JP4199310B2 - トルテロジンの製法 - Google Patents
トルテロジンの製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4199310B2 JP4199310B2 JP53003098A JP53003098A JP4199310B2 JP 4199310 B2 JP4199310 B2 JP 4199310B2 JP 53003098 A JP53003098 A JP 53003098A JP 53003098 A JP53003098 A JP 53003098A JP 4199310 B2 JP4199310 B2 JP 4199310B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tolterodine
- acid
- mixture
- methanol
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Description
1.発明の分野
本発明は、新規な中間体を含むトルテロジン(tolterodine)(V)の製法である。L−酒石酸(R)−トルテロジン(VI)は、尿失禁を治療するのに有用である。
2.関連技術の記載
米国特許第5,382,600号は、トルテロジン(V、およびその酒石酸塩)と共にその製法を開示する。(R)−トルテロジン(VI)は、尿失禁を治療するのに有用である。
Australian Journal of Chemistry、26、899-906(1973)は、ラクトン(III)を開示する。
発明の概要
3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV)を開示する。
また、(1)還元剤でラクトン(III)を還元してヒドロキシ化合物(IV)を形成させ、次いで
(2)ジイソプロピルアミンでヒドロキシ化合物(IV)を還元的にアミノ化することを特徴とするトルテロジン(V)の製法を開示する。
発明の詳細な記載
米国特許第5,382,600号は、トルテロジン(V、およびその酒石酸塩)と共にその製法を開示する。
トルテロジンの改良された製法を実施例2および3に記載する。
好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド;より好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)である。
−15°より低い温度にて、ラクトン(III)を対応するヒドロキシ化合物(IV)に転化するプロセスを行うことが好ましく;−20°以下にてこの反応を行うことがより好まししい。
不飽和酸(II)との4-ヒドロキシトルエン(I)の反応は、2つのエナンチオマーとして存在するラクトン(III)を生じる。ラクトン(III)が対応するヒドロキシ化合物(IV)に還元される場合、カルボニルの還元は、ステレオジェン中心を有する第二アルコールを生成する。ゆえに、二対のジアステレオマーが存在する。ゆえに、3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV)なる用語を用いる場合、それは、(2R,4R)、(2S,4R)、(2S,4S)および(2R,4S)-3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV)をいい、これらを含む。ヒドロキシ化合物(IV)のトルテロジン(V)への転化において、2における中心は失われ、一つのステレオジェン中心を有するトルテロジンを生成する。このラセミ化合物は、トルテロジン(V)のL−酒石酸(R)−トルテロジン(IV)への転化において後に分割される。
トルテロジン(V)はアミンであり、それ自体が十分に強い酸と反応した場合に酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は、無機および有機酸の両方の塩を含む。医薬上許容される塩は、それがより水溶性およびより結晶性である化合物を生成するために、対応する遊離アミンよりも好ましい。好ましい医薬上許容される塩は、次の酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、nが0ないし4であるCH3-(CH2)n-COOH、nが前記定義のごときHOOC-(CH2)n-COOHの塩を含む。トルテロジン(V)の医薬上許容される塩は、酒石酸塩(VI)であることがより好ましい。
定義および約束
以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の両方に含まれるこの全書類にわたって用いるような用語についてである。
I.式についての約束および変数の定義
変数置換基の炭素原子含量は、2つの方法のうち1つで示す。第一の方法は、「1」および「4」が変数の炭素原子の最小および最大数を表す整数である「C1−C4」のごとき変数の完全な名称に接頭辞を用いる。接頭辞は、スペースによって変数から分離される。例えば、「C1−C4アルキル」は、1ないし4個の炭素原子のアルキル(明示の反対指示がなければ、その異性体形態を含む)を表す。この単一の接頭辞を与える場合は必ず、接頭辞は定義されるべき変数の全炭素原子含量を示す。かくして、C2−C4アルコキシカルボニルは、nが0、1または2である基CH3-(CH2)n-O-CO-を記述する。第二の方法によると、カッコ内に「Ci−Cj」指定を囲んで定義されるべき定義部分の前に(スペースの介在なしに)直ちにそれを置くことによって、各部分のみの定義の炭素原子含量は別々に示される。この任意の約束によって、(C1−C3)アルコキシカルボニルは、「C1−C3」がアルコキシ基の炭素原子含量のみをいうので、C2−C4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に、C2−C4アルコキシアルキルおよび(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルは共に2ないし6個の炭素原子を含むアルコキシアルキルを定義するが、前者の定義は、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかが単独で4または5個の炭素原子を含むことができ、一方、後者の定義はこれらの基のいずれかを3個の炭素原子までに限定するために、2つの定義は異なる。
II.定義
全ての温度は、摂氏である。
TLCとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCとは、高速液体クロマトグラフィーをいう。
クロマトグラフィー(カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支持体、溶離剤)として表示された化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプールおよび濃縮して所望の化合物を与えることと理解される。
[α]D 25とは、25°でのナトリウムD線(589A)の平面偏光の回転(特定の光学的回転)角度をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的/毒性学的観点から、ならびに組成物、製剤、安定性、患者受容およびバイオアベイラビリティに関しての物理的/化学的観点から、患者に許容可能であるこれらの特性および/または物質をいう。
溶媒対を用いる場合に、用いた溶媒比は容積/容積(v/v)である。
DIBALとは、水素化ジイソブチルアルミニウムをいう。
実施例
さらなる詳述なくして、当業者は、前の記載を用いて、その最も十分な広がりで本発明を行うことができると信ずる。次の詳細な実施例は、さまざまな化合物を調製する方法および/または本発明のさまざまなプロセスを行う方法を記載し、単に図示として、およびいずれの方法においても先の開示を限定するものとして構成されるものではない。当業者は、反応物および反応条件もしくは技術のような手順から適当な変形を正確に認識できるであろう。
実施例1 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オン(III)
トランス-桂皮酸(II、100g、675mmol)を機械的な撹拌器、熱電対および窒素流入口を備え付けた1Lの4口丸底フラスコに添加する。パラ-クレゾール(I、76.6g、708mmol)を60°の水浴中で予め加熱し、桂皮酸(II)に続いて濃硫酸(13.0ml、243mmol)に添加する。反応物を122.5°の設定温度まで直ちに加熱し、HPLC分析(カラム=ヌクレオシル(nucleosil)C-18;移動相=アセトニトリル/水(45/55);流速:1.5ml/分;波長=254nm;試料調製=(1)メチル t-ブチルエーテル(6ml)pH7緩衝液中に反応混合液の6滴を溶解し、(2)アセトニトリル(5ml)中に0.4mlの有機層を希釈し、次いで注入し;保持時間:t-桂皮酸=3.3分、p-クレゾール=4.2分および表題化合物=20.3分)または通常6時間のTLC(アセトン/シクロヘキサン(20/80)、酢酸(0.5%);波長=254nm)によって完了したと判定されるまで、120〜125°にて撹拌する。反応が完了すると、混合液を100°まで冷却し、予め暖められた分液漏斗(500ml)に添加する。硫酸を含む下部層を除去し、トルエン(280ml)、水(50ml)および炭酸カリウム(47%、10ml)を粗生成物を含む分液漏斗に添加する。もし要すれば、水層のpHをさらなる47%炭酸カリウムで5〜8の間に調整する。当該層を分離し、次いで有機層は水(50ml)で1回洗浄する。有機層を減圧下約150mlの最終容積に濃縮する。次いで、イソプロパノール(350ml)を添加し、350mlの容積まで蒸留を続ける。イソプロパノール(150ml)を再び添加し、350mlまで再び蒸留する。次いで、混合液は、生成物が結晶化するまで急速に撹拌しつつ30〜40°まで冷却する。結晶化後も急速な撹拌を続ける。生成物を0〜5°に冷却し、約1時間この温度を保ち、濾過し、0〜5°に冷却したイソプロパノール(200ml)で洗浄する。洗浄物の最後の一部分が着色しているならば、色が除去されるまで洗浄を続ける。次いで、固体を減圧下60°にて乾燥して、表題化合物を得る。mp(補正せず)=83〜85°。
実施例2 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV)
3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オン(III、実施例1、100.0g、420.2mmol)をトルエン(500ml)に添加する。真空および窒素で交互に取り除くことによって混合液を脱気し、次いで−21°まで冷却する。次いで、トルエン溶液中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL、1.5M、290ml、435mmol)を追加の漏斗を介して2時間にわたりゆっくり添加し、一方、反応温度を−20ないし−25°に維持する。DIBAL添加が完了した場合に通常還元は終了する。反応が終了しない場合、さらにDIBALを増加して添加することができる。反応が終了した場合(<1% ラクトン)、酢酸エチル(45ml)を追加の漏斗を介して−20°ないし25°にて添加する。ほんのわずかな発熱がみられる。次に、クエン酸(23%、500ml)を添加する。混合液を45〜50°にて1時間撹拌(または、20〜25°にて一晩撹拌)し、相を分離し、有機相を水(2×300ml)で洗浄する。有機相を減圧下250mlまで濃縮する。メタノール(500ml)を添加し、混合液を250mlまで濃縮する。メタノール添加および蒸留を繰り返して、メタノール溶液中に表題化合物を得る。この溶液を濃縮して濃厚な油とし、静置により結晶化させて、(ジアステレオマーの混合物として)表題化合物を得る。IR(純物)3410、3020、2925、1605、1498、1447、1205および1010cm-1;MS(m/z、EI)=240(親)。次いで、表題化合物を単離および特徴付けするよりも、通常、直接的に次の工程を行う。
HPLC(カラム=ゾルバックス(zorbax)C-8;移動相アセトニトリル/水(50/50);流速=1ml/分;波長=240nm;注意−240nmでのラクトン(III)の吸光度は、ラクトール(IV)より約3.5倍大きく;試料調製は、(1)メチルt-ブチルエーテル(1ml)およびクエン酸(23%,1ml)に3滴の反応混合液を添加し、約1分間振盪し、(2)クエン酸(23%、1ml)で1回および水(1ml)で1回有機相を洗浄し、(3)アセトニトリル(1ml)中に有機相(0.2ml)を希釈し、注入する;注意−メチル t-ブチルエーテル層を十分に洗浄しなければならない、あるいは約1.5分での未知ピークが存在するであろう;保持時間:Rt(ジオール副成物)=8.0分、Rt(ラクトール II)=15.9、16.8分(2種のジアステレオマー)、Rt(ラクトン III)=25.0分
実施例3 塩酸トルテロジン(V)
わずかな窒素パージを維持しつつ、メタノール(500ml)中の3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV、実施例2、100g)を炭素上のパラジウム(5%、22g、10.5mmol)にゆっくり添加する。3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Hベンゾピラン-2-オール(IV)を窒素パージなくして急速に添加したならば、触媒はメタノールを発火させるであろう。ジイソプロピルアミン(147.0ml、1.05mol)を添加し、反応がHPLCによって完了したと判定される(<2% ラクトール)まで混合液を45〜50psiおよび48°にて水素化する。通常、10時間後反応を終了するが、一晩試行することができる。反応混合液を冷却し、メタノール(150ml)リンスを用いてハイドロジェネータ(hydrogenater)から取り出す。
合わせた反応混合液およびリンス液をソルカフロック(solka floc、10g)のベッドを通して濾過する。ソルカフロックをメタノール(100ml)で入念に洗浄し、酢酸エチルを戻し添加しつつ濾液を濃縮してメタノールを除去する。表題化合物遊離塩基のこの溶液の容積を酢酸エチルを用いて700mlに合わせ、混合液を55°まで加熱する。
表題化合物の塩酸塩を形成するために、濃塩酸(52.5ml、630mmol)を15分間にわたって添加する。得られたスラリーを−15ないし−20°に徐々に冷却し、1時間この温度を保つ。塩酸トルテロジンを濾過によって集め、酢酸エチルで3回洗浄し、減圧下60°にて1晩乾燥して表題化合物を得る。mp=(補正せず)199−201°。HPLC手順は、カラム=ヌクレオシルC−18;移動相=アセトニトリル/ギ酸アンモニウム緩衝液(50/50)pH3;流速=1.5ml/分;波長=240nmであり;保持時間は、Rt(トルテロジン)=8.7分、Rt(ジオール副成物)=7.3分、Rt(ラクトールIII)=13.4および14.2分(2種のジアステレオマー)である。
試料調製は、(1)反応混合液の3滴をメタノール(1ml)中に溶解し、(2)シリンジフィルターを通して濾過し、(3)アセトニトリル(1ml)で濾過溶液を希釈し、注入する。
実施例4 L−酒石酸(R)−トルテロジン(VI)
塩酸トルテロジン(V、実施例3、130.0g、359mmol)、塩化メチレン(1.3L)および水(650ml)を混合する。水酸化ナトリウム(50%、13.0ml)および炭酸ナトリウム(13.0g、123mmol)を添加しつつ、混合液を急速に撹拌する。pH紙によって測定されるpHは10〜11である。約15分間入念に撹拌した後、2つの澄明な均一相が形成する。さらに45分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水(2×650ml)で洗浄する。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をエタノール(325ml)に溶解し、60〜70°まで暖める。熱エタノール(810ml)にスラリー化したL−酒石酸(80.84g、539mmol)を60〜70°にて追加の漏斗を介して約30分間にわたって添加する。添加がなされた場合、スラリーを1時間還流し、0°まで徐々に冷却し、この温度にて1時間保つ。スラリーを濾過し、先に0°まで冷却したエタノール(2×260ml)で洗浄し、減圧下60°にて一晩乾燥して粗い表題化合物を得る。
粗生成物(136.0g)およびエタノール(5.44L)を混合し、80°まで30分間加熱する。混合液は、2.72Lのエタノールを蒸留することによって初期容積の半分まで濃縮する。混合液を1時間で20〜25°に徐々に冷却し、氷浴中に入れ、さらに1時間0°を保つ。L−酒石酸トルテロジンを濾過によって集め、先に0°まで冷却したエタノール(2×272ml)で洗浄し、減圧下60°にて一晩乾燥して生成物を得る。この手順を一度再結晶されたL−酒石酸トルテロジンの81.0gに対して2回繰り返して光学活性の表題化合物を得る。mp(補正せず)=210−211°;「α」25(1%、メタノール)=27.4°。
実施例5 メタノール/アセトンにおけるL−酒石酸(R)−トルテロジンの調製
塩酸トルテロジン(V、実施例3、130.0g、359mmol)、塩化メチレン(1.3L)および水(650ml)を混合する。水酸化ナトリウム(50%、13.0ml)および炭酸ナトリウム(13.0g、123mmol)を添加しつつ、濃厚なスラリーを急速に撹拌する。pH紙によって測定されるpHは、10〜11である。約15分間入念に撹拌した後、2つの澄明な均一相が形成する。さらに45分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水(2×650ml)で洗浄する。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をアセトン(1.3L)に溶解し、48〜50°まで暖め、熱メタノール(162ml)にスラリーしたL−酒石酸(80.84g、539mmol)を48〜50°にて追加の漏斗を介して約30分間にわたって添加する。さらに漏斗をアセトン/メタノール(90/10、130ml)でリンスし、1時間で0°まで徐々に冷却する前に、スラリーを1時間還流する。混合液を濾過し、先に0°まで冷却したアセトン(2×260ml)で洗浄し、減圧下60°にて一晩乾燥して粗いL−酒石酸(R)−トルテロジンを得る。
L−酒石酸(R)−トルテロジン(115.0g)およびメタノール(1.15L)をスラリーさせ、30分間加熱還流する。混合液は、アセトン(3.26L)を添加するのに先立って30分間にわたって575mlのメタノールを蒸留することによって初期容積の半分まで濃縮する。得られたスラリーを1時間還流し、次いで、氷浴中に入れる前に1時間で20〜25°に徐々に冷却し、さらに1時間にわたって0°まで冷却する。L−酒石酸トルテロジンを濾過によって集め、先に0°まで冷却したアセトン(2×230ml)で洗浄し、減圧下60°にて一晩乾燥してL−酒石酸トルテロジンを得る。この手順を一度再結晶されたL−酒石酸トルテロジンの82.0gに対して2回繰り返して光学活性の表題化合物を得る。mp(補正せず)=210−211°;「α」25(1%、メタノール)=27.4°。
Claims (6)
- 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール(IV)。
- 還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリドよりなる群から選択される請求項2記載の製法。
- 還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである請求項2記載の製法。
- 工程(1)が−15℃未満の温度で行われる請求項2記載の製法。
- 工程(1)が−20℃以下の温度で行われる請求項5記載の製法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 | |
US60/033,961 | 1996-12-31 | ||
PCT/US1997/022521 WO1998029402A1 (en) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Process to prepare tolterodine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001507691A JP2001507691A (ja) | 2001-06-12 |
JP4199310B2 true JP4199310B2 (ja) | 2008-12-17 |
Family
ID=21873473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53003098A Expired - Fee Related JP4199310B2 (ja) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | トルテロジンの製法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5922914A (ja) |
EP (1) | EP0960109B1 (ja) |
JP (1) | JP4199310B2 (ja) |
KR (2) | KR20000057548A (ja) |
CN (1) | CN1151141C (ja) |
AT (1) | ATE226949T1 (ja) |
AU (1) | AU717985B2 (ja) |
CA (1) | CA2273789C (ja) |
CZ (1) | CZ295477B6 (ja) |
DE (1) | DE69716767T2 (ja) |
DK (1) | DK0960109T3 (ja) |
ES (1) | ES2186018T3 (ja) |
FI (1) | FI991477A0 (ja) |
HK (1) | HK1023566A1 (ja) |
HU (1) | HUP0000527A3 (ja) |
NO (1) | NO317158B1 (ja) |
NZ (1) | NZ336533A (ja) |
PL (1) | PL191603B1 (ja) |
PT (1) | PT960109E (ja) |
RU (1) | RU2176246C2 (ja) |
SI (1) | SI0960109T1 (ja) |
SK (1) | SK283591B6 (ja) |
WO (1) | WO1998029402A1 (ja) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
DE60022916T2 (de) | 1999-07-01 | 2006-07-06 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Reboxetin zur Behandlung von peripheren Neuropathien |
US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
IN191835B (ja) | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
ATE418534T1 (de) | 2001-10-26 | 2009-01-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Quaternäre ammoniumverbindungen und deren verwendung als antimuscarinische wirkstoffe |
US7005449B2 (en) | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
CN1668585A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |
DE60226906D1 (de) | 2002-07-31 | 2008-07-10 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo ä3.1.0ühexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen |
WO2004014363A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
EP1534675B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
MXPA05002302A (es) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Composicion liquida oral de tolterodina. |
DE60227576D1 (de) | 2002-12-10 | 2008-08-21 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-DISUBSTITUIERTE AZABICYCLO i3.1.0 -HEXANDERIVATIVE ALS ANTAGONISTEN DES MUSCARINREZEPTORS |
ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
AU2002347552A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CA2517824A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Neela Praveen Kumar | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
WO2004089281A2 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of tolterodine tartrate |
AU2003214520A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2003223010A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ATE362364T1 (de) | 2003-04-10 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten |
BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
EP1701932B1 (en) * | 2003-12-24 | 2012-07-18 | Cipla Ltd. | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
EP1843999A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing tolterodine tartrate |
US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
ES2268987B1 (es) * | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
EP1948164A1 (en) | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
DK2029567T3 (da) | 2006-05-24 | 2010-11-29 | Pfizer Ltd | Fremgangsmåde til frembringelse af benzopyran-2-ol-derivater |
US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
WO2009019599A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Themis Laboratories Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
EP2398765A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-28 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
US5482967A (en) * | 1992-09-04 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 FI FI991477A patent/FI991477A0/fi unknown
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102580A patent/HK1023566A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4199310B2 (ja) | トルテロジンの製法 | |
CN101993407B (zh) | 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法 | |
CN101993406B (zh) | 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法 | |
US5434304A (en) | Process for preparing formoterol and related compounds | |
CA2731245C (en) | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives | |
JP7097467B2 (ja) | ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法 | |
EP1289929B1 (de) | Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten | |
IE913373A1 (en) | New process for preparing formoterol and related compounds | |
JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
CN110078636B (zh) | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 | |
JP2005507858A (ja) | ザレプロンを生産する方法 | |
JPS6159316B2 (ja) | ||
WO2006013550A2 (en) | Process for preparation of piperidine carboxylic acid | |
JP2641542B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
JP4014329B2 (ja) | キノリン誘導体の精製法 | |
WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein | |
MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
US4626591A (en) | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxy-1,2,3,4,4a,5,8,8a octa-hydroquinolines | |
CN116715664A (zh) | 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 | |
JPS625157B2 (ja) | ||
KR20060125218A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040617 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080724 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080909 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081003 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111010 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |