EA008381B1 - Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения - Google Patents

Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA008381B1
EA008381B1 EA200501496A EA200501496A EA008381B1 EA 008381 B1 EA008381 B1 EA 008381B1 EA 200501496 A EA200501496 A EA 200501496A EA 200501496 A EA200501496 A EA 200501496A EA 008381 B1 EA008381 B1 EA 008381B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reboxetine
disorder
optically pure
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA200501496A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501496A1 (ru
Inventor
Эрик Х.Ф. Вонг
Саеедуддин Ахмед
Роберт Клайд Маршалл
Роберт МакАртур
Дункан П. Тэйлор
Ларс Бирджерсон
Паскаль Сетера
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008381(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200501496A1 publication Critical patent/EA200501496A1/ru
Publication of EA008381B1 publication Critical patent/EA008381B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Представлены способы и композиции для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предотвращения, в которых полезно ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Композиции включают соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (K)/норэпинефрин (K), равную по меньшей мере около 5000. Примеры таких соединений включают ребоксетин и более предпочтительно оптически чистый (S,S)-энантиомер ребоксетина. Способы обычно включают введение терапевтического количества данных композиций. Представлены также препараты лекарственного средства, полученные из композиции, и применения композиции в производстве лекарственного средства для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предупреждения.

Description

Настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуумов, страдающих от множества различных болезненных состояний, при которых является полезным ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Настоящее изобретение в особенности относится к способам лечения, включающим введение индивидууму соединения, такого как (§,§)-ребоксетин, имеющего высокую фармакологическую селективность в отношении участков обратного захвата норэпинефрина по сравнению с участками обратного захвата серотонина. Настоящее изобретение относится также к композиции, содержащей соединение, и к препарату лекарственного средства, содержащего указанную композицию.
Краткое описание предшествующего уровня
Многие виды депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств происходят в результате нарушений в головном мозге, который передает сигналы с использованием определенных моноаминовых нейромедиаторов. Моноаминовые нейромедиаторы включают, например, норэпинефрин (норадреналин), серотонин (5-НТ) и допамин. Уровни норэпинефрина ниже нормальных связаны с множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. Поэтому нормальный уровень норэпинефрина является важным для сохранения, стремления и потребности к поощрению.
Указанные нейромедиаторы мигрируют из окончания нейрона через маленькое отверстие (т.е. синаптическую щель) и связываются с молекулами рецептора на поверхности второго нейрона. Данное связывание вызывает внутриклеточные изменения, которые инициируют или активируют ответную реакцию или изменение в постсинаптическом нейроне. Инактивация происходит, главным образом, за счет передачи (т.е. обратного захвата) нейромедиатора обратно в предсинаптический нейрон. Нарушение норадренергического пути передачи приводит к различным видам депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств, определяющихся множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. См. К.1. Ва1бсззапп1, Игидв апб 111с Тгса1шсп1 οί РзусЫа!пс П1зогбсгз: Осргсззюп апб Маша ίη Сообшап апб Сйшап'к Т1с Р11агтасо1ощса1 Ваз1з οί Тйсгарсийсз, МсСга\\-НШ. ΝΥ, рр. 432-439 (1996).
Ребоксетин (т.е. 2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин) повышает концентрацию физиологически активного норэпинефрина, например, путем предотвращения обратного захвата норэпинефрина. Ребоксетин является ингибитором обратного захвата норэпинефрина, и было показано, что он является эффективным при краткосрочном (т.е. менее восьми недель) и долгосрочном лечении депрессии. Было показано, что в действительности ребоксетин обладает эффективностью, подобной эффективности флуоксетина, имипрамина и дезипрамина, являющихся обычными антидепрессантами, прописываемыми как взрослым, так и пожилым больным. См. §.А. МоШдошсгу, КсЬохсйпс: Аббйюпа1 Вспсй18 1о 1Пс Псргсззсб Рабст, Рзусйорйагтасо1 (Οχί) 11: 4 §ирр1., §9-15 (АЬзйас!) (1997).
Антидепрессивные лекарственные средства иногда разделяют на лекарственные средства нескольких «поколений». Лекарственные средства первого поколения включают ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид и фенилгидразин) и трициклические средства (такие как имипрамин). Второе поколение антидепрессивных лекарственных средств включает такие соединения как миансерин и тразодон. Третье поколение включает лекарственные средства, названные селективными ингибиторами обратного захвата (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин и ребоксетин). Данные лекарственные средства характеризуются относительно селективным действием только на одну из трех основных моноаминовых систем, предположительно связанных с депрессией (т.е. 5-НТ (серотонин)), норадреналин (норэпинефрин) и допамин). АРР Тсх1Ьоок οί Рзусйорйагтасо1оду (А.Е. §с11а1/Ьсгд апб С. В. Nстс^οГГ). Атспсап РзусЫайю Ргезз, 2б. сб., (1998); Ьсхтеоп οί РзусЫаРу, №.1сго1оду апб 111с №игозсгепссз (Е.1. Луб. 1г.) Аййатз апб Айкшз (1995). Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный респерином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы. См. М. Вгипс11о апб С. Касадт, Ка1юпа1с Гог 1Пс □сус1ортсп1 οί №габгспа1шс Ксир!акс 1пЫЬйогз, Нитап Рзусйорйагтасо1о§у, уо1. 13, §-13-519, §ирр. 13-519 (1998).
В соответствии с исследованиями Впап Е. Ьсопагб, дезипрамин, мапротилин и лофепрамин являются относительно селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина, обладающими доказанной эффективностью. Данные вещества повышают уровень норадреналина в головном мозге и, вследствие этого, ослабляют депрессивный синдром. Миансерин и миртазепин также показывают эффекты, подобные антидепрессивным, достигаемые увеличением доступности адреналина посредством блокирования предсинаптических а2-адренорецепторов. Кроме того, потенциальными и селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина являются также оксапротилин, фезоламин и томоксетин, которые не взаимодействуют с рецепторами нейромедиатора и поэтому не вызывают многие из побочных эффектов, характерных для классических трициклических антидепрессантов. См. Впап Е. Ьсопагб, Т1с Ко1с оГ ШгабгспаПпс ш Псргеззюп: А КсуюА', 1оигпа1 оГ Рзусорйагтосо1о§у, уо1. 11, № 4 (§ирр1.), рр. §39-§47 (1997).
Ребоксетин также является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, который
- 1 008381 также дает меньшее число побочных эффектов, связанных с введением классических трициклических антидепрессантов. Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный резерпином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы. См. М. Вгипе11о апб С. Касадш, Ка1юпа1е Гог Фе Оеге1ортеп1 оГ Когабгепайпе Кеир1аке 1пЫЬйог§, Нитап Р§усйорйагтасо1оду, уо1. 13 (8ирр.) 13-519 (1998).
Ребоксетин в общих чертах описан в патентах США Ме11ош е! а1. №№ 4229449, 5068433 и 5391735 и в патенте Великобритании № 2167407, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки.
Что касается химической структуры ребоксетина, то он имеет два хиральных центра и поэтому су-
(К,8)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин
- 2 008381
(8,К)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов) используют префиксы К и 8. Префиксы Ό и Ь или (+) и (-) означают знак вращения соединением поляризованного на плоскости света, при этом Ь или (-) означает, что соединение является левовращающим. В противоположность этому, соединение, имеющее префикс Ό или (+), является правовращающим. Между терминологией для абсолютной стереохимии и терминологией вращения энантиомера корреляции нет. Поэтому Ό-молочная кислота означает то же самое, что и (-)-молочная кислота, и Ь-молочная кислота означает то же самое, что и (+)-молочная кислота. Вследствие данной химической структуры каждый из пары энантиомеров является идентичным, за исключением того, что они не являются зеркальными изображениями друг друга. Отдельный стереоизомер может быть также отнесен к энантиомеру, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью.
В области фармации, где многие из наиболее часто прописываемых лекарственных средств показывают хиральность, стереохимической чистоте придается большое значение. Так например, известно, что Ь-энантиомер β-адренергического блокатора пропранолола является в 100 раз более сильнодействующим, чем его Ό-энантиомер. Оптическая чистота в области технологии лекарственных форм является важной, кроме того, также и потому, что было найдено, что определенные изомеры оказывают скорее вредное, нежели, чем полезное или инертное действие. Так, например, полагается, что Ό-энантиомер талидомида является безопасным и эффективным успокаивающим средством, когда его выписывают беременным для предотвращения тошноты, тогда как его соответствующий Ь-энантиомер является сильнодействующим тератогеном.
Когда в одной молекуле существует два хиральных центра, имеется четыре возможных стереоизомера: (К,К), (8,8), (К,8) и (8,К). Из данных стереоизомеров (К,К) и (8,8) являются примером пары энантиомеров (зеркальные изображения друг друга), которые обычно имеют химические свойства и температуры плавления, почти подобные таковым другой энантиомерной пары. Зеркальные изображения (К,К) и (8,8) не являются, однако, накладывающимися на (К,8) и (8,К). Такое соотношение называется диастереоизомерным, и (8,8) молекула является диастереоизомером (К,8) молекулы, тогда как (К,К) молекула является диастереоизомером (8,К) молекулы.
На практике ребоксетин является коммерчески доступным только в виде рацемической смеси энантиомеров (К,К) и (8,8) в соотношении 1:1, и представленная в этом описании ссылка на общее название «ребоксетин» относится к указанной энантиомерной или рацемической смеси. Ребоксетин продается под торговыми названиями ΕΚΌΟΝΑΧ™, РКОЫРТ™, УЕ8ТКА™ и ΝΟΚΕΒΟΧ™. Как отмечалось выше, ребоксетин является полезным при лечении депрессии у людей. Перорально принимаемый ребоксетин легко всасывается и его необходимо принимать один или два раза в день. Предпочтительная суточная доза для взрослых находится в диапазоне от около 8 до около 10 миллиграммов (мг). Эффективная суточная доза ребоксетина для детей меньше и обычно находится в диапазоне от около 4 до около 5 мг. Оптимальная суточная доза для каждого больного должна быть определена, однако, лечащим врачом, который учитывает массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлинность и тяжесть конкретного заболевания и все остальные обстоятельства больного.
Введение ребоксетина может привести, однако, к нежелательным побочным действиям, связанным с взаимодействием лекарственных средств друг с другом, и к другим нежелательным эффектам, таким как, например, головокружение, бессонница, головная боль, изменения кровяного давления, потение, желудочно-кишечные расстройства, половая дисфункция у мужчин, некоторые эффекты, подобные антихолинергическим (например, к тахикардии и задержке мочи). Было обнаружено, что указанные побочные действия происходят частично вследствие того, что ребоксетин не имеет достаточно высокой селективности в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина. Иными словами, ребоксетин блокирует обратный захват других моноаминов, подобных серотонину и допамину, до степени, достаточной для способствования нежелательным побочным действиям.
Сообщалось, что высокую фармакологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина имеют другие антидепрессанты. Так, например, оксапротилин имеет фарма
- 3 008381 кологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с селективностью в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, равную примерно 4166 в расчете на значения коэффициента К1. Соответствующая фармакологическая селективность в отношении дезипрамина составляет около 377 и в отношении мапротилина около 446. См. ΕΙΙίοΙΙ К1сйе1зоп апб М1сйае1 Рйепщпд. В1оскабе Ьу АпббертеззаШз апб Ре1а1еб Сотроипбз о£ Вюдешс Атше Ир1аке ίη На! Вгаш 8упар1озотез: Моз! АпббертеззаШз 8е1есбуе1у В1оск ШгертерШте ир1аке. Еигореап 1оита1 о£ Р11аппасо1оду. уо1. 14. рр. 277-286 (1984). Несмотря на относительно высокую селективность оксапротилина, дезипрамина и мапротилина. указанные и другие известные вещества нежелательно блокируют рецептор других нейромедиаторов до степени. достаточной для способствования нежелательным побочным действиям.
Соответственно. в данной области имеется потребность в способе лечения индивидуумов. страдающих от множества состояний. при которых необходимо ингибирование обратного захвата норэпинефрина. при этом уменьшаются или устраняются нежелательные побочные действия. связанные с общепринятыми ингибиторами обратного захвата норэпинефрина. Имеется также потребность в способе. который селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина по сравнению с другими нейромедиаторами. подобными серотонину и допамину. В данной области в особенности имеется потребность в высокоселективном (на одном участке обратного захвата). специфическом (не имеющем активности в отношении других рецепторов) и сильнодействующем ингибиторе обратного захвата норэпинефрина. Кроме того. имеется потребность в фармацевтических композициях. содержащих высокоселективный и сильнодействующий ингибитор обратного захвата норэпинефрина. Имеется также потребность в лекарственных средствах. содержащих такую фармацевтическую композицию. и в применении таких композиций в производстве указанных лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения или предупреждения различных болезненных состояний у человека. при которых является полезным ингибирование обратного захвата норэпинефрина. и более конкретно. при которых является полезным селективное. специфическое и сильнодействующее ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Настоящее изобретение в особенности относится к эффективному лечению или предотвращению таких болезненных состояний. включающему введение человеку соединений. таких как ребоксетин или его оптически чистый (8.8)стереоизомер.
Соответственно. один вариант настоящего изобретения относится к способу селективного ингибирования обратного захвата норэпинефрина. который включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества композиции. содержащей соединение. имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1). равную по меньшей мере около 5000. предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000.
Другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения человека. страдающего болезненным состоянием. или к предотвращению болезненного состояния. при котором является полезным ингибирование обратного захвата норэпинефрина. при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества композиции. содержащей соединение. имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1). равную по меньшей мере около 5000. предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000.
Другой вариант настоящего изобретения относится к препарату лекарственного средства из композиции. содержащей соединение. имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1). равную по меньшей мере около 5000. предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000. предназначенному для лечения или профилактики по меньшей мере одного расстройства нервной системы. выбранного из группы. состоящей из аддиктивных расстройств (включающих расстройства. связанные со злоупотреблением алкоголем. никотином и другими психотропными веществами) и абстинентного синдрома. регулируемых расстройств (включающих депрессивное настроение. тревогу. одновременные депрессивное настроение и тревогу. кондуктивные расстройства и одновременное нарушение проводимости и депрессивное настроение). нарушений обучения и психических расстройств (включающих болезнь Альцгеймера). связанных с возрастом. нервно-психической анорексии. апатии. дефицита внимания (или других расстройств познавательной способности). обусловленного общими болезненными состояниями. дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ). биполярного расстройства. булемии. синдрома хронической усталости. хронического или острого стресса. хронической боли. кондуктивного расстройства. циклотимического расстройства. депрессии (включающей эмоциональные нарушения в пубертатном периоде и депрессию легкой степени). дистимического расстройства. фибромиалгии и других соматических нарушений (включающих соматизацию. конверсию. боли. ипохондрический синдром. дисморфофобию. недифференцированное соматическое нарушение и соматическое расстройство (N08) (без указания диагноза)). генерализованной тревоги (ОАЭ). недержания (т.е. недержания мочи при напряжении. недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря и смешанного недержания). расстройств дыхания. интоксикации (хронический алкоголизм). мании. головных болей при мигрени. ожирения (т.е. для уменьшения веса больных.
- 4 008381 страдающих ожирением или избыточным весом), обсессивно-компульсивных расстройств и родственных с ними расстройств, оппозиционного расстройства, панического состояния, периферической невропатии, посттравматического стрессового расстройства, предменструальной дисфории (т.е. предменструального синдрома и дисфории поздней лютеиновой стадии), психотических расстройств (включающих шизофрению, шизоаффективные и шизофреноподобные расстройства), сезонного аффективного расстройства, расстройств сна (таких как нарколепсия и энурез), социальной фобии (включающую социальную тревогу), специфических прогрессирующих расстройств, синдрома «выметания» селективного ингибирования обратного захвата серотонина (88К1) (т.е. когда больной не может поддерживать удовлетворительную ответную реакцию на терапию 88К1 после первоначального периода удовлетворительной реакции) и тиков (например, болезни Туретти).
Другой вариант настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную по меньшей мере около 5000, предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики по меньшей мере одного из вышеуказанных расстройств нервной системы.
Примером соединения, имеющего фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную по меньшей мере около 5000, является оптически чистый (8,8)-ребоксетин, по существу не содержащий своего (Я,К)-стереоизомера. Индивидуумы, подвергнутые лечению оптически чистым (8,8)ребоксетином, не испытывают некоторые нежелательные побочные действия, связанные с введением рацемической смеси (Я,К)- и (8,8)-ребоксетина. Настоящее изобретение включает поэтому введение человеку оптически чистого (8,8)-ребоксетина для селективного ингибирования обратного захвата норэпинефрина и, вследствие этого, для регулирования, уменьшения или устранения нежелательных действий, вызванных введением рацемической смеси ребоксетина.
Более конкретно, другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики болезненного состояния человека, при котором обеспечивает пользу ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Способ включает стадию введения терапевтического количества оптически чистого (8,8)-ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли обычно в количестве от около 0,5 до около 10 мг/день. Оптически чистый (8,8)-ребоксетин по существу не содержит (К,К)-ребоксетин.
Лечение оптически чистым (8,8)-ребоксетином имеет преимущества по сравнению со способами лечения или предупреждения, в которых используется рацемическая смесь (Я,К)- и (8,8)-ребоксетина. В частности, было найдено, что лечение с использованием композиций, содержащих оптически чистый (8.8) -ребоксетин, является примерно в 5-8,5 раз более эффективным в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина, чем с использованием композиций, содержащих рацемическую смесь (В,В)- и (8,8)-стереоизомеров. Поэтому блокирование обратного захвата может быть достигнуто с использованием гораздо меньших доз. Соответственно, настоящее изобретение может обеспечить существенное уменьшение обычной суточной дозы рацемической смеси (т.е. коммерчески доступного ребоксетина) примерно на 50-80%, вследствие использования оптически чистого (8,8)-ребоксетина. Кроме того, лечение с использованием оптически чистого (8,8)-ребоксетина может привести к уменьшению нежелательных побочных действий, связанных с лечением, вследствие высокой селективности и активности (8.8) -ребоксетина в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина.
Другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения расстройства нервной системы, включающему стадию введения индивидууму терапевтически эффективной дозы рацемического ребоксетина, где расстройство включает по меньшей мере одно из регулируемого расстройства, нарушения навыка, связанного с возрастом или психическим расстройством, нервнопсихической анорексии, апатии, дефицита внимания, обусловленного общими болезненными состояниями, биполярного расстройства, булемии, синдрома хронической усталости, хронического или острого стресса, хронической боли, циклотимического расстройства, дистимического расстройства, фибромиалгии и других соматических нарушений, недержания, мании, головных болей при мигрени, ожирения, периферической невропатии, посттравматического стрессового расстройства, предменструальной дисфории, психотического расстройства, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, специфических развивающихся расстройств, синдрома «выметания» 88К1 и тиков. Другие варианты настоящего изобретения относятся к препарату лекарственного средства, полученного из композиции, содержащей ребоксетин, и к применению ребоксетина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики, по меньшей мере,. одного из вышеуказанных расстройств нервной системы.
Дополнительные преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области в результате обзора следующего подробного описания, взятого в сочетании с примерами и приложенной формулой изобретения. Следует, однако, отметить, что хотя изобретение допускает варианты в различных формах, описанное далее представляет собой конкретные предпочтительные варианты изобретения, при этом следует понимать, что настоящее описание служит в качестве иллюстрации и у заявителя нет намерения ограничить изобретение конкретными вариантами, представленными в данном описании.
- 5 008381
Подробное описание предпочтительных вариантов
Ребоксетин является известным соединением, которое обладает активностью в отношении центральной нервной системы и которое используется в качестве антидепрессанта. До сих пор применение ребоксетина ограничивалось лечением депрессии, оппозиционного расстройства, дефицита внимания/повышенной активности и кондуктивного расстройства. Лечения указанных болезней раскрыты в международных заявках \¥О 99/15163, \νθ 95/15176 и \νθ 99/15177. Данные способы лечения ограничены введением рацемической смеси (8,8)- и (К,К)-стереоизомеров ребоксетина.
Действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88К1), ребоксетин является неэффективным в испытании гипотермии 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ, что указывает на то, что ребоксетин не представляет собой 88ΒΙ. См.: Впал Е. Ьсопагб, ЫогабгспаНпс ίη Ьакю тобс1к оГ бсргсккюп. Еигорсап-№игор5ус1юр11агтасо1. 7 8ирр1. рр. 811-6 и 871-3 (Арп1 1997). Ребоксетин является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях и по существу лишен ингибирующей активности в отношении моноаминоксидазы (МАО). Рацемический ребоксетин проявляет фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную около 80. Значения К1 далее обсуждаются более подробно.
Другой вариант настоящего изобретения включает способ селективного ингибирования обратного захвата норэпинефрина, включающий стадию введения индивидууму терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную по меньшей мере около 5000, предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000.
Другой вариант настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную по меньшей мере около 5000, предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000. Заявленная композиция является пригодной для лечения или предотвращения заболеваний, расстройств и состояний (описанных ниже более подробно), при которых полезным является ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Примером такого соединения является оптически чистый (8,8)стереоизомер ребоксетина или его фармацевтически эффективная соль.
Для определения степени селективности соединения к связыванию с участком обратного захвата норэпинефрина, константу ингибирования (или значение К1) соединением участка обратного захвата серотонина делили на значение К1 ингибирования соединением участка обратного захвата норэпинефрина. Пониженное значение К1 обратного захвата норэпинефрина указывает на большую степень сродства к связыванию с норэпинефриновыми рецепторами. Повышенное отношение серотонин (К1)/норэпинефрин (К1) указывает на большую селективность к связыванию норэпинефринового рецептора. Соответственно, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение, имеющее, как указывалось выше, фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (К1), равную по меньшей мере около 5000, предпочтительно по меньшей мере около 10000 и более предпочтительно по меньшей мере около 12000. Кроме того, считается, что значения селективности значительно выше 12000, например такие как 25000, 50000, 75000 и даже 100000 или более также являются полезными.
Композиции настоящего изобретения при их использовании в эффективных количествах в соответствии с настоящим изобретением являются селективными относительно участка обратного захвата норэпинефрина, но не вызывают значительную блокаду рецепторов, связанную с нежелательными побочными действиями, например серотонинового и допаминового рецепторов. Иными словами, доза заявленной композиции, способная ингибировать обратный захват норэпинефрина, является, по существу, неэффективной для вызова блокады других нейромедиаторных рецепторов. Константы ингибирования (значения К1), обычно представленные в единицах наномолярности (нМ), рассчитывали исходя из значений 1С50 в соответствии с методом, изложенным в У.С. Сйспд апб \ν.Η. РгикоГГ К.с1а1юп8Ыр ВсГОссп 111с 1пЫЬйогу Соп81ап1 (К1) апб 1Пс СопссШгайоп оГ 1Пс 1пЫЬйог \νΐιΚ1ι Саикск 50% 1пЫЬИюп (1С50) оГ ап Еп/утаРс Рсас1юп, Вюсйст1са1 Рйагтасо1оду, уо1. 22, рр. 3099-3108 (1973).
Другой вариант настоящего изобретения относится к эффективному способу использования оптически чистого (8,8)-стереоизомера ребоксетина для лечения или профилактики состояний, при которых является полезным ингибирование обратного захвата норэпинефрина. (8,8)-ребоксетин является эффективным селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина и поэтому уровни доз могут быть существенно уменьшены по сравнению с уровнями доз рацемического ребоксетина. Кроме того, индивидуумы, подвергнутые лечению оптически чистым (8,8)-ребоксетином, не испытывают некоторых нежелательных действий, связанных с введением рацемической смеси (К,К)- и (8,8)-ребоксетина. Соответственно, другой вариант настоящего изобретения включает введение человеку терапевтического количества оптически чистого (8,8)-ребоксетина для ингибирования обратного захвата норэпинефрина и для регуляции, уменьшения или устранения нежелательных побочных действий, связанных с введением рацемического ребоксетина.
- 6 008381
Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики состояния человека, при котором обеспечивает пользу ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Способ включает стадию введения, и предпочтительно перорального введения, индивидууму оптически чистого (8,8)-ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли общей дозой от около 0,1 до около 10 мг/день, более предпочтительно от около 0,5 до около 10 мг/день.
Используемый в данном описании термин «рсбоксстин» относится к рацемической смеси (К,Я) и (8,8)энантиомеров ребоксетина. В противоположность ему, термин «(8,8)-ребоксетин» относится только к (8,8)стереоизомеру. Аналогично, термин «(К,К.)-ребоксетин» относится только к (К,Я)-стереоизомеру.
Фразы «оптически чистый (8,8)-ребоксетин» и «(8,8)-ребоксетин, по существу, не содержащий его (Κ,Κ.)стереоизомер» означают, что композиция содержит большую долю (8,8)-ребоксетина относительно (Κ,Κ.)ребоксетина. В предпочтительном варианте фразы означают, что композиция содержит по меньшей мере 90% по весу (вес.%) (8,8)-ребоксетина и 10 вес.% или менее (К.,К.)-ребоксетина. В более предпочтительном варианте фразы означают, что композиция содержит по меньшей мере 97 вес.% (8,8)-ребоксетина и 3 вес.% или менее (К.,К.)-ребоксетина. В еще более предпочтительном варианте фразы означают, что композиция содержит по меньшей мере 99 вес.% (8,8)-ребоксетина и 1 вес.% или менее (К,К.)-ребоксетина. В наиболее предпочтительном варианте фразы «оптически чистый (8,8)-ребоксетин» и «(8,8)-ребоксетин, по существу не содержащий его (К,Я)-стереоизомер», в этом описании означают, что композиция содержит более 99 вес.% (8,8)-ребоксетина. Упомянутые выше процентные содержания представлены в расчете на общее количество присутствующего в композиции ребоксетина. Фразы «по существу не содержащий (К,Я)-ребоксетин», «по существу оптически чистый (8,8)-стереоизомер ребоксетина» «по существу оптически чистый (8,8)-ребоксетин», «оптически чистый (8,8)-стереоизомер ребоксетина» и «оптически чистый (8,8)-ребоксетин» также включают вышеуказанные количества.
Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания. Так как активное соединение (т.е. (8,8)-ребоксетин), используемое в настоящем изобретении, является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, пара-бромфенилсульфоновую, камфорсульфоновую, угольную, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, иодисто-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую (мезилат), слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, пара-толуолсульфоновую и подобные кислоты. Таким образом, примеры фармацевтически приемлемых солей (8,8)-ребоксетина включают, но без ограничения, ацетат, бензоат, 0-гидроксибутират, бисульфат, бисульфит, бромид, бутин-1,4-диоат, капроат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, первичный кислый фосфат, динитробензоат, фумарат, гликолят, гептаноат, гексин-1,6диоат, гидроксибензоат, йодид, лактат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, вторичный кислый фосфат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, оксалат, фенилбутират, фенилпропионат, фосфат, фталат, фенилацетат, пропансульфонат, пропиолат, пропионат, пирофосфат, пиросульфат, себакат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфит, сульфонат, тартрат, ксилолсульфонат и подобные соли.
Предпочтительной фармацевтической солью (8,8)-ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получается с использованием метансульфоновой кислоты.
Термины «побочные действия», «нежелательные действия» и «нежелательные побочные действия» в отношении ребоксетина включают, но без ограничения, головокружение, бессонницу, головную боль, изменения кровяного давления, желудочно-кишечные расстройства, сексуальную дисфункцию у мужчин, экстрапирамидальные побочные действия, некоторые действия, подобные антихолинергическим (например, тахикардию, неясность зрения («пелена перед глазами»)) и нежелательные побочные действия, связанные с взаимодействиями лекарственных средств друг с другом.
Используемые в этом описании термины «лечить», «лечение», и «терапия» относятся к (а) профилактике заболевания, расстройства или болезненного состояния у человека, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или болезненному состоянию, но которому еще не поставлен диагноз, означающий их наличие; (Ь) ингибированию заболевания, расстройства или болезненного состояния, т.е. задержке его развития; и (с) ослаблению заболевания, расстройства или болезненного состояния, т.е. к вызову регрессии заболевания, расстройства и/или болезненного состояния. Иными словами термины «лечить», «лечение» и «терапия» распространяются и на профилактику, иными словами на «предотвращение», «профилактику» и «предупреждение», а также на лечение установленных болезненных состояний. Соответственно, использование терминов «предотвращение», «профилактика» и «предупреждение» будет означать введение фармацевтической композиции человеку, который ранее страдал от вышеуказанных болезненных состояний, например, таких как мигрень, но который не страдает от болезненных состояний в момент введения композиции. Ради простоты, термин «состояния», который далее используется в данном описании, включает болезненные состояния, заболевания и расстройства.
Способы и композиции настоящего изобретения являются полезными при лечении состояний, при которых обеспечивает пользу ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Способ включает стадию введения
- 7 008381 и предпочтительно перорального введения индивидууму композиции согласно изобретению в количестве, достаточном для обеспечения общей дозы селективного соединения от около 0,1 до около 10 мг/день.
Более конкретно, введение композиции согласно изобретению (например, композиции, содержащей оптически чистый (8,8)-ребоксетин), является эффективным при лечении различных состояний человека, включающих, но без ограничения, аддиктивные расстройства (включающие расстройства, связанные со злоупотреблением алкоголем, никотином и другими психотропными веществами) и абстинентный синдром, регулируемые расстройства (включающие депрессивное настроение, тревогу и одновременные депрессивное настроение и тревогу, кондуктивные расстройства и одновременные кондуктивные расстройства и депрессивное настроение), нарушения обучения, связанные с возрастом или психическими расстройствами (включающие болезнь Альцгеймера), нервно-психическую анорексию, апатию, недостаток внимания (или другое расстройство познавательной способности), обусловленный общими болезненными состояниями, недостаток внимания с гиперактивностью (ΛΌΗΌ), биполярное расстройство, булемии, синдром хронической усталости, хронический или острый стресс, хроническую боль, кондуктивное нарушение, циклотимическое расстройство, депрессию (включающую эмоциональные нарушения в пубертатном периоде и легкую степень депрессии), дистимическое расстройство, фибромиалгию и другие соматические нарушения (включающие соматизацию, конверсию, боли, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение и соматическое расстройство (N08), генерализованный страх (ОЛИ), недержание (т.е. недержание мочи при напряжении, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря и смешанное недержание), расстройства дыхания, интоксикацию (хронический алкоголизм), манию, головные боли при мигрени, ожирение (т.е. для уменьшения веса больных, страдающих ожирением или избыточным весом), обсессивно-компульсивные расстройства и родственные с ними расстройства, вызывающее поведение, паническое состояние, переферическую невропатию, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальную дисфорию (т.е. предменструальный синдром и дисфорию более поздней лютеиновой стадии), психотические расстройства (включающие шизофрению, шизоаффективные и шизофреноподобные расстройства), сезонное аффективное расстройство, расстройства сна (такие как нарколепсия и энурез), социальную фобию (включающую социальную тревогу), специфические прогрессирующие расстройства, синдром «выметания» селективного ингибирования обратного захвата серотонина (88Я1) (т.е. когда больной не может удержать удовлетворительную ответную реакцию на терапию 88Я1 после первоначального периода удовлетворительной реакции) и тики (например, болезнь Туретти).
Введение заявленной композиции является очень эффективным при лечении расстройств, обусловленных вредными привычками, и абстинентных синдромов, регулируемого расстройства, апатии, дефицита внимания с гиперактивностью, дефицита внимания, обусловленного общими болезненными состояниями, булемии, синдрома хронической усталости, хронического или сильного стресса, депрессии, дистимического расстройства, генерализованной тревоги, привыкания к никотину, панического состояния, посттравматического стрессового расстройства, предменструальной дисфории, шизсаффективного расстройства и синдрома «выметания» селективного ингибирования обратного захвата серотонина. Кроме того, введение (8,8)-ребоксетина является в особенности эффективным при лечении или для профилактики аддиктивных расстройств, обусловленных вредными привычками, и абстинентных синдромов, апатии, дефицита внимания с гиперактивностью, дефицита внимания, обусловленного общими болезненными состояниями, синдрома хронической усталости, хронического или острого стресса, дистимического расстройства, депрессии, привыкания к никотину, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и синдрома «выметания» 88Я1.
Ссылка на лечение «привыкания к никотину» в этом описании включает также лечение для прекращения курения. Многие из вышеуказанных состояний человека в общих чертах описаны Американской Психиатрической Ассоциацией в публикации, названной 'ТОадпокИс апб 81айкйса1 Мапиа1 оГ Меп!а1 И1котбегк, 4'1' еб. геу. (ХУакЫпдЮп И.С. 1994), описание которой включено в качестве ссылки. Общее описание расстройств, обусловленных вредными привычками, включающих расстройства, связанные с интоксикацией и летучими препаратами, и привыканием к никотину, может быть найдено во многих учебниках, таких как Я. Е. На1ек е! а1., Т1е Лтепсап РкусЫайтс Ргекк ТеХЬоок оГ РкусЫайу, 3-б еб. (1999), описание которого включено в качестве ссылки.
Заявленная композиция может быть также использована для лечения мигрени. Кроме того, заявленная композиция может быть использована для лечения головных болей при мигрени или людей, страдающих мигренью, включающего лечение симптомов имеющейся головной боли, лечение для предотвращения возникновения головной боли, интенсивной головной боли и продолжительной головной боли, профилактическое применение для предотвращения или уменьшения частоты возникновения или продолжительности мигрени, применение в качестве адъюванта для способствования эффективности абортивного медикаментозного лечения или для совместного введения с другими лекарственными средствами (включая абортивные лекарственные средства) с целью уменьшения требуемых доз (и побочных эффектов) указанных лекарственных средств.
Предпочтительный вариант заявленной композиции включает (8,8)-ребоксетин. Известно, что коммерчески доступный ребоксетин представляет собой рацемическую смесь (Я,Я)- и (8,8)-энантиомеров 2-[(2этоксифенокси)(фенил)метил]морфолина. В настоящее время обнаружено, что (8,8)-стереоизомер является наиболее активным и наиболее селективным стереоизомером в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина. Кроме того, при введении индивидууму оптически чистого вещества в описанных дозах (т.е., по существу, при отсутствии его (Я,Я)-диастереоизомера) индивидуум не испытывает многие из нежелательных побочных действий, связанных с введением коммерчески доступного ребоксетина. Кроме того, было дополни
- 8 008381 тельно обнаружено, что (8,8)- и (К,К)-энантиомеры имеют обратную селективность к норэпинефриновому нейромедиатору по сравнению с серотониновым нейромедиатором, и что оптически чистый (8,8)-ребоксетин является значительно более эффективным при ингибировании обратного захвата норэпинефрина, чем (Κ,Κ)энантиомер или рацемическая смесь (8,8)- и (К,К)-энантиомеров.
Было обнаружено, что композиция, содержащая оптически чистый (8,8)-ребоксетин, примерно в 5-8,5 раз более эффективна при ингибировании обратного захвата норэпинефрина, чем композиция, содержащая рацемическую смесь (Κ,Κ)- и (8,8)-стереоизомеров. Соответственно типичная суточная доза рацемической смеси (т.е. коммерчески доступного ребоксетина) может быть уменьшена примерно на 50-80% в случае использования оптически чистого (8,8)-ребоксетина. Уменьшение дозы не приводит к уменьшению эффективности, но при этом наблюдалось уменьшение или устранение различных нежелательных побочных действий.
В частности, поскольку оптически чистый (8,8)-ребоксетин селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина по сравнению с обратным захватом серотонина, нежелательные побочные действия, связанные с обратным захватом серотонина, уменьшаются или устраняются. Такие нежелательные побочные действия включают, но без ограничения, желудочно-кишечные расстройства, страх, сексуальную дисфункцию и нежелательные побочные эффекты, связанные с взаимодействием лекарственных средств друг с другом.
Синтез рацемической смеси ребоксетина описан в патенте США Ме11от е1 а1. № 4229449. Отдельные стереоизомеры ребоксетина могут быть получены оптическим разрешением рацемической смеси энантиомеров с использованием общепринятых методов, хорошо известных специалистам в данной области. Такие методы включают, но без ограничения, разрешение обычной кристаллизацией и хроматографическими методами, например такими, которые раскрыты в патенте Великобритании № 2167407.
Хотя высокоселективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина можно вводить непосредственно без приготовления лекарственного средства, композицию предпочтительно вводят в форме лекарственных средств, содержащих селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина. Заявленная композиция может быть введена в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки или гранулы. Заявленная композиция может быть также введена парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) с использованием форм, известных в области фармации. Заявленная композиция, кроме того, может быть введена ректально или вагинально в таких формах как суппозитории или палочки. Заявленную композицию можно также вводить местно или чрескожно, например, с помощью пластыря, содержащего активный ингредиент. Пластыри для чрескожной доставки могут быть использованы для обеспечения непрерывного, пульсирующего введения или введения заявленной композиции по потребности в регулируемых количествах. Конструкция и использование пластырей для чрескожной доставки хорошо известны в области фармации и описаны, например, в патентах США №№ 3742951, 3797494, 3996934, 4031894 и 5023252.
Заявленную композицию или фармацевтические композиции, содержащие селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, может быть желательно или необходимо ввести в головной мозг непосредственно или косвенно. Прямые методы обычно включают помещение подходящего катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярную систему в обход гематоэнцефалического барьера. Одна такая подходящая система доставки лекарственного вещества, используемая для доставки биологических факторов к конкретным анатомическим областям тела, описана в патенте США № 5011472, описание которого включено в данное описание в качестве ссылки.
Предпочтительный способ введения заявленной композиции представляет пероральное введение один или два раза в день. Схему приема и количество лекарственного средства для лечения больных заявленной композицией выбирают в соответствии со множеством факторов, включающих, например, возраст, вес, пол и состояние здоровья, тяжесть заболевания, способ применения лекарственного средства и конкретно используемое соединение, рацемат или чистый энантиомер. Лечащий врач или психиатр могут легко определить и прописать эффективное (т.е. терапевтическое) количество соединения для предотвращения или угнетения течения болезни. Поступив таким образом, врач или психиатр могут использовать сначала относительно низкие дозы, которые в дальнейшем увеличивают до получения максимальной реакции на лекарственное средство.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть в любой подходящей форме, такой как саше, таблетки, капсулы, пилюли или аэрозоли, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного соединения, или в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии типа «масло в воде» или эмульсии типа «вода в масле». Такие композиции могут быть получены любым способом, который включает стадию приведения активного соединения в непосредственное сочетание с носителем, который представлен одним или несколькими необходимыми или желательными ингредиентами. Композиции получают однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с теми и другими и затем, когда необходимо, полученный продукт формуют, придавая ему необходимую форму.
Так, например, таблетка может быть получена методами прессования или литья под давлением необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента на подходящей машине в свободнотекучую форму, такую как порошок или гранулы. Затем прессованная свободнотекучая форма необязательно может быть смешана со связующими, разбавителями, смазывающими веществами, средствами, способствующими распадаемости лекарственной формы, шипучими средствами, красителями, подсластителями, смачивателями и нетоксичными и
- 9 008381 фармакологически неактивными веществами, обычно присутствующими в фармацевтических композициях. Отлитые под давлением таблетки могут быть получены литьем под давлением смеси порошкового соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Подходящие для использования в лекарственном препарате связующие включают, например, крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант и поливинилпирролидон. Подходящие для использования в лекарственном препарате разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит и целлюлозу. Подходящие для использования в лекарственном препарате смазывающие вещества включают, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли. Подходящие для использования в лекарственном препарате средства, способствующие распадаемости лекарственной формы, включают, например, крахмалы, альгиновую кислоту и альгинаты. Подходящие для использования в лекарственном препарате смачиватели включают, например, лецитин, полисорбаты и лаурилсульфаты. Обычно при получении фармацевтической композиции могут быть использованы любые известные специалистам в данной области шипучие средства, красители и/или подсластители.
Желательно, чтобы суточная доза композиции (например, таблетка, саше или капсула) содержала от около 0,1 до около 10 мг оптически чистого (8,8)-ребоксетина и чтобы она не содержала его (К,К)-стереоизомер. Более предпочтительно, каждая доза композиции содержит от около 0,5 до около 8 мг активного ингредиента оптически чистого (8,8)-ребоксетина и по существу не содержит его (К,В)-стереоизомер. Однако, еще более предпочтительно каждая доза содержит от около 0,5 до около 5 мг активного ингредиента, такого как оптически чистый (8,8)-ребоксетин, и по существу не содержит его (К,В)-стереоизомер. Данная лекарственная форма обеспечивает общую суточную дозу от около 0,5 до около 2,5 мг, вводимую в виде одной или двух пероральных доз. Указанное позволяет получить таблетки, содержащие 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг оптически чистого (8,8)-ребоксетина.
В другом варианте предпочтительная суточная доза композиции (например, таблетка, саше или капсула) содержит от около 0,1 до около 0,9 мг оптически чистого (8,8)-ребоксетина и по существу не содержит его (К.,К)-стереоизомер. Более предпочтительно каждая доза композиции содержит от около 0,5 до около 0,8 мг активного ингредиента оптического чистого (8,8)-ребоксетина и по существу не содержит его (К,В)-стереоизомер. Однако, наиболее предпочтительно каждая доза содержит от около 0,5 до около 0,75 мг активного ингредиента оптически чистого (8,8)-ребоксетина и по существу не содержит его (К,К)-стереоизомер. Данная лекарственная форма обеспечивает общую суточную дозу от около 0,5 до около 0,9 мг, вводимую в виде одной пероральной дозы.
Больные, страдающие от депрессии, привыкания к никотину, нарушения проводимости, оппозиционного расстройства и/или дефицита внимания, связанного с повышенной активностью, будут получать пользу в результате введения заявленной композиции и в особенности композиции, содержащей оптически чистый (8,8)ребоксетин, независимо от указанных или других сопутствующих болезней. Диагностические показатели указанных расстройств представлены Американской Психиатрической Ассоциацией и опубликованы в «Ωίαβηο^Ιίο апб 81ай§йса1 Мапиа1 о! Мсп1а1 О^огбсп/'. 4'1' тб. геу. (ХУабппЦоп Ό.Ο. 1994) и в международных опубликованных заявках \¥О 99/15177, \УО 99/15176 и \УО 99/15163, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки.
Кроме того, от введения заявленной композиции и в особенности композиции, содержащей оптически чистый (8,8)-ребоксетин, будут получать пользу больные, страдающие от расстройств, обусловленных вредными привычками, и абстинентных синдромов, регулируемых расстройств, апатии, дефицита внимания с гиперактивностью, дефицита внимания, обусловленного общими болезненными состояниями, булемии, синдрома хронической усталости, хронического или сильного стресса, депрессии, дистимического расстройства, генерализованной тревоги (ОАЭ), привыкания к никотину, панического состояния, посттравматического стрессового расстройства, предменструальной дисфории, шизоаффективного расстройства и синдрома «выметания» 88Κ.Ι.
Вышеуказанные расстройства отображают аналогичные особенности заболеваний у детей, подростков и взрослых людей. Поэтому способы настоящего изобретения являются эффективными при лечении больных детей, подростков и взрослых людей. Для целей настоящего изобретения ребенок рассматривается как человек, имеющий возраст ниже возраста половой зрелости, подросток рассматривается как человек, имеющий возраст между периодом половой зрелости и примерно 18 годами, и взрослым человеком обычно считается человек, возраст которого составляет по меньшей мере 18 лет. Как отмечалось выше, оптимальная суточная доза для каждого больного может быть определена лечащим врачом, учитывающим массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлинность и тяжесть заболевания и все другие особенности больного.
Как указывалось выше, ребоксетин действует как антидепрессант. Однако действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88Κ.Ι), ребоксетин является неэффективным в тесте гипотермии 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ, что указывает на то, что ребоксетин не является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Ребоксетин скорее является селективным по отношению к норадренергической системе. Ребоксетин не является 88К1, а является новым селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ). См. В. Ьеопатб, №габгспа1шс ίη Ьамс тобсЕ о! бергекыоп.
- 10 008381
Еигореап Ыеигор8усЬорЬагтасо1. 7 8ирр1. 1рр. 811-6 и 871-3 (Арг., 1977). В отличие от большинства лекарственных средств предшествующего поколения, ребоксетин является высокоселективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях, и он не обладает ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО).
Ребоксетин является также сильнодействующим фармакологически специфическим и быстродействующим средством. Исследования показывают, что ребоксетин обладает потенциальной антирезерпиновой активностью и объединяет ингибирующие свойства классических трициклических антидепрессантов в отношении обратного захвата норадреналина со способностью десенсибилизировать функцию βадренергического рецептора, не оказывая при этом заметного блокирующего действия на мускариновые, холинергические, гистаминергические и α-адренергические рецепторы. Более того, ребоксетин показывает меньшую ваголитическую активность, чем трициклические антидепрессанты и не проявляет кардиотоксичность.
Соответственно в другом варианте изобретения рацемический ребоксетин может быть использован для лечения или профилактики ряда психических и неврологических нарушений. Было найдено, что ребоксетин является в особенности полезным для лечения или усиления терапии или профилактики множества психиатрических симптомов или расстройств с большей эффективностью и меньшими побочными действиями, чем при лечении известными лекарственными средствами. Ребоксетин, кроме того, может быть использован для лечения или для усиления терапии или профилактики других специфических психиатрических симптомов или расстройств.
Психические и неврологические расстройства, которые можно лечить или предотвращать введением терапевтически эффективного количества рацемического ребоксетина (или его производного или фармацевтически приемлемой соли) включают, но без ограничения, регулируемые расстройства, (включающие депрессивное настроение, тревогу, одновременные тревогу и депрессивное настроение, кондуктивное расстройство и одновременные кондуктивное расстройство и депрессивное настроение), нарушение обучения, связанное с возрастом или психическими расстройствами (включающие болезнь Альцгеймера), нервно-психической анорексии, апатию, дефицит внимания (или другие расстройства познавательной способности), обусловленной общими болезненными состояниями, биполярное расстройство, булемии, синдром хронической усталости, хронический или острый стресс, хроническую боль, циклотимическое расстройство, дистимическое расстройство, фибромиалгию и другие соматические нарушения (включающие соматизацию, конверсию, боли, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение и соматическое нарушение (N08) (без указания диагноза)), недержание (т.е. недержание мочи при напряжении, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря и смешанное недержание), манию, головные боли при мигрени, ожирение (т.е. для уменьшения веса больных, страдающих ожирением или избыточным весом), периферическую невропатию, посттравмагическое стрессовое расстройство, предменструальную дисфорию (т.е. предменструальный синдром и дисфорию поздней лютеиновой стадии), психотические расстройства (включающие шизофрению, шизоаффективные и шизофреноподобные расстройства), сезонное аффективное расстройство, расстройства сна (такие как нарколепсия и энурез), специфические прогрессирующие расстройства, синдром «выметания» селективного ингибирования обратного захвата серотонина (88К1) и тики (например, болезнь Туретти).
Для лечения людей, страдающих от головных болей при мигрени, в особенности для уменьшения частоты, продолжительности, интенсивности и/или осложнений, возникающих в результате головных болей при мигрени, подобно (8,8)-ребоксетину может быть использован рацемический ребоксетин. Кроме того, рацемический ребоксетин может быть использован для профилактики головных болей при мигрени.
Рацемический ребоксетин может быть также использован для лечения недержания (т.е. недержания мочи при напряжении, недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря и смешанного недержания). Недержание мочи при напряжении является симптомом, характеризующимся непроизвольной потерей мочи при проявлении какой-либо активности, которая повышает внутрибрюшное давление, например, при кашле или чиханье. Недержание мочи при напряжении является также клиническим признаком, т. е. ухаживающий за больным наблюдает струю мочи, истекающую из наружного отверстия мочеиспускательного канала, во время кашля или чихания. Недержание мочи при напряжении вследствие переполнения мочевого пузыря является морфологическим диагнозом уретрального сфинктера, который устанавливается уродинамическим обследованием. Смешанное недержание мочи представляет собой недержание мочи при напряжении в комбинации с недержанием мочи. Последнее недержание является частью симптомокомплекса переполненного мочевого пузыря. Удержание может происходить за счет закупорки мочевых путей и оттока мочи (например, высокого уретрального давления), плохой сократительной способности детрузора (мышцы мочевого пузыря) или потери координации между сокращением детрузора и уретральной релаксацией.
- 11 008381
Хорошо подходит и рацемическая форма ребоксетина, которая обладает широким диапазоном безопасности. Рацемический ребоксетин может быть введен индивидууму в количестве в диапазоне от около 2 до около 20 мг в день (мг/день), и предпочтительно в количестве от около 4 до около 10 мг/день, и более предпочтительно в количестве от около 6 до около 10 мг/день. В зависимости от формы лекарственного средства и заболевания индивидуума общая суточная доза может быть введена небольшими количествами до двух раз в день. Ребоксетин обычно вводят перорально, например в форме таблеток, но он может быть введен парентерально, чрескожно, ректально или вагинально.
Предпочтительный способ введения рацемического ребоксетина включает пероральное введение дозы один или два раза в день. Его можно также вводить дозами около 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг/день или фракциями. Так, например, подходящее введение может составлять около 4 мг утром и около 2 или 4 мг после полудня или вечером. Для некоторых пациентов наиболее подходящая доза будет составлять от около 3 до около 5 мг утром и от около 3 до около 5 мг после полудня. Точный уровень дозы может определить опытный врач или психиатр. На практике наиболее подходящую дозу определяют оценкой клинических испытаний и с учетом потребностей отдельного пациента.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин может быть также введен в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания, которые описаны выше в отношении солей оптически чистого (8,8)-ребоксетина. Предпочтительной фармацевтической солью ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получают с использованием метансульфоновой кислоты.
Лечение или профилактика вышеуказанных расстройств включает введение ребоксетина таким способом и в такой форме, которые приводят к уменьшению симптомов заболевания или расстройства. Обычно симптомы, проявляемые детьми, подростками и взрослыми людьми, подобны друг другу. Следовательно, как отмечалось выше, способы настоящего изобретения являются эффективными для лечения больных детей, подростков и взрослых людей.
Пример
Данный пример иллюстрирует высокую фармакологическую селективность и действенность композиции в соответствии с настоящим изобретением. Этот пример в особенности показывает высокую фармакологическую селективность и действенность (8,8)-ребоксетина по сравнению с его (К,К)стереоизомером и рацемическим ребоксетином.
Крыс 8ргадие-Оа^1еу, весящих от около 250 до около 300 г, декапировали и сразу же удаляли церебральную кортикальную ткань. Церебральную кору головного мозга гомогенизировали с применением вращающегося пестика в девяти объемах среды, каждая из которых содержала 0,32 молярный (М) раствор сахарозы. Гомогенат центрифугировали примерно при 1000хд в течение примерно 10 мин при температуре около 4°С. Собирали надосадочную жидкость и затем центрифугировали примерно при 20000 д, в течение около 20 мин при температуре около 4°С. Полученный со стадий центрифугирования белковый осадок повторно суспендировали в буферной смеси КгеЬ'к-Нерек до получения концентрации белка около 2 мг/мл буферного раствора. Буферную смесь поддерживали при рН около 7,0, и она содержала 20 мМ Нерек; 4,16 мМ ΝαΗ0Ο3; 0,44 мМ КН2РО4; 0,63 мМ ΝαΗ2ΡΟ4; 127 мМ №С1; 5,36 мМ КС1; 1,26 мМ СаС12; и 0,98 мМ МдС12.
Суспензию белок/буферный раствор вводили в 166 пробирок для анализа таким образом, чтобы в каждую из 166 пробирок для анализа было добавлено от около 30 мкг (10-6 г) до около 150 мкг белка (т.е. 80 анализов на йапкройег аккау). Связывание с участками обратного захвата серотонина и норэпинефрина определяли следующим образом. Синаптосомальное поглощение 3Н-норэпинефрина определяли следующим образом. Для мечения участков обратного захвата серотонина и норэпинефрина использовали соответственно около 1,4 наномолярного [3Н] циталопрама и около 1,9 нМ [3Н] низоксетина. Неспецифическое связывание определяли с использованием 100 микромолярного (мкМ) флуоксетина (для серотонина) и 10 мкМ дезипрамина (для норэпинефрина). Инкубацию всего анализируемого объема 500 микролитров (мкл) осуществляли в течение около 60 мин (для серотонина) и в течение 120 мин (для норэпинефрина). Обе инкубации осуществляли при температуре около 25°С и заканчивали быстрой фильтрацией через фильтры СЕВ с 48 лунками для сбора клеток (предварительно пропитанные примерно 0,5 ΡΕΙ в течение 4 ч) в 3х5 мл охлажденной льдом 200 мМ трис-НС1, рН 7,0. Выбитые фильтры помещали в 7 мл минипробирки и подвергали радиоактивному анализу посредством подсчета вспышек жидкости.
Способность ребоксетина (т.е. рацемической смеси (К,К)- и (8,8)-ребоксетина, (К,К)-ребоксетина и (8,8)-ребоксетина связываться с участками обратного захвата норэпинефрина и серотонина оценивали в анализах связывания с использованием двух радиолигандов, [3Н] циталопрама и [3Н] низоксетина. Концентрацию испытуемого соединения, необходимую для ингибирования 50% специфического связывания в двух участках обратного захвата, (значения 1С50) определяли анализом нелинейной регрессии методом наименьших квадратов. Превращение значений 1С50 в значение К1 осуществляли с использованием представленного ниже уравнения Сйепд-РгаккоГГ
- 12 008381
Κ = 1С5о/(1+([Ь]/[КаЬ])), где [Б] является концентрацией радиолиганда, выраженной в нМ, и Κ6 является связующим сродством Б в нМ. См. У.С. СКепц апб Н. РгизоИ, Ке1айоп§Ыр ВеМееп Фе 1иЫЬйогу Соп§1ап1 (Κι) апб (Не Сопсеп1га1юп оГ 1пЫЬйог Л1нс11 Саизез 50% 1иЫЬйюп (1С50) оГ ап Еп/утаПс Кеасйоп, Вюсйеш1еа1 Рйагтасо1оду, уо1. 22, рр. 3099-3108 (1973).
Значения Κι, вычисленные в соответствии с уравнением Сйепд-Ргаззой', представлены в таблице.
Соединение Обратный захват норэпинефрина (К± нМ) Обратный захват серотонина 1 Κι нМ) Селективность Κι, серотонин/ норэпинефрин
(3,3)- Ребоксетин 0,23+0,Об 2937+246 12770
(в,ю- Ребоксетин 7,0+1,7 104+43 15
Ребоксетин 1,6+0,6 129+13 81
Данные показывают, что (8,8)-ребоксетин является примерно в 5-8 раз более сильнодействующим, чем рацемат ребоксетина в отношении обратного захвата норэпинефрина. Кроме того, рацемический ребоксин имеет в 81 раз большую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с ингибированием обратного захвата серотонина. Неожиданно было обнаружено, что энантиомерная селективность стереоизомеров (8,8)- и (КД)-ребоксетина ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина являются совершенно разными. (8,8)-энантиомер является очень неподходящим для ингибирования обратного захвата серотонина (т.е. высокое значение Κι) и поэтому он имеет неожиданно высокую селективность в отношении участка обратного захвата норэпинефрина. В частности, селективность серотонин/норэпинефрин увеличивается от значения 81 (для рацемата) до 12110 для оптически чистого (8,8)-ребоксетина. Соответственно, введение терапевтической дозы (8,8)ребоксетина эффективно ингибирует обратный захват норэпинефрина, но по существу не оказывает влияния на обратный захват серотонина. Более того, имеется дополнительное увеличение разницы между действием на участки обратного захвата норэпинефрина и на другие рецепторы. Как следствие, нежелательные побочные действия, связанные с ингибированием обратного захвата серотонина и блокирующим действием на другие рецепторы, не обнаруживаются.
Неожиданно было обнаружено, что указанный эффект не наблюдается при использовании (К,К)ребоксетина, а совсем наоборот. (К,К)-ребоксетин является более слабым ингибитором, чем (8,8)ребоксетин в отношении обратного захвата норэпинефрина, т.е. сродство (Κι) (К,К)-ребоксетина составляет 7 нМ, тогда как Κι (8,8)-ребоксетина составляет 0,23 нМ. Кроме того, (КД)-ребоксетин является гораздо более эффективным при ингибировании захвата серотонина, чем (8,8)-ребоксетин, т.е. Κ (К,К)ребоксетина составляет 104 нМ, тогда как Κι (8,8)-ребоксетина составляет 2937 нМ. Поэтому (К,К)ребоксетин имеет низкую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с ингибированием обратного захвата серотонина.
Неожиданно высокая активность (8,8)-энантиомера по сравнению как с рацемическим ребоксетином, так и с (КД)-ребоксетином, дает лечащему врачу возможность прописать эффективную дозу ингибитора обратного захвата норэпинефрина, т.е. (8,8)-ребоксетина, которая составляет от около 10 до около 20% от общепринятой суточной дозы ребоксетина (рацемата), необходимой для достижения такого же ингибирования обратного захвата на участке норэпинефрина. Кроме того, неожиданно высокая селективность ингибирования оптически чистого (8,8)-ребоксетина существенно ограничивает ингибирование до обратного захвата норэпинефрина, вследствие чего уменьшаются нежелательные побочные действия, связанные с ингибированием на участках обратного захвата серотонина и блокирующим действием на другие рецепторы.
Представленное выше описание дано только для ясности и приведенные в нем ограничения не следует понимать как необходимые, поскольку для специалистов в данной области могут быть очевидными входящие в его объем модификации.

Claims (20)

1. Применение оптически чистого (8,8)-ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли, указанное соединение по существу свободно от (КД)-ребоксетина для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из регулируемого расстройства, нервной анорексии, апатии, нервной булимии, дистимического расстройства, расстройства дыхания, интоксикации, мании, обсессивно-компульсивных расстройств и связанных с ними спектральных расстройств, специфического поведенческого расстройства и тиков.
2. Применение по п.1, где (8,8)-ребоксетин вводят в количестве от 0,1 до 10 мг/день.
- 13 008381
3. Применение по п.2, где (8,8)-ребоксетин вводят в количестве от 0,5 до 8 мг/день, например, от 0,5 до 5 мг/день, от 0,5 до 2,5 мг/день.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемой солью (8,8)-ребоксетина является метансульфонат.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 90 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 10 вес.% (К,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
6. Применение по п.5, где оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 97 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 3 вес.% (К,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
7. Применение по п.6, где оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 99 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 1 вес.% (К,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
8. Применение по любому из пп.1-7, где регулируемое расстройство включает депрессивное настроение, тревогу, смешанные тревогу и депрессивное настроение, поведенческое нарушение, или смешанное нарушение поведения или настроения.
9. Применение по любому из пп.1-7, где расстройство, связанное с интоксикацией, включает хронический алкоголизм.
10. Применение по любому из пп.1-7, где тики включают болезнь Туретта.
11. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из регулируемого расстройства, нервной анорексии, апатии, нервной булимии, дистимического расстройства, расстройства дыхания, интоксикации, мании, обсессивно-компульсивных расстройств и связанных спектральных расстройств, специфического поведенческого расстройства и тиков у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества оптически чистого (8,8)-ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное соединение, по существу, свободно от (К,К)ребоксетина.
12. Способ по п.11, в котором (8,8)-ребоксетин вводят в количестве от 0,1 до 10 мг/день.
13. Способ по п.12, в котором (8,8)-ребоксетин вводят в количестве от 0,5 до 8 мг/день, например, от 0,5 до 5 мг/день, от 0,5 до 2,5 мг/день.
14. Способ по любому из пп.11-13, в котором фармацевтически приемлемой солью (8,8)ребоксетина является метансульфонат.
15. Способ по любому из пп.11-14, в котором оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 90 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 10 вес.% (К,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
16. Способ по п.15, в котором оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 97 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 3 вес.% (Я,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
17. Способ по п.16, в котором оптически чистый (8,8)-ребоксетин или его фармацевтически приемлемая соль включает по меньшей мере 99 вес.% (8,8)-ребоксетина и менее 1 вес.% (Я,К)-ребоксетина в расчете на общий вес присутствующих (8,8)- и (К,К)-ребоксетина.
18. Способ по любому из пп.11-17, в котором регулируемое расстройство включает депрессивное настроение, тревогу, смешанную тревогу и депрессивное состояние, поведенческое нарушение, или смешанное нарушение поведения или настроения.
19. Способ по любому из пп.11-17, в котором интоксикация включает хронический алкоголизм.
20. Способ по любому из пп.11-17, в котором тик включает болезнь Туретта.
EA200501496A 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения EA008381B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501496A1 EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
EA008381B1 true EA008381B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=27495506

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200501496A EA008381B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200700232A EA011094B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200700232A EA011094B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (ru)
EP (3) EP1196172B1 (ru)
JP (3) JP2003503450A (ru)
KR (5) KR100717660B1 (ru)
CN (5) CN1205935C (ru)
AR (1) AR035158A1 (ru)
AT (9) ATE296634T1 (ru)
AU (2) AU771258B2 (ru)
BR (1) BR0012136A (ru)
CA (2) CA2643231A1 (ru)
CL (3) CL2008002868A1 (ru)
CO (1) CO5190662A1 (ru)
CZ (1) CZ299847B6 (ru)
DE (9) DE60035232T2 (ru)
DK (4) DK1196172T3 (ru)
EA (6) EA200801805A1 (ru)
ES (9) ES2258251T3 (ru)
GE (1) GEP20094798B (ru)
HK (2) HK1049630A1 (ru)
HU (1) HUP0201623A3 (ru)
IL (3) IL147246A0 (ru)
MX (1) MXPA02000562A (ru)
MY (1) MY137348A (ru)
NO (4) NO20016406L (ru)
NZ (2) NZ533243A (ru)
PE (1) PE20010684A1 (ru)
PL (1) PL196996B1 (ru)
PT (5) PT1196172E (ru)
SK (5) SK286104B6 (ru)
TW (9) TW200922594A (ru)
WO (1) WO2001001973A2 (ru)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
EP1600169A3 (en) * 1999-12-01 2009-09-23 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
AU5522301A (en) * 2000-04-21 2001-11-26 Upjohn Co Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2405565A1 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
BR0115301A (pt) * 2000-11-15 2004-12-14 Lilly Co Eli Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1627639B1 (en) * 2001-06-19 2009-12-23 Norbert Müller Use of COX-2 inhibitors for the treatment of affective disorders
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
AU2002347984A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
EP1499309A4 (en) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
DK1513529T3 (da) * 2002-05-30 2012-03-26 Neurosearch As Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte
KR100779786B1 (ko) * 2002-06-17 2007-11-28 화이자 이탈리아 에스.알.엘. 레복세틴의 제약 염
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
CA2495452A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
EP1534291B1 (en) 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7294623B2 (en) 2002-08-23 2007-11-13 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
WO2004030633A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ATE359079T1 (de) * 2003-01-13 2007-05-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
BRPI0406749A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
ATE365554T1 (de) * 2003-04-04 2007-07-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
SI2316456T1 (sl) 2003-04-29 2017-10-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
US20060241188A1 (en) * 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
KR100828218B1 (ko) * 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
WO2005060949A2 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP2135603B1 (en) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20150082689A (ko) 2006-11-09 2015-07-15 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
US8383681B2 (en) * 2007-05-07 2013-02-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
WO2011011231A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
DK3730132T3 (da) 2012-06-06 2022-08-08 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko
WO2016077724A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CA3163505A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2061665C (en) 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
IL126203A (en) 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
DE59600683D1 (de) 1996-11-27 1998-11-19 Pfleger R Chem Fab Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1007041A4 (en) 1997-04-11 2001-03-07 Lilly Co Eli COMPOSITION FOR TREATING PAIN
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (ru) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Лечение неадекватного вызывающего поведения
UA57107C2 (ru) 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями поведения
ZA989251B (en) 1997-10-17 2000-04-10 Lilly Co Eli Potentiation of pharmaceuticals.
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
PT1069900E (pt) 1998-04-09 2005-10-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novos tratamentos para disturbios nervosos
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
AU764579B2 (en) 1998-05-08 2003-08-21 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol
SK20012000A3 (sk) 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
PT1257277E (pt) 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALDWIN D.S. et al. Reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of depression, Drugs Today (Barc), 1999 Sep.; 35 (9): 719-24, referat PubMed, on-layn[Naydeno v Internet na www. pubmed. com.] [Naydeno 10.02.2006], indeks MEDLINE-12973468 *
G.I.Kaplan i dr. Klinicheskaya psikhiatriya v 2-kh tomakh, per. s angl., M., Meditsina, 1994, t. 1 c.169-170, 344-348, t. 2, s. 326-330 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1459751E (pt) 2005-11-30
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
NO20091168L (no) 2002-02-19
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
MY137348A (en) 2009-01-30
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
BR0012136A (pt) 2002-06-11
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
NO20091159L (no) 2002-02-19
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
US6610690B2 (en) 2003-08-26
NO20016406L (no) 2002-02-19
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
TWI245631B (en) 2005-12-21
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US7276503B2 (en) 2007-10-02
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
US6703389B2 (en) 2004-03-09
GEP20094798B (en) 2009-10-26
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
TW200607509A (en) 2006-03-01
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
NZ515885A (en) 2004-08-27
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
TW200920378A (en) 2009-05-16
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
CN1660109A (zh) 2005-08-31
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
TW200407146A (en) 2004-05-16
TW200607510A (en) 2006-03-01
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
PT1196172E (pt) 2006-05-31
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
AR035158A1 (es) 2004-05-05
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
US7241762B2 (en) 2007-07-10
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
US7317011B2 (en) 2008-01-08
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
PL352252A1 (en) 2003-08-11
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
US7723334B2 (en) 2010-05-25
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
PT1632234E (pt) 2007-07-09
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
CN1205935C (zh) 2005-06-15
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
AU771258B2 (en) 2004-03-18
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
IL187513A0 (en) 2008-06-05
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
CN1660111A (zh) 2005-08-31
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
NO20091158L (no) 2002-02-19
TWI294779B (en) 2008-03-21
CN1660108A (zh) 2005-08-31
TWI298254B (en) 2008-07-01
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
US7338953B2 (en) 2008-03-04
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
NZ533243A (en) 2005-12-23
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
CN1660110A (zh) 2005-08-31
CN1379672A (zh) 2002-11-13
TW200607512A (en) 2006-03-01
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
CN1289090C (zh) 2006-12-13
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
US6642235B2 (en) 2003-11-04
TW200607511A (en) 2006-03-01
IL187512A0 (en) 2008-06-05
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
CA2375908C (en) 2006-05-30
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
TWI298255B (en) 2008-07-01
AU5633700A (en) 2001-01-22
TW200914027A (en) 2009-04-01
US6987107B2 (en) 2006-01-17
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
PT1459750E (pt) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008381B1 (ru) Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EP1459749B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating incontinence
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU