KR20080027880A - Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents

Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 Download PDF

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이얄 길보아
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Abstract

본 발명은 S-프레가발린의 합성 중간체인, R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 합성 방법을 제공한다.

Description

Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF R-(+)-3-(CARBAMOYL METHYL)-5-METHYLHEXANOIC ACID AND SALTS THEREOF}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 일련 번호, 제60/808,320호(2006년 5월 24일 출원); 제60/814,245호(2006년 6월 15일 출원); 제60/843,817호(2006년 9월 11일 출원); 제60/850,868호(2006년 10월 10일 출원); 제60/918,177호(2007년 3월 14일 출원); 및 제60/920,348호(2007년 3월 26일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이들은 참고문헌으로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 S-프레가발린의 합성 중간체인, R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산("R-CMH") 및 이의 염의 합성 방법을 포함한다.
하기 화학 구조식의 화합물인 (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산은 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸(GABA) 유사체로도 알려져 있다. (S)-프레가발린은 GAD(L-글루탐산 데카복실라제)를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 발작에 대해 투여량 의존적인 보호 효과가 있으며, CNS-활 성 화합물이다. 뇌 시냅스의 30%에서 방출되는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진시키는 GAD 활성화로 인해 항경련 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 진통, 항경련 및 항불안 활성이 있다:
Figure 112008005932573-PCT00001
.
미국 특허 제5,616,793호 및 문헌[DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999)]에 개시된 (S)-프레가발린의 제조는, 하기 반응식에 기술된 바와 같이, 중간체 3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산("CMH")을 얻은 후 광학 분할하여 R-CMH를 얻고, 그 다음 (S)-프레가발린으로 전환함으로써 수행된다:
Figure 112008005932573-PCT00002
따라서, 당업계에서는 R-CMH 및 이의 염을 제조하는 추가의 공정이 필요하다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00003
으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,
a) 3-이소부틸글루타르산 무수물을 비대칭적으로 개환시켜 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00004
으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
b) 상기 키랄 에스테르를 아미드화하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00005
으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
선택적으로,
c) (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산으로 전환시키는 단계
를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 히드로카빌, C6 -9 방향족 히드로카빌 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 H 또는 NH4 + 중 하나이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00006
으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,
a) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 키랄 알코올과, C6 -10 방향족 탄화수소, C3-5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 C1 -4 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와, 염기를 배합하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00007
으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
b) 암모니아와 혼합하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00008
으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
선택적으로,
c) 산을 첨가하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 얻는 단계
를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 H 또는 NH4 + 중 하나이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00009
으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,
a) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 비키랄 알코올과, 키랄 아민과, C6 -10 방향족 탄화수소, C2 -5 에테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 배합하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00010
으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
b) 암모니아와 혼합하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00011
으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
선택적으로,
c) 산을 첨가하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 얻는 단계
를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 H 또는 NH4 + 중 하나이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00012
으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로,
a) 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00013
으로 표시되는 키랄 에스테르를 산 활성화제 및 염기와 배합하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00014
으로 표시되는 활성화 산 유도체를 얻는 단계;
b) 상기 활성화 산 유도체를 아미드화하여 하기 화학식:
Figure 112008005932573-PCT00015
으로 표시되는 카바모일 에스테르를 얻는 단계;
c) 상기 카바모일 에스테르를 산 또는 염기로 가수분해하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 각각 얻는 단계; 및
선택적으로,
d) 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산의 염을 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산으로 전환시키는 단계
를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1-12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; LG는 이탈기이고(이때, 이탈기는 산 활성화제로부터 유도됨); X는 H 또는 알칼리 금속 중 하나이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 상기 기술한 방법 중 임의의 방법에 의해 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 선행 기술에 개시된 바와 같은 CMH 라세미체 분할을 이용하지 않음으로써 원치 않는 거울상 이성체의 분할 및 회수를 피하여, 고수율로 R-CMH를 제조하는 방법을 포함한다. 또한, 이 방법들은 산업적인 스케일로 용이하게 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 R-CMH 또는 이의 염의 제조 방법을 포함하며, 이는 하기 반응식 1로 도시될 수 있다.
반응식 1. 3-이소부틸글루타르산 무수물로부터 R-CMH 또는 이의 염을 제조하는 방법
Figure 112008005932573-PCT00016
식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 탄화수소, C6-9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 H 또는 NH4 + 중 하나이다. 바람직하게는, R1은 CO2H 또는 H이고; R2는 H, C6 -9 방향족 탄화수소, 또는 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소이거나; 또는 R1과 R2는 함께 환형 C1 -12 탄화수소를 형성한다.
바람직하게는, C6 -9 방향족 탄화수소는 페닐이다. 바람직하게는, 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소는 메틸이다. 바람직하게는, 환형 C1 -12 탄화수소는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄이다. R1과 R2의 바람직한 조합은 각각 CO2H와 페닐, H와 H, H와 Me, H와 페닐이거나, 또는 R1과 R2는 함께 하기 화학식으로 표시되는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄을 형성한다.
Figure 112008005932573-PCT00017
비대칭 개환 단계는 (i) 키랄 알코올을 사용하거나, 또는 (ii) 키랄 유도자로서 작용하는 키랄 아민과 함께 비키랄 알코올을 사용하여 수행할 수 있다.
키랄 알코올을 사용하는 경우, 비대칭 개환 단계는 3-이소부틸글루타르산 무수물("IBG-무수물"), 키랄 알코올 S-에스테르, C6 -10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 C1 -4 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와, 염기를 배합하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 염기는 수소화나트륨("NaH") 및 부틸 리튬("BuLi")으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 무기 염기 NaH 이다. 바람직하게는, 상기 NaH는 오일 중 60% w/w 현탁액 형태이다.
키랄 알코올은 입체 특이적 방식으로 IBG-무수물을 개환한다. 따라서, 당업자라면 상기 키랄 알코올의 하나의 거울상 이성체는 S-에스테르를 형성하는 한편, 반대 거울상 이성체는 R-에스테르를 형성한다는 것을 이해할 것이다. 적당한 키랄 알코올의 예로는, (S)-펜킬 알코올, (S)-만델산, 벤질만델레이트, 에틸만델레이트, 메틸만델레이트, 1-페닐에탄올, 1-페닐-2-프로판올, 1-페닐-1-프로판올 및 트리플루오로메틸벤질 알코올이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 키랄 알코올은 (S)-펜킬 알코올 또는 (S)-만델산 중 하나이다.
바람직하게는, C6 -1O 방향족 탄화수소는 C6 -8 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 C6 -7 방향족 탄화수소이고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직하게는, C3 -5 케톤은 C3 -4 케톤, 더욱 바람직하게는 C3 케톤이고, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 바람직한 C2 -5 에테르는 C4 -5 에테르이고, 더욱 바람직한 C2 -5 에테르는 테트라히드로퓨란("THF") 또는 메틸 tert-부틸에테르("MTBE") 중 하나이다. 바람직하게는, C2 -7 에스테르는 C2 -5 에스테르, 더욱 바람직하게는 C2 -4 에스테르이고, 가장 바람직하게는 C4 에스테르이다. 특히 바람직한 C2 -7 에스테르는 에틸 아세테이트이다. 바람직한 C1 -2 할로겐화 탄화수소는 C1 할로겐화 탄화수소이고, 더욱 바람직한 C1-2 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄("DCM")이다. 바람직하게는, C1 -4 니트릴은 C1 -2 니트릴, 더욱 바람직하게는 C2 니트릴이고, 가장 바람직하게는 아세토니트릴("ACN")이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다.
일반적으로, 상기 용매와 상기 키랄 알코올을 먼저 배합하여 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물에 염기를 첨가한다. 바람직하게는, 상기 혼합물에 약 -78℃∼약 11O℃, 더욱 바람직하게는 약 -40℃∼약 4O℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 -20℃∼약 20℃에서 무기 염기를 첨가한다.
염기의 첨가 후, IBG-무수물을 상기 혼합물에 첨가한다. IBG-무수물은 순수한 형태로 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용액의 형태로 제공되는 경우, 용매는 앞서 기술한 바와 같다. IBG-무수물을 적가할 수 있다. 상기 무수물을 적가하는 경우, 바람직하게는 약 0.5 시간∼약 3 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5 시간∼약 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가한다.
IBG-무수물의 첨가 후, 상기 혼합물을 바람직하게는 약 0℃∼약 50℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 20℃∼약 30℃의 온도에서 유지하여 하기 구조의 S-에스테르를 얻는다.
Figure 112008005932573-PCT00018
바람직하게는, 상기 혼합물을 약 1시간∼약 6시간, 더욱 바람직하게는 약 3시간 동안 유지한다.
키랄 아민과 함께 비키랄 알코올을 사용하는 경우, 비대칭 개환 단계는 일반적으로 IBG-무수물과, 키랄 아민과, 비키랄 알코올과, C6 -10 방향족 탄화수소, C2 -5 에테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 배합하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, C6 -10 방향족 탄화수소는 C6 -8 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 C6 -7 방향족 탄화수소이고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직한 C2 -5 에테르는 C4 -5 에테르이고, 더욱 바람직한 C2 -5 에테르는 THF이다. 바람직한 C1 -2 할로겐화 탄화수소는 C1 할로겐화 탄화수소이고, 더욱 바람직한 C1 -2 할로겐화 탄화수소는 DCM이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다.
키랄 아민을 비키랄 알코올에 대한 키랄 유도자로서 제공함으로써, IBG-무수물의 입체 특이적 개환을 유도한다. 따라서, 당업자라면 키랄 아민의 하나의 거울상 이성체가 S-에스테르를 형성하는 한편, 반대 거울상 이성체는 R-에스테르를 형성한다는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 상기 키랄 아민은 키랄 알칼로이드이다. 바람직하게는, 상기 키랄 알칼로이드는 신코나(cinchona) 알칼로이드이다. 적당한 신코나 알칼로이드의 예로는 퀴니딘, 신코닌(cinchonine) 및 이들의 탈수소 유도체가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 키랄 아민은 하기 구조의 퀴니딘이다:
Figure 112008005932573-PCT00019
바람직하게는, 상기 비키랄 알코올은 C1 -7 알코올이다. 바람직하게는, 상기 C1-7 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 및 벤질 알코올이다. 더욱 바람직하게는, 상기 C1 -7 알코올은 메탄올이다.
일반적으로, C6 -10 방향족 탄화수소, C2 -5 에테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중 IBG-무수물과 키랄 아민의 현탁액에 비키랄 알코올을 첨가한다. 바람직하게는, 약 20℃∼약 -78℃, 더욱 바람직하게는 약 -40℃∼약 -6O℃의 온도에서 상기 현탁액에 알코올을 첨가한다. 현탁액에 비키랄 알코올을 적가할 수 있다. 적가하는 경우, 약 15분∼약 45 분의 기간에 걸쳐 첨가하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 현탁액에 비키랄 알코올을 첨가하여 혼합물을 제조한다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 2시간∼약 96시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 2시간∼약 24시간 동안 교반하여 하기 화학식으로 표시되는 S-에스테르를 얻는다.
Figure 112008005932573-PCT00020
전술한 방법들 중 하나에 의해 제조된 상기 S-에스테르는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수될 수 있다. 그러한 방법들은 용매를 제거하는 단계, 선택적으로 산을 추가하는 단계 및 건조 단계를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 회수된 S-에스테르는 하기 화학식으로 표시되는 S-에스테르 및 R-에스테르를 가리키는 2개의 부분입체 이성체의 혼합물이다.
Figure 112008005932573-PCT00021
상기 S-에스테르는 혼합물 중의 주된 부분입체 이성체이다. 바람직하게는, HPLC에 의하면 각각 S-에스테르 대 R-에스테르의 부분입체 이성체 면적비가 약 80:20∼약 95:5이다.
선택적으로, 암모니아와의 반응 전에 S-에스테르 대 R-에스테르의 비율을 증가시키기 위해, 회수된 부분입체 이성체의 혼합물을 결정화할 수 있다. 결정화는 C6-10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소, C1 -4 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 부분입체 이성체의 혼합물을 용해시키는 단계, 및 상기 용액으로부터 S-에스테르를 침전시키는 한편, R-에스테르는 용액에 남겨두는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 부분입체 이성체의 혼합물을 용매의 혼합물에 용해시킨다. 바람직한 용매의 혼합물은 C6-10 방향족 탄화수소와 C2 -7 에스테르의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 상기 혼합물은 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
부분입체 이성체의 혼합물을 용해시키기 위해 부분입체 이성체의 혼합물과 용매를 선택적으로 가열하여 용액을 형성한다. 바람직하게는, 상기 배합물을 약 40℃∼약 150℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 6O℃∼약 12O℃의 온도로 가열한다. 일반적으로, 얻어진 용액을 냉각시켜 S-에스테르를 침전시킨다. 바람직하게는, 상기 용액을 약 3O℃∼약 0℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 20℃∼약 2℃의 온도로 냉각시킨다. 침전된 S-에스테르는 여과하여 회수할 수 있다.
일반적으로, 출발 S-에스테르에 비해 결정화된 S-에스테르는 R-에스테르를 덜 함유한다. 바람직하게는, HPLC에 의하면 각각 S-에스테르 대 R-에스테르의 2개 부분입체 이성체 면적비가 적어도 95:5이다.
아미드화 단계는 전술한 방법들 중 임의의 방법에 의해 얻어진 키랄 에스테르의 S-에스테르를 암모니아와 혼합하는 단계, 및 선택적으로, 산을 첨가하는 단계를 포함한다. S-에스테르와 암모니아 사이의 반응은 하기 화학식으로 표시되는 R-CMH 암모늄염을 생성하고, 그 다음 산과 반응하여 R-CMH를 얻을 수 있다.
Figure 112008005932573-PCT00022
바람직하게는, 암모니아는 물, 유기 용매, 및 물과 유기 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중 용액의 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 암모니아의 용액은 상기 용매 안으로 암모니아 기체를 버블링하여 얻을 수 있다. 또한, NH4Cl을 또한 암모니아 및 S-에스테르와 배합할 수 있다.
바람직하게는, S-에스테르와 암모니아의 배합은 혼합물을 형성하고, 약 -40℃∼약 110℃의 온도, 더욱 바람직하게는, 약 40℃∼약 110℃에서, 가장 바람직하게는 약 40℃∼약 8O℃에서 유지하여 R-CMH의 암모늄염을 얻는다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 2시간∼약 48시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 6시간∼약 30시간 동안 유지하였다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 1 기압∼약 6 기압, 더욱 바람직하게는 약 1 기압∼약 5 기압에서 유지하였다.
바람직하게는, 상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 아세트산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 산은 HCl이다.
바람직하게는, 상기 산은 약 0∼약 5의 pH, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 4의 pH를 얻기에 충분한 양으로 존재한다. 산을 첨가한 후, 냉각시켜 R-CMH를 침전시킨다. 바람직하게는, 약 10℃∼약 -5℃, 더욱 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도로 냉각시킨다.
따라서 생성된 R-CMH 또는 이의 염을 당업계에 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다. 그러한 방법들은 여과 단계, 용매를 사용하여 R-CMH 또는 이의 염을 추출하는 단계, 용매를 증발시키는 단계, 및 건조 단계를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 비대칭 개환 및 아미드화는 원포트(one-pot) 공정으로, 즉 S-에스테르를 분리하지 않고 수행할 수 있다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 R-CMH 및 이의 염을 제조하는 방법을 포함하며, 이는 하기 반응식 2로 도시될 수 있다.
반응식 2. R-에스테르로부터 R-CMH 또는 이의 염을 제조하는 방법
Figure 112008005932573-PCT00023
식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 탄화수소, C6-9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되며; LG는 이탈기이고(이때 이탈기는 산 활성화제로부터 유도됨); X는 H 또는 알칼리 금속 중 하나이다. 바람직하게는, R1은 CO2H 또는 H이고; R2는 H, C6 -9 방향족 탄화수소, 또는 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소이거나; 또는 R1과 R2는 함께 환형 C1 -12 탄화수소를 형성한다.
바람직하게는, C6 -9 방향족 탄화수소는 페닐이다. 바람직하게는, 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소는 메틸이다. 바람직하게는, 환형 C1 -12 탄화수소는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄이다. R1과 R2의 바람직한 조합은 각각 CO2H와 페닐, H와 H, H와 Me, H와 페닐이거나, 또는 R1과 R2는 함께 하기 화학식으로 표시되는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄을 형성한다.
Figure 112008005932573-PCT00024
산 출발 물질의 에스테르 부분은 키랄 또는 비키랄일 수 있다.
키랄 알코올 및 키랄 아민의 반대 거울상 이성체를 사용한다면, 키랄 알코올 또는 비키랄 알코올과 키랄 아민의 조합을 사용하여 상기 공정에 의해 출발 R-에스테르를 제공할 수 있다. 상기 반대 거울상 이성체를 사용하면 상기와 같이 S-에스테르가 아니라 R-에스테르가 형성된다.
적당한 키랄 알코올의 예로는, (R)-펜킬 알코올, (R)-만델산 및 이하의 알코올: 벤질만델레이트, 에틸만델레이트, 메틸만델레이트, 1-페닐에탄올, 1-페닐-2-프로판올, 1-페닐-1-프로판올 및 트리플루오로메틸벤질 알코올의 반대 거울상 이성체가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 키랄 알코올은 (R)-펜킬 알코올 또는 (R)-만델산 중 하나이다.
바람직하게는, 상기 키랄 아민은 키랄 알칼로이드이다. 바람직하게는, 키랄 알칼로이드는 신코나 알칼로이드이다. 적당한 신코나 알칼로이드의 예로는, 퀴닌, 신코니딘 및 이들의 탈수소 유도체가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 키랄 아민은 하기 구조의 퀴닌이다:
Figure 112008005932573-PCT00025
.
R-에스테르의 활성화는 C6 -10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소, C1 -4 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에서 상기 R-에스테르, 염기 및 산 활성화제를 배합하여 수행함으로써 하기식의 활성화 산 유도체를 얻을 수 있다
Figure 112008005932573-PCT00026
.
상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 바람직하게는, 유기 염기는 지방족 아민, 더욱 바람직하게는 C2 -12 지방족 아민이다. 바람직하게는, 상기 C2 -12 지방족 아민은 에틸 아민, 디에틸 아민, 프로필 아민 디프로필 아민, 부틸 아민, 트리부틸아민, 디이소프로필 아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 C2 -12 지방족 아민은 트리에틸아민이다.
바람직하게는, 상기 무기 염기는 알칼리성 수산화물, 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 중탄산염이다. 바람직하게는, 상기 알칼리성 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 바람직하게는, 알칼리성 탄산염은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 중 하나이다. 바람직하게는, 상기 알칼리성 중탄산염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 중 하나이다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
바람직하게는, C6 -10 방향족 탄화수소는 C6 -8 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 C6 -7 방향족 탄화수소이고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 바람직하게는, C3 -5 케톤은 C3 -4 케톤, 더욱 바람직하게는 C3 케톤이고, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 바람직한 C2 -5 에테르는 C4 -5 에테르이고, 더욱 바람직한 C2 -5 에테르는 THF 또는 MTBE이다. 바람직하게는, C2 -7 에스테르는 C2 -5 에스테르, 더욱 바람직하게는 C2 -4 에스테르이고, 가장 바람직하게는 C4 에스테르이다. 특히 바람직한 C2 -7 에스테르는 에틸 아세테이트이다. 바람직한 C1 -2 할로겐화 탄화수소는 C1 할로겐화 탄화수소이고, 더욱 바람직한 C1 -2 할로겐화 탄화수소는 DCM이다. 바람직하게는, 상기 C1-4 니트릴은 C1 -2 니트릴, 더욱 바람직하게는 C2 니트릴이고, 가장 바람직하게는 ACN이다. 가장 바람직한 용매는 DCM이다.
용어 "산 활성화제"는 카보닐기를 활성화하는, 즉, 카보닐기에 부착하여 더욱 친핵성 공격을 받기 쉽도록 하는 기를 함유하는 물질을 가리킨다. 바람직하게는, 산 활성화제는 알킬 할로 포메이트, 무수물 및 설포닐 할라이드로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 알킬 할로 포메이트는 에틸 클로로포메이트 또는 메틸 클로로포메이트이다. 바람직하게는, 상기 무수물은 대칭 또는 혼합된 무수물, 더욱 바람직하게는, 무수 아세트산이다. 바람직하게는, 상기 설포닐 할라이드는 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드이다. 더욱 바람직하게는, 상기 활성화제는 에틸 클로로포메이트이다.
일반적으로, 용매를 출발 R-에스테르 및 염기와 배합하여 혼합물을 얻는다. 그 다음 이 혼합물을 산 활성화제 첨가 전에 냉각시킨다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 20℃∼약 -5℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도로 냉각시킨다.
산 활성화제를 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 가온한다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 10℃∼약 50℃의 온도, 더욱 바람직하게는, 약 20℃∼약 25℃의 온도로 가온한다. 바람직하게는, 가온 혼합물을 약 1시간∼약 2시간 동안 유지하여 하기 화학식으로 표시되는 활성화 산 유도체를 얻는다.
Figure 112008005932573-PCT00027
바람직하게는, R1과 R2는 H이고, LG는 OCO2Et이며, 하기 화학식으로 표시되는 활성화 산 유도체를 제공한다.
Figure 112008005932573-PCT00028
활성화 산 유도체는 상기 활성화 산 유도체를 암모니아와 배합하는 단계, 산 또는 염기를 첨가하여 R-CMH를 얻는 단계를 포함하는 아미드화 공정을 거친다. 암모니아와 활성화 산 유도체의 반응은 하기 아미드를 가지는 슬러리를 제공한다.
Figure 112008005932573-PCT00029
암모니아는 앞서 기술한 바와 같이 제공될 수 있다. 바람직하게는, 암모니아는 기체의 형태로 제공된다.
아미드는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 슬러리로부터 회수될 수 있다. 그러한 방법들은 슬러리로부터 아미드를 여과하는 단계, 아미드를 세척하는 단계 및 아미드를 건조하는 단계를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안으로, 아미드를 분리하지 않고, 즉 원포트 반응으로 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다.
그 다음 상기 아미드를 산 또는 염기와 배합함으로써 아미드의 에스테르기를R-CMH 또는 이의 염으로 가수분해한다. 산을 사용하는 경우, 상기 아미드는 R-CMH로 가수분해된다. 염기를 사용하는 경우, 상기 아미드는 R-CMH의 염으로 가수분해된다. 그 다음 R-CMH의 염은 산을 첨가함으로써 R-CMH로 전환된다.
상기 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 바람직하게는, 무기산은 HCl, HBr, H2SO4 및 H3PO4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 HCl이다. 바람직하게는, 유기산은 아세트산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 산은 HCl이다.
상기 염기는 무기 염기이다. 바람직하게는, 상기 염기는 알칼리 금속 염기이며, 이것에 의해 가수분해 동안 R-CMH의 알칼리 금속염이 형성된다. 바람직하게는 무기 염기는 NaOH, KOH 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 NaOH이다.
바람직하게는, 아미드를 산 또는 염기와 배합하여 혼합물을 제조하고, 약 10℃∼약 5O℃의 온도, 더욱 바람직하게는 약 20℃∼약 25℃에서 교반한다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 1시간∼약 10시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 2시간∼약 8시간 동안 교반하여 R-CMH 또는 이의 염을 얻는다.
이렇게 얻어진 R-CMH 또는 이의 염은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수될 수 있다. 바람직하게는, R-CMH 또는 이의 염은 교반한 혼합물의 pH를 약 1∼약 6, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 5로 조정하여 슬러리를 제조하는 단계; 상기 슬러리로부터 R-CMH 또는 이의 염을 여과하는 단계; 상기 여과된 R-CMH 또는 이의 염을 세척하는 단계; 및 R-CMH 또는 이의 염을 건조하는 단계에 의해 회수된다. 바람직하게는, 상기 혼합물에 염기를 첨가하여 pH를 조정한다. 바람직하게는, 상기 염기는 무기 염기이고, 더욱 바람직하게는 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 암모니아와 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 일반적으로, 무기 염기는 고체로서 또는 수용액으로서 사용될 수 있다.
전술한 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조된 R-CMH 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시킬 수 있다. 전환 단계는, 예를 들어, 미국 특허 출원 제2007/0073085호에 개시된 방법에 의해 수행할 수 있으며, 이는 참고로 본원에 포함된다.
IBG -무수물의 비대칭 개환
실시예 1: 펜킬 에스테르의 제조
3구 플라스크(0.25 L)를 톨루엔(140 ㎖), 펜킬 알코올(9.26 g) 및 NaH-60%(2.4 g)로 충전하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 그 다음 5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(25 ㎖) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(6.8 g)의 용액을 적가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조하여 미정제 에스테르를 얻었다. 이 고체를 진공하에 55℃에서 건조하였다.
실시예 2: (S), (R)- 펜킬 에스테르의 분리
실시예 1에서 제조한 미정제 에스테르를 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 용해될 때까지 80℃(40℃∼100℃ 범위)로 가열하였다. 이 용액을 2℃ (0℃∼20℃ 범위)로 냉각시켜, 담황색 고체의 (S)-3-(1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카보닐)메틸)-5-메틸헥산산(펜킬 에스테르)을 수득하였으며, 이를 혼합물로부터 여과하였다.
실시예 3: (S), (R)- 만델레이트 에스테르의 제조 및 분리
3구 플라스크(0.25 L)를 톨루엔(70 ㎖), S-만델산(3.04 g) 및 NaH-60%(1.6 g)으로 충전하였다. 이 혼합물을 가열하여 환류시키고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.4 g)을 적가하였다.
이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 톨루엔 혼합물로부터 결정화하여 회백색 고체의 (S)-4-(((S)-카복시(페닐)메톡시)카보닐)-3-이소부틸부탄산(만델레이트 에스테르)를 수득하였다.
상기 고체를 진공하에 55℃에서 건조하였다.
실시예 4: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
3구 플라스크(0.25 ℓ)를 퀴니딘(11 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(10 mmol) 및 톨루엔(50 ㎖)으로 충전하였다. 이 혼합물을 -55℃에서 냉각시켰다. 냉각시킨 현탁액에 메탄올(30 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 96시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하여 건조시키고, 남아있는 잔여물을 디에틸 에테르(65 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HCl-2N으로 세척하고, 수층을 에테르로 역추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 건조하였다.
실시예 5: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(7.14 g, 22 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(100 ㎖, 30.5 vol)으로 충전된, 화염 건조된 250 ㎖ 단일 둥근 바닥 플라스크에 -75℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 21시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 건조하고, 남아있는 잔여물을 디에틸 에테르(125 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HC1-2N(40 ㎖ x 3)으로 세척하고, 수층을 에테르로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 S-헤미에스테르((S)-3-((메톡시카보닐)메틸)-5-메틸헥산산) 3.56 g을 수득하였다 (광학 순도 90%, 수율 - 91%).
실시예 6: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(7.14 g, 22 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(100 ㎖, 30.5 vol)으로 충전된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 -50℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 H2SO4-2N(40 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 S-헤미에스테르 3.7 g을 수득하였다 (광학 순도 90%, 수율 - 95%).
실시예 7: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(12.5 g, 38.6 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(100 ㎖, 30.5 vol)으로 충전된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 -78℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 22.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 HCl-2N(40 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 S-헤미에스테르 3.63 g을 수득하였다 (광학 순도 90%, 수율 - 93%).
실시예 8: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(7.14 g, 22 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(33 ㎖, 10 vol)이 충전된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 -78℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 교반하였다. 이 용액을 HCl-2N(25 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 S-헤미에스테르 3.38 g을 수득하였다 (광학 순도 90%, 수율 - 87%).
실시예 9: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(7.14 g, 22 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(100 ㎖, 30 vol)으로 충전된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 -78℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 H2SO4-2N(40 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 S-헤미에스테르 3.4 g을 수득하였다 (광학 순도 90%, 수율 - 93%).
실시예 10: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(30 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(88 mmol)과 퀴니딘(100 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(273 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 94%, 수율 - 94%).
실시예 11: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(20 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 퀴니딘(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 95%, 수율 - 89%).
실시예 12: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(10 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 퀴니딘(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 94%, 수율 - 92%).
실시예 13: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(30 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 퀴니딘(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(193 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 95%, 수율 - 83%).
실시예 14: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(10 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 퀴니딘(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 91%, 수율 - 92%).
실시예 15: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(10 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(270 mmol)과 퀴 니딘(308 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(837 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 95%, 수율 - 84%).
실시예 16: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(30 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 신코닌(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 78%, 수율 - 99%).
실시예 17: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-50℃에서 톨루엔(30 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 신코니딘(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 68%, 수율 - 100%).
실시예 18: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
-78℃에서 톨루엔(30 vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(19.3 mmol)과 신코닌(22 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(59.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 건조하여 S-헤미에스테르를 수득하였다. (광학 순도 - 74%, 수율 - 90%).
실시예 19: 키랄 알칼로이드를 사용한 IBG -무수물의 비대칭 개환
자기 교반기가 구비되고, 퀴니딘(7.14 g, 22 mmol), 3-이소부틸 글루타르산 무수물(3.28 g, 19.3 mmol) 및 톨루엔(100 ㎖, 30 vol)으로 충전된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 -70℃에서 메탄올(6.2 ㎖, 153 mmol)을 적가하였다. 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 건조하고, 남아있는 잔여물을 디에틸 에테르(125 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 H2SO4-2N(40 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 황색 오일 상태의 R-헤미에스테르 3.7 g을 수득하였다 (광학 순도 80%, 수율 - 95%).
아미드화
실시예 20:
3구 플라스크(0.25 L)를 NH3 수용액(40 ㎖) 및 S-Me 헤미에스테르(4 g)로 충전하였다. 이 혼합물을 압력(5 atm) 하에 6시간 동안 8O℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl을 첨가하여 pH를 1로 하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시켜, R-CMH을 여과하고 진공하에 55℃에서 건조하였다.
실시예 21:
50 ㎖ 3구 플라스크를 22% NH3 수용액(25 ㎖, 8 vol) 및 S-CMH-메틸 에스테르 (MS-1750, 3.16 g)로 충전하였다. 이 용액을 실온에서 92시간 동안 교반하였다. 37% HCl를 첨가하여 pH를 3으로 하였다. 흰색 슬러리를 0℃로 냉각시키고, R-CMH를 여과하고, 진공하에 55℃에서 14시간 동안 건조시켜 백색 분말의 R-CMH 3.65 g을 수득하였다. (광학 순도 - 90%, 수율 -100%).
실시예 22:
오토클레이브를 22% NH3 수용액(25 ㎖, 12.5 vol) 및 S-CMH-메틸 에스테르 (MS-1848, 2 g)로 충전하였다. 이 용액을 75℃, 2 atm에서 7시간 동안 교반하였다. 37% HCl을 첨가하여 pH를 3으로 하였다. 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 흰색 슬러리에 첨가하고, 침전물을 수층에 남겨두었다. 물(20 ㎖)을 첨가하여 맑은 용액(2개의 층)을 얻었다. 10분간 격렬하게 교반한 후, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 건조될 때까지 증발시켜 R-CMH 1.62 g을 수득하였다. (광학 순도 80%, 수율 - 80%).
실시예 23:
100 ㎖ 3구 플라스크를 22% NH3 수용액(25 ㎖, 12.5 vol) 및 S-CMH-메틸 에스테르(GE-11426, 2 g)로 충전하였다. 이 용액을 40℃에서 25시간 동안 교반하였다. 37% HCl을 첨가하여 pH를 3으로 하였다. 흰색 슬러리를 진공 여과하고, 여과 케이크를 물(5 ㎖)로 세척하였다. 흰색 침전물을 진공하에 55℃에서 17시간 동안 건조하여 흰색 분말의 R-CMH 2.45 g을 수득하였다. (광학 순도 - 87%, 수율 - 100%).
실시예 24:
오토클레이브(0.1 L)를 NH3 수용액(25 ㎖) 및 S-메틸-에스테르(2 g)로 충전하였다. 이 혼합물을 가압하에(1.5 bar) 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 37% HCl을 첨가하여 pH를 3으로 하였다. NH4Cl(1.8 g)을 첨가하여 R-CMH의 침전을 유도하였다. 침전된 R-CMH를 여과하고, 진공하에 55℃에 서 건조하였다. (광학 순도 - 84%, 수율 - 60%).
실시예 25:
오토클레이브(0.1 L)를 NH3 수용액(60 ㎖) 및 S-메틸-에스테르(10 g)로 충전하였다. 이 혼합물을 가압하에(1.5 bar) 70℃에서 25시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 37% HCl을 첨가하여 pH를 3으로 하였다. NH4Cl(1.8 g)을 첨가하여 R-CMH의 침전을 유도하였다. 침전된 R-CMH를 여과하고, 진공하에 55℃에서 건조하였다. (수율 - 100%).
실시예 26:
톨루엔(1O vol) 중 S-메틸-에스테르(20 mmol, GE-1381)의 용액을 30% NH4OH(2.6 vol x 2)로 추출하고, 맑은 용액으로 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액에 30% NH4OH(5.2 vol)를 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. H2SO4 75%를 사용하여 상기 용액의 pH를 3으로 산성화하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 아세톤(20 vol)을 사용하여 분말로 만들고, 고체를 여과한 후, 건조될 때까지 아세톤을 증발시켰다. 생성된 잔여물은 17시간 동안 물(20 vol)에서 슬러리화하였다. 침전물을 진공 여과하고, 진공하에 55℃에서 20시간 동안 건조하였다.
실시예 27:
1구 플라스크(0.1 L)를 NH3 수용액(18 ㎖), S-에스테르(3 g) 및 염화암모늄 (0.8 g, 1 당량)으로 충전하였다. 이 용액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안, 그리고 실온에서 18.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 증류수(15 vol)를 첨가하고, HCl을 첨가하여 pH를 4로 하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다; R-CMH를 여과하고, 진공하에 55℃에서 건조하였다.
실시예 28: R- CMH 의 원포트 합성
-50℃에서 톨루엔(1O vol)에 3-이소부틸 글루타르산 무수물(118 mmol) 및 퀴니딘(134 mmol)을 교반한 현탁액에, 메탄올(365 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 용액을 H2SO4-2N로 세척하였다. 유기층을 여과하고, 25% NH4OH(aq.)(1O vol)로 추출하였다. 이 수용액을 밀폐된 플라스크에서 40℃에서 24시간 동안, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 37% HCl를 첨가하여 pH를 3으로 하였다. 슬러리를 20시간 동안 실온에서 교반하고, 5℃로 냉각시켰다. R-CMH를 여과하여 진공하에 55℃에서 건조하였다.
실시예 29: (S)- 메틸 3-(카바모일메틸)-5- 메틸헥사노에이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에 자기 교반기를 설치하고, 이염화메틸렌(100 ㎖), (S)-3-((메톡시카보닐)메틸)-5-메틸헥산산(20 g) 및 트리에틸아민(0.77 g)으로 충전한 후, 0℃∼5℃로 냉각시키고 에틸 클로로포메이트(9 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃∼25℃의 온도에서 1시간∼2시간 동안 교반하고, 25% 암모니아 수용액(100 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 고체의 메틸 3-(카바모일메틸)-5-메틸헥사노에이트를 수득하였다.
실시예 30: (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5- 메틸헥산산 (R- CMH )의 제조
플라스크에 자기 교반기를 설치하고, 3N HCl(100 ㎖) 및 (R)-메틸 3-(카바모일메틸)-5-메틸헥사노에이트(20 g)로 충전하였다. 이 혼합물을 20℃∼25℃의 온도에서 1시간∼10시간 동안 교반하고, 47% NaOH로 켄칭하여 pH를 3으로 하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 흰색 고체의 (R)-3-(카바모일메틸)-5- 메틸헥산산을 수득하였다.
실시예 31: (R)- CMH 를 (S)- 프레가발린으로 전환: 미국 특허 제2007/0073085호의 실시예 12
반응기(0.5 L)에 물(165 ㎖) 및 NaOH(35.5 g)를 넣어 용액을 얻었다. 이 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(33 g)를 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 Br2(28.51 g)를 적가하였다. 이 혼합물을 60℃로 15분간 가열하고, 그 다음 15℃로 냉각시켰다. 이소부탄올(100 ㎖)을 첨가하고, 그 다음 H2SO4(66%) 용액(33 ㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 이소부탄올(83 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층에 Bu3N(34.2 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 세척하고, 진공하에 55℃에서 건조하여, HPLC에 의한 총 순도가 99.86 면적%인 (S)-프레가발린을 수득하였다.
실시예 32: (R)- CMH 나트륨염을 (S)- 프레가발린으로 전환
반응기에 물 및 NaOH를 넣어 용액을 얻었다. 이 용액을 약 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH 나트륨염을 첨가하였다. 온도를 약 25℃ 이하로 유지하면서, 이 반응 기에 Br2를 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 15분간 약 6O℃로 가열하고, 그 다음 약 15℃로 냉각시켰다. 이소부탄올을 첨가한 후, H2SO4(66%) 용액을 첨가하여 2개 층의 혼합물을 형성하였다. 이 2개의 층을 분리하고, 수층을 이소부탄올로 추출하였다. 합한 유기층에 Bu3N을 첨가하고, 이 혼합물을 약 2℃로 냉각시키고, 약 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척하고, 진공하에 55℃에서 건조하여 (S)-프레가발린을 수득하였다.

Claims (81)

  1. 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00030
    으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 3-이소부틸글루타르산 무수물을 비대칭적으로 개환시켜 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00031
    으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
    b) 상기 키랄 에스테르를 아미드화하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00032
    으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
    선택적으로,
    c) (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산으로 전환시키는 단계
    를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1 -12 히드로카빌, C6 -9 방향족 히드로카빌 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 H 또는 NH4 + 중 하나인 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 C6 -9 방향족 탄화수소는 벤질이고, 상기 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소는 메틸이며, 상기 환형 C1 -12 탄화수소는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2의 조합은 각각 CO2H와 벤질, H와 H, H와 Me, H와 벤질이거나, 또는 R1과 R2는 함께 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄을 형성하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개환은 3-이소부틸글루타르산 무수물과 키랄 알코올을 배합하여 수행하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개환은 3-이소부틸글루타르산 무수물, 비키랄 알코올 및 키랄 아민을 배합하여 수행하는 것인 방법.
  6. a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 의해 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법.
  7. 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00033
    으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 키랄 알코올과, C6 -10 방향족 탄화수소, C3-5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 C1 -4 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와, 염기를 배합하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00034
    으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
    b) 암모니아와 혼합하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00035
    으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
    선택적으로,
    c) 산을 첨가하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 얻는 단계
    를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1-12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 H 또는 NH4 + 중 하나인 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기는 수소화나트륨 및 부틸 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 키랄 알코올은 (S)-펜킬 알코올, (S)-만델산, 벤질만델레이트, 에틸만델레이트, 메틸만델레이트, 1-페닐에탄올, 1-페닐-2-프로판올, 1-페닐-1-프로판올 및 트리플루오로메틸벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 알코올은 (S)-펜킬 알코올 또는 (S)-만델산인 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 C6 -8 방향족 탄화수소, C3 -4 케톤, C4 -5 에테르, C2 -5 에스테르, C1 할로겐화 탄화수소 및 C1 -2 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매와 상기 키랄 알코올을 배합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물에 상기 염기와 상기 3-이소부틸글루타르산 무수물을 연속하여 첨가하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 염기를 약 -78℃∼약 110℃의 온도에서 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 배합물을 약 0℃∼약 50℃의 온도에서 유지하여 키랄 에스테르를 얻는 것인 방법.
  16. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 암모니아와 혼합하기 전에 결정화하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 C6 -10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2-5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소, C1 -4 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로부터 결정화하는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하는 것인 방법.
  19. 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암모니아는 용액의 형태로 제공되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 암모니아는 물, 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 용액인 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 암모니아 용액은 하기의 방법들: a) 상기 용매에 암모니아 기체를 버블링하는 방법; b) 단계 b)에서 얻어진 혼합물에 염화암모늄을 첨가하는 방법; 또는 c) a)와 b)를 조합한 방법 중 어느 하나에 의해 제공되는 것인 방법.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 혼합물을 약 -4O℃∼약 110℃에서 유지하여 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 것인 방법.
  23. 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 혼합물을 약 1 기압∼약 6 기압에서 유지하여 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 것인 방법.
  24. 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 아세트산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 약 0 내지 약 5의 pH를 얻기에 충분한 양으로 존재하는 것인 방법.
  26. 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)는 약 10℃∼약 -5℃의 온도로 냉각하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. a) 제7항 내지 제26항 중 어느 한 항의 방법에 의해 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법.
  28. 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00036
    으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 비키랄 알코올과, 키랄 아민과, C6 -10 방향족 탄화수소, C2 -5 에테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 배합하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00037
    으로 표시되는 키랄 에스테르를 얻는 단계;
    b) 암모니아와 혼합하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00038
    으로 표시되는 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 단계; 및
    선택적으로,
    c) 산을 첨가하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 얻는 단계
    를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1-12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; M은 H 또는 NH4 + 중 하나인 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 용매는 C6 -8 방향족 탄화수소, C4 -5 에테르 및 C1 할로겐화 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 테트라히드로퓨란 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 아민은 키랄 알칼로이드인 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 키랄 알칼로이드는 신코나(cinchona) 알칼로이드인 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 신코나 알칼로이드는 퀴니딘, 신코닌(cinchonine) 및 이들의 탈수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 신코나 알칼로이드는 퀴니딘인 것인 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비키랄 알코올은 C1 -7 알코올인 것인 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비키랄 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 또는 벤질 알코올인 것인 방법.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비키랄 알코올을 3-이소부틸글루타르산 무수물, 키랄 아민 및 용매의 현탁액에 첨가하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 비키랄 알코올을 약 2O℃∼약 -78℃의 온도에서 현탁액에 첨가하는 것인 방법.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 암모니아와 혼합하기 전에 결정화하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 C6 -10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2-5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소, C1 -4 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매로부터 결정화하는 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 키랄 에스테르를 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물인 용매로부터 결정화하는 것인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 결정화는 키랄 에스테르와 용매를 배합하는 단계; 상기 배합물을 약 40℃∼약 150℃의 온도로 가열하여 용액을 형성하는 단계; 및 상기 용액을 약 30℃∼약 0℃의 온도로 냉각하여 키랄 에스테르를 침전시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암모니아는 용액의 형태로 제공되는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 암모니아는 물, 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 용액인 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 암모니아 용액은 하기의 방법들: a) 상기 용매에 암모니아 기체를 버블링하는 방법; b) 단계 b)에서 얻어진 혼합물에 염화암모늄을 첨가하는 방법; 또는 c) a)와 b)를 조합한 방법 중 어느 하나에 의해 제공되는 것인 방법.
  46. 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 혼합물을 약 -40℃ ∼약 110℃의 온도에서 유지하여 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 것인 방법.
  47. 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 혼합물을 약 1 기압∼약 6 기압에서 유지하여 (R)-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 염을 얻는 것인 방법.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 아세트산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제28항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 약 0 내지 약 5의 pH를 얻기에 충분한 양으로 존재하는 것인 방법.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)는 약 10℃∼약 -5℃의 온도로 냉각하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  51. a) 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항의 방법에 의해 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법.
  52. 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00039
    으로 표시되는 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00040
    의 키랄 에스테르를 산 활성화제 및 염기와 배합하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00041
    으로 표시되는 활성화 산 유도체를 얻는 단계;
    b) 상기 활성화 산 유도체를 아미드화하여 하기 화학식:
    Figure 112008005932573-PCT00042
    으로 표시되는 카바모일 에스테르를 얻는 단계;
    c) 상기 카바모일 에스테르를 산 또는 염기로 가수분해하여 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 각각 얻는 단계; 및
    선택적으로,
    d) 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산의 염을 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산으로 전환시키는 단계
    를 포함하며, 식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, 지방족, 분지형 또는 환형 C1-12 탄화수소, C6 -9 방향족 탄화수소 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고; LG는 이탈기이며(이때, 이탈기는 산 활성화제로부터 유도됨); X는 H 또는 알칼리 금속인 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 C6 -9 방향족 탄화수소는 벤질이고, 상기 지방족 또는 분지형 C1 -12 탄화수소는 메틸이며, 상기 환형 C1 -12 탄화수소는 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄인 것인 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, R1과 R2의 조합은 각각 CO2H와 벤질, H와 H, H와 Me, H와 벤질이거나, 또는 R1과 R2는 함께 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄을 형성하는 것인 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 키랄 알코올과, C6 -10 방향족 탄화수소, C3-5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 C1 -4 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와, 무기 염기를 배합하는 단계; 또는
    b) 3-이소부틸글루타르산 무수물과, 비키랄 알코올과, 키랄 아민과, C6 -10 방향족 탄화수소, C2 -5 에테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 배합하는 단계
    에 의해 상기 키랄 에스테르를 제조하는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 키랄 알코올은 (R)-펜킬 알코올, (R)-만델산, 벤질만델레이트, 에틸만델레이트, 메틸만델레이트, 1-페닐에탄올, 1-페닐-2-프로판올, 1- 페닐-1-프로판올 및 트리플루오로메틸벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 키랄 알코올은 (R)-펜킬 알코올 또는 (R)-만델산인 것인 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 아민은 키랄 알칼로이드인 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 키랄 알칼로이드는 신코나 알칼로이드인 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 신코나 알칼로이드는 퀴닌, 신코니딘 및 이들의 탈수소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 신코나 알칼로이드는 퀴닌인 것인 방법.
  62. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 염기는 지방족 아민, 알칼리성 수산화물, 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 중탄산염인 것인 방법.
  63. 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 염기는 에틸 아민, 디에틸 아민, 프로필 아민, 디프로필 아민, 부틸 아민, 트리부틸아민, 디이소프로필 아민, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인 것인 방법.
  64. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 에스테르, 산 활성화제 및 염기를, C6 -10 방향족 탄화수소, C3 -5 케톤, C2 -5 에테르, C2 -7 에스테르, C1 -2 할로겐화 탄화수소, C1 -4 니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에서 배합하는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 용매는 C6 -8 방향족 탄화수소, C3 -4 케톤, C4 -5 에테르, C2-5 에스테르, C1 할로겐화 탄화수소 및 C1 -2 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매를 키랄 에스테르 및 염기와 배합하여 혼합물을 얻고, 이 혼합물에 상기 산 활성화제를 첨가하는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 산 활성화제를 첨가하기 전에 상기 용매, 산 및 염기의 혼합물을 약 20℃∼약 -5℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 산 활성화제의 첨가 후에 상기 혼합물을 약 1O℃∼약 50℃로 가온하는 것인 방법.
  70. 제52항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 활성화제는 알킬 할로 포메이트, 무수물 및 설포닐 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  71. 제52항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 활성화제는 에틸 클로로포메이트, 메틸 클로로포메이트, 무수 아세트산, 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드인 것인 방법.
  72. 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 H이고, LG는 OCO2Et인 것인 방법.
  73. 제52항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 산 유도체를 암모 니아와 혼합하여 아미드화하는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 암모니아는 용액의 형태로 제공되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 암모니아는 물, 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중 용액인 것인 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 암모니아 용액은 하기의 방법들: a) 상기 용매에 암모니아 기체를 버블링하는 방법; b) 단계 b)에서 얻어진 혼합물에 염화암모늄을 첨가하는 방법; 또는 c) a)와 b)를 조합한 방법 중 어느 하나에 의해 제공되는 것인 방법.
  77. 제52항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 아세트산 또는 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  78. 제52항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)의 염기는 무기 염기인 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 무기 염기는 NaOH, KOH 및 LiOH로 이루어진 군으로부 터 선택되는 것인 방법.
  80. 제52항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)는 약 10℃∼약 50℃의 온도에서 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  81. a) 제52항 내지 제80항 중 어느 한 항의 방법에 의해 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 또는 이의 염을 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법.
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