KR20090026794A

KR20090026794A - 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법

Info

Publication number: KR20090026794A
Application number: KR1020097000215A
Authority: KR
Inventors: 변일석; 김영윤; 김완주
Original assignee: 주식회사 씨트리
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-14
Publication date: 2009-03-13
Also published as: WO2008026838A1; KR101088488B1

Abstract

본 발명은 키랄 캠퍼산(camphoric acid)을 광분할제로 사용하여 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀 또는 R-암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법{METHOD FOR PREPARING AN OPTICALLY ACTIVE AMLODIPINE}

본 발명은 광학활성을 갖는 암로디핀, 즉 S-암로디핀 또는 R-암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 키랄 캠퍼산(camphoric acid)을 광분할제로 사용하여 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀 또는 R-암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.

암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서 고혈압, 협심증 등의 심혈관계 질환 치료제로 널리 사용되고 있다(미국특허 4,572,909호). 암로디핀은 두개의 입체이성질체가 존재하는데 칼슘 채널을 차단하는 약리활성은 S-암로디핀이 주로 가지고 있으며[J. Med. Chem., 29, 1696 (1986) ; J. Med. Chem., 35, 3341 (1992)], R-암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서의 활성은 거의 나타내지 않으나 다른 약리작용물질로서 평활근 이동의 강력한 저해물질로 알려져 있다(미국특허 6,080,761호).

광학활성을 갖는 S-암로디핀 혹은 R-암로디핀을 제조하기 위한 방법으로서, J. Med. Chem., 29, 1696 (1986)는 디아스테레오머인 아지도에스터 화합물(하기 화학식 1의 화합물 (b))을 제조하여 크로마토그래피법으로 분리하는 방법을 기술하고 있으며, J. Med. Chem., 35, 3341 (1992)는 디아스테레오머인 아미드 화합물(하기 화학식 1의 화합물 (d))을 제조하여 크로마토그래피법으로 분리하는 방법을 기술하고 있다. 그러나, 디아스테레오머 화합물을 크로마토그래피법으로 분리하는 방법은 대량생산에 부적합하다는 단점을 가지고 있다. 또한 유럽특허 331,315호는 라세미 아지도 산 화합물(하기 화학식 1의 화합물 (c))에 신코니딘을 사용하여 디아스테레오머인 신코니딘 염을 제조한 후 결정화를 통해 광분할하고 다단계 화학반응을 거쳐 S-암로디핀을 제조하는 방법을 기술하고 있으나, 반응단계가 다단계이고 복잡하여 대량생산에 부적합하다.

화학식 1

(a) R = CH₂CH₃, X = NH₂ (b) R = CH₂CH(OCH₃)Ph-(S), X = N₃

(c) R = H, X = N₃ (d) R = CH₂CH₃, X = (1S)-캄파노일아미노

한편, 대량생산에 적합한 제법으로서는 용이하게 제조하거나 구입이 가능한 라세미 암로디핀에 광분할제로서 D-타르타르산이나 L-타르타르산을 사용하여 결정화를 통해 디아스테레오머 형태의 S-암로디핀과 타르타르산의 염을 광분할하여 S-암로디핀을 제조하는 방법이 보고되어 있다(국제특허 WO 95/25722; 국제특허 WO 2003/035623; 국제특허 WO 2006/043148 ; 미국공개특허 2003/0176706A; 국제특허 WO 2004/024689)].

상기한 제법은 기존의 기술에 비하여 대량생산에 적합한 방법이기는 하지만, 광분할제인 D-타르타르산이나 L-타르타르산의 수용성이 커서 회수하기 어려운 단점이 있다.

이에 본 발명자는 광분할제로 여러 종의 키랄 유기산을 사용하여 라세미 암로디핀의 광분할 효과를 탐색한 결과, 특이하게도 키랄 캠퍼산(camphoric acid)이 매우 뛰어난 광분할 효과를 가지며, 광분할 후 광분할제인 키랄 캠퍼산의 회수도 매우 용이하다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이러한 특이한 실험결과에 기초한 것으로, 경제적이고 대량생산에 적합한 광학활성을 갖는 암로디핀의 제법을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명에서는 제조 및 구입이 용이한 라세미 암로디핀에 광분할제로서 키랄 캠퍼산을 사용하여 광분할하는 과정을 통하여 S-암로디핀 혹은 R-암로디핀을 대량으로 제조할 수 있는 경제적인 제조방법이다.

기술적 과제

본 발명의 목적은 공지된 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 우수한 광분할 효과를 가지면서도 회수가 용이한 키랄 캠퍼산을 광분할제로 사용하여 라세미 암로디핀을 광분할하여 S-암로디핀 혹은 R-암로디핀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

기술적 해결방법

상기와 같은 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (2)로 표시되는 라세미 암로디핀을 화학식 (3)으로 표시되는 (1R, 3S)-캠퍼산 혹은 (1S, 3R)-캠퍼산과 반응시켜 디아스테레오머 형의 염을 제조한 후 이를 가수분해하여 광학활성을 갖는 S-암로디핀 혹은 R-암로디핀을 제조하는 방법을 제공한다.

화학식 2

화학식 3

유리한 효과

본 발명은 제조와 구입이 용이한 라세미 암로디핀을 광분할제인 키랄 캠퍼산으로 광분할하는 과정을 통하여 S-암로디핀 또는 R-암로디핀을 대량으로 제조할 수 있는 경제적인 제조방법을 제공한다.

발명의 실시를 위한 최선의 형태

본 발명에서는, 라세미 암로디핀을 키랄 캠퍼산인 (1R,3S)-캠퍼산 또는 (1S,3R)-캠퍼산과 반응시켜 광학활성을 갖는 암로디핀을 제조한다. S-암로디핀의 제조방법을 반응식으로 간략하게 도시하면 다음과 같다:

반응식 1

한편, R-암로디핀은 상기 반응식 1에서 (1R,3S)-캠퍼산 대신 (1S,3R)-캠퍼산을 사용하면 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명에서 키랄 캠퍼산은 라세미 암로디핀에 대하여 2당량 이하로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.2당량 내지 1.0당량으로 사용하는 것이다. 얻어지는 디아스테레오머 형태의 염은 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염 혹은 R-암로디핀의 (1S,3R)-캠퍼산 염이며, 상기 염은 암로디핀과 캠퍼산의 몰 비가 2 : 1인 염으로 얻어진다. 이는 캠퍼산이 두개의 산성기를 가지고 있어 두개의 암로디핀과 염을 형성하기 때문인 것으로 판단된다.

암로디핀과 캠퍼산의 염을 가수분해하는 공정은 디아스테레오머 형태의 염에서 S-암로디핀을 얻기 위하여 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 일반적인 추출공정이 사용될 수 있는데, 얻어진 디아스테레오머 형태의 염을 디클로로메탄과 수산화나트륨 수용액의 혼합되지 않는 이상(two-phase) 용매에서 추출함으로써, 디클로로메탄 층과 수산화나트륨 수용액 층 각각에 용해되어 있는 S-암로디핀과 캠퍼산을 얻을 수 있다. 이들 층을 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하면 캠퍼산을 용이하게 회수하여 재사용할 수 있다. 얻어진 암로디핀의 광학순도는 J. Med. Chem., 35, 3341 (1992)에 보고된 방법에 따라, 디-t-부틸 피로카보네이트와 반응시켜 얻어지는 N-Boc-암로디핀을 키랄 컬럼(Chiralcel OD column)을 사용하여 용이하게 분석할 수 있다

발명의 실시를 위한 형태

본 발명은 이하의 실시예에 의하여 더욱 구체화되지만, 이로 인하여 본 발명의 권리 범위가 한정되지는 않는다.

실시예 1: 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀의 제조

이소프로판올(100 mL)에 라세미 암로디핀(10g)과 (1R,3S)-캠퍼산(3.7g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 20시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(2.8g)을 얻었다.

얻어진 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염은 다음과 같은 NMR 분석 자료를 통하여 S-암로디핀과 (1R,3S)-캠퍼산의 몰비가 2 : 1임을 확인하였다.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 0.90 (s, 3H), 1.15 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.40(m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.50(m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 3.57 (s, 6H), 3.70(m, 4H), 4.03 (m, 4H), 4.69 (q, 4H), 5.40 (s, 2H), 7.14(m, 6H), 7.38 (m, 2H)

상기 실험에서 얻어진 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(2.8g)을 디클로로메탄(30mL)과 2N 수산화나트륨 수용액(30mL)에 넣고 교반하고 정치시킨 후 디클로로메탄층을 분리하여 얻고, 수용액 측에 디클로로메탄(30mL)을 추가로 넣어 교반하고 정치시킨후 디클로로메탄층을 분리하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액을 마그네슘술페이트로 건조하고 감압농축하여 S-암로디핀(2.1g)을 얻었다.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) 1.15 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.57 (m, 5H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.14(m, 3H), 7.38 (m, 1H)

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 98.6/1.4

상기 수용액을 2N 염산수용액으로 산성화한 후 에틸아세테이트(100mL)로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 마그네슘술페이트로 건조하고 감압농축하여 (1R,3S)-캠퍼산(0.49g)을 회수하였다.

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 0.75 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 12.1 (s, 2H)

실시예 2: 라세미 암로디핀으로부터 디아스테레오머 형태의 염의 제조 1

이소프로판올(65 mL)에 라세미 암로디핀(6.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(2.94g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 22시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(1.51g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 99.0/1.0

실시예 3: 라세미 암로디핀으로부터 디아스테레오머 형태의 염의 제조 2

이소프로판올(80 mL)에 라세미 암로디핀(8.0g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.9g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 17시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(2.36g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 97.9/2.1

실시예 4: 라세미 암로디핀으로부터 디아스테레오머 형태의 염의 제조 3

이소프로판올(30 mL)에 라세미 암로디핀(3.0g)과 (1S,3R)-캠퍼산(1.11g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 상온에서 21시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 R-암로디핀의 (1S,3R)-캠퍼산 염(0.81g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 1.5/98.5

실시예 5: 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀의 제조

에틸 아세테이트(70 mL)에 라세미 암로디핀(10g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.23g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 21시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(4.7g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 98.9/1.1

실시예 6: 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀의 제조

아세토나이트릴(75 mL)에 라세미 암로디핀(10g)과 (1R,3S)-캠퍼산(1.23g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 23시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(5.5g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 97.8/2.2

실시예 7: 라세미 암로디핀으로부터 S-암로디핀의 제조

아세토나이트릴(160 mL)에 라세미 암로디핀(20g)과 (1R,3S)-캠퍼산(2.47g)을 넣고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 19시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 얻어진 결정을 아세토나이트릴(120 mL)에 가열하여 용해시킨 후 상온으로 천천히 냉각시킨다. 용액을 상온에서 20시간 정치시키고 석출된 결정을 여과하여 얻고 감압 건조시켜 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염(9.7g)을 얻었다.

광학순도: S-암로디핀/R-암로디핀 = 99.98/0.02

본 발명에 따른 암로디핀의 제조방법은 뛰어난 광분할 효과를 가지면서도 용이하게 회수가 가능한 키랄 캠퍼산을 광분할제로 사용함으로써 경제적이고 대량생산에 적합한 방법을 제공한다.

Claims

라세미 암로디핀을 키랄 캠퍼산과 반응시켜 광학활성을 갖는 암로디핀을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 (1R,3S)-캠퍼산 또는 (1S,3R)-캠퍼산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 라세미 암로디핀에 대하여 2당량 이하로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제3항에 있어서, 상기 키랄 캠퍼산은 라세미 암로디핀에 대하여 0.2당량 내지 1.0당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 라세미 암로디핀을 키랄 캠퍼산과 반응시켜 얻어진 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠퍼산 염 또는 R-암로디핀의 (1S,3R)-캠퍼산 염을 통상의 추출공정을 통하여 가수분해함으로써 광학활성을 갖는 S-암로디핀 또는 R-암로디핀을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
S-암로디핀과 (1R,3S)-캠퍼산의 몰 비가 2 : 1 인 S-암로디핀의 (1R,3S)-캠 퍼산 염.
R-암로디핀과 (1S,3R)-캠퍼산의 몰 비가 2 : 1 인 R-암로디핀의 (1S,3R)-캠퍼산 염.