PL196996B1 - Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku - Google Patents

Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL196996B1
PL196996B1 PL352252A PL35225200A PL196996B1 PL 196996 B1 PL196996 B1 PL 196996B1 PL 352252 A PL352252 A PL 352252A PL 35225200 A PL35225200 A PL 35225200A PL 196996 B1 PL196996 B1 PL 196996B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
reboxetine
optically pure
pharmaceutically acceptable
norepinephrine
reuptake
Prior art date
Application number
PL352252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352252A1 (en
Inventor
Erik H.F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196996(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL352252A1 publication Critical patent/PL352252A1/xx
Publication of PL196996B1 publication Critical patent/PL196996B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki przewlek lego bólu, w którym optycznie czysta (S,S)-rebo- ksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej oko lo 90% wagowych (S,S)-rebo- ksetyny i mniej ni z 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na mas e ca lkowit a obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny. PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 352252 (11) 196996 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 22.06.2000 (51) Int.Cl. A61K 31/5375 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 22.06.2000, PCT/US00/17256 A61P 25/04 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 11.01.2001, WO01/01973 PCT Gazette nr 02/01
Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
(73) Uprawniony z patentu: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY, Kalamazoo,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: (72) Twórca(y) wynalazku:
11.08.2003 BUP 16/03 Erik H.F. Wong,Portage,US Saeeduddin Ahmed,Portage,US Robert Clyde Marshall,Mattawan,US Robert McArthur,Kalamazoo,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Duncan P. Taylor,Kalamazoo,US
29.02.2008 WUP 02/08 Lars Birgerson,Martinsville,US Pasquale Cetera,Annandale,US (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki przewlekłego bólu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.
PL 196 996 B1
Opis wynalazku
Podstawy wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny leczenia osobników cierpiących z powodu stanu, w którym korzystne jest hamowanie zwrotnego wychwytu zwrotnego norepinefryny, a konkretnie zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia przewlekłego bólu.
Opis stanu techniki
Wiele rodzajów zaburzeń depresyjnych, osobowości, behawioralnych i neurologicznych ma źródło w zaburzeniach obwodów mózgowych, przenoszących sygnały przy udziale pewnych neurotransmiterów monoaminowych. Neurotransmitery monoaminowe obejmują, na przykład, norepinefrynę (noradrenalinę), serotoninę (5-HT) i dopaminę. Niższe od normalnych poziomy norepinefryny wiążą się z różnorodnymi objawami, w tym brakiem energii, motywacji i zainteresowania życiem. Tak więc, normalny poziom norepinefryny jest niezbędny do utrzymania napędu i zdolności wzmocnienia pozytywnego.
Te neurotransmitery przesuwają się od końca neuronu w poprzek małej szczeliny (to jest szczeliny synaptycznej) i ulegają wiązaniu do cząsteczek receptora na powierzchni drugiego neuronu. Wiązanie to wywołuje zmiany wewnątrzkomórkowe inicjujące lub aktywujące odpowiedź lub zmianę w neuronie postsynaptycznym. Dezaktywacja objawia się przede wszystkim transportem neurotransmitera z powrotem (czyli wychwytem zwrotnym) do neuronów presynaptycznych. Nieprawidłowości neurotransmisji noradrenergicznej objawiają się różnymi rodzajami depresji, zaburzeń osobowości, zaburzeń behawioralnych i neurologicznych, przypisywanych różnym objawom takim jak brak energii, motywacji i zainteresowania życiem. Patrz ogólnie, R.J.Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, w Goodmann and Gilmann's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).
Reboksetyna (czyli 2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina) zwiększa stężenie fizjologicznie aktywnej norepinefryny przez zapobieganie na przykład wychwytowi zwrotnemu norepinefryny. Reboksetyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny i wykazuje skuteczność w krótkotrwałym (to jest krótszym niż 8 tygodni) i długotrwałym leczeniu depresji. Wykazano istotnie, że reboksetyna wykazuje skuteczność zbliżoną do fluoksetyny, imipraminy i dezimipraminy, powszechnie zalecanych, zarówno u dorosłych jak i osób starszych, leków przeciwdepresyjnych. Patrz S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol. (Oxford) 11:4, Supl., S9-15 (skrót), 1997).
Leki przeciwdepresyjne dzieli się czasami na „generacje. Pierwsza generacja obejmowała inhibitory monoaminooksydazy (takie jak izokarboksazyd i fenylohydrazyna) i leki trójpierścieniowe (jak imipramina). Druga generacja leków przeciwdepresyjnych obejmowała związki takie jak mianseryna i trazodon. Trzecia generacja obejmuje leki zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego (np. fluoksetyna, sertralina, paroksetyna i reboksetyna). Leki te charakteryzują się stosunkowo selektywnym działaniem na tylko jeden z trzech głównych układów monoamin, uważanych za zaangażowane w depresję (czyli 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefryna) i dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg i C.B.Nemeroff), American Psychiatric Press, wyd. II (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neuroscience (F.J.Ayd, Jr.) Williams i Wilkins (1995). Skuteczności przeciwdepresyjnej reboksetyny dowodzi jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczu powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i wrażliwości receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M.Brunello i G.Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, t. 13, S-13-519, Sup. 13-519 (1998).
Zgodnie z badaniami prowadzonymi przez Briana E. Leonarda, dezipramina, maprotylina i lofepramina są stosunkowo selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny o dowiedzionej skuteczności. Środki te podwyższają poziom noradrenaliny w mózgu i w ten sposób łagodzą depresję. Mianseryna i mirtazapina także wykazują działanie typu przeciwdepresyjnego, przez zwiększanie dostępności noradrenaliny na drodze blokowania presynaptycznych adrenoreceptorów typu α2. Z kolei oksaprotylina, fezolamina i tomoksetyna stanowią silne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny, które nie powodują oddziaływań z receptorami neurotransmitera i w ten sposób nie wywołują wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla klasycznych antydepresantów trójPL 196 996 B1 pierścieniowych. Patrz Brian E.Leonard, „The Role of Noradrenaline in Depression: A Review, Journal of Psychopharmacology, t. 11, nr 4 (Supl.), str. S39-S47 (1997).
Reboksetyna stanowi także selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego norepinefryny, który również powoduje mniej działań niepożądanych związanych z podawaniem klasycznych antydepresantów trójpierścieniowych. Skuteczność przeciwdepresyjną reboksetyny udowodniono wykazując jej zdolność do zapobiegania indukowanemu przez resperynę kurczowi powieki i hipotermii u myszy, zmniejszania liczby i funkcji receptorów adrenergicznych typu β i desensytyzacji sprzężonej z noradrenaliną cyklazy adenylanowej. Patrz M.Brunello i G.Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, t. 13 (Supl.), 13-519 (1998).
Reboksetyna jest opisana ogólnie w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449, 5,068,433 i 5,391,735 oraz brytyjskim nr 2,167,407 (Melloni i in. Związek chemiczny reboksetyna posiada dwa centra chiralne, a zatem występuje w postaci dwóch enancjomerycznych par diastereoizomerów, przedstawionych poniżej jako izomery od (I) do (IV).
(R,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina
(S,S)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina
(R,S)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina
PL 196 996 B1
(S,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfolina
W dokumencie WO00/00120 ujawniono zastosowanie transdermalne racemicznej reboksetyny i jej zastosowanie w leczeniu bólu, w tym bólu przewlekł ego i bólu neuropatycznego. Jednakż e nie wspomniano w nim szczególnego enancjomeru (S,S), ani nie ujawniono, że enancjomer (S,S) może być użyteczny w leczeniu bólu przewlekłego.
Dokument GB 2167407 ujawnia zastosowanie (S,S)-reboksetyny pers se i jej zastosowanie w leczeniu zaburzeń oś rodkowego ukł adu nerwowego, w szczególnoś ci jako antydepresanta. Jednak dokument ten nie zawiera żadnej wzmianki aby związek ten miał być użyteczny w leczeniu czy profilaktyce przewlekłego bólu.
Dokument WO 99/15177 ujawnia zastosowanie reboksetyny w leczeniu ADHD. Jednak dokument ten nie zawiera wzmianki o (S,S)-reboksetynie ani nie ujawnia, aby związek ten mógł być skuteczny w leczeniu czy profilaktyce przewlekłego bólu.
Wiele związków organicznych występuje w postaci optycznie czynnej, to znaczy posiadają one zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. W opisie związków optycznie czynnych do oznaczenia konfiguracji absolutnej cząsteczki wokół jej centrum(ów) chiralnego(ych) stosowane są prefiksy R i S. Prefiksy D i L lub (+) albo (-) wskazują kierunek skręcania światła spolaryzowanego przez związek, przy czym L lub (-) oznacza, że związek jest lewoskrętny. Przeciwnie, związek poprzedzony przez D lub (+) jest prawoskrętny. Brak jest korelacji pomiędzy nomenklaturą stereochemii absolutnej a skręcalnością enancjomeru. I tak, kwas D-mlekowy jest tym samym co kwas (-)-mlekowy, a kwas L-mlekowy jest tym samym co kwas (+)-mlekowy. Dla danej struktury chemicznej, każ da para enancjomerów jest identyczna z wyjątkiem faktu, że stanowią one nie dające się na siebie nałożyć odbicia lustrzane. Poszczególne stereoizomery mogą być także określane jako enancjomery, a mieszanina takich izomerów często nazywana jest mieszaniną enancjomeryczną lub racemiczną.
Czystość stereochemiczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, gdzie większość często zalecanych leków wykazuje chiralność. Na przykład wiadomo, że enancjomer L środka blokującego receptory adrenergiczne β-propranololu, jest 100 razy silniejszy niż jego enancjomer D. Poza tym czystość optyczna odgrywa ważną rolę w dziedzinie farmacji, ponieważ stwierdzono, że niektóre izomery wywierają działanie raczej szkodliwe niż korzystne albo obojętne. Na przykład, enancjomer D talidomidu jest uważany za bezpieczny i przepisywany jako skutecznie uspokajający w zwalczaniu nudności porannych we wczesnym okresie ciąży, podczas gdy odpowiedni enancjomer L jest silnie teratogenny.
W przypadku występowania w cząsteczce dwu centrów chiralnych, możliwe są cztery stereoizomery: (R,R), (S,S), (R,S) i (S,R). Spośród nich, (R,R) i (S,S) stanowią przykład pary enancjomerów (wzajemne odbicia lustrzane), które zazwyczaj wykazują takie same własności chemiczne i temperatury topnienia, tak jak każda inna para enancjomerów. Lustrzane odbicia (R,R) i (S,S) nie dają się jednak nałożyć na (R,S) i (S,R). Ta zależność nazywana jest diastereoizomerią, a cząsteczka (S,S) jest diastereoizomerem cząsteczki (R,S), natomiast cząsteczka (R,R) jest diastereoizomerem cząsteczki (S, R).
Aktualnie reboksetyna dostępna jest w handlu jedynie w postaci racemicznej mieszaniny enancjomerów (R,R) i (S,S) w stosunku 1:1, a czynione niniejszym odniesienie do nazwy genetycznej „reboksetyna dotyczy mieszaniny enancjomerycznej lub racemicznej. Reboksetyna jest dostępna w handlu pod nazwami handlowymi EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ i NOREBOX™. Jak zauważono uprzednio, reboksetyna okazała się użyteczna w leczeniu depresji ludzkiej. Reboksetyna podawana doustnie jest łatwo przyswajalna i wymaga podawania tylko dwa razy dziennie. Zalecana dawka dzienna u dorosłych mieści się w przedziale od około 8 do 10 miligramów (mg). Skuteczna dawka dzienna reboksetyny dla dzieci jest mniejsza, zazwyczaj mieści się w przedziale od około 4 do około 5 mg.
PL 196 996 B1
Optymalna dawka dzienna dla każdego pacjenta powinna być jednakże ustalana przez lekarza prowadzącego z uwzględnieniem wielkości pacjenta, innych leków jakie może on przyjmować, rodzaju i stopnia zaawansowania konkretnego zaburzenia oraz wszystkich pozostałych uwarunkowań pacjenta.
Podawanie reboksetyny może jednakże powodować niepożądane działania uboczne związane z interakcjami lek-lek oraz inne dział ania uboczne, takie jak na przykł ad zawroty gł owy, bezsenność, uczucie zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu). Stwierdzono, że te działania uboczne pojawiają się po części dlatego, że reboksetyna nie ma wystarczająco wysokiej selektywności hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Innymi słowy, reboksetyna blokuje wychwyt zwrotny innych monoamin, takich jak serotonina i dopamina, w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań niepożądanych.
Istnieją doniesienia, że inne antydepresanty mają wysoką farmakologiczną selektywność hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Na przykład, oksaprotylina wykazuje selektywność farmakologiczną hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z wychwytem zwrotnym serotoniny równą około 4166, na podstawie stosunku wartości Ki. Odpowiadająca selektywność farmakologiczna dla dezipraminy wynosi około 377, a dla maprotyliny około 446. Patrz Elliott Richelson i Michael Pfenning, „Blocade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressant Selectivity Block Norepinephrine Uptake, European Journal of Pharmacology, t. 14, str. 227-286 (1984). Oprócz stosunkowo wysokiej selektywności oksaprotyliny, dezipraminy i maprotyliny, te i inne znane leki w sposób niepożądany blokują receptory innych neuroprzekaźników w stopniu wystarczającym do przyczynienia się do powstawania działań niepożądanych.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na lek dla osób cierpiących z powodu stanów, w których korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny, takich jak przewlekły ból, przy jednoczesnym redukowaniu lub eliminowaniu niepożądanych działań ubocznych związanych z tradycyjnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny. Istnieje także zapotrzebowanie na lek, który selektywnie hamowałby wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do innych neuroprzekaźników, jak serotonina i dopamina.
W szczególności występuje zapotrzebowanie na wysoce selektywne (w określonym miejscu wychwytu zwrotnego), specyficzne (nie wykazujące aktywności wobec innych receptorów) i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną, zawierającą wysoce selektywne i silne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny. Poza tym, istnieje zapotrzebowanie na leki zawierające te kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie tych kompozycji do wytwarzania takich leków.
Skrócony opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki przewlekłego bólu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wag. (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wag. (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.
Osoby leczone optycznie czystą (S,S)-reboksetyną nie doświadczają szeregu niepożądanych działań ubocznych związanych ze stosowaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny. Zatem podawanie człowiekowi optycznie czystej (S,S)-reboksetyny powoduje selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny i w ten sposób kontrolowanie, ograniczanie lub eliminowanie działań niepożądanych wywoływanych podawaniem mieszaniny racemicznej reboksetyny.
Optycznie czysta (S,S)-reboksetyna zapewnia korzyści w stosunku do znanych sposobów leczenia lub profilaktyki, w których stosowano mieszaninę racemiczną (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W szczególnoś ci stwierdzono, ż e leczenie z zastosowaniem kompozycji zawierają cych optycznie czystą (S,S)-reboksetynę jest około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny niż w przypadku kompozycji zawierających mieszaninę racemiczną stereoizomerów (R,R) i (S,S). Tak więc, blokadę wychwytu zwrotnego można osiągnąć przy pomocy znacznie niższych dawek. Zgodnie z tym, obecny wynalazek może umożliwić, w wyniku zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, zasadnicze zmniejszenie typowej dziennej dawki mieszaniny racemicznej (to jest dostępnej w handlu reboksetyny) o około 50% do 80%. Ponadto, schematy leczenia wykorzystujące optycznie czystą (S,S)-reboksetynę mogą powodować mniejszą ilość działań nie6
PL 196 996 B1 pożądanych związanych z leczeniem ze względu na wysoką selektywność i moc (S,S)-reboksetyny pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny.
Dodatkowe korzyści i zalety obecnego wynalazku staną się jasne dla specjalistów po przejrzeniu poniższego szczegółowego opisu w połączeniu z przykładem i załączonymi zastrzeżeniami.
Szczegółowy opis korzystnych wariantów
Reboksetyna jest znanym związkiem, wykazującym aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego i jest stosowana jako środek przeciwdepresyjny. Dotychczas, zastosowanie reboksetyny ograniczało się do leczenia depresji, dewiacyjnych zaburzeń opozycyjnych, zaburzenia braku uwagi/nadaktywności i zaburzeń zachowania. Te proponowane terapie ujawnione są w publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO 99/15163, WO 95/15176 i WO 99/15177. Te metody leczenia ograniczają się do podawania racemicznej mieszaniny stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny.
Reboksetyna nie działa podobnie do większości antydepresantów. W przeciwieństwie do antydepresantów trójpierścieniowych, a nawet selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), reboksetyna jest nieskuteczna w teście hipotermii 8-OH-DPAT, co wskazuje, że nie jest SSRI (Brian E.Leonard, „Noradrenaline in Basic Models of Depresion. European-Neuropsychopharmacol., 7 (Supl. 1), str. S11-6 i S71-3 (kwiecień 1997)). Reboksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, o jedynie marginalnej aktywności hamowania wychwytu serotoniny i dopaminy. Reboksetyna nie wykazuje aktywności wiązania antycholinergicznego w różnych modelach zwierzęcych i jest zasadniczo pozbawiona aktywności hamowania monoaminooksydazy (MAO). Racemiczna reboksetyna wykazuje selektywność farmakologiczną (Ki) serotoniny/ (Ki) norepinefryny około 80. Wartości Ki zostaną omówione bardziej szczegółowo dalej.
Dla określenia stopnia selektywności związku do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, stałą hamowania (inaczej wartość Ki) związku dla miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny podzielono przez wartość Ki dla miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. Niższa wartość Ki dla wychwytu zwrotnego norepinefryny wskazuje na większe powinowactwo wiązania do receptorów norepinefryny. Wyższa wartość współczynnika (Ki) serotoniny/(Ki) norepinefryny wskazuje na większą selektywność wiązania do receptora norepinefryny. Związek o wysokiej selektywności wiązania do receptora norepinefryny powinien mieć selektywność farmakologiczną (Ki) serotoniny/(Ki) norepinefryny co najmniej około 5000, a korzystnie co najmniej 12000. Takim związkiem jest (S,S)-reboksetyna.
Kompozycja zawiera optycznie czystą (S,S)-reboksetynę, jak określono powyżej, jest selektywna w stosunku do miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny, ale nie powoduje istotnej blokady receptorów łączącej się z niepożądanymi działaniami ubocznymi, np. receptorów serotoniny i dopaminy. Innymi słowy, dawka optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej, zdolna do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, zasadniczo nie jest skuteczna w powodowaniu blokady receptorów innych neurotransmiterów. Stałe hamowania (wartości Ki), zazwyczaj przedstawiane w jednostkach nanomol (nM), obliczano na podstawie wartości IC50 zgodnie z metodą przedstawioną przez Y.C.Cheng i W.H.Prusoff'a, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania optycznie czystego stereoizomeru (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki przewlekłego bólu. (S,S)-reboksetyna jest skutecznym, selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny, a zatem wielkość dawek, w porównaniu z podawaniem reboksetyny racemicznej, może być zasadniczo zmniejszona. Ponadto, osoby leczone optycznie czystą (S,S)-reboksetyną nie doświadczają szeregu działań ubocznych związanych z podawaniem mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny.
Jeszcze inny wariant obecnego wynalazku dotyczy zastosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny (jak określono powyżej) lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól ma być podawana w dawce całkowitej około 0,1 mg/dzień do około 10 mg/dzień, bardziej korzystnie około 0,5 do około 10 mg/dzień.
Stosowane tu określenie „reboksetyna odnosi się do mieszaniny racemicznej enancjomerów (R,R) i (S,S)-reboksetyny. W przeciwieństwie do tego, określenie „(S,S)-reboksetyna odnosi się tylko do stereoizomeru (S,S). Podobnie, określenie ,,(R,R)-reboksetyna odnosi się tylko do stereoizomeru (R,R).
Wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna w obecnym kontekście oznacza co najmniej 90% wagowych (% wag.) (S,S)-reboksetyny i 10% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W korzystnym wariancie wyrażenie to oznacza co najmniej 97% wag. (S,S)-reboksetyny i 3% wag. lub mniej
PL 196 996 B1 (R,R)-reboksetyny. W bardziej korzystnym wariancie, wyrażenie to oznacza co najmniej 99% wag.
(S,S)-reboksetyny i 1% wag. lub mniej (R,R)-reboksetyny. W najbardziej korzystnym wariancie wyrażenie „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna w rozumieniu obecnego wynalazku oznacza więcej niż 99% wag. (S,S)-reboksetyny. Podane wartości procentowe oparte są na całkowitej ilości reboksetyny występującej w kompozycji. Określenia „zasadniczo optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny, „zasadniczo optycznie czysta (S,S)-reboksetyna, „optycznie czysty stereoizomer (S,S)-reboksetyny, „optycznie czysty (S,S) stereoizomer reboksetyny oraz „optycznie czysta (S,S)-reboksetyna również dotyczą wyżej wskazanych proporcji.
Wyrażenia „farmaceutycznie dopuszczalne sole lub „jej farmaceutycznie dopuszczalna sól odnoszą się do soli otrzymanych z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub zasad, obejmujących organiczne i nieorganiczne kwasy i zasady. Ponieważ substancja czynna (to jest (S,S)-reboksetyna) stosowana w obecnym wynalazku jest zasadą, sole można otrzymać z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy (besylan), benzoesowy, p-bromofenylosulfonowy, kamforosulfonowy, węglowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, jodowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy (mesylan), śluzowy, azotowy, szczawiowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli (S,S)-reboksetyny obejmują zatem, bez ograniczeń, octan, benzoesan, β-hydroksymaślan, wodorosiarczan, wodorosiarczyn, bromek, butyno-1,4-dionian, karpinian, chlorek, chlorobenzoesan, cytrynian, jednozasadowy fosforan, dinitrobenzoesan, fumaran, glikolan, heptanian, heksyno-1,6-dionian, hydroksybenzoesan, jodek, mleczan, maleinian, malonian, migdalan, metanofosforan, metanofosfonian, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, dwuzasadowy fosforan, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, szczawian, fenylomaślan, fenylopropionian, fosforan, ftalan, fenylooctan, propanosulfonian, propiolan, propionian, pirofosforan, sebacynian, suberynian, bursztynian, siarczan, siarczek, siarczyn, sulfonian, winian, ksylenosulfonian i tym podobne.
Korzystną sól farmaceutyczną (S,S)-reboksetyny stanowi metanosulfonian (to jest mesylan), który otrzymuje się wykorzystując kwas metanosulfonowy,
Wyrażenia „działanie uboczne, „działanie niepożądane i „niepożądane działanie uboczne w odniesieniu do reboksetyny obejmują, ale bez ograniczeń, zawroty głowy, bezsenność, uczucia zawrotu głowy, zmiany ciśnienia krwi, pocenie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia seksualne u mężczyzn, pewne działania typu antycholinergicznego (np. tachykardia i zatrzymanie moczu) i niepożądane działanie uboczne związane z interakcjami lek-lek.
Stosowane określenia „leczyć, „terapia i „leczenie odnoszą się do: (a) zapobiegania chorobie, zaburzeniu lub stanowi przed pojawieniem się u człowieka, który może być predysponowany do tej choroby, zaburzenia i/lub stanu, ale jeszcze nie zostało zdiagnozowane jej wystąpienie, (b) hamowanie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest zatrzymanie jej rozwoju, i (c) łagodzenie choroby, zaburzenia lub stanu, to jest spowodowanie cofania się choroby, zaburzenia i/lub stanu. Innymi słowy, określenia „leczyć, „terapia i „leczenie rozciągają się na profilaktykę, inaczej „zapobiegać, „zapobieganie i „profilaktyka, jak również leczenie ustalonych stanów. Zatem, stosowanie określeń „zapobiegać, „zapobieganie i „profilaktyka będzie dotyczyło podawania kompozycji farmaceutycznych osobie, która w przeszłości cierpiała na wyżej wspomniane stany, ale nie cierpi z powodu tego stanu w momencie podawania kompozycji. Dla ułatwienia, określenie „stany dotyczy stanów, chorób i zaburzeń.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem (S,S)-reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól jest użyteczna w leczeniu przewlekłego bólu, w którym korzystne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny. (S,S)-Reboksetyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól może być podawana, a korzystnie podawana doustnie, w ilości takiej aby zapewnić dawkę całkowitą około 0,1 do około 10 mg/dzień tego związku.
Podawanie kompozycji zawierającej optycznie czystą (S,S)-reboksetynę (jak określono powyżej) jest skuteczne w leczeniu przewlekłego bólu.
Kompozycja zgodnie z wynalazkiem zawiera (S,S)-reboksetynę. Wiadomo jest, że dostępna w handlu reboksetyna stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów (S,S) i (R,R)-2-[(2-etoksyfenoksy)(fenylo)metylo]morfoliny. Obecnie stwierdzono, że stereoizomer (S,S) jest stereoizomerem najbardziej aktywnym i najbardziej selektywnym w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Ponadto, przy podawaniu osobnikowi w dawkach tutaj opisanych, jako substancji optycznie czystej (to jest zasadniczo pozbawionej diastereoizomeru (R,R)), osobnik nie doświadcza wielu z nie8
PL 196 996 B1 pożądanych działań ubocznych związanych z podawaniem handlowo dostępnej reboksetyny. Co więcej, odkryto także, że enancjomery (S,S) i (R,R) wykazują przeciwstawną selektywność wobec neurotransmitera norepinefryny w stosunku do neurotransmitera serotoniny, a optycznie czysta (S,S)-reboksetyna znacznie bardziej skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny niż enancjomer (R,R) jak i mieszanina racemiczna enancjomerów (S,S) i (R,R).
W szczególności stwierdzono, że kompozycje zawierające optycznie czystą (S,S)-reboksetynę są około 5 do 8,5 razy bardziej skuteczne w hamowaniu wychwytu zwrotnego norepinefryny niż kompozycje zawierające mieszaninę racemiczną steroizomerów (R,R) i (S,S). Zatem, typowa dawka dzienna mieszaniny racemicznej (to jest handlowo dostępnej reboksetyny) może być zmniejszona o okoł o 50% do 80% w przypadku stosowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny. Zaobserwowano, że zmniejszenie dawek nie prowadzi do zmniejszenia skuteczności, ale zmniejszenia lub eliminacji różnych niepożądanych działań ubocznych.
W szczególnoś ci, ponieważ optycznie czysta (S,S)-reboksetyna selektywnie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny, niepożądane działania uboczne związane z wychwytem zwrotnym serotoniny ulegają zmniejszeniu lub wyeliminowaniu. Te niepożądane działania uboczne obejmują, bez ograniczeń, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, lęki, zaburzenia seksualne i niepożądane działania uboczne związane z oddziaływaniami lek-lek.
Synteza mieszaniny racemicznej reboksetyny ujawniona jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,229,449 (Melloni i in.). Poszczególne stereoizomery reboksetyny można otrzymać przez rozdział mieszaniny racemicznej enancjomerów, stosując tradycyjne metody znane specjalistom. Metody te obejmują, bez ograniczenia do nich, rozdział za pomocą prostych technik krystalizacyjnych lub chromatograficznych, na przykład przedstawionych w opisie patentowym brytyjskim nr 2,167,407.
Jakkolwiek istnieje możliwość podawania (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli bezpośrednio, bez żadnego preparatu, kompozycje korzystnie podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego norepinefryny. Kompozycje stosowane zgodnie z wynalazkiem można podawać w jednostkowych doustnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki lub granulki. Kompozycje można także wprowadzać pozajelitowo (to jest podskórnie, dożylnie lub domięśniowo), stosując postaci leku znane w technice farmaceutycznej. Kompozycje można także podawać doodbytniczo lub dopochwowo, w takich postaciach jak czopki lub zgłębnik. Kompozycje moż na także podawać miejscowo lub przezskórnie, na przykład jako „plaster zawierający składnik aktywny. Plastry do dostarczania przezskórnego można stosować dla zapewnienia ciągłej, impulsowej lub na żądanie infuzji kompozycji według wynalazku w kontrolowanych ilościach. Konstrukcja i stosowanie plastrów do dostarczania przez skórę są dobrze znane w technice farmaceutycznej i są opisane na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3,742,951, 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 i 5,023,252.
Może być pożądane lub konieczne wprowadzenie kompozycji lub kompozycji farmaceutycznych zawierających (S,S)-reboksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól do mózgu, bezpośrednio bądź pośrednio. Techniki bezpośrednie zazwyczaj obejmują umieszczenie odpowiedniego kateteru dostarczającego lek w układzie komorowym w celu ominięcia bariery krew-mózg. Jeden z odpowiednich systemów dostarczania stosowany do przenoszenia czynników biologicznych do szczególnych obszarów anatomicznych ciała opisany jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,011,472, którego ujawnienie zostaje niniejszym włączone jako odniesienie.
Generalnie, korzystna jest droga doustna podawania kompozycji, z podawaniem raz lub dwa razy dziennie. Schemat dawkowania i ilość dla pacjentów leczonych za pomocą kompozycji według wynalazku wybiera się zgodnie z różnymi czynnikami w tym, na przykład, typem, wiekiem, wagą, płcią i stanem zdrowotnym pacjenta, zaawansowaniem stanu, drogą podawania i konkretnym stosowanym związkiem. Lekarz lub psychiatra o zwykłych umiejętnościach może łatwo określić i zalecić skuteczną (to jest leczniczą) ilość związku do zapobiegania lub powstrzymania postępu choroby. W postępowaniu tym, lekarz lub psychiatra może stosować stosunkowo niskie dawki na początku, stopniowo zwiększając dawkę aż do uzyskania maksymalnej odpowiedzi.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnie, mogą występować w typowej postaci, takiej jak saszetki, tabletki, kapsułki, pigułki lub aerozole, każda zawierająca określoną ilość związku aktywnego w postaci proszku lub granulek, albo jako roztwór lub zawiesina w roztworze wodnym, niewodnym lub emulsji olej w wodzie. Kompozycje takie można wytwarzać w sposób obejmujący etap dokładnego połączenia związku aktywnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej
PL 196 996 B1 potrzebnych lub pożądanych składników. Generalnie, kompozycje przygotowuje się przez jednorodne i dokładne zmieszanie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub doskonale rozdrobnionym noś nikiem stałym, a następnie, w razie potrzeby, nadanie produktowi pożądanego kształtu.
Przykładowo, tabletki można otrzymywać techniką prasowania lub wytłaczania, ewentualnie stosując jeden lub więcej składników pomocniczych. Tabletki prasowane można otrzymywać prasując składnik aktywny w odpowiednim urządzeniu do postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki. Następnie sprasowaną, sypką postać można ewentualnie mieszać z substancjami wiążącymi, rozcieńczalnikami, substancjami smarującymi, rozsadzającymi, musującymi, barwiącymi, słodzącymi, zwilżającymi oraz nietoksycznymi i farmakologicznie nieaktywnymi substancjami typowo obecnymi w kompozycjach farmaceutycznych. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem w odpowiednim urządzeniu.
Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje wiążące obejmują przykładowo skrobie, żelatynę, metylocelulozę, gumę arabską, tragakantę i poliwinylopirolidon. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych rozcieńczalniki obejmują na przykład, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbitol i celulozę. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje smarujące obejmują na przykład krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia lub glikole polietylenowe. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje rozsadzające obejmują na przykład skrobie, kwas alginowy i alginiany. Odpowiednie do stosowania w preparatach farmaceutycznych substancje zwilżające obejmują na przykład lecytynę, polisorbaty i laurylosiarczany. Generalnie, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych może być stosowany dowolny składnik musujący, barwiący i/lub słodzący znany specjalistom.
Pożądana dawka dzienna kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 10 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej jednakże każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Taka dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 2,5 mg w jednej lub dwu dawkach doustnych. Jest to możliwe dla tabletek zawierających 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 lub 2,5 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.
W innym wariancie, korzystna dzienna dawka kompozycji (to jest tabletka, saszetka lub kapsułka) zawiera od około 0,1 do około 0,9 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny, jak określono powyżej. Bardziej korzystnie, każda dawka kompozycji zawiera około 0,5 do około 0,8 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Jeszcze korzystniej, każda dawka zawiera od około 0,5 do około 0,75 mg optycznie czystej (S,S)-reboksetyny jak określono powyżej. Ta dawka jednostkowa pozwala na podanie pełnej dawki dziennej około 0,5 do około 0,9 mg w jednej dawce doustnej.
Zastosowanie według wynalazku jest skuteczne w leczeniu dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych. Dla celów obecnego wynalazku, za dziecko uważa się osobę poniżej wieku dojrzewania, za młodzież osobę pomiędzy wiekiem dojrzewania a około 18 lat, a dorosłego generalnie stanowi osoba w wieku powyżej 18 lat. Jak wspomniano wcześ niej, optymalna dawka dzienna musi być określona przez leczącego lekarza, biorąc pod uwagę wymiary każdego pacjenta, inne zażywane przez niego leki, rodzaj i stopień zaawansowania choroby i pozostałe uwarunkowania danego pacjenta.
P r z y k ł a d
Przykład ten obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc kompozycji stosowanej według wynalazku. Konkretnie, przykład obrazuje bardzo dobrą selektywność farmakologiczną i moc (S,S)-reboksetyny w porównaniu z jej stereoizomerem (R,R) i racemiczną reboksetyną .
Szczury rasy Sprague-Dawley o masie około 250 do 300 gram dekapitowano i natychmiast usuwano mózgową tkankę korową. Korę mózgową homogenizowano za pomocą tłuczka w dziewięciu objętościach nośnika, każda zawierające 0,32 molowy (M) roztwór sacharozy. Otrzymany homogenat odwirowywano przy około 1000 x g przez około 10 minut w temp. ok. 4°C. Nadsącz zebrano i dalej wirowano przy 20000 x g przez ok. 20 minut w temp. ok. 4°C. Grudki białka otrzymane po odwirowaniu ponownie zawieszono w buforze Kreb-Hepes'a uzyskując stężenie białka w buforze około 2 mg/ml. Bufor utrzymywał pH około 7,0 i zawierał: 20 mM Hepes, 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 0,63 mM NaHPO4, 127 mM Na-Cl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCL2 i 0,98 mM MgCl2.
PL 196 996 B1
Zawiesinę białko/bufor wprowadzano do 166 probówek, tak że każda zawierała około 30 μg (10-6 g) do około 150 μg białka (czyli 80 oznaczeń w każdym transporterze). Wiązanie do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oznaczano następująco. Synaptosomalny wychwyt 3H-norepinefryny oznaczano następująco. Około 1,4 nanomolowy [3H]citalopram i około 1,9 nM [3H]nizoksetynę użyto do znakowania miejsc wychwytu zwrotnego odpowiednio serotoniny i norepinefryny. Wiązanie niespecyficzne zdefiniowano jako 100 mikromoli (μΜ) fluoksetyny (dla serotoniny) i 10 μM dezipraminy (dla norepinefryny). Inkubowano w całkowitej objętości odczynnika około 500 μl przez około 60 minut (dla serotoniny) i 120 minut (dla norepinefryny), w temp. ok. 25°C. Inkubacje kończono szybko odsączając przez zbiornik do hodowli komórkowej z 48 studzienkami, przez filtry GFB (wstępnie nasączane za pomocą 0,5 PEI przez około 4 godziny) w 3 x 5 ml oziębionego lodem 200 mM tris-HCl, pH 7,0. Wyjęte sączki przenoszono do 7 ml minifiolek i oznaczano radioaktywność za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego.
Zdolność reboksetyny (to jest mieszaniny racemicznej (R,R) i (S,S)-reboksetyny), (R,R) i (S,S)-reboksetyny do wiązania do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny oceniano w testach wiązania stosując dwa radioligandy, [3H]citalopram i [3H]nizoksetynę. Stężenie związku badanego konieczne do zahamowania o 50% wiązania specyficznego w dwu miejscach wychwytu zwrotnego (wartość IC50) określono za pomocą analizy nieliniowej metodą najmniejszych kwadratów. Przeliczenia wartości IC50 na wartości Ki dokonano stosując równanie Cheng-Prassoff przedstawione poniżej:
Ki+IC50/(1+([L]/[Kd do L])), gdzie [L] oznacza stężenie stosowanego radioliganda w nM, a Kd oznacza powinowactwo wiązania do L, w nM. Patrz Y.C.Cheng i W.H.Prusoff, „Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibiting which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochemical Pharmacology, t. 22, str. 3099-3108 (1973).
Wartości K obliczone zgodnie z równaniem Cheng-Prussoff'a umieszczono w poniższej tabeli:
T a b e l a
Związek Wychwyt zwrotny norepinefryny (Ki, nM) Wychwyt zwrotny serotoniny (Ki, nM) Selektywność Ki serotoniny/norepinefryny
(S,S)-reboksetyna 0,23+0,06 2937±246 12770
(R,R)-reboksetyna 7,0±1,7 104±43 15
Reboksetyna 1,6±0,6 129±13 81
Dane wskazują, że (S,S)-reboksetyna jest około pięć do ośmiu razy silniejsza niż racemiczna reboksetyna pod względem hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny. Dodatkowo, racemiczna reboksetyna ma 81-krotnie wyższą selektywność faworyzującą wychwyt zwrotny norepinefryny w stosunku do wychwytu zwrotnego serotoniny. Nieoczekiwanie, selektywność enancjomeryczna stereoizomerów (S,S) i (R,R)-reboksetyny w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny są całkiem inne. Enancjomer (S,S) jest bardzo słaby pod względem działania hamującego wychwyt zwrotny serotoniny (wysoka Ki) i stąd ma nieoczekiwanie wysoką selektywność wobec miejsc wychwytu zwrotnego norepinefryny. W szczególności, selektywność serotoniny w stosunku do norepinefryny wzrasta od 81 (dla racematu) do 12770 dla optycznie czystej (S,S)-reboksetyny.
Zatem, podawanie terapeutycznej dawki (S,S)-reboksetyny skutecznie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny, ale nie wpływa istotnie na wychwyt zwrotny serotoniny. Podobnie, obserwuje się dalsze oddalenie pomiędzy działaniem na miejsca wychwytu zwrotnego norepinefryny i wobec innych receptorów. W konsekwencji, nie występują niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.
Nieoczekiwanie, efektu tego nie obserwuje się w przypadku (R,R)-reboksetyny, gdzie jest całkowicie przeciwnie. (R,R)-reboksetyna jest słabszym inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy powinowactwo (Ki) dla (R,R)-reboksetyny wynosi 7 nM, podczas gdy Ki dla (S,S)-reboksetyny wynosi 0,23 nM. Ponadto, (R,R)-reboksetyna znacznie skuteczniej hamuje wychwyt zwrotny serotoniny niż (S,S)-reboksetyna, to znaczy Ki dla (R,R)-reboksetyny wynosi 104 nM, podczas gdy Kj dla (S,S)-reboksetyny wynosi 2937 nM. Zgodnie z tym, (R,R)-reboksetyna wykazuje słabą selektywność w stosunku do miejsc hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w porównaniu z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny.
PL 196 996 B1
Nieoczekiwanie wysoka moc enancjomeru (S,S) w porównaniu zarówno z reboksetyną racemiczną jak i enancjomerem (R,R) daje lekarzowi prowadzącemu możliwość zalecania skutecznej dawki inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny, to znaczy (S,S)-reboksetyny, a mianowicie około 10% do 20% aktualnej dawki dziennej reboksetyny (racematu) dla uzyskania tego samego efektu hamowania wychwytu zwrotnego w miejscu norepinefryny. W dodatku, nieoczekiwanie wysoka selektywność hamowania optycznie czystej (S,S)-reboksetyny zasadniczo ogranicza się do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny, w ten sposób redukując niepożądane działania uboczne związane z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i blokadą innych receptorów.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki przewlekłego bólu, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 90% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 10% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym (S,S)-reboksetyna ma być podawana w ilości od 0,1 do 10 mg dziennie.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym (S,S)-reboksetyna ma być podawana w ilości od 0,5 do 8 mg dziennie, na przykład 0,5 do 5 mg dziennie, 0,5 do 2,5 mg dziennie, 0,5 do 0,9 mg dziennie, 0,5 do 0,8 mg dziennie lub 0,5 do 0,75 mg dziennie.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym dopuszczalna farmaceutycznie sól zawiera co najmniej około 97% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 3% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym optycznie czysta (S,S)-reboksetyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zawiera co najmniej około 99% wagowych (S,S)-reboksetyny i mniej niż 1% wagowych (R,R)-reboksetyny, w przeliczeniu na masę całkowitą obecnej (S,S)- i (R,R)-reboksetyny.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w którym dopuszczalną farmaceutycznie solą jest metanosulfonian (S,S)-reboksetyny.
PL352252A 1999-07-01 2000-06-22 Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku PL196996B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13
PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) 1999-07-01 2000-06-22 Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352252A1 PL352252A1 (en) 2003-08-11
PL196996B1 true PL196996B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=27495506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352252A PL196996B1 (pl) 1999-07-01 2000-06-22 Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (pl)
EP (3) EP2090312A1 (pl)
JP (3) JP2003503450A (pl)
KR (5) KR100717660B1 (pl)
CN (5) CN1660110A (pl)
AR (1) AR035158A1 (pl)
AT (9) ATE305307T1 (pl)
AU (2) AU771258B2 (pl)
BR (1) BR0012136A (pl)
CA (2) CA2643231A1 (pl)
CL (3) CL2008002866A1 (pl)
CO (1) CO5190662A1 (pl)
CZ (1) CZ299847B6 (pl)
DE (9) DE60022916T2 (pl)
DK (4) DK1196172T3 (pl)
EA (6) EA006652B1 (pl)
ES (9) ES2239311T3 (pl)
GE (1) GEP20094798B (pl)
HK (2) HK1049630A1 (pl)
HU (1) HUP0201623A3 (pl)
IL (3) IL147246A0 (pl)
MX (1) MXPA02000562A (pl)
MY (1) MY137348A (pl)
NO (4) NO20016406L (pl)
NZ (2) NZ533243A (pl)
PE (1) PE20010684A1 (pl)
PL (1) PL196996B1 (pl)
PT (5) PT1459751E (pl)
SK (5) SK286669B6 (pl)
TW (9) TWI245631B (pl)
WO (1) WO2001001973A2 (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
JP4249415B2 (ja) * 1999-12-01 2009-04-02 ユセベ，ソシエテ アノニム Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物
EP1274430B1 (en) * 2000-04-21 2005-12-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC Cabergoline for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2404704A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-22 David W. Robertson Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
EA200300567A1 (ru) * 2000-11-15 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревоги
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
ATE452642T1 (de) * 2001-06-19 2010-01-15 Norbert Mueller Verwendung von cox-2 inhibitoren zur behandlung von affectiven störungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
ES2287338T3 (es) * 2001-11-30 2007-12-16 Eli Lilly And Company Uso de inhibidores de recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de trastornos de tics.
HUP0402619A3 (en) * 2001-12-11 2008-04-28 Lilly Co Eli Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the preparation of a medicament for treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
JP2005522445A (ja) * 2002-02-12 2005-07-28 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 注意欠陥過活動性障害（ａｄ／ｈｄ）の処置方法
AU2003225206B2 (en) * 2002-04-24 2008-02-14 Forest Laboratories Holdings Limited Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
US7109198B2 (en) * 2002-05-17 2006-09-19 Duke University Method for treating obesity
CA2484482C (en) * 2002-05-30 2011-07-26 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
MXPA04011916A (es) * 2002-06-17 2005-03-31 Pharmacia Italia Spa Sales farmaceuticas de reboxetina.
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
AU2003261185A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
ES2264028T3 (es) 2002-08-23 2006-12-16 Eli Lilly And Company Derivados de bencilmorfolina.
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7384941B2 (en) 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
AU2003284005B2 (en) * 2002-10-03 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1558081A4 (en) * 2003-01-13 2006-06-14 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS
AU2004204827B2 (en) * 2003-01-13 2006-06-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
US6846823B2 (en) * 2003-04-04 2005-01-25 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
EP2316456B1 (en) 2003-04-29 2017-06-14 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
WO2005020976A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
RU2320369C2 (ru) * 2003-09-12 2008-03-27 Пфайзер Инк. Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
CA2548304A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2005105763A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
BRPI0513846A (pt) 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo
WO2006038084A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of adhd, cfs, fm and depression
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
US8940315B2 (en) 2008-04-18 2015-01-27 Medtronic, Inc. Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
TWI438190B (zh) * 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
US20100267743A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
CA2811641A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP4104824A1 (en) 2012-06-06 2022-12-21 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
JP2023504685A (ja) * 2019-12-03 2023-02-06 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド 神経系障害を治療するためのレボキセチンを含む組成物

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
ZA921292B (en) 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
CA2250042A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
UA48219C2 (uk) 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
DK0856312T3 (da) 1996-11-27 1999-06-23 Pfleger R Chem Fab Anvendelse af trospiumchlorid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af blæresygdomme
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
JP2002503224A (ja) 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
AU5155198A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Robert Murdock Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
AU9214498A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA56257C2 (uk) 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
JP2001520195A (ja) * 1997-10-17 2001-10-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬の増強
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
EP1069900B1 (en) * 1998-04-09 2005-08-10 Pharmacia & Upjohn Company LLC Use of reboxetine for the treatment of neuropsychiatric disorders
IT1305322B1 (it) * 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
EP1075264B1 (en) 1998-05-08 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of reboxetine and pindolol
AU4841599A (en) 1998-06-29 2000-01-17 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
CN1396829A (zh) 2000-02-24 2003-02-12 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
US6987107B2 (en) 2006-01-17
CN1379672A (zh) 2002-11-13
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
CN1660108A (zh) 2005-08-31
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
TW200914027A (en) 2009-04-01
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
NO20091168L (no) 2002-02-19
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
AR035158A1 (es) 2004-05-05
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
TW200607511A (en) 2006-03-01
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
US7723334B2 (en) 2010-05-25
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
TWI294779B (en) 2008-03-21
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
TW200607510A (en) 2006-03-01
US6703389B2 (en) 2004-03-09
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
US6610690B2 (en) 2003-08-26
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
US7317011B2 (en) 2008-01-08
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
TW200607512A (en) 2006-03-01
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
PL352252A1 (en) 2003-08-11
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
TWI245631B (en) 2005-12-21
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
AU771258B2 (en) 2004-03-18
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
TW200407146A (en) 2004-05-16
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
CN1660110A (zh) 2005-08-31
AU5633700A (en) 2001-01-22
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
CN1660109A (zh) 2005-08-31
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
IL187512A0 (en) 2008-06-05
CN1205935C (zh) 2005-06-15
PT1632234E (pt) 2007-07-09
TW200607509A (en) 2006-03-01
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
BR0012136A (pt) 2002-06-11
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
TWI298255B (en) 2008-07-01
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
IL187513A0 (en) 2008-06-05
US7276503B2 (en) 2007-10-02
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
PT1459750E (pt) 2005-08-31
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
MY137348A (en) 2009-01-30
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
TW200920378A (en) 2009-05-16
NO20016406L (no) 2002-02-19
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
CN1660111A (zh) 2005-08-31
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
TWI298254B (en) 2008-07-01
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
NZ515885A (en) 2004-08-27
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
PT1459751E (pt) 2005-11-30
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
CA2375908C (en) 2006-05-30
NO20091159L (no) 2002-02-19
PT1196172E (pt) 2006-05-31
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
GEP20094798B (en) 2009-10-26
US7241762B2 (en) 2007-07-10
CN1289090C (zh) 2006-12-13
US7338953B2 (en) 2008-03-04
US6642235B2 (en) 2003-11-04
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
NZ533243A (en) 2005-12-23
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
NO20091158L (no) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196996B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
EP1459750B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
NZ550213A (en) Use of racemic reboxetine for the treatment of chronic fatigue syndrome, fibromyalgia or another somatoform disorder, migraine headaches and peripheral neuropathy
NZ542816A (en) Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100622