% VI，双-钾盐(1 mmol)水溶液稀释于4 ml水，并与221μL NMM (2 mmol)混合。加入648 mg (2.2 mmol) DMTMM.H2O，室温下搅拌反应混合物过夜，然后稀释至最终体积10 ml，得到54 mM VII水溶液(得率：54%)。
实施例 23：使386 mg (2.2 mmol) CDMT溶解于4 ml丙酮，加入463μL (4.2 mmol) NMMR。搅拌混合物数分钟，然后加入735 mg 23.7 w/w% VI，双-钾盐水溶液。室温下，进一步搅拌生成的混合物过夜，然后稀释至最终体积10 ml，得到69 mM VII溶液(得率：69%)。
实施例 24：使386 mg (2.2 mmol) CDMT溶解于4 ml MeTHF，加入463μL (4.2 mmol) NMM。搅拌混合物数分钟，然后加入735 mg 23.7 w/w% VI，双-钾盐水溶液。室温下，进一步搅拌生成的混合物过夜，然后稀释至最终体积10 ml，得到54 mM VII溶液(得率：54%)。
实施例 25：使5.66 g (32.2 mmol) CDMT溶解于59 ml MeTHF。加入3.7 ml (33.7 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物1h。加入10.0 g 25.5 w/w% VI.2NMM水溶液(14.6 mmol)，25℃下进一步搅拌生成的混合物数小时。加入15 ml水和3 ml浓HCl。搅拌混合物数分钟，滤去不溶性原料，滗析滤液，用15 ml MeTHF萃取水层。合并各有机层，用7 ml盐水洗涤，得到53.1 g 2.59 w/w% VII 的MeTHF溶液，其还含有0.23 w/w% VI (得率：60%)。
实施例 26：使5.66 g (32.2 mmol) CDMT溶解于59 ml乙酸异丙酯。加入3.7 ml (33.7 mmol) NMM，25℃搅拌混合物1h。加入10.0 g 25.5 w/w% VI的双N-甲基吗啉盐水溶液(14.6 mmol)，25℃下进一步搅拌生成的混合物数小时。加入15 ml水和3 ml浓HCl。搅拌混合物数分钟，滤出不溶性原料，滗析滤液，用15 ml乙酸异丙酯萃取水层。合并有机层，用7 ml盐水洗涤，得到56.6 g 1.3 w/w% 的VII的乙酸异丙酯溶液，其还含有0.18 w/w% VI (得率：32%)。
实施例 27：使5.66 g (32.2 mmol) CDMT溶解于59 ml丙酮。加入3.7 ml (33.7 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物1h。加入10.0 g 25.5 w/w% VI的双N-甲基吗啉盐的水溶液(14.6 mmol)，25℃下进一步搅拌生成的混合物数小时。滤出不溶性原料，将1 ml浓HCl加至滤液中，滗析滤液。用7 ml盐水洗涤有机层，得到44.4 g 1.44 w/w% 的VII的MeTHF溶液，其还含有0.04 w/w% VI (得率：28%)。
实施例 28：使19.80 g (113 mmol) CDMT溶解于205 ml MeTHF。加入13 ml (118 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物2 h。加入35 g 25.5 w/w% VI的双N-甲基吗啉盐的水溶液(51.3 mmol)，25℃下，搅拌反应混合物过夜。25℃下，加入51 ml水和10.6 ml浓HCl，搅拌混合物数分钟。滤出生成的固体，滗析滤液。用51 ml水和26 ml盐水洗涤有机层，得到181.7 g 2.13 w/w% VII的MeTHF溶液(得率：48 %)。
实施例 29：使19.80 g (113 mmol) CDMT溶解于205 ml MeTHF。加入13 ml (118 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物2 h。使35 g 25.5 w/w% VI的双N-甲基吗啉盐的水溶液(51.3 mmol)与14.3 ml (102.5 mmol)三乙胺混合，然后加至CDMT和VI (NMM)的双N-甲基吗啉盐的混合物中，25℃下搅拌反应混合物过夜。25℃下加入51 ml水和19.9 ml浓HCl，搅拌混合物数分钟。滤出生成的固体，滗析滤液。用51 ml水和26 ml盐水洗涤有机层，得到163.6 g 2.56 w/w% VII的MeTHF溶液(得率：52 %)。
实施例 30：使2.83 g (16 mmol) CDMT溶解于29 ml MeTHF。加入1.9 ml (18 mmol) NMM，20℃下搅拌混合物1 h。使52.01 g 2.59 w/w% VII 的MeTHF(8.7 mmol)溶液[来自实施例25]与1.82 g NMHA和232μL (2.9 mmol) NMM混合，将生成的溶液加至CDMT-NMM在MeTHF中的混合物中。20℃下搅拌反应混合物过夜。加入14.6 ml水和1 ml浓HCl。滗析混合物，连续用14.6 ml水、14.6 ml含有150 mg NaOH的水和7.3 ml水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。滤去不溶性原料，得到83.1 g 2.51 w/w% 的XVII的MeTHF溶液(得率：96% - 57%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 31：使2.83 g (16 mmol) CDMT溶解于29 ml乙酸异丙酯。加入1.9 ml (18 mmol) NMM，20℃下搅拌混合物1 h。使55.5 g 1.3 w/w% 的VII的乙酸异丙酯(4.7 mmol)溶液[来自实施例26]与1.82 g N-甲基-5-己烯-1-胺(NMHA)和232μL (2.9 mmol) NMM混合，将生成的溶液加至CDMT-NMM在乙酸异丙酯中的混合物中。20℃下搅拌反应混合物过夜。加入14.6 ml水和1 ml浓HCl。滗析混合物，连续用14.6 ml水、14.6 ml含有150 mg NaOH的水和7.3 ml水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。滤去不溶性原料，得到82.51 g 1.43 w/w% 的XVII的乙酸异丙酯溶液(得率：定量– 33%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 32：使2.83 g (16 mmol) CDMT溶解于29 ml丙酮。加入1.9 ml (18 mmol) NMM，20℃下搅拌混合物1 h。使43.3 g 1.44 w/w% 的VII的丙酮(4.7 mmol)溶液[来自实施例27]与1.82 g NMHA和232μL (2.9 mmol) NMM混合，将生成的溶液加至CDMT-NMM在丙酮中的混合物中。20℃下搅拌反应混合物过夜。真空除去丙酮，将残余物分配于甲苯(59 ml)-水(14.6 ml)-浓HCl (1ml)混合物中。分离各层，连续用14.6 ml水、14.6 ml含有150 mg NaOH的水和7.3 ml水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。滤去不溶性原料，得到74.27 g 1.41 w/w% 的XVII的甲苯溶液(得率：定量– 29%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 33：使9.90 g (56.4 mmol) CDMT溶解于103 ml MeTHF。加入6.8 ml (61.5 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物2 h。使162.2 g 2.13 w/w% VII的MeTHF溶液[来自实施例28]与0.71 ml (5.1 mmol)三乙胺和6.38 g (56.4 mmol) NMHA混合，然后加至CDMT-NMM的混合物中。25℃下搅拌反应混合物3 h。加入51 ml水和3 ml浓HCl，搅拌混合物数分钟。滤出生成的固体，滗析滤液。用26 ml水、51 ml含有0.6 g NaOH的水和26 ml水连续洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。滤去不溶性原料，得到265.4 g 2.51 w/w% XVII的MeTHF溶液(得率：定量- 54%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 34：使9.90 g (56.4 mmol) CDMT溶解于103 ml MeTHF。加入6.8 ml (61.5 mmol) NMM，25℃下搅拌混合物2 h。然后使180.2 g 2.56 w/w% VII的MeTHF溶液[来自实施例29]与0.71 ml (5.1 mmol) 三乙胺和6.38 g (56.4 mmol) NMHA混合，然后加至CDMT-NMM的混合物中。25℃下搅拌反应混合物3 h。加入51 ml水和3 ml浓HCl，搅拌混合物数分钟。滤出生成的固体，滗析滤液。用26 ml水、51 ml含有0.6 g NaOH的水和26 ml水连续洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。滤去不溶性原料，得到255.4 g 2.91 w/w% XVII的MeTHF溶液(得率：定量– 58 %来自VI的双N-甲基­吗啉盐)。
实施例 35：向82.1 g 2.51 w/w% XVII的MeTHF溶液[来自实施例30]加入14.6 ml甲醇和76μL甲磺酸。回流溶液过夜。加入125 mg 碳酸钠，回流混合物另外1小时。蒸馏出51 ml溶剂(除去甲醇)，连续用7.3 ml水和3.5 ml盐水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到31.1 g 5.3 w/w% XVIII (R1= Me)的MeTHF溶液(得率：71% - 41% 来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 36：真空浓缩81.4 g 1.43 w/w% XVII的乙酸异丙酯溶液[来自实施例31]，使残余物再溶解于59 ml甲苯。加入14.6 ml甲醇和76μL甲磺酸，回流溶液过夜。加入125 mg碳酸钠，回流混合物另外1 h。蒸馏出38 ml溶剂(除去甲醇)，连续用7.3 ml水和3.5 ml盐水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到28.9 g 3.9 w/w% XVIII (R1= Me)的甲苯溶液(得率：86% - 28%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 37：真空浓缩85.4 g 1.45 w/w% 的XVII的甲基异丙基酮(MIK)溶液[来自实施例31]，使残余物再溶解于59 ml甲苯。加入14.6 ml甲醇和76μL甲磺酸，回流溶液过夜。加入125 mg 碳酸钠，回流混合物另外1 h。蒸馏出28 ml溶剂(除去甲醇)，连续用7.3 ml水和3.5 ml盐水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到38.0 g 3.2 w/w% XVIII (R1= Me)的甲苯溶液(得率：86% - 30% 来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 38：向73 g 1.41 w/w% 的XVII的甲苯溶液[来自实施例32]加入14.6 ml甲醇和76μL甲磺酸。回流溶液过夜。加入125 mg 碳酸钠，回流混合物另外1小时。蒸馏出31 ml溶剂(除去甲醇)，连续用7.3 ml水和3.5 ml盐水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到63.0 g 1.75 w/w% XVIII (R1= Me)的甲苯溶液(得率：95% - 28%来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 39：向135 g 2.51 w/w% 的XVII的MeTHF溶液[来自实施例33]加入26 ml甲醇和84μL甲磺酸。回流溶液过夜。加入136 mg碳酸钠，回流混合物另外1小时。蒸馏出约52 ml溶剂(除去甲醇)，用26 ml水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到55.16 g 5.30 w/w% XVIII (R1= Me)的MeTHF溶液(得率：76 % - 41 %来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 40：向135 g 2.51 w/w% 的XVII的MeTHF溶液[来自实施例33]加入154 ml甲苯。蒸馏出32 ml溶剂，将浓缩物冷却至60℃。加入26 ml甲醇和84μL甲磺酸，回流溶液过夜。加入136 mg 碳酸钠，回流混合物另外1 h。蒸馏出约52 ml溶剂(除去甲醇)，用26 ml水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到88.74 g 5.21 w/w% XVIII (R1= Me)的MeTHF溶液(得率：定量– 65 %来自VI的双N-甲基吗啉盐)。
实施例 41：向126 g 2.91 w/w% 的XVII的MeTHF溶液[来自实施例34]加入154 ml甲苯。蒸馏出190 ml溶剂，冷却浓缩物至60℃。加入26 ml甲醇和84μL甲磺酸，回流溶液过夜。加入136 mg 碳酸钠，回流混合物另外1 h。蒸馏出20 ml溶剂(除去甲醇)，用26 ml水洗涤浓缩物，经硫酸镁干燥，过滤，得到92.6 g 2.20 w/w% XVIII (R1= Me) 的MeTHF溶液(得率：49 % - 29 %来自VI的双N-甲基吗啉盐)。

Claims (18)

1.一种通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括
(a) 使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱反应，从而制备(V)的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，和
(b) 选择性沉淀(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐保持在溶液中；
(c) 通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱，释放出酸II；
如以下反应流程中概述的：
Figure 811830DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种制备双环内酯VII的方法，其包括使通过权利要求1的方法得到的4-酮基环戊烷二羧酸II或其盐还原为4-羟基-1,2-环戊烷二羧酸(VI)，后者被环化成内酯(VII)，如以下反应流程表示的：
Figure 786477DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种制备环戊烷衍生物XVIII的方法，其中的双环内酯VII与N-甲基-己烯胺(NMHA) XVI在酰胺形成反应中进行反应，生成双环内酯酰胺XVII，其中的内酯基团被打开，生成想要的产物XVIII，如以下流程中所示，其中R1是C1-4烷基，特别是其中的R1是甲基：
Figure 515398DEST_PATH_IMAGE003
。
4.[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与马钱子碱(1:2)，其具有结构III。
5.[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸盐与(1R,2S)-(-)-麻黄碱(1:2)，其具有结构IV。
6.根据权利要求2的方法，其包括在水中还原II，并采用三嗪衍生物，加或不加有机溶剂，不分离VI或除去水，使中间体VI环化为VII：
Figure 594213DEST_PATH_IMAGE004
。
7.权利要求6的方法，其中的有机溶剂是丙酮、甲基乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、MeTHF、CPME (环戊基甲基醚)、乙酸C1-4烷基酯、丙酸C1-4烷基酯、丁酸C1-4烷基酯或甲苯，和三嗪是2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、氯代-二甲氧基三嗪(CDMT)、二氯代甲氧基三嗪(DCMT)或氯化N-(3,5-二甲氧基三嗪基)-N-甲基吗啉鎓(DMTMM)。
8.一种制备式B中间体的方法，所述方法包括使中间体II转化为(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷­二羧酸二甲酯VIII；还原VIII中的酮基生成中间体IX，其通过羟基辅助的酯交换反应转化为X；用涉及带羟基的碳原子上的转化的Mitsunobu反应使X中的羟基官能团转化为XI中的喹啉基醚基团；除去XI中的苄基生成中间体XII；使后者与环戊基氨基酸酯偶合生成XIII，其中的甲酯被水解，生成XIV；使XIV与N-甲基-己烯胺偶合，因而得到中间体B，如在以下流程中表示的，其中的Quin表示式：
Figure 826611DEST_PATH_IMAGE005
的喹啉基团；如在以下反应流程中概述的：
Figure 598258DEST_PATH_IMAGE006
Figure 486579DEST_PATH_IMAGE007
。
9.一种制备式D中间体的方法，所述方法包括使化合物X与芳酸，偶氮二羧酸酯和膦在Mitsunobu反应中发生反应，生成XIX；使XIX与乙酸钯和甲酸钠反应，生成XX；使XX与N-甲基-5-己烯-1-胺XVI偶合，生成XXI；用碱在甲醇中处理XXI，生成XVIII (R1= Me)；在Mitsunobu反应中用式Quin-OH化合物处理XVIII，其中的Quin如在权利要求8中定义，如此得到中间体D：
其中R2是氢、C1-4烷基、芳基、卤素、-SO2-C1-4烷基、CN或NO2。
10.一种式X化合物：
Figure 721569DEST_PATH_IMAGE009
其中的Bn是苄基。
11.一种式XI化合物：
Figure 805062DEST_PATH_IMAGE010
其中的Bn是苄基和Quin如在权利要求8中定义。
12.一种式XII化合物：
Figure 242997DEST_PATH_IMAGE011
其中Quin如在权利要求8中定义。
13.一种式XIII化合物：
Figure 896570DEST_PATH_IMAGE012
其中Quin如在权利要求8中定义。
14.一种式XIV化合物：
Figure 369140DEST_PATH_IMAGE013
其中Quin如在权利要求8中定义。
15.一种式XIX化合物：
Figure 482589DEST_PATH_IMAGE014
其中R2是氢、C1-4烷基、芳基、卤素、-SO2-C1-4烷基、CN或NO2。
16.一种式XX化合物：
Figure 548765DEST_PATH_IMAGE015
其中R2是氢、C1-4烷基、芳基、卤素、-SO2-C1-4烷基、CN或NO2。
17.一种式XXI化合物：
Figure 773073DEST_PATH_IMAGE016
其中R2是氢、C1-4烷基、芳基、卤素、-SO2-C1-4烷基、CN或NO2。
18.权利要求15、16或17的化合物，其中分别在式XIX、XX或XXI化合物中，R2为4-NO2。
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