DE60022916T2 - Reboxetin zur Behandlung von peripheren Neuropathien - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von racemischem Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines nicht-transdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention peripherer Neuropathie.
  • Kurzbeschreibung des Standes der Technik
  • Viele Arten von Depression, mentalen Störungen, Verhaltensstörungen und neurologischen Störungen haben ihre Ursache in Störungen von Bahnen im Gehirn (brain circuits), die mit Hilfe bestimmter Monoamine als Neurotransmitter Signale weitergeben. Monoamin-Neurotransmitter sind beispielsweise Norepinephrin (Noradrenalin), Serotonin (5-HT) und Dopamin. Ein abgesenkter Norepinephrinspiegel steht in Zusammenhang mit den verschiedensten Syptomen wie Energielosigkeit, Motivationslosigkeit und Lebens-Desinteresse. Daher ist ein normaler Norepinephrinspiegel entscheidend zur Aufrechterhaltung von Trieb und Fähigkeit zur Belohnung bzw. Wohlbefinden (drive and capacity for reward).
  • Diese Neurotransmitter wandern vom Ende eines Neurons über einen kleinen Zwischenraum (den synaptischen Spalt) und binden an Rezeptormoleküle an der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung ruft intrazelluläre Veränderungen hervor, die eine Reaktion oder eine Veränderung in dem postsynaptischen Neuron auslösen oder aktivieren. Die Inaktivierung geschieht primär durch Rücktransport (d.h. Wiederaufnahme) des Neurotransmitters in das präsynaptische Neuron. Abnormalitäten in der Noradrenalin-Transmission führen zu verschiedenen Arten von Depression, mentalen Störungen, Verhaltensstörungen und neurologischen Stö rungen, die einer Reihe von Symptomen wie Energielosigkeit, Motivationslosigkeit und Lebens-Desinteresse zugeordnet werden. Allgemein hierzu vgl. R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New-York, S. 432–439 (1996).
  • Reboxetin (d.h. 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin) steigert beispielsweise die Konzentration von physiologisch aktivem Norepinephrin durch Verhinderung der Wiederaufnahme (Reuptake) des Norepinephrin. Reboxetin ist ein Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer und hat sich als wirksam bei der Kurzzeit- (d.h., weniger als 8 Wochen) und Langzeit-Behandlung von Depression herausgestellt. Tatsächlich hat Reboxetin eine Wirksamkeit ähnlich derjenigen von Fluoxetin, Imipramin und Desipramin, die allgemein als Antidepressiva bei Erwachsenen und älteren Patienten verschrieben werden. Vgl. hierzu S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Ergänzung, S9–15 (Zusammenfassung) (1997).
  • Antidepressiva werden bisweilen in "Generationen" aufgeteilt. Die erste Generation umfasste die Monoaminoxidase-Inhibitoren (wie Isocarboxazid und Phenylhydrazin) sowie tricyclische Wirkstoffe (wie Imipramin). Die zweite Generation der Antidepressiva umfasste Verbindungen wie Mianserin und Trazodon. Die dritte Generation umfasst Wirkstoffe, die als selektive Wiederaufnahme-Hemmer bezeichnet werden (z.B. Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Reboxetin). Diese Wirkstoffe sind gekennzeichnet durch eine relativ selektive Wirkung auf nur eines der drei Haupt-Monoamin-Systeme, von denen man annimmt, dass die an der Depression beteiligt sind (d.h. 5-HT (Serotonin), Noradrenalin (Norepinephrin) und Dopamin). Vgl. APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg und C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2. Auflage (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Williams and Wilkins (1995). Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin zeigt sich durch seine Fähigkeit zur Verhinderung Resperin-induzierter Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen, zur Down-Regulation von β-adre nergen Rezeptoren und zur Desensibilisierung von Noradrenalin-gekoppelter Adenylatcyclase. Vgl. hierzu M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Band 13, S-13–519, Ergänzung 13–519 (1998).
  • Gemäß einer Studie von Brian E. Leonard sind Desipramin, Maprotilin und Lofepreamin relativ selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nachgewiesener Wirksamkeit. Diese Stoffe steigern die Präsenz von Nordrenalin im Gehirn und mildern so die Depression. Mianserin und Mirtazepin zeigen ebenfalls Antidepressiva-ähnliche Wirkung, indem sie die Verfügbarkeit von Noradrenalin durch Blockieren der präsynaptischen α2-Adrenozeptoren steigern. Weiterhin sind Oxaprotilin, Fezolamin und Tomoxetin wirksame und selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer, die nicht mit den Neurotransmitter-Rezeptoren interagieren und daher viele der Nebenwirkungen, die für die klassischen tricyclischen Antidepressiva charakteristisch sind, nicht hervorrufen. Vgl. hierzu Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychopharmocology, Band 11, Nr. 4 (Ergänzung), S. S39–S47 (1997).
  • Reboxetin ist ebenfalls ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer, der auch weniger Nebenwirkungen hervorruft, als mit der Verabreichung klassischer tricyclischer Antidepressiva verbunden sind. Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin zeigt sich in seiner Fähigkeit zur Verhinderung Resperin-induzierter Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen, zur Down-Regulation von β-adrenergen Rezeptoren und zur Desensibilisierung von Noradrenalin-gekoppelter Adenylatcyclase. Vgl. hierzu M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Band 13 (Ergänzung), 13–519 (1998).
  • Reboxetin im Allgemeinen ist beschrieben bei Melloni et al., US-Patente Nr. 4,229,449, 5,068,433 und 5,391,735, sowie in der GB-A-2167407. Chemisch besitzt Reboxetin zwei chirale Zentren und existiert daher in zwei enantiomeren Diastereomerenpaaren, die hier als Isomere (I) bis (IV) dargestellt sind:
  • Figure 00040001
    (R,R) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00040002
    (S,S) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00040003
    (R,S) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00050001
    (S,R) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d.h. sie haben die Fähigkeit, die Ebene von linear polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe R und S zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration des Moleküls um sein chirales Zentrum bzw. seine chiralen Zentren verwendet. Die Präfixe D und L, oder (+) und (–), kennzeichnen das Vorzeichen der Drehung des linear polarisierten Lichts durch die Verbindung an, wobei L oder (–) bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Im Gegensatz dazu ist eine Verbindung mit dem Präfix D oder (+) rechtsdrehend. Es besteht keine Korrelation zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Drehung eines Entantiomers. So ist D-Milchsäure identisch mit (–)-Milchsäure, und L-Milchsäure ist identisch (+)-Milchsäure. Für eine bestimmte chemische Struktur ist jedes Enantiomerenpaar identisch, nur, dass die beiden Partner nicht zur Deckung bringende Spiegelbilder voneinander sind. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung solcher Isomere wird oft Enantiomerenmischung oder racemische Mischung genannt.
  • Stereochemische Reinheit spielt in der Pharmazie, wo viele der am häufigsten verschriebenen Wirkstoffe Chiralität zeigen, eine wichtige Rolle. So ist beispielsweise das L-Enantiomer des beta-adrenergen Blockers Propranolol bekanntermaßen 100 Mal wirksamer als sein D-Enantiomer. Weiter ist in Bezug auf pharmazeutische Wirk stoffe die optische Reinheit wichtig, da festgestellt wurde, dass bestimmte isomere einen schädlichen Effekt an Stelle eines positiven oder inerten Effektes zeigen. So geht man z.B. davon aus, dass das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum ist, wenn es zur Bekämpfung der morgendlichen Übelkeit während der Schwangerschaft verschrieben wird, während das entsprechende L-Enantiomer für ein starkes Teratogen gehalten wird.
  • Wenn in einem Molekül zwei chirale Zentren existieren, gibt es vier mögliche Stereoisomere: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). Von diesen sind (R,R) und (S,S) ein Beispiel für ein Enantiomerenpaar (Spiegelbilder voneinander), die typischerweise dieselben chemischen Eigenschaften und Schmelzpunkte besitzen wie jedes andere Enantiomerenpaar. Die Spiegelbilder von (R,R) und (S,S) sind jedoch nicht in Deckung zu bringen mit (R,S) und (S,R). Diese Beziehung wird diastereomer genannt, und das (S,S)-Molekül ist ein Diastereomer des (R,S)-Moleküls, wie das (R,R)-Molekül ein Diastereomer des (S,R)-Moleküls darstellt.
  • Derzeit ist Reboxetin im Handel nur als racemische Mischung der (R,R)- und (S,S)-Enantiomeren im Verhältnis 1:1 erhältlich, und im Rahmen dieses Dokuments wird die generische Bezeichnung "Reboxetin" für diese Enantiomerenmischung oder racemische Mischung verwendet. Reboxetin ist unter den Bezeichnungen EDRONAXTM, PROLIFTTM, VESTRATM und NOREBOXTM im Handel. Wie bereits erwähnt wurde, hat sich Reboxetin als nützlich bei der Behandlung der Depression beim Menschen erwiesen. Oral verabreichtes Reboxetin wird leicht absorbiert und erfordert eine ein- oder zweimal tägliche Einnahme. Bevorzugt liegt die Tagesdosis für Erwachsene im Bereich von ca. 8 bis ca. 10 mg. Für Kinder ist die effektive Tagesdosis geringer, gewöhnlich liegt sie im Bereich von ca. 4 bis ca. 5 mg. Die optimale Tagesdosis muss jedoch für jeden Patienten individuell durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Größe des Patienten, ggf. anderer medikamentöser Behandlung des Patientien, der Art und der Schwere der jeweiligen Störung und aller anderen Umstände des Patienten festgesetzt werden.
  • Es ist beschrieben worden, dass andere Antidepressiva eine hohe pharmakologische Selektivität hinsichtlich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme aufweisen. So besitzt beispielsweise Oxaprotilin eine pharmakologische Selektivität von ca. 4166 hinsichtlich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme (bezogen auf das Verhältnis der Kj-Werte). Die entsprechende pharmakologische Selektivität von Desipramin beträgt ca. 377 und die von Maprotilin ca. 446. Vgl. Elliott Richelson und Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake", European Journal of Pharmacology, Bd. 14, S. 277–286 (1984). Trotz der relativ hohen Selektivität von Oxaprotilin, Desipramin und Maprotilin blockieren diese und andere bekannte Stoffe unerwünschterweise den Rezeptor anderer Neurotransmitter in ausreichender Weise, um ebenfalls zu negativen Nebenwirkungen beizutragen.
  • Die WO 00/00120, welche nach den Prioritätsdaten, aber vor dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart eine zur Behandlung von Schmerzen in einem Individuum geeignete transdermale Formulierung. Die transdermale Formulierung umfaßt eine Amin-enthaltende Verbindung, wie racemisches Reboxetin.
  • Es besteht Bedarf an Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von peripherer Neuropathie enthaltend racemisches Reboxetin und an der Verwendung von racemischem Reboxetin zur Herstellung solcher Arzneimittel.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von racemischem Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines nichttransdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von peripherer Neuropathie.
  • Aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit dem Beispiel und den beiliegenden Ansprüchen werden sich für den Fachmann zusätzliche Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Reboxetin ist eine bekannte Verbindung, die auf das zentrale Nervensystem wirkt und als Antidepressivum verwendet wird. Bisher ist die Verwendung von Reboxetin auf die Behandlung von Depression, Oppositioneller Störung (ODD), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom und von Verhaltensstörungen beschränkt. Diese Behandlungen sind in den Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 99/15163, WO 99/15176 und WO 99/15177 offenbart. Diese Behandlungsmethoden sind auf die Verabreichung einer racemischen Mischung der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin-Stereoisomeren beschränkt.
  • Reboxetin wirkt nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als tricyclische Antidepressiva und sogar anders als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was zeigt, dass Reboxetin kein SSRI ist. Vgl. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression", European-Neuropsychopharmacol, 7 Ergänzung 1, S. S11–6 und S71–3 (April 1997). Reboxetin stellt einen selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nur unbedeutender inhibitorischer Wirksamkeit hinsichtlich der Serotonin-Wiederaufnahme und keiner inhibitorischer Wirksamkeit hinsichtlich der Dopamin-Wiederaufnahme dar. Reboxetin zeigt in verschiedenen Tiermodellen keine anticholinergische Bindungsaktivität und weist praktisch keine inhibitorische Wirksamkeit hinsichtlich der Monoaminoxidase (MAO) auf. Racemisches Reboxetin zeigt eine pharmakologische Selektivität hinsichtlich Serotonin (Ki)/Norepinephrin (Ki) von ca. 80. Die Ki-Werte sind im Folgenden ausführlicher erörtert.
  • im Rahmen des vorliegenden Dokuments bezieht sich "Reboxetin" auf die racemische Mischung des (R,R)- und des (S,S)-Reboxetin-Enantiomers. Im Gegensatz dazu bezieht sich "(S,S)-Reboxetin" nur auf das (S,S)-Stereoisomer. Entsprechend bezieht sich "(R,R)-Reboxetin" nur auf das (R,R)-Stereoisomer.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch annehmbare Salze" oder "dessen pharmazeutisch annehmbares Salz" beziehen sich auf Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer oder anorganischer Säuren oder Basen hergestellt werden. Da der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff (d.h. racemisches Reboxetin) basisch ist, können die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren sind u.a. Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Campher-10-sulfonsäure, Kohlensäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Muzinsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure u.ä. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbarer Salze von racemischem Reboxetin sind somit das Acetat, Benzoat, β-Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Carpoat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Jodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylpropionat, Phosphat, Phthalat, Phylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Proprionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat usw. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von racemischem Reboxetin ist das Methansulfonat (d.h. Mesylat), das unter Verwendung der Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "das Behandeln" beziehen sich im Rahmen dieses Dokuments auf (a) die Prävention einer Krankheit oder Störung oder eines Zustands bei einer Person, die dazu prädisponiert sein könnte, bei der die Krankheit, Störung und/oder der Zustand aber noch nicht diagnostiziert wurde; (b) die Hemmung der Krankheit oder Störung oder des Zustands, d.h. das Stoppen ihrer/seiner Entwicklung und (c) die Milderung der Krankheit oder Störung oder des Zustands, d.h. Verursachen der Regression der Krankheit, Störung und/oder des Zustands. In anderen Worten, die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "das Behandeln" erstrecken sich auf die Prophylaxe, oder anders, "vorbeugen" "Prävention" und "das Vorbeugen", wie auch auf die Behandlung bestehender Zustände. Entsprechend können die Begriffe "vorbeugen", "Prävention", "das Vorbeugen" die Verabreichung der pharmazeutischen Komposition an eine Person meinen, die in der Vergangenheit an den vorgenannten Zuständen litt, zum Zeitpunkt der Verabreichung der Komposition aber nicht daran leidet. Der Einfachheit halber bezieht sich der Begriff "Zustände" im Folgenden auf Zustände, Krankheiten und Störungen.
  • Gemäß der Erfindung ist racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz nützlich zur Behandlung der peripheren Neuropathie, bei welcher die Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme von Vorteil ist. Racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz kann einem Individuum – vorzugsweise oral – in einer Menge verabreicht werden, die für eine Gesamtdosis von 0,1 bis 10 mg/Tag an Verbindung ausreicht.
  • Die Synthese einer racemischen Reboxetinmischung von ist bei Melloni et al., US-Patent Nr. 4,229,449 offenbart.
  • Es ist zwar möglich, racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz direkt ohne jegliche Formulierung zu verabreichen, jedoch wird bevorzugt eine Komposition in Form von racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz enthaltenden pharmazeutischen Arzneimitteln verabreicht. Die Komposition kann in oral zu verabreichender Form z.B. als Tab letten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Granulat verabreicht werden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Kompostion unter Verwendung in der Pharmazie bekannter Präparatformen parenteral (z.B. subcutan, intravenös oder intramuskulär) gegeben werden. Weiter kann die erfindungsgemäße Komposition rektal oder vaginal z.B. als Suppositorien oder Bougies angewandt werden.
  • Es kann wünschenswert oder erforderlich sein, die Komposition oder pharmazeutische Kompositionen enthaltend den selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer direkt oder indirekt dem Gehirn zuzuführen. Direkte Verfahren beinhalten in der Regel das Legen eines geeigneten Arzneimittel-Zufuhrkatheters in das Ventrikelsystem unter Umgehung der Blut-Hirn-Barriere. Eins solcher für den Transport biologischer Faktoren zu bestimmten anatomischen Zonen des Körpers verwendeten Systeme ist im US-Patent Nr. 5,011,472 beschrieben.
  • Im Allgemeinen ist die orale Verabreichung mit täglich ein- oder zweimaliger Gabe der bevorzugte Verabreichungsweg. Der Dosierungsplan und die Mengen zur Behandlung von Patienten mit der Komposition wird in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren festgelegt, u.a. der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere des Zustands, dem Verabreichungsweg und der konkret verwendeten Verbindung, Reboxetin-Racemat. Der durchschnittliche Arzt oder Psychiater ist in der Lage, eine wirksame (d.h. therapeutische) Menge der Verbindung zu bestimmen und zu verschreiben, die zur Prävention oder zum Stoppen des Fortschreitens des Zustands ausreicht. Dabei kann der Arzt oder Psychiater zunächst relativ niedrige Dosen einsetzen und diese später bis zum Erreichen der maximalen Reaktion erhöhen.
  • Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Kompositionen können in jeglicher geeigneten Form vorliegen, wie z.B. als Beutel, Tabletten, Kapseln, Pillen oder Aerosolsprays, die alle eine bestimmte Menge an Wirkstoff entweder als Pulver oder als Granulat enthalten, oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer flüssigen Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Kompositionen können durch jegliche Verfahren hergestellt werden, die den Schritt des engen Verbindens des Wirkstoffs mit einem Träger beinhalten, der aus einem oder mehreren erforderlichen oder gewünschten Bestandteilen besteht. Im Allgemeinen werden die Kompositionen durch gleichmäßiges und intensives Mischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern und/oder fein verteilten festen Trägern gemischt und danach wird das erhaltene Produkt gegebenenfalls in die gewünschte Form gebracht.
  • Tabletten können beispielsweise durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls unter Verwendung von einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in einer geeigneten Maschine in eine fließfähige Form, wie z.B. ein Pulver oder Granulat, hergestellt werden. Anschließend kann das gepresste, fließfähige Produkt gewünschtenfalls mit Bindemitteln, Streckmitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Sprudelmitteln, Färbemitteln, Süßstoffen, Feuchtmitteln und nichttoxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die gemeinhin in pharmazeutischen Kompositionen vorhanden sind, gemischt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs der Verbindung in Pulverform, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Streckmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Geeignete Bindemittel für das pharmazeutische Präparat sind beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabicum, Tragant und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Streckmittel für pharmazeutische Präparate sind beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol und Cellulose. Zu den geeigneten Gleitmitteln für pharmazeutische Präparate zählen z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole. Geeignete Sprengmittel für pharmazeutische Präparate sind u.a. Stärken, Alginsäure und Alginate. Geeignete Feuchtmittel für pharmazeutische Präparate sind z.B. Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate. Im Allgemeinen können bei der Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen beliebige Sprudelmittel, Färbemittel und/oder Süßstoffe verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Erfindungsgemäß ist racemisches Reboxetin wirksam bei der Behandlung von Patienten im Kindes- und Jugendalter sowie im Erwachsenenalter. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einem Kind eine Person bis vor der Pubertät verstanden, unter einem Jugendlichen eine Person von der Pubertät bis zum Alter von ca. 18 Jahren, und unter einem Erwachsenen ist generell eine Person im Alter von mindestens 18 Jahren zu verstehen. Wie bereits erwähnt wurde, muss die optimale Tagesdosis durch den behandelnden Arzt für jeden Patienten unter Berücksichtigung seiner Größe, anderer Arzneimittel, die der Patient einnimmt, der Art und Schwere der Störung sowie aller anderen Umstände des Patienten bestimmt werden.
  • Wie oben ausgeführt wirkt Reboxetin als Antidepressivum. Reboxetin wirkt jedoch nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als tricyclische Antidepressiva und sogar als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was darauf hinweist, dass Reboxetin kein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer ist. Eher ist Reboxetin selektiv für das noradrenergene System. Reboxetin ist kein SSRI, ist aber ein neuer, selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (NRI). B. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression", European-Neuropsychopharmacol, Bd. 7 Ergänzungsband 1, S. S11–6 und S71–3 (April, 1997). Anders als die meisten Arzneistoffe voriger Generation ist Reboxetin ein hochselektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nur marginaler Serotonin- und keiner Dopamin-Wiederaufnahmehemmender Wirkung. Reboxetin zeigt in verschiedenen Tiermodellen keine anticholinergische Bindungswirkung und ist frei von Monoaminoxidase (MAO)-hemmender Wirksamkeit.
  • Reboxetin ist ebenfalls ein hochpotenter pharmakologisch spezifischer und schnell wirkender Wirkstoff. Untersuchungen zeigen, dass Reboxetin eine potente Antireserpin-Wirkung hat und die hemmenden Eigenschaften klassischer tricyclischer Antidepressiva in bezug auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin mit der Fähigkeit zur Desensibilisierung der β-adrenerenen Rezeptorfunktion kombiniert, ohne irgendwelche nennenswerte Blockierungwirkung auf die muskarinischen, cholinergen, histaminergen und α-adrenergen Rezeptoren zu zeigen. Darüber hinaus zeigt Reboxetin eine geringere vagolytische Wirkung als tricyclische Antidepressiva und keine Anzeichen von Kardiotoxizität.
  • Erfindungsgemäß kann racemisches Reboxetin zur Behandlung oder Prävention peripherer Neuropathie verwendet werden. Inbesondere ist Reboxetin besonders geeignet zur Behandlung oder zur Föderung der Behandlung oder zur Prävention von peripherer Neuropathie und zwar mit größerer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen als bei der Behandlung mit bekannten Mitteln.
  • Die mentale und neurologische Störung, welche durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an racemischem Reboxetin (oder dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz) behandelt oder der dadurch vorgebeugt werden kann ist erfindungsgemäß periphere Neuropathie.
  • Die racemische Form von Reboxetin ist gut verträglich und hat eine große Sicherheitsspanne. Racemisches Reboxetin kann einem Individuum in einer Menge im Bereich von 2 bis 20 mg pro Patient pro Tag (mg/Tag), bevorzugt 4 bis 10 mg/Tag, besonders bevorzugt 6 bis 10 mg/Tag verabreicht werden. Abhängig von der Formulierung und der Störung des Individuums kann die Gesamttagesdosis in kleinen Mengen bis zu zweimal täglich verabreicht werden. Reboxetin wird üblicherweise oral verabreicht, z.B. in Form von Tabletten, kann aber auch parental, rektal oder vaginal verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsmethode für racemisches Reboxetin ist eine ein- bis zweimal tägliche orale Dosierung. Es kann ebenfalls in Dosen von 2, 4, 6, 8, 10 oder 12 mg/Tag oder Teilen davon verabreicht werden. Beispielsweise könnten geeignete Verabreichungen 4 mg am Morgen und 2 oder 4 mg am Nachmittag oder Abend sein. Für einige Patienten könnte die ideale Dosierung 3 bis 5 mg am Morgen und 3 bis 5 mg am Nachmittag sein. Ein qualifizierter Arzt oder Psychiater kann die genaue Dosierung bestimmen. Die ideale Dosierung wird standardmäßig durch die Auswertung klinischer Studien und die Bedürfnisse der jeweiligen Patienten bestimmt.
  • Erfindungsgemäß kann das racemische Reboxetin auch als freie Base oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz verabreicht werden. Die Begriffe "pharmazeutisch akzeptable Salze" oder "dessen pharmazeutisch akzeptables Salz" beziehen sich auf Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer oder anorganischer Säuren oder Basen, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von Reboxetin ist das Methansulfonat (d.h. Mesylat), das unter Verwendung der Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Behandlung oder Prävention der obigen Störung umfaßt die Verabreichung von Reboxetin in einer Art und Weise, die zu einer Reduzierung der Symptome der Krankheit oder Störung führt. Typischerweise ähneln sich die Symptome, wie sie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen auftreten. Daher sind, wie oben ausgeführt, die erfindungsgemäßen Verfahren wirksam bei der Behandlung von kindlichen, jugendlichen und erwachsenen Patienten.
  • BEISPIEL
  • Dieses Beispiel zeigt die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Komposition auf.
  • Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ca. 250–300 g wurden dekapitiert, und das Großhirnrindengewebe wurde unverzüglich entnommen. Die Großhirnrinden wurden unter Verwendung eines rotierenden Stössels in 9 Volumen Medium, jeweils enthaltend 0,32 (M) molare Sucrose, homogenisiert. Das erhaltene Homogenat wurde bei ungefähr 4°C ca. 10 min. bei ca. 1000 × g zentrifugiert. Ein Überstand wurde abgetrennt und wiederum bei ungefähr 4°C ca. 20 min. bei ca. 20 000 × g zentrifugiert. Das in den Zentrifugierstufen erhaltene Proteinpellet wurde in einem Krebs-Hepes-Puffer resuspendiert unter Erhalt einer Proteinkonzentration von ca. 2 mg/ml Puffer. Der Puffer wurde bei einem pH-Wert von ca. 7,0 gehalten und enthielt 20 mM Hepes, 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 0,63 mM NaH2PO4, 127 mM NaCl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCl2 und 0,98 mM MgCl2.
  • Die Protein-Puffer-Suspension wurde so in 166 Reagenzgläser verteilt, dass in jedes der 166 Reagenzgläser ca. 30 μg (10–6 g) bis ca. 150 μg des Proteins gegeben wurde (d.h. 80 Proben pro Träger). Die Bindung an Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurde wie folgt bestimmt. Die Aufnahme von den Synapsen wurde wie folgt bestimmt. Zur Markierung der Serotonin- bzw. Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurden ca. 1,4 nM (3H]Citalopram und ca. 1,9 nM [3H]Nisoxetin verwendet. Die nichtspezifische Bindung wurde definiert durch 100 μM Fluoxetin (für Serotonin) bzw. 10 μM Desipramin (für Norephinephrin). Inkubiert wurde in einem Gesamt-Versuchsvolumen von ca. 500 μl ca. 60 min. (für Serotonin) bzw. 120 min. (für Norepinephrin). Beide Inkubationen wurden bei ca. 25°C durchgeführt und beendet durch rasches Filtrieren durch einen Cell-Harvester mit 48 Vertiefungen durch GFB-Filter (vorher ca. 4 h eingeweicht in ca. 0,5 (Polyethylenimin) (PEI)) in 3 × 5 ml eiskaltem 200 mM tris-HCl, pH 7,0. Ausgestanzte Teile der Filter wurden in 7 ml-Miniphiolen gegeben, und die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsscintillationszählung bestimmt.
  • Die Fähigkeit von Reboxetin (d.h., der racemischen Mischung von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin), (R,R)-Reboxetin und (S,S)-Reboxetin zur Bindung an die Norepinephrin- und Serotonin-Wiederaufnahmestellen wurde durch Bindungsassays unter Verwendung der beiden Radioliganden [3H]Citalopram und [3H]Nisoxetin bestimmt. Die zur 50 %-igen Hemmung der spezifischen Bindung an die beiden Wiederaufnahmestellen erforderliche Konzentration an Testverbindung (IC50-Werte) wurden durch nichtlineare Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelt. Die Umwand lung der IC50-Werte in die Ki-Werte wurde unter Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung durchgeführt: Ki = IC50/(I + ([L]/[Kd von L])), worin [L] die Konzentration des verwendeten Radioliganden in nM und Kd die Bindungsaffinität von L in nM ist, vgl. Y. C. Cheng und W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50 % Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, Band 22, S. 3099–3108 (1973).
  • Die nach der Cheng-Prusoff-Gleichung errechneten Ki-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
  • Tabelle
    Figure 00170001
  • Die Werte zeigen, dass racemisches Reboxetin bezüglich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme eine 81-fache Selektivität gegenüber der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme hat.

Claims (5)

  1. Verwendung von racemischem Reboxetin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines nicht-transdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von peripheren Neuropathien.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 2–20 mg/Tag verabreicht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 4–10 mg/Tag verabreicht wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 6–10 mg/Tag verabreicht wird.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz des racemischen Reboxetins Methansulfonat ist.
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