CN116715664A - 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高手性纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，利用D‑樟脑磺酸和有机溶剂作为化学拆分体系，制备2‑氰乙基(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑羟基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑羧酸酯，ee值高达98.0％。本发明提供的制备方法反应条件温和，工艺简单，反应收率高，生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种非奈利酮中间体2-氰乙基-(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的制备方法。
发明背景
非奈利酮(Finerenone)是由拜耳公司开发的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2021年7月获得美国FDA首次批准上市，用于慢性肾病伴2型糖尿病成人患者的治疗。非奈利酮化学名为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，结构式如下：
其中CN101641352B、CN107849043B都公开了非奈利酮的制备方法，使用乙酰乙酸氰乙基酯及乙酰乙酰胺为原料，经过不同合成路线得到非奈利酮，这些制备方法缺陷均是在制备得到非奈利酮消旋体后再进行拆分，虽然通过采用手性相HPLC拆分或SMB设备色谱分离方法制备S构型非奈利酮能够提供较高的光学纯度，但是总收率较低，特别在GMP条件下，设备购置成本高昂，流动相溶剂使用量大，操作难度高，且不能确保连续生产，不适合工业化生产。
此外，为了寻找较高光学纯度的非奈利酮的制备方法，同时又兼顾以降低生产成本，使其能在传统制药厂的常规中试装置设备(搅拌罐/分离装置)进行生产，CN114667284A首次提到了采用化学拆分的方法制备非奈利酮，该申请进一步公开了通过使用(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸为拆分剂制备非奈利酮中间体2-氰乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯及成品的制备方法，如路线1所示：
该路线使用(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸与2-氰乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(式IV化合物)拆分成盐，首次得到的非对映体盐ee值最高只有85％，经过进一步纯化后ee值才提高到98％，两步总收率只有38.8％，且拆分试剂(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸昂贵，不易获得。
此外，该路线还提到尝试采用其他种类的拆分剂，例如：(S)-(+)-扁桃酸、L-谷氨酸、L-乳酸、苹果酸等其它十几种常用手性拆分试剂与外消旋体化合物Ⅳ在常规有机溶剂中反应，然而，在任何情况下均未观察到盐形成；相反，发生的是外消旋体从溶剂中沉淀出，而未形成盐，因而上述化学拆分实验均以失败告终。该路线的发明人通过测得式IV化合物的pKa(对于碱而言)为4.3，并据此推断出其通过与有机酸形成非对映体盐的常规光学拆分应是不可能的。根据路线1的结论，只有唯一确定的(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸类拆分剂可以实施拆分式IV化合物。对此，申请人持有不同观点。申请人认为式IV化合物的化学拆分效果取决于多重因素，例如：拆分剂的种类与用量，有机溶剂的种类与用量，析晶时间，析晶温度，后处理方式等。如果仅是简单通过式IV化合物的pKa大小来推断有机酸、碱是否能够成盐的结论可能过于武断，路线1的结论可能是错误的，片面的，有缺陷的，申请人大胆预判，除了(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸拆分剂之外，应该可能还有其他的有机酸拆分剂可以顺利实施拆分式IV化合物。
综上所述，迫切需要开发一种拆分效果好、反应收率高且质量控制可靠的适合工业化生产的制备S-构型非奈利酮的方法，同时也可进一步验证上述路线1的结论与设想是站不住脚的。
发明内容
本发明提供一种非奈利酮关键中间体2-氰乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯及其非奈利酮的制备方法，该制备方法具有光学纯度高，反应条件温和，工艺简单，反应收率高，生产成本低，适合于工业化生产。
具体的，本发明提供一种非奈利酮关键中间体2-氰乙基(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的制备方法，其中包括如下步骤：
申请人通过优化拆分条件(例如：拆分剂的种类与用量，有机溶剂的种类与用量，析晶时间，析晶温度，后处理方式等)，意外的发现使用D-樟脑磺酸和有机溶剂的拆分体系也能顺利拆分式Ⅱ化合物，并取得显著的进步或是预料不到的技术效果，具体实施方案如下所述：
其中步骤1)以式Ⅱ化合物为原料，依次加入D-樟脑磺酸和有机溶剂，加热反应，反应完成后降温冷却析晶，过滤，烘干得到式IV化合物；
其中步骤2)将式IV化合物加入有机溶剂中，降温条件下用碱处理，过滤，烘干，得到式I化合物。
其中步骤1)中所用有机溶剂为醇类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，卤代烃类溶剂，腈类溶剂中的一种或是多种，
其中所述醇类溶剂选自甲醇，乙二醇，正丙醇中的一种或是多种，进一步优选甲醇。
其中所述醚类溶剂选自四氢呋喃，
其中所述酮类溶剂选自丙酮，
其中所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷中的一种或是多种，进一步优选二氯甲烷，氯仿中的一种或是多种。
其中所述腈类溶剂选自乙腈。
其中步骤1)中所用式Ⅱ化合物与D-樟脑磺酸的摩尔比为1:(0.5-2)，优选1:(0.8-1.2)。
其中步骤1)中所述反应温度为室温-溶剂的回流反应。反应时间为0.5-5小时。
其中步骤1)中所述冷却析晶温度为10-40℃，优选10-20℃。
其中步骤2)中所用有机溶剂为醇/水的混合溶剂，其中醇与水的体积比为1：(2-10)，优选甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，醇与水的体积比为1:(2-8)，更优选甲醇/水、乙醇/水，醇与水的体积比为1:(2-4)，
其中步骤2)中所用碱选自有机碱，无机碱，有机碱进一步优选三乙胺，吡啶中的一种或是多种，无机碱进一步优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠中的一种或是多种。更优选磷酸钠，所用式IV化合物与碱的摩尔比为1:(1-2)。
其中步骤2)中所述碱处理反应温度为0-10℃，进一步优选0-5℃。反应时间为10分钟-2小时。
有益效果
1、虽然路线1中使用(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸作为拆分剂，并断定只有(2R,3R)-2,3-二(4-硝基苯甲酰基)酒石酸可以顺利实施拆分。申请人提出不同观点，在路线1给出否定结论的前提下，首次提出采用D-樟脑磺酸和有机溶剂的拆分体系也能顺利拆分式IV化合物，并取得显著的拆分效果，具有潜在的best-in-class。
2、通过本申请实施的技术方案，不但可以打破路线1的技术垄断和封锁，而且还具有自主知识产权。
3、本申请使用D-樟脑磺酸和乙腈，四氢呋喃，丙酮，氯仿，二氯甲烷拆分，由于有效控制了中间体式I化合物的收率，光学纯度，使用该中间体继续合成后续非奈利酮，具有光学纯度高达100.0％，单个杂质低于0.10％，符合原料药的质量标准要求，为后续制剂产品质量奠定了坚实的基础。
附图说明
图1原料式Ⅱ化合物的异构体HPLC图谱
图2实施例1中式Ⅳ化合物(甲醇作溶剂)的异构体HPLC图谱
图3实施例1中式Ⅳ化合物(甲醇/水V:V＝3:1作溶剂)的异构体HPLC图谱
图4实施例1中式Ⅳ化合物(乙醇作溶剂)的异构体HPLC图谱
图5实施例1中式Ⅳ化合物(醋酸异丙酯作溶剂)的异构体HPLC图谱
图6实施例1中式Ⅳ化合物(乙酸乙酯作溶剂)的异构体HPLC图谱
图7实施例1中式Ⅳ化合物(乙腈作溶剂)的异构体HPLC图谱
图8实施例1中式Ⅳ化合物(四氢呋喃作溶剂)的异构体HPLC图谱
图9实施例1中式Ⅳ化合物(丙酮作溶剂)的异构体HPLC图谱
图10实施例1中式Ⅳ化合物(氯仿作溶剂)的异构体HPLC图谱
图11实施例1中式Ⅳ化合物(二氯甲烷作溶剂)的异构体HPLC图谱
图12实施例4中非奈利酮的有关物质HPLC图谱
图13实施例4中非奈利酮的异构体HPLC图谱
图14实施例1中式Ⅳ化合物的1HNMR谱图
图15实施例4中非奈利酮的1HNMR谱图
图16实施例4中非奈利酮的13CNMR谱图
具体实施方式
实施例1—式Ⅳ化合物的制备，甲醇作溶剂
在250ml反应瓶中，加入2-氰乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯(5.0g，12.4mmol)，D-樟脑磺酸(3.0g，13mmol)，甲醇(100ml)，加热至回流状态下搅拌反应2小时。反应完成后，缓慢降温至10-20℃下搅拌析晶1小时，过滤，至干，滤饼50℃热风干燥，得到3.55g固体，收率45.1％，ee值85.1％。1HNMR(400MHz，[D6]-DMSO):δ＝0.75(s,3H)，1.04(s,3H)，1.26～1.36(m,2H)，1.80～1.88(m,2H)，1.96(t,1H,J＝4.3Hz)，2.11(s,3H)，2.22～2.29(m,1H)，2.38(s,3H)，2.47(d,1H,J＝14.8Hz)，2.59～2.67(m,1H)，2.76～2.81(m,2H)，2.94(d,1H,J＝14.7Hz)，3.75(s,3H)，4.06(m,2H)，5.27(s,1H)，7.19(s,1H)，7.26(m,1H)，7.35(m,2H)，8.47(s,1H)，11.53(s,1H).
根据实施例1的内容，我们考察了采用D-樟脑磺酸与式Ⅱ化合物在不同溶剂中成盐的拆分效果，参见表1.
表1
通过上述结果及制备得到的式IV化合物的核磁氢谱数据表征结果，表明式Ⅱ化合物能够与D-樟脑磺酸1:1比例成盐这一结论。式II化合物与D-樟脑磺酸成盐的拆分效果，除了与反应生成的两种非对映异构体盐在溶剂中的溶解性有关，还可能与反应原料式II化合物在溶剂的溶解性有关。
通过实验我们发现，式II化合物在乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中溶解度为微溶或几乎不溶，在反应过程中可能由于溶解度差进而不能参与成盐反应，从而呈外消旋体析出，故几乎观察不到拆分效果。在甲醇、甲醇/水等溶剂中有一定的拆分效果；特别惊讶的是在四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙腈中有着非常高的拆分效果，首次得到的非对映体盐式Ⅳ化合物ee值最高可达98.0％，收率在42-45％，显著优于现有拆分技术首次得到的非对映体盐ee值最高只有85％，经过进一步纯化后ee值才提高到98％，两步收率也只有38.8％。
实施例2—采用D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂，
根据实施例1的内容，我们考察了采用D-(+)-二苯甲酰酒石酸与式II化合物在二氯甲烷中成盐的拆分效果，参见表2。
表2
未观察到盐的形成。
实施例3—式Ⅰ化合物的制备
在1L反应瓶中，加入式Ⅳ化合物(30.5g，48mmol)，乙醇/水混合溶剂(300ml，体积比为1:3)，搅拌，降温至0-5℃下缓慢滴加20％磷酸钠水溶液，调pH＝7-8，调完后搅拌10-20分钟，过滤，至干，滤饼50℃热风干燥，得到固体17.5g，收率90.3％。
实施例4—非奈利酮的制备
在制备得到式Ⅰ化合物后，我们将其继续与原乙酸三乙酯反应得到化合物Ⅴ，然后水解得到化合物Ⅵ，再与CDI缩合，经氨水反应，最后通过乙醇精制得到非奈利酮，光学纯度高达100.0％，单个杂质低于0.10％，符合原料药的质量标准要求。反应式如下：
式Ⅴ化合物的制备
在250ml反应瓶中，加入式Ⅰ化合物(17.0g，42mmol)，原乙酸三乙酯(17.1g，105mmol)，NMP(25.5g)，搅拌，室温下滴加浓硫酸(1.2g)，滴加完成后，加热至100-110℃下反应3小时。反应完成后，降温至45-50℃下滴加水(25ml)，滴加完成后，搅拌约10分钟，固体逐渐析出，然后在此温度下继续滴加水(35ml)，滴加完成后，缓慢降温至0-5℃下搅拌析晶2小时，过滤，至干，滤饼50℃热风干燥，得到固体16.5g，收率90.8％。
式Ⅵ化合物的制备
在500ml反应瓶中，加入式Ⅴ化合物(16.0g，37mmol)，THF(90ml)，水(20ml)，搅拌，降温至0-5℃下滴加1N氢氧化钠水溶液(74ml，74mmol)，滴加完成后，在此温度下继续反应2小时。反应完成后，甲基叔丁基醚(35ml×2)洗涤两次，水相置于500ml反应瓶中，降温至0-5℃下缓慢滴加2N稀盐酸调pH＝5-6，调完后继续搅拌析晶1小时，过滤，适量水淋洗，至干，滤饼40℃减压干燥，得到固体12.4g，收率88.3％。
非奈利酮的制备
在250ml反应瓶中，加入式Ⅵ化合物(10.0g，26mmol)，THF(100ml)，CDI(5.6g，35mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应完成后，加入25％氨水(40ml)，加热至回流状态下搅拌反应1小时。反应完成后，加入水100ml，室温下搅拌析晶2小时，过滤，适量水淋洗，至干，滤饼50℃热风干燥，得到粗品固体9.2g，收率92.2％。
重结晶过程
在250ml反应瓶中，加入上述粗品(9.0g)，乙醇(180ml)，加热至回流状态下搅拌溶解。溶清后热滤，滤液置于45℃水浴中旋蒸至约剩余50ml溶液，此时固体已经析出，然后缓慢降温至室温下搅拌析晶6小时，过滤，至干，滤饼50℃热风干燥，得到成品固体8.2g，收率91.1％，ee值100.0％。
1HNMR(400MHz，[D6]-DMSO):δ＝1.05(t,3H,J＝7.0Hz)，2.13(s,3H)，2.19(s,3H)，3.83(s,3H)，3.98～4.08(m,2H)，5.38(s,1H)，6.70～6.77(m,1H)，7.15(d,1H,J＝7.8Hz)，7.27～7.30(m,1H)，7.38(m,1H)，7.56(s,1H)，7.69(s,1H).
13CNMR(100MHz，[D6]-DMSO):δ＝14.2，14.7，18.5，32.9，56.5，61.0，103.6，105.8，110.0，111.9，114.6，119.4，125.2，131.3，138.5，142.1，144.6，144.7，156.1，159.8，170.1.
需要指出的，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为原料，依次加入D-樟脑磺酸和有机溶剂，加热反应，反应完成后降温冷却析晶，过滤，烘干得到式IV化合物；
(2)将式IV化合物加入有机溶剂中，降温条件下用碱处理，过滤，烘干，得到式I化合物。
2.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用有机溶剂为醇类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，卤代烃类溶剂，腈类溶剂中的一种或是多种。
3.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述反应温度为室温-溶剂的回流反应，反应时间为0.5-5小时。
4.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用式Ⅱ化合物与D-樟脑磺酸的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
5.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述冷却析晶温度为10-20℃。
6.如权利要求2所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，
和/或醇类溶剂选自甲醇，乙二醇，正丙醇中的一种或是多种；
和/或醚类溶剂选自四氢呋喃；
和/或酮类溶剂选自丙酮；
和/或卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷中的一种或是多种；
和/或腈类溶剂选自乙腈。
7.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用有机溶剂为醇/水的混合溶剂，其中醇与水的体积比为1:(2-4)。
8.如权利要求7所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水。
9.如权利要求7所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用溶剂为乙醇/水。
10.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用碱为三乙胺，吡啶，碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠中的一种或是多种，所用式IV化合物与碱的摩尔比为1:(1-2)。
11.如权利要求10所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用碱为磷酸钠。
12.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述碱处理反应温度为0-5℃。反应时间为10分钟-2小时。
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