PL197982B1 - Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki nietrzymania moczu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny

Description

Podstawy wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy dziedziny leczenia osobników cierpiących z powodu różnych stanów, w których korzystne jest hamowanie wychwytu neuronalnego norepinefryny. W szczególności, wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu. (S,S)-Reboksetyna wykazuje wysoką selektywność farmakologiczną wobec miejsc wychwytu neuronalnego norepinefryny w porównaniu z miejscami wychwytu neuronalnego serotoniny.

Zwięzły opis stanu techniki

Wiele rodzajów zaburzeń depresyjnych, osobowości, behawioralnych i neurologicznych ma źródło w zaburzeniach obwodów mózgowych, przenoszących sygnały przy udziale pewnych neurotransmiterów monoaminowych. Neurotransmitery monoaminowe obejmują, na przykład, norepinefrynę (noradrenalinę), serotoninę (5-HT) i dopaminę. Niższe od normalnych poziomy norepinefryny wiążą się z różnorodnymi objawami, w tym brakiem energii, motywacji i zainteresowania życiem. Tak więc, normalny poziom norepinefryny jest niezbędny do utrzymania napędu i zdolności wzmocnienia pozytywnego.

Te neurotransmitery przesuwają się od końca neuronu w poprzek małej szczeliny (to jest szczeliny synaptycznej) i ulegają wiązaniu do cząsteczek receptora na powierzchni drugiego neuronu. Wiązanie to wywołuje zmiany wewnątrzkomórkowe inicjujące lub aktywujące odpowiedź lub zmianę w neuronie postsynaptycznym. Dezaktywacja objawia się przede wszystkim transportem neurotransmitera z powrotem (czyli wychwytem zwrotnym) do neuronów presynaptycznych. Nieprawidłowości neurotransmisji noradrenergicznej objawiają się różnymi rodzajami depresji, zaburzeń osobowości, zaburzeń behawioralnych i neurologicznych, przypisywanych różnym objawom takim jak brak energii, motywacji i zainteresowania życiem. Patrz ogólnie, R.J.Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, w Goodmann and Gilmann's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).

Reboksetyna (czyli 2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina) zwiększa stężenie fizjologicznie aktywnej norepinefryny przez zapobieganie na przykład wychwytowi zwrotnemu norepinefryny. Reboksetyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny i wykazuje skuteczność w krótkotrwałym (to jest krótszym niż 8 tygodni) i długotrwałym leczeniu depresji. Wykazano istotnie, że reboksetyna wykazuje skuteczność zbliżoną do fluoksetyny, imipraminy i dezimipraminy, powszechnie zalecanych, zarówno u dorosłych jak i osób starszych, leków przeciwdepresyjnych. Patrz S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol. (Oxford) 11:4, Supl., S9-15 (skrót), 1997).

Leki przeciwdepresyjne dzieli się czasami na „generacje. Pierwsza generacja obejmowała inhibitory monoaminooksydazy (takie jak izokarboksazyd i fenylohydrazyna) i leki trójpierścieniowe (jak imipramina). Druga generacja leków przeciwdepresyjnych obejmowała związki takie jak mianseryna i trazodon. Trzecia generacja obejmuje leki zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego (np. fluoksetyna, sertralina, paroksetyna i reboksetyna). Leki te charakteryzują się stosunkowo selektywnym działaniem na tylko jeden z trzech głównych układów monoamin, uważanych za zaangażowane w depresję (czyli 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefryna) i dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg i C.B.Nemeroff), American Psychiatric Press, wyd. II (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neuroscience (F.J.Ayd, Jr.) Williams i Wilkins (1995). Skuteczności przeciwdepresyjnej reboksetyny dowodzi jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczu powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i wrażliwości receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M.Brunello i G.Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, t.13, S-13-519, Sup. 13-519 (1998).

Zgodnie z badaniami prowadzonymi przez Briana E. Leonarda, dezipramina, maprotylina i lofepramina są stosunkowo selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny o dowiedzionej skuteczności. Środki te podwyższają poziom noradrenaliny w mózgu i w ten sposób łagodzą depresję. Mianseryna i mirtazapina także wykazują działanie typu przeciwdepresyjnego, przez zwiększanie dostępności noradrenaliny na drodze blokowania presynaptycznych adrenoreceptorów typu α2. Z kolei oksaprotylina, fezolamina i tomoksetyna stanowią silne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny, które nie powodują oddziaływań z receptorami neurotransmitera i w ten sposób nie wywołują wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla klasycznych antydepresantów trójPL 197 982 B1 pierścieniowych. Patrz Brian E.Leonard, „The Role of Noradrenaline in Depression: A Review, Journal of Psychopharmacology, t. 11, nr 4 (Supl.), str. S39-S47 (1997).

Reboksetyna stanowi także selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego norepinefryny, który również powoduje mniej działań niepożądanych związanych z podawaniem klasycznych antydepresantów trójpierścieniowych. Skuteczność przeciwdepresyjną reboksetyny udowodniono wykazując jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczowi powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i funkcji receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M.Brunello i G.Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, t. 13 (Supl.), 13-519 (1998).

Reboksetyna jest opisana ogólnie w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449, 5,068,433 i 5,391,735 oraz brytyjskim nr 2,167,407 (Melloni i in. Związek chemiczny reboksetyna posiada dwa centra chiralne, a zatem występuje w postaci dwóch enancjomerycznych par diastereoizomerów, przedstawionych poniżej jako izomery od (I) do (IV).

(R,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina

(S,S)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina

(R,S)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina

(S,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina

PL 197 982 B1

W dokumencie WO00/00120 ujawniono zastosowanie transdermalne racemicznej reboksetyny i jej zastosowanie w leczeniu bólu, w tym bólu przewlekłego i bólu neuropatycznego. Jednakże nie wspomniano w nim szczególnego enancjomeru (S,S), ani nie ujawniono, że enancjomer (S,S) może być użyteczny w leczeniu nietrzymania moczu.

Dokument GB 2167407 ujawnia zastosowanie (S,S)-reboksetyny pers se i jej zastosowanie w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności jako antydepresanta. Jednak dokument ten nie zawiera żadnej wzmianki aby związek ten miał być użyteczny w leczeniu czy profilaktyce nietrzymania moczu.

Dokument WO 99/15177 ujawnia zastosowanie reboksetyny w leczeniu ADHD. Jednak dokument ten nie zawiera wzmianki o (S,S)-reboksetynie ani nie ujawnia, aby związek ten mógł być skuteczny w leczeniu czy profilaktyce nietrzymania moczu.

Wiele związków organicznych występuje w postaci optycznie czynnej, to znaczy posiadają one zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. W opisie związków optycznie czynnych do oznaczenia konfiguracji absolutnej cząsteczki wokół jej centrum(ów) chiralnego(ych) stosowane są prefiksy R i S. Prefiksy D i L lub (+) albo (-) wskazują kierunek skręcania światła spolaryzowanego przez związek, przy czym L lub (-) oznacza, że związek jest lewoskrętny. Przeciwnie, związek poprzedzony przez D lub (+) jest prawoskrętny. Brak jest korelacji pomiędzy nomenklaturą stereochemii absolutnej a skręcalnością enancjomeru. I tak, kwas D-mlekowy jest tym samym co kwas (-)-mlekowy, a kwas L-mlekowy jest tym samym co kwas (+)-mlekowy. Dla danej struktury chemicznej, każda, para enancjomerów jest identyczna z wyjątkiem faktu, że stanowią one nie dające się na siebie nałożyć odbicia lustrzane. Poszczególne stereoizomery mogą być także określane jako enancjomery, a mieszanina takich izomerów często nazywana jest mieszaniną enancjomeryczną lub racemiczną.

Czystość stereochemiczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, gdzie większość często zalecanych leków wykazuje chiralność. Na przykład wiadomo, że enancjomer L środka blokującego receptory adrenergiczne β-propranololu, jest 100 razy silniejszy niż jego enancjomer D. Poza tym czystość optyczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, ponieważ stwierdzono, że niektóre izomery wywierają działanie raczej szkodliwe niż korzystne albo obojętne. Na przykład, enancjomer D talidomidu jest uważany za bezpieczny i przepisywany jako skutecznie uspokajający w zwalczaniu nudności porannych we wczesnym okresie ciąży, podczas gdy odpowiedni enancjomer L jest silnie teratogenny.

W przypadku występowania w cząsteczce dwu centrów chiralnych, możliwe są cztery stereoizomery: (R,R), (S,S), (R,S) i (S,R). Spośród nich, (R,R) i (S,S) stanowią przykład pary enancjomerów (wzajemne odbicia lustrzane), które zazwyczaj wykazują takie same własności chemiczne i temperatury topnienia, tak jak każda inna para enancjomerów. Lustrzane odbicia (R,R) i (S,S) nie dają się jednak nałożyć na (R,S) i (S,R). Ta zależność nazywana jest diastereoizomerią, a cząsteczka (S,S) jest diastereoizomerem cząsteczki (R,S), natomiast cząsteczka (R,R) jest diastereoizomerem cząsteczki (S,R).

Aktualnie reboksetyna dostępna jest w handlu jedynie w postaci racemicznej mieszaniny enancjomerów (R,R) i (S,S) w stosunku 1:1, a czynione niniejszym odniesienie do nazwy generycznej „reboksetyna dotyczy mieszaniny enancjomerycznej lub racemicznej. Reboksetyna jest dostępna w handlu pod nazwami handlowymi EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ i NOREBOX™. Jak zauważono uprzednio, reboksetyna okazała się użyteczna w leczeniu depresji ludzkiej. Reboksetyna podawana doustnie jest łatwo przyswajalna i wymaga podawania tylko dwa razy dziennie. Zalecana dawka dzienna u dorosłych mieści się w przedziale od około 8 do 10 miligramów (mg). Skuteczna dawka dzienna reboksetyny dla dzieci jest mniejsza, zazwyczaj mieści się w przedziale od około 4 do około 5 mg. Optymalna dawka dzienna dla każdego pacjenta powinna być jednakże ustalana przez lekarza prowadzącego z uwzględnieniem wielkości pacjenta, innych leków jakie może on przyjmować, rodzaju i stopnia zaawansowania konkretnego zaburzenia oraz wszystkich pozostałych uwarunkowań pacjenta.

Podawanie reboksetyny może jednakże powodować niepożądane działania uboczne związane z interakcjami lek-lek oraz inne działania uboczne, takie jak na przykład zawroty głowy, bezsenność, uczucie zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu). Stwierdzono, że te działania uboczne pojawiają się po części dlatego, że reboksetyna nie ma wystarczająco wysokiej selektywności hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Innymi słowy, reboksetyna blokuje wychwyt zwrotny innych monoamin, takich jak serotonina i dopamina, w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań niepożądanych.

Istnieją doniesienia, że inne antydepresanty mają wysoką farmakologiczną selektywneści hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Na przykład, oksaprotylina wykazuje selektywność farPL 197 982 B1 makologiczną hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z wychwytem zwrotnym serotoniny równą około 4166, na podstawie stosunku wartości Ki. Odpowiadająca selektywność farmakologiczna dla dezipraminy wynosi około 377, a dla maprotyliny około 446. Patrz Elliott Richelson i Michael Pfenning, „Blocade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressant Selectivity Block Norepinephrine Uptake, European Journal of Pharmacology, t. 14, str. 227-286 (1984). Oprócz stosunkowo wysokiej selektywności oksaprotyliny, dezipraminy i maprotyliny, te i inne znane leki w sposób niepożądany blokują receptory innych neuroprzekaźników w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań niepożądanych.

Zatem istnieje zapotrzebowanie na lek dla osób cierpiących z powodu stanów, w których korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny, takich jak nietrzymanie moczu, przy jednoczesnym redukowaniu lub eliminowaniu niepożądanych działań ubocznych związanych z tradycyjnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny. Istnieje także zapotrzebowanie na lek, który selektywnie hamowałby wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do innych neuroprzekaźników, jak serotonina i dopamina.

W szczególności występuje zapotrzebowanie na wysoce selektywne (w określonym miejscu wychwytu zwrotnego), specyficzne (nie wykazujące aktywności wobec innych receptorów) i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną, zawierającą wysoce selektywne i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Poza tym, istnieje zapotrzebowanie na leki zawierające te kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie tych kompozycji do wytwarzania takich leków.

Skrócony opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki nietrzymania moczu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wag. (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wag. (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.

Termin „nietrzymanie moczu obejmuje w szczególności wysiłkowe nietrzymanie moczu, prawdziwą postać wysiłkowego nietrzymania moczu lub mieszaną postać nietrzymania moczu.

Osoby leczone optycznie czystą (S,S)-reboksetyną nie doświadczają szeregu niepożądanych działań ubocznych związanych ze stosowaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny. Zatem podawanie człowiekowi optycznie czystej (S,S)-reboksetyny powoduje selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny i w ten sposób kontrolowanie, ograniczanie lub eliminowanie działań niepożądanych wywoływanych podawaniem mieszaniny racemicznej reboksetyny.

Optycznie czysta (S,S)-reboksetyna zapewnia korzyści w stosunku do znanych sposobów leczenia lub profilaktyki, w których stosowano mieszaninę racemiczną (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W szczególności stwierdzono, że leczenie z zastosowaniem kompozycji zawierających optycznie czystą (S,S)-reboksetynę jest około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny niż w przypadku kompozycji zawierających mieszaninę racemiczną stereoizomerów (R,R) i (S,S). Tak więc, blokadę wychwytu zwrotnego można osiągnąć przy pomocy znacznie niższych dawek. Zgodnie z tym, obecny wynalazek może umożliwić, w wyniku zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, zasadnicze zmniejszenie typowej dziennej dawki mieszaniny racemicznej (to jest dostępnej w handlu reboksetyny) o około 50% do 80%. Ponadto, schematy leczenia wykorzystujące optycznie czystą (S,S)-reboksetynę mogą powodować mniejszą ilość działań niepożądanych związanych z leczeniem ze względu na wysoką selektywność i moc (S,S)-reboksetyny pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny.

Dodatkowe korzyści i zalety obecnego wynalazku staną się jasne dla specjalistów po przejrzeniu poniższego szczegółowego opisu w połączeniu z przykładem i załączonymi zastrzeżeniami. Szczegółowy opis korzystnych wariantów

Reboksetyna jest znanym związkiem, wykazującym aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego i jest stosowana jako środek przeciwdepresyjny. Dotychczas, zastosowanie reboksetyny ograniczało się do leczenia depresji, dewiacyjnych zaburzeń opozycyjnych, zaburzenia braku uwagi/nadaktywności i zaburzeń zachowania. Te proponowane terapie ujawnione są w publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO 99/15163, WO 95/15176 i WO 99/15177. Te metody leczenia ograniczają się do podawania racemicznej mieszaniny stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny.

Reboksetyna nie działa podobnie do większości antydepresantów. W przeciwieństwie do antydepresantów trójpierścieniowych, a nawet selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny

PL 197 982 B1 (SSRI), reboksetyna jest nieskuteczna w teście hipotermii 8-OH-DPAT, co wskazuje, że nie jest SSRI (Brian E.Leonard, „Noradrenaline in Basic Models of Depresion. European-Neuropsychopharmacol., 7 (Supl. 1), str. S11-6 i S71-3 (kwiecień 1997)). Reboksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, o jedynie marginalnej aktywności hamowania wychwytu serotoniny i dopaminy. Reboksetyna nie wykazuje aktywności wiązania antycholinergicznego w różnych modelach zwierzęcych i jest zasadniczo pozbawiona aktywności hamowania monoaminooksydazy (MAO). Racemiczna reboksetyna wykazuje selektywność farmakologiczną (K) serotoniny/(Ki) norepinefryny około 80. Wartości K zostaną omówione bardziej szczegółowo dalej.

Dla określenia stopnia selektywności związku do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, stałą hamowania (inaczej wartość K) związku dla miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny podzielono przez wartość K, dla miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. Niższa wartość K, dla wychwytu zwrotnego norepinefryny wskazuje na większe powinowactwo wiązania do receptorów norepinefryny. Wyższa wartość współczynnika (K) serotoniny/(Ki) norepinefryny wskazuje na większą selektywność wiązania do receptora norepinefryny. Związek o wysokiej selektywności wiązania do receptora norepinefryny powinien mieć selektywność farmakologiczną (Ki) serotoniny/(Ki) norepinefryny co najmniej około 5000, a korzystnie co najmniej 12000. Takim związkiem jest (S,S)-reboksetyna.

Kompozycja zawiera optycznie czystą (S,S)-reboksetynę, jak określono powyżej, jest selektywna w stosunku do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, ale nie powoduje istotnej blokady receptorów łączącej się z niepożądanymi działaniami ubocznymi, np. receptorów serotoniny i dopaminy. Innymi słowy, dawka optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej, zdolna do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, zasadniczo nie jest skuteczna w powodowaniu blokady receptorów innych neurotransmiterów. Stałe hamowania (wartości K) zazwyczaj przedstawiane w jednostkach nanomol (nM), obliczano na podstawie wartości IC50 zgodnie z metodą przedstawioną przez Y.C.Cheng i W.H.Prusoff’a, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystego stereoizomeru (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki nietrzymania moczu. (S,S)-reboksetyna jest skutecznym, selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, a zatem wielkość dawek, w porównaniu z podawaniem reboksetyny racemicznej, może być zasadniczo zmniejszona. Ponadto, osoby leczone optycznie czystą (5.5) -reboksetyną nie doświadczają szeregu działań ubocznych związanych z podawaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny.

Jeszcze inny wariant obecnego wynalazku dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól ma być podawana w dawce całkowitej około 0,1 mg/dzień do około 10 mg/dzień, bardziej korzystnie około 0,5 do około 10 mg/dzień.

Stosowane tu określenie „reboksetyna odnosi się do mieszaniny racemicznej enancjomerów (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W przeciwieństwie do tego, określenie „(S,S)-reboksetyna odnosi się tylko do stereoizomeru (S,S). Podobnie, określenie „(R,R)-reboksetyna odnosi się tylko do stereoizomeru (R,R).

Wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna w obecnym kontekście oznacza co najmniej 90% wagowych (% wag.) (S,S)-reboksetyny i 10% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W korzystnym wariancie wyrażenie to oznacza co najmniej 97% wag. (S,S)-reboksetyny i 3% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W bardziej korzystnym wariancie, wyrażenie to oznacza co najmniej 99% wag.

(5.5) -reboksetyny i 1% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W najbardziej korzystnym wariancie wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna w rozumieniu obecnego wynalazku oznacza więcej niż 99% wag. (S,S)-reboksetyny. Podane wartości procentowe oparte są na całkowitej ilości reboksetyny występującej w kompozycji. Określenia „zasadniczo optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny, „zasadniczo optycznie czysta (S,S)-reboksetyna, „optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny, „optycznie czysty (S,S) stereoizomer reboksetyny oraz „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna również dotyczą wyżej wskazanych proporcji.

Wyrażenia „farmaceutycznie dopuszczalne sole lub „jej farmaceutycznie dopuszczalna sól odnoszą się do soli otrzymanych z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub zasad, obejmujących organiczne i nieorganiczne kwasy i zasady. Ponieważ substancja czynna (to jest (S,S)-reboksetyna) stosowana w obecnym wynalazku jest zasadą, sole można otrzymać z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy obejmują kwas octowy, benzenoPL 197 982 B1 sulfonowy (besylan), benzoesowy, p-bromofenylosulfonowy, kamforosulfonowy, węglowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, jodowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy (mesylan), śluzowy, azotowy, szczawiowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli (S,S)-reboksetyny obejmują zatem, bez ograniczeń, octan, benzoesan, β-hydroksymaślan, wodorosiarczan, wodorosiarczyn, bromek, butyno-1,4-dionian, karpinian, chlorek, chlorobenzoesan, cytrynian, jednozasadowy fosforan, dinitrobenzoesan, fumaran, glikolan, heptanian, heksyno-1,6-dionian, hydroksybenzoesan, jodek, mleczan, maleinian, malonian, migdalan, metanofosforan, metanofosfonian, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, dwuzasadowy fosforan, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, szczawian, fenylomaślan, fenylopropionian, fosforan, ftalan, fenylooctan, propanosulfonian, propiolan, propionian, pirofosforan, sebacynian, suberynian, bursztynian, siarczan, siarczek, siarczyn, sulfonian, winian, ksylenosulfonian i tym podobne.

Korzystną sól farmaceutyczną (S,S)-reboksetyny stanowi metanosulfonian (to jest mesylan), który otrzymuje się wykorzystując kwas metanosulfonowy.

Wyrażenia „działanie uboczne, „działanie niepożądane i „niepożądane działanie uboczne w odniesieniu do reboksetyny obejmują, ale bez ograniczeń, zawroty głowy, bezsenność, uczucia zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu) i niepożądane działanie uboczne związane z interakcjami lek-lek.

Stosowane określenia „leczyć, „terapia i „leczenie odnoszą się do: (a) zapobiegania chorobie, zaburzeniu lub stanowi przed pojawieniem się u człowieka, który może być predysponowany do tej choroby, zaburzenia i/lub stanu, ale jeszcze nie zostało zdiagnozowane jej wystąpienie, (b) hamowanie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest zatrzymanie jej rozwoju, i (c) łagodzenie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest spowodowanie cofania się choroby, zaburzenia i/lub stanu. Innymi słowy, określenia „leczyć”, „terapia i „leczenie rozciągają się na profilaktykę, inaczej „zapobiegać, „zapobieganie i „profilaktyka, jak również leczenie ustalonych stanów. Zatem, stosowanie określeń „zapobiegać, „zapobieganie i „profilaktyka będzie dotyczyło podawania kompozycji farmaceutycznych osobie, która w przeszłości cierpiała na wyżej wspomniane stany, ale nie cierpi z powodu tego stanu w momencie podawania kompozycji. Dla ułatwienia, określenie „stany dotyczy stanów, chorób i zaburzeń.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól jest użyteczna w leczeniu nietrzymania moczu, w którym korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny. (S,S)-Reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól może być podawana, a korzystnie podawana doustnie, w ilości takiej aby zapewnić dawkę całkowitą około 0,1 do około 10 mg/dzień tego związku.

Podawanie kompozycji zawierającej optycznie czystą (S,S)-reboksetynę (jak określono powyżej) jest skuteczne w leczeniu nietrzymania moczu.

Kompozycja zgodnie z wynalazkiem zawiera (S,S)-reboksetynę. Wiadomo jest, że dostępna w handlu reboksetyna stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów (S,S) i (R,R)-2-[(2-etoksyfenoksy(fenylo)-metylo]-morfoliny. Obecnie stwierdzono, że stereoizomer (S,S) jest stereoizomerem najbardziej aktywnym i najbardziej selektywnym w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Ponadto, przy podawaniu osobnikowi w dawkach tutaj opisanych, jako substancji optycznie czystej (to jest zasadniczo pozbawionej diastereoizomeru (R,R)), osobnik nie doświadcza wielu z niepożądanych działań ubocznych związanych z podawaniem handlowo dostępnej reboksetyny. Co więcej, odkryto także, że enancjomery (S,S) i (R,R) wykazują przeciwstawną selektywność wobec neurotransmitera norepinefryny w stosunku do neurotransmitera serotoniny, a optycznie czysta (S,S)-reboksetyna znacznie bardziej skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny niż enancjomer (R,R) jak i mieszanina racemiczna enancjomerów (S,S) i (R,R).

W szczególności stwierdzono, że kompozycje zawierające optycznie czystą (S,S)-reboksetynę są około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne w hamowaniu wychwytu zwrotnego norepinefryny niż kompozycje zawierające mieszaninę racemiczna steroizomerów (R,R) i (S,S). Zatem, typowa dawka dzienna mieszaniny racemicznej (to jest handlowo dostępnej reboksetyny) może być zmniejszona o około 50% do 80% w przypadku stosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny. Zaobserwowano, że zmniejszenie dawek nie prowadzi do zmniejszenia skuteczności, ale zmniejszenia lub eliminacji różnych niepożądanych działań ubocznych.

PL 197 982 B1

W szczególności, ponieważ optycznie czysta (S,S)-reboksetyna selektywnie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny, niepożądane działania uboczne związane z wychwytem zwrotnym serotoniny ulegają zmniejszeniu lub wyeliminowaniu. Te niepożądane działania uboczne obejmują, bez ograniczeń, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, lęki, zaburzenia seksualne i niepożądane działania uboczne związane z oddziaływaniami lek-lek.

Synteza mieszaniny racemicznej reboksetyny ujawniona jest w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449 (Melloni i in.). Poszczególne stereoizomery reboksetyny można otrzymać przez rozdział mieszaniny racemicznej enancjomerów, stosując tradycyjne metody znane specjalistom. Metody te obejmują, bez ograniczenia do nich, rozdział za pomocą prostych technik krystalizacyjnych lub chromatograficznych, na przykład przedstawionych w opisie patentowym brytyjskim nr 2,167,407.

Jakkolwiek istnieje możliwość podawania (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli bezpośrednio, bez żadnego preparatu, kompozycje korzystnie podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego (S,S)-reboksetynę. Kompozycje można podawać w jednostkowych doustnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki lub granulki. Kompozycje można także wprowadzać pozajelitowo (to jest podskórnie, dożylnie lub domięśniowo), stosując postaci leku znane w technice farmaceutycznej. Kompozycje można także podawać doodbytniczo lub dopochwowo, w takich postaciach jak czopki lub zgłębnik. Kompozycje można także podawać miejscowo lub przezskórnie, na przykład jako „plaster zawierający składnik aktywny. Plastry do dostarczania przezskórnego można stosować dla zapewnienia ciągłej, impulsowej lub na żądanie infuzji kompozycji w kontrolowanych ilościach. Konstrukcja i stosowanie plastrów do dostarczania przez skórę są dobrze znane w technice farmaceutycznej i są opisane na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3,742,951,3,742,951,3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 i 5,023,252.

Może być pożądane lub konieczne wprowadzenie kompozycji lub kompozycji farmaceutycznych zawierających (S,S)-reboksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól do mózgu, bezpośrednio bądź pośrednio. Techniki bezpośrednie zazwyczaj obejmują umieszczenie odpowiedniego kateteru dostarczającego lek w układzie komorowym w celu ominięcia bariery krew-mózg. Jeden z odpowiednich systemów dostarczania stosowany do przenoszenia czynników biologicznych do szczególnych obszarów anatomicznych ciała opisany jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,011,472, którego ujawnienie zostaje niniejszym włączone jako odniesienie.

Generalnie, korzystna jest droga doustna podawania kompozycji, z podawaniem raz lub dwa razy dziennie. Schemat dawkowania i ilość dla pacjentów leczonych za pomocą kompozycji wybiera się zgodnie z różnymi czynnikami w tym, na przykład, typem, wiekiem, wagą, płcią i stanem zdrowotnym pacjenta, zaawansowaniem stanu, drogą podawania i konkretnym stosowanym związkiem. Lekarz lub psychiatra o zwykłych umiejętnościach może łatwo określić i zalecić skuteczną (to jest leczniczą) ilość związku do zapobiegania lub powstrzymania postępu choroby. W postępowaniu tym, lekarz lub psychiatra może stosować stosunkowo niskie dawki na początku, stopniowo zwiększając dawkę aż do uzyskania maksymalnej odpowiedzi.

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnie, mogą występować w typowej postaci, takiej jak saszetki, tabletki, kapsułki, pigułki lub aerozole, każda zawierająca określoną ilość związku aktywnego w postaci proszku lub granulek, albo jako roztwór lub zawiesina w roztworze wodnym, niewodnym lub emulsji olej w wodzie. Kompozycje takie można wytwarzać w sposób obejmujący etap dokładnego połączenia związku aktywnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej potrzebnych lub pożądanych składników. Generalnie, kompozycje przygotowuje się przez jednorodne i dokładne zmieszanie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub doskonale rozdrobnionym nośnikiem stałym, a następnie, w razie potrzeby, nadanie produktowi pożądanego kształtu.

Przykładowo, tabletki można otrzymywać techniką prasowania lub wytłaczania, ewentualnie stosując jeden lub więcej składników pomocniczych. Tabletki prasowane można otrzymywać prasując składnik aktywny w odpowiednim urządzeniu do postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki. Następnie sprasowaną, sypką postać można ewentualnie mieszać z substancjami wiążącymi, rozcieńczalnikami, substancjami smarującymi, rozsadzającymi, musującymi, barwiącymi, słodzącymi, zwilżającymi oraz nietoksycznymi i farmakologicznie nieaktywnymi substancjami typowo obecnymi w kompozycjach farmaceutycznych. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem w odpowiednim urządzeniu.

Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje wiążące obejmują przykładowo skrobie, żelatynę, metylocelulozę, gumę arabską, tragakantę i poliwinylopirolidon. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych rozcieńczalniki obejmują na przykład, laktoPL 197 982 B1 zę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbitol i celulozę. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje smarujące obejmują na przykład krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia lub glikole polietylenowe. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje rozsadzające obejmują na przykład skrobie, kwas alginowy i alginiany. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje zwilżające obejmują na przykład lecytynę, polisorbaty i laurylosiarczany. Generalnie, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych może być stosowany dowolny składnik musujący, barwiący i/lub słodzący znany specjalistom.

Pożądana dawka dzienna kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 10 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej jednakże każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Taka dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 2,5 mg w jednej lub dwu dawkach doustnych. Jest to możliwe dla tabletek zawierających 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 lub 2,5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.

W innym wariancie, korzystna dzienna dawka kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 0,9 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 0,8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej, każda dawka zawiera od około 0,5 do około 0,75 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Ta dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 0,9 mg w jednej dawce doustnej.

Zastosowanie według wynalazku jest skuteczne w leczeniu dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych. Dla celów obecnego wynalazku, za dziecko uważa się osobę poniżej wieku dojrzewania, za młodzież osobę pomiędzy wiekiem dojrzewania a około 18 lat, a dorosłego generalnie stanowi osoba w wieku powyżej 18 lat. Jak wspomniano wcześniej, optymalna dawka dzienna musi być określona przez leczącego lekarza, biorąc pod uwagę wymiary każdego pacjenta, inne zażywane przez niego leki, rodzaj i stopień zaawansowania choroby i pozostałe uwarunkowania danego pacjenta.

P r z y k ł a d

Przykład ten obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc kompozycji stosowanej według wynalazku. Konkretnie, przykład obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc (S,S)-reboksetyny w porównaniu z jej stereoizomerem (R,R) i racemiczną reboksetyną.

Szczury rasy Sprague-Dawley o masie około 250 do 300 gram dekapitowano i natychmiast usuwano mózgową tkankę korową. Korę mózgową homogenizowano za pomocą tłuczka w dziewięciu objętościach nośnika, każda zawierające 0,32 molowy (M) roztwór sacharozy. Otrzymany homogenat odwirowywano przy około 1000 x g przez około 10 minut w temp. ok. 4°C. Nadsącz zebrano i dalej wirowano przy 20000 x g przez ok. 20 minut w temp. ok. 4°C. Grudki białka otrzymane po odwirowaniu ponownie zawieszono w buforze Kreb-Hepes'a uzyskując stężenie białka w buforze około 2 mg/ml. Bufor utrzymywał pH około 7,0 i zawierał: 20 mM Hepes, 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 0,63 mM NaHPO4, 127 mM NaCl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCL2 i 0,98 mM MgCh.

Zawiesinę białko/bufor wprowadzano do 166 probówek, tak że każda zawierała około 30 μο (10^s g) do około 150 μg białka (czyli 80 oznaczeń w każdym transporterze). Wiązanie do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oznaczano następująco. Synaptosomalny wychwyt ³H-norepinefryny oznaczano następująco. Około 1,4 nanomolowy [³H]citalopram i około 1,9 nM [³H]nizoksetynę użyto do znakowania miejsc wychwytu zwrotnego odpowiednio serotoniny i norepinefryny. Wiązanie niespecyficzne zdefiniowano jako 100 mikromoli (μΜ) fluoksetyny (dla serotoniny) i 10 μΜ dezipraminy (dla norepinefryny). Inkubowano w całkowitej objętości odczynnika około 500 μl przez około 60 minut (dla serotoniny) i 120 minut (dla norepinefryny), w temp. ok. 25°C. Inkubacje kończono szybko odsączając przez zbiornik do hodowli komórkowej z 48 studzienkami, przez filtry GFB (wstępnie nasączane za pomocą 0,5 PEI przez około 4 godziny) w 3 x 5 ml oziębionego lodem 200 mM tris-HCl, pH 7,0. Wyjęte sączki przenoszono do 7 ml minifiolek i oznaczano radioaktywność za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego.

Zdolność reboksetyny (to jest mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny), (R,R) i (S,S)-reboksetyny do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oceniano w testach wiązania stosując dwa radioligandy, [³H]citalopram i [³H]nizoksetynę. Stężenie związku badanego konieczne do zahamowania o 50% wiązania specyficznego w dwu miejscach wychwytu zwrotnego

PL 197 982 B1 (wartość IC₅₀) określono za pomocą analizy nieliniowej metodą najmniejszych kwadratów. Przeliczenia wartości IC₅₀ na wartości K dokonano stosując równanie Cheng-Prassoff przedstawione poniżej:

K_i+IC₅₀/(1+([L]/[Kd do L])), gdzie [L] oznacza stężenie stosowanego radioliganda w nM, a Kd oznacza powinowactwo wiązania do L, w nM. Patrz Y.C.Cheng i W.H.Prusoff, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibiting which Causes 50% Inhibition (IC₅₀) of an Enzymatic Reaction, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).

Wartości K obliczone zgodnie z równaniem Cheng-Prussoffa umieszczono w poniższej tabeli:

T a b e l a

Związek	Wychwyt zwrotny norepinearyny (Ki, nM)	Wychwyt zwrotny serotoniny (Ki, nM)	Selektywność K, serotoniny/norepinearyny
(S,S)rreboksetyna	0,23 ± 0,06	2937 ± 246	12770
(R,R)rreboksetyna	7,0 ± 1,7	104 ± 43	15
Reboksetyna	1,6 ± 0,6	129 ± 13	81

Dane wskazują, że (S,S)-reboksetyna jest około pięć do ośmiu razy silniejsza niż racemiczna reboksetyna pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Dodatkowo, racemiczna reboksetyna ma 81-krotnie wyższą selektywność faworyzującą wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny. Nieoczekiwanie, selektywność enancjomeryczna stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny są całkiem inne. Enancjomer (S,S) jest bardzo słaby pod względem działania hamującego wychwyt zwrotny serotoniny (wysoka Ki) i stąd ma nieoczekiwanie wysoką selektywność wobec miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. W szczególności, selektywność serotoniny w stosunku do norepinefryny wzrasta od 81 (dla racematu) do 12770 dla optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.

Zatem, podawanie terapeutycznej dawki (S,S)-reboksetyny skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny, ale nie wpływa istotnie na wychwyt zwrotny serotoniny. Podobnie, obserwuje się dalsze oddalenie pomiędzy działaniem na miejsca wychwytu zwrotnego norepinefryny i wobec innych receptorów. W konsekwencji, nie występują niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.

Nieoczekiwanie, efektu tego nie obserwuje się w przypadku (R,R)-reboksetyny, gdzie jest całkowicie przeciwnie. (R,R)-reboksetyna jest słabszym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy powinowactwo (K) dla (R,R)-reboksetyny wynosi 7 nM, podczas gdy Ki dla (S,S)-reboksetyny wynosi 0,23 nM. Ponadto, (R,R)-reboksetyna znacznie skuteczniej hamuje wychwyt zwrotny serotoniny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy K dla (R,R)-reboksetyny wynosi 104 nM, podczas gdy K dla (S,S)-reboksetyny wynosi 2937 nM. Zgodnie z tym, (R,R)-reboksetyna wykazuje słabą selektywność w stosunku do miejsc hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny.

Nieoczekiwanie wysoka moc enancjomeru (S,S) w porównaniu zarówno z reboksetyną racemiczną jak i enancjomerem (R,R) daje lekarzowi prowadzącemu możliwość zalecania skutecznej dawki inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny, to znaczy (S,S)-reboksetyny, a mianowicie około 10% do 20% aktualnej dawki dziennej reboksetyny (racematu) dla uzyskania tego samego efektu hamowania wychwytu zwrotnego w miejscu norepinefryny. W dodatku, nieoczekiwanie wysoka selektywność hamowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny zasadniczo ogranicza się do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, w ten sposób redukując niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.

Claims (7)

1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S))rebokketyny I ub jej dopuszccalnej farmaceutyczniesolli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki nietrzymania moczu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.

PL 197 982 B1

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym(S,S)-reboksetyna ma być podawana w ilości od 0,1 do 10 mg aaidaaid.

3. Zastosowanie według zastrz. k, w którym(S,S)-rydoSsetyna zaa być podawana w ilości zd 0,5 do 8 mg aaidaaid, as oeanSłsd 0,5 do 5 mg aaidaaid, 0,5 do 2,5 mg aaidaaid, 0,5 do 0,9 mg aaidaaid, 0,5 do 0,8 mg aaidaaid luO 0,5 do 0,75 mg aaidaaid.

4. Zastośowanie według zastrz. 1, w którym optycznie czynta (S^-reboksedyna dopugoczalna fsemscdgtycaaid tól aswides co asjmaidj około 97% wsgownch (S,S-redydSedtyać i maidj aiż 3% wsgowych (R,R-redOdSedrćać, w oeadlicadaig as mstę csłSowirą oOdcadj (S,S-- i (R,R-redydSedtyać.

5. Zastośowanie wadługzastrz. k, w ktOrzmzptoćcnie ccanta (S,S)-rydyśsotona i ug j ed 1armascbtycaaid adogeacaslas tól aswides co asjmaidj około 99% wsgownch (S,S-redydSedtyać i maidj aiż 1% wsgownch (R,R-redydSedtyać, w oeadlicadaig as mstę csłSowiOą oOdcadj (S,S-- i (R,R-redydSedrćać.

6. Zantośowanie wadługkantrz. 1, w którym n^^dr^^r^ć^r^^^ madcuktónawi wanił^łowar^ietrza^Γaanie mocag, oeswaaiws odersć wćeiłSdwdgd aidrenćmsais mocag luO mideasas odersć aidreaćmsais mocag.

7. Zastośowanie według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6, w którym dopuszczalną fsemscdutycaaid tolą (S,S-redOdSedtyać jder mdrsadeulfdaisa.