ES2258010T3 - (s,s)-reboxetina para tratar el dolor cronico. - Google Patents
(s,s)-reboxetina para tratar el dolor cronico.Info
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Abstract
El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor crónico, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y y menos de 10% en peso de(R, R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S, S) y (R, R) presente.
Description
(S,S)-reboxetina para tratar el
dolor crónico.
La presente invención se refiere al uso de
(S,S)-reboxetina en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis del dolor crónico.
Muchos tipos de depresión, trastornos mentales,
de comportamiento y neurológicos tienen su origen en alteraciones
en los circuitos cerebrales que transmiten señales valiéndose de
ciertas monoaminas neurotransmisoras. Las monoaminas
neurotransmisoras incluyen, por ejemplo, norepinefrina
(noradrenalina), serotonina (5-HT), y dopamina.
Concentraciones de norepinefrina inferiores a las normales están
asociadas con una variedad de síntomas que incluyen falta de
energía, motivación e interés por la vida. Por tanto, una
concentración normal de norepinefrina es esencial para mantener la
motivación y la capacidad de gratificación.
Estos neurotransmisores viajan desde el extremo
de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura
sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de
una segunda neurona. Esta unión incita cambios intracelulares que
inician o activan una respuesta o cambio en la neurona
postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante
retrotransporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor a la
neurona presináptica. La anomalía en la transmisión noradrenérgica
produce varios tipos de depresión, trastornos mentales, de
comportamiento y neurológicos, atribuidos a diversos síntomas,
incluyendo una falta de energía, motivación e interés por la vida.
Véase generalmente, R.J. Baldessarini, "Drugs and the treatment
of psychiatric disorders: depression and mania" en Goodman and
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439
(1996).
La reboxetina (es decir,
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina)
incrementa la concentración de norepinefrina fisiológicamente
activa, evitando la reabsorción de norepinefrina, por ejemplo. La
reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y se
ha demostrado que es efectivo en el tratamiento a corto plazo (es
decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De
hecho, se ha demostrado que la reboxetina tiene una efectividad que
es similar a la de la fluoxetina, imipramina y desipramina,
antidepresivos prescritos normalmente, tanto en pacientes adultos
como ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetina: Additional
benefits to the depressed patient, Psychopharmacol. (Oxf) 11:4,
suplemento S9-15 (resumen) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen algunas
veces en "generaciones". La primera generación incluía los
inhibidores de monoamina-oxidasa (como la
isocarboxazida y fenil-hidrazina) y las sustancias
tricíclicas (como imipramina). La segunda generación de fármacos
antidepresivos incluía compuestos como mianserina y trazodona. La
tercera generación incluye fármacos denominados inhibidores
selectivos de reabsorción (p.ej., fluoxetina, sertralina,
paroxetina y reboxetina). Estos fármacos se caracterizaron por una
acción relativamente selectiva sobre sólo uno de los tres sistemas
principales de monoaminas que se piensa que están implicados en la
depresión (es decir, 5-HT (serotonina),
noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of
Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American
Psychiatric Press, 2ª edición, (1998); Lexicon of Psychiatry,
Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y
Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone
en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la
hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por
disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la
desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a
noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the
development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13,
S-13-519, suplemento
13-519 (1998).
Según una revisión de Brian E. Leonard, la
desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores de la
reabsorción de norepinefrina relativamente selectivos con eficacia
probada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y,
por tanto, funcionan para aliviar la depresión. La mianserina y
mirtazepina también muestran efectos de tipo antidepresivo,
incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante el bloqueo
de los adrenorreceptores \alpha_{2} presinápticos. Más aún, la
oxaprotilina, fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y
selectivos de la reabsorción de norepinefrina que carecen de
interacciones entre receptor y neurotransmisor y, por tanto, no
producen muchos de los efectos secundarios característicos de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The
role of noradrenalina in depression: A review", Journal of
Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (suplemento), págs.
S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo
de la reabsorción de norepinefrina, que también produce menos de
los efectos secundarios asociados con la administración de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de
la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el
blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones,
la regulación por disminución de receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de
adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of
noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13, (Suplemento)
13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en Melloni
et al., patentes de EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y
5.391.735, y en GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos
centros quirales y, por tanto, existe como dos pares enantioméricos
de diastereoisómeros, mostrados debajo como isómeros (I) a (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano
de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente
activo, se usan los prefijos R y S para designar la configuración
absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales.
Los prefijos D y L, o (+) y (-), designan el signo de rotación de
la luz polarizada plana por el compuesto, significando L o (-) que
el compuesto es levorrotatorio. Como contraste, un compuesto con el
prefijo D o (+) es dextrorrotatorio. No existe correlación entre la
nomenclatura para la estereoquímica absoluta y para la rotación de
un enantiómero. Por tanto, el D-ácido láctico es el mismo que el
(-)-ácido láctico, y el L-ácido láctico es el mismo que el
(+)-ácido láctico. Para una estructura química dada, cada par de
enantiómeros es idéntico, excepto porque son imágenes especulares no
superponibles entre sí. Un esteroisómero específico se puede
denominar también como enantiómero, y una mezcla de tales isómeros
se denomina frecuentemente mezcla enantiomérica o racémica.
\newpage
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos más
a menudo presentan quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el
enantiómero L del agente bloqueador
beta-adrenérgico, propanolol, es 100 veces más
potente que su enantiómero D. Adicionalmente, la pureza óptica es
importante en el campo farmacéutico porque se ha descubierto que
ciertos isómeros producen un efecto deletéreo, más que un efecto
ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el anantiómero D de la
talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para
el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras
que su enantiómero L correspondiente se cree que es un teratógeno
potente.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S)
y (S,R). De estos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de
enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que típicamente
comparten propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier
otro par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de
(R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y
(S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica, y la molécula
(S,S) es un diastereoisómero de la molécula (R,S), mientras que la
molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R).
Actualmente, La reboxetina sólo está disponible
comercialmente como una mezcla racémica de enantiómeros (R,R) y
(S,S), en una proporción 1:1, y las referencias hechas aquí al
nombre genérico "reboxetina" se refieren a su mezcla
enantiomérica o racémica. La reboxetina se vende en el comercio con
los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®, VESTRA® y NOREBOX®.
Como se indicó previamente, se ha demostrado que la reboxetina es
útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina
administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una
administración una o dos veces al día. Una dosis diaria de adulto
preferida está en el intervalo de aproximadamente 8 a
aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis efectiva diaria de
reboxetina para un niño es menor, típicamente en el intervalo de
aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg. Sin embargo, la dosis
diaria óptima para cada paciente tiene que ser determinada por el
médico, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras
medicaciones que pueda estar tomando el paciente, la identidad y
gravedad del trastorno particular y todas las demás circunstancias
del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir
sin embargo efectos secundarios no deseados, asociados con las
interacciones fármaco-fármaco y otros efectos
indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento,
cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas
gastrointestinales, disfunción sexual en varones, ciertos efectos
similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de
orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar,
en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo
suficientemente elevada para inhibir la reabsorción de
norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la
reabsorción de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina,
en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no
deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen
una elevada selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción
de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una
selectividad farmacológica respecto a la inhibición de la
reabsorción de norepinefrina, comparada con la absorción de
serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una proporción de
valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para
desipramina es aproximadamente 377, y para maprotilina es
aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning,
"Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic
amine uptake in rat brain synaptosomes: Most antidepressants
selectively block norepinephrine uptake", European Journal of
Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A
pesar de la selectividad relativamente elevada de oxaprotilina,
desipramina y maprotilina, estos y otros materiales conocidos
bloquean indeseablemente los receptores de otros neurotransmisores
hasta un grado suficiente, de forma que también contribuyen a los
efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe necesidad en la técnica de un
medicamento para tratar individuos que padecen dolor crónico, en
donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona
un beneficio, a la vez que se reducen o se eliminan los efectos
secundarios adversos asociados con los inhibidores convencionales de
la reabsorción de norepinefrina. También hay necesidad de un
medicamento que inhiba selectivamente la reabsorción de
norepinefrina sobre otros neurotransmisores, como serotonina y
dopamina. Específicamente, existe necesidad en la técnica de un
inhibidor de la reabsorción de norepinefrina que sea altamente
selectivo (en un sitio de reabsorción), específico (sin actividad
sobre otros receptores) y potente. Además, existe necesidad de
composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor de la
reabsorción de norepinefrina que sea altamente selectivo y potente.
Más adicionalmente, existe necesidad de medicamentos que contengan
tales composiciones farmacéuticas y del uso de tales composiciones
en la preparación de tales medicamentos.
La presente invención se refiere al uso de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir el dolor crónico, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, comprende al menos 20% en peso
de (S,S)-reboxetina y menos del 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, en relación con el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
Los individuos tratados con
(S,S)-reboxetina ópticamente pura no experimentan
ciertos efectos adversos asociados con la administración de la
mezcla racémica de reboxetinas (R,R) y (S,S). Por lo tanto, la
administración de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
a un ser humano inhibe selectivamente la reabsorción de
norepinefrina y, por ello, controla, reduce o elimina los efectos
adversos causados por la administración de la mezcla racémica de
reboxetina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente
pura ofrece más ventajas que los métodos de tratamiento o profilaxis
de la técnica anterior que utilizaban una mezcla racémica de
reboxetinas (R,R) y (S,S). En particular, se ha observado que los
tratamientos en los que se emplean composiciones que contienen una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, son desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces
inhibiendo la reabsorción de norepinefrina que las composiciones
que contienen la mezcla racémica de los estereoisómeros (R,R) y
(S,S). Por tanto, el bloqueo de la reabsorción se puede conseguir
con dosificaciones mucho menores. De este modo, la presente
invención puede permitir una reducción sustancial de la
dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la
reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 80%, gracias al uso de una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura. Además, los
tratamientos que emplean (S,S)-reboxetina
ópticamente pura pueden dar como resultado menores efectos
secundarios adversos y no deseados, asociados con el tratamiento
debido a la alta selectividad y a la potencia de la
(S,S)-reboxetina en relación con la inhibición de la
reabsorción de norepinefrina.
Las ventajas y características adicionales de la
presente invención resultarán obvias para los expertos en la
técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción
detallada, tomada conjuntamente con el ejemplo y las
reivindicaciones adjuntas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo en el sistema nervioso central y se ha usado como
antidepresivo. Hasta el momento, el uso de la reboxetina se ha
limitado al tratamiento de la depresión, trastorno de oposición
desafiante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y
trastornos de conducta. Estos tratamientos propuestos se describen
en las publicaciones internacionales n^{os} WO 99/15163, WO
99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a
la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros de
reboxetina (S,S) y (R,R).
La reboxetina no actúa como la mayoría de
antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e
incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (SSRIs), la reboxetina no es efectiva en el ensayo de
hipotermia 8-OH-DPAT, indicando que
la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in
basic models of depression"
European-Neuropsychopharmacol., 7, suplemento
1, págs. S11-6 y S71-3 (abril 1997).
La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
norepinefrina, con actividad inhibidora de serotonina únicamente
marginal y ninguna actividad inhibidora de la reabsorción de
dopamina. La reboxetina no presenta ninguna actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales y está prácticamente
exenta de actividad inhibidora de la
monoamina-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica
presenta una selectividad farmacológica de serotonina
(K_{i}/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores
de K_{i} se analizan con más detalle más adelante.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto en la unión al sitio de reabsorción de la norepinefrina,
la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el
sitio de la reabsorción de la serotonina, se dividió por el valor
K_{i} del sitio de reabsorción de la norepinefrina. Un valor menor
de la K_{i} de la reabsorción de norepinefrina indica una mayor
afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una
proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}),
indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la
norepinefrina.
Una composición que contiene
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, como se ha
definido anteriormente, es selectiva en relación con el sitio de
reabsorción de la norepinefrina, pero no produce un bloqueo
significativo de los receptores asociados con efectos secundarios
no deseados, p.ej., los receptores de serotonina y dopamina. Con
otras palabras, una dosis de una composición de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente, capaz de inhibir la reabsorción de
norepinefrina, es esencialmente ineficaz para producir el bloqueo
de otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de
inhibición (valores K_{i}), empleados típicamente en unidades
nanomolares (nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50}
según el método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff,
"Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the
Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50})
of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22,
págs. 3099-3108 (1973).
La presente invención se refiere al uso de un
estereoisómero (S,S) ópticamente puro de la reboxetina (tal y como
se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para
tratar o prevenir el dolor crónico. La
(S,S)-reboxetina es un inhibidor eficaz y selectivo
de la reabsorción de norepinefrina y, por tanto, se pueden reducir
sustancialmente los niveles de las dosis en comparación con la
reboxetina racémica. Además, las personas tratadas con
(S,S)-reboxetina ópticamente pura no padecen
ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la
administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S)
reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se
dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
(tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma se va a administrar en una dosis total de 0,1
mg/día hasta 10 mg/día.
Según se usa aquí, el término "reboxetina"
se refiere a la mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S)
de reboxetina. En cambio, el término "reboxetina (S,S)" se
refiere sólo al estereoisómero (S,S). De forma similar, el término
"reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero (R,R).
La expresión "(S,S)-reboxetina
ópticamente pura", tal y como se emplea en esta memoria, se
define con el significado de al menos 90 por ciento en peso (% en
peso) de (S,S)-reboxetina y 10% en peso o menos de
(R,R)-reboxetina. En una realización preferida, la
expresión significa que contiene al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y 3% en peso o menos de
(R,R)-reboxetina. En una realización más preferida,
la expresión significa que contiene al menos 99% en peso de (S,S)-
reboxetina y 1% en peso o menos de (R,R)-reboxetina.
En una de las realizaciones más preferida, la expresión
"(S,S)-reboxetina ópticamente pura", tal y como
se emplea en esta memoria, significa que contiene más de 99% en
peso de (S,S)-reboxetina. Los porcentajes anteriores
se basan en la cantidad total de reboxetina presente en la
composición. Las expresiones "estereoisómero (S,S) sustancial y
ópticamente puro de reboxetina",
"(S,S)-reboxetina sustancial y ópticamente
pura", "estereoisómero (S,S) ópticamente puro de
reboxetina" y "(S,S) reboxetina ópticamente pura", también
están incluidas en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente
aceptables", se refieren a sales preparadas de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Debido a que el compuesto activo (es decir,
(S,S)-reboxetina) usado en la presente invención es
básico, se pueden preparar sales de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen
ácido acético, benceno-sulfónico (besilato),
benzoico,
p-bromo-fenil-sulfónico,
canfor-sulfónico, carbónico, cítrico,
etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metano-sulfónico (mesilato),
múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico,
p-tolueno-sulfónico y similares.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de
(S,S)-reboxetina incluyen, por tanto, pero no están
limitados a, acetato, benzoato,
\beta-hidroxi-butirato, bisulfato,
bisulfito, bromuro,
butino-1,4-dioato, carpoato,
cloruro, cloro-benzoato, citrato,
dihidrogenofosfato, dinitro-benzoato, fumarato,
glicolato, heptanoato,
hexina-1,6-dioato,
hidroxi-benzoato, yoduro, lactato, maleato,
malonato, mandelato, matafosfato, metano-sulfonato,
metoxi-benzoato, metil-benzoato,
monohidrogeno-fosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenil-butirato, fenil-propionato,
fosfato, ftalato, fenil-acetato,
propano-sulfonato, propiolato, propionato,
pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato,
sulfito, sulfonato, tartrato, xileno-sulfonato y
similares. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina racémica es
metano-sulfonato (es decir, mesilato), que se
prepara usando ácido metano-sulfónico.
Las expresiones "efectos secundarios, efectos
adversos y efectos secundarios adversos" en relación con la
reboxetina, incluyen el vértigo, el insomnio, el aturdimiento,
cambios en la presión sanguínea, trastornos gastrointestinales,
disfunción sexual en machos, efectos secundarios extrapiramidales,
ciertos efectos similares a los anticolinérgicos (p. ej.,
taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseados
asociados con interacciones fármaco-fármaco.
Según se usan aquí, los términos "tratar",
"tratamiento" y "acción de tratar" se refieren a: (a)
evitar que una enfermedad, trastorno o estado se produzca en un ser
humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o
estado, pero que no se le ha diagnosticado aún; (b) inhibir la
enfermedad, trastorno o estado, es decir, parar su desarrollo; (c)
aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, producir el
retroceso de la enfermedad, trastorno y/o estado. En otras
palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y
"puesta en práctica del tratamiento" se extienden a la
profilaxis, en otras palabras "impedir", "impedimento" o
"acción de impedir", así como el tratamiento de estados
establecidos. Consecuentemente, el uso de los términos
"impedir", "impedimento" o "acción de impedir", será
la administración de la composición farmacéutica a una persona que
ha padecido en el pasado el estado mencionado anteriormente, pero no
padece dicho estado en el momento de la administración de la
composición. En virtud de la simplicidad, el término "estado",
según se usa aquí, abarca estado, enfermedad y trastorno.
Según la presente invención, la
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es útil para tratar el dolor crónico, en
donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona
un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar a un
individuo y preferentemente se administra por vía oral en una
cantidad suficiente de la composición de la invención para
proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del compuesto
selectivo.
La administración de una composición que contiene
una (S,S)-reboxetina ópticamente pura, (tal y como
se ha definido anteriormente) es eficaz para tratar el dolor
crónico.
La composición inventiva incluye la (S,S)
reboxetina. Se conoce que la reboxetina disponible comercialmente
es una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) de
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina.
Se ha descubierto ahora que el estereoisómero (S,S) es el más
activo y el estereoisómero más selectivo en relación con la
inhibición de la reabsorción de la norepinefrina. Además, cuando se
administra a un individuo con las dosificaciones descritas en esta
memoria, en forma de un material ópticamente puro (es decir, en
ausencia sustancial de su diasterómero (R,R)), el individuo no
experimenta muchos de los efectos secundarios adversos, asociados
con la administración de la reboxetina a disposición comercial.
Además, se ha descubierto adicionalmente que los enantiómeros (S,S)
y (R,R) tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor
norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura es
significativamente más eficaz para inhibir la reabsorción de
norepinefrina que el enantiómero (R,R) o una mezcla racémica de los
enantiómeros (S,S) y (R,R).
Específicamente, se ha observado que las
composiciones que contienen una (S,S)-reboxetina
ópticamente pura son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente
8,5 veces más eficaces inhibiendo la reabsorción de norepinefrina
que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los
estereoisómeros (R,R) y (S,S). Por tanto, las dosificación diaria
típica de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición
comercial) se puede reducir desde aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 80% cuando se emplea una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura. La reducción de
la dosificación no conduce a una reducción de la eficacia, sino que
se ha observado la reducción o la eliminación de diversos efectos
secundarios adversos.
En particular, ya que una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura inhibe
selectivamente la reabsorción de norepinefrina, comparada con la
reabsorción de serotonina, se reducen o se eliminan los efectos
secundarios adversos asociados con la reabsorción de serotonina.
Tales efectos secundarios adversos incluyen, pero no están limitados
a, trastornos gastrointestinales, ansiedad, disfunción sexual y los
efectos secundarios indeseados asociados con las interacciones
fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni et al., patente de EE.UU. nº
4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden
obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros,
empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los
expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución
mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por
ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB
2.167.407.
Aunque es posible administrar
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una
composición se administra preferentemente en forma de medicamentos
farmacéuticos que comprenden (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición
inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias,
orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o
gránulos. La composición inventiva también se puede introducir
parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica
farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar
adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como
supositorios o sondas. La composición inventiva también se puede
administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que
contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica
se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil
o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades
controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro
transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se
describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº
3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y
5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición inventiva o las composiciones farmacéuticas que
contienen (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa
como indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente
una colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos
en el sistema ventricular para traspasar la barrera
hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro
adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a
regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el
documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la
composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones
diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar
pacientes con la composición inventiva se selecciona según una
variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el
peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del
estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado.
Un médico o un psiquiatra experto en la técnica puede determinar
fácilmente y recetar una cantidad eficaz (es decir, terapéutica)
del compuesto para prevenir o detener el progreso del estado.
Actuando de este modo, el médico o el siquiatra pueden emplear
dosificaciones relativamente bajas al comienzo, incrementando
posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, como
saquitos, comprimidos, cápsulas, píldoras o atomizadores de aerosol,
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto
activo, bien como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión
en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite
en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se
pueden preparar mediante cualquier método que incluya la etapa de
poner el compuesto activo en asociación íntima con un vehículo, que
constituye uno o más ingredientes necesarios o deseables.
Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario,
conformando el producto en una forma deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente usando uno
o más ingredientes accesorios. Los comprimidos sometidos a
compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en
una máquina adecuada en una forma que fluya libremente, como un
polvo o gránulos. A continuación, la forma comprimida, que fluye
libremente, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes,
diluyentes, lubricantes, desintegradores, sustancias efervescente,
colorantes, edulcorantes, humectantes y sustancias atóxicas y
farmacológicamente inactivas presentes típicamente en composiciones
farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar
moldeando una mezcla del compuesto pulverulento humedecida con un
diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Aglutinantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metil-celulosa, goma arábiga, tragacanto y
polivinil-pirrolidona. Diluyentes adecuados para uso
en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa,
dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Lubricantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o
magnésico, y/o polietilen-glicoles. Desintegradores
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Humectantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, lecitina, polisorbatos y lauril-sulfatos.
Generalmente, cualquier sustancia efervescente, colorante y/o
edulcorante conocida por los técnicos medios se puede usar en la
preparación de una composición farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición
(p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del
compuesto contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo,
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin
embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5 mg del ingrediente activo,
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la
dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser administrada
en una o en dos dosis orales. Esto permitirá comprimidos que
contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,
1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, o
2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida
de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de
0,1 a 0,9 mg de (S,S)-reboxetina ópticamente pura,
tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada
dosis de la composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente
activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente,
sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente
activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación
permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser
administrada en una dosis oral.
El uso de la presente invención es efectivo en el
tratamiento de pacientes infantiles, adolescentes y adultos. Para
los propósitos de la presente invención, un niño se considera que es
una persona por debajo de la edad de la pubertad, un adolescente se
considera que es una persona entre la edad de la pubertad, hasta
aproximadamente 18 años de edad, y un adulto generalmente es una
persona de al menos 18 años de edad. Según se indicó previamente,
la dosis diaria óptima para cada paciente se tiene que determinar
por el médico que esté tratando, teniendo en cuenta el tamaño del
paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la
identidad y gravedad del trastorno, y todas las demás
circunstancias del paciente.
Este ejemplo demuestra la selectividad
farmacológica y actividad superior de una composición según la
presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la
selectividad farmacológica superior y la potencia de la
(S,S)-reboxetina comparada con su estereoisómero
(R,R) y con la reboxetina racémica.
Se decapitaron ratas
Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a
aproximadamente 300 gramos (g), y se extirpó inmediatamente el
tejido cortical cerebral. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron
en nueve volúmenes de medio, que contenían cada uno sacarosa 0,32
molar (M), usando una mano de mortero rotativa. El homogeneizado
obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió el
sobrenadante y se volvió a centrifugar a aproximadamente 20.000 x g
durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de
aproximadamente 4ºC. Un glóbulo proteico resultante de las etapas de
centrifugación se volvió a poner en suspensión en un tampón de
Kreb's-Hepes, para producir una concentración
proteica de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo
a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3}
4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl
127 mM, KCl 5,36 mM; CaCl_{2}1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo, de forma que se añadieron de aproximadamente 30
\mug (10^{-6} gramos) a aproximadamente 150 \mug de la
proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80
ensayos por ensayo de transportador). La unión a los sitios de
reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue.
La absorción sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina
se determinó como sigue. Se usaron aproximadamente 1,4 nanomolar de
[^{3}H]citalopram y aproximadamente 1,9 nM de
[^{3}H]nisoxetina, para marcar los sitios de reabsorción
de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión
inespecífica se definió mediante fluoxetina 100 micromolar (\muM)
(para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La
incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500
microlitros (\mul) se realizó durante aproximadamente 60 minutos
(para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas
incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y terminaron
mediante filtración rápida a través de un recolector de células de
48 pocillos a través de filtros GFB (preimpregnados con
aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5
ml de Tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7,0.
Los filtros perforados se colocaron en miniviales de 7 ml y se
ensayó la radiactividad mediante recuento por centelleo líquido.
La capacidad de reboxetina (es decir, mezcla
racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R) y reboxetina
(S,S) para unirse a los sitios de reabsorción de norepinefrina y
serotonina, se evaluó en ensayos de unión usando los dos
radioligandos, [^{3}H]citalopram y
[^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto ensayado
requerida para inhibir el 50% de la unión específica en los dos
sitios de reabsorción (valores CI_{50}) se determinó mediante
análisis de regresión no lineal según el método de mínimos
cuadrados. Se realizó una conversión de los valores CI_{50} a
valores K_{i,} usando la ecuación de
Cheng-Prassoff, presentada debajo:
K_{i} =
CI_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \
L])),
en la que [L] es la concentración
de radioligando usada en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L
en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship between the
inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor
which causes 50% inhibition (IC_{50}) of an enzymatic
reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108
(1973).
Los valores de K_{i} calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff, se proporcionan en la
tabla siguiente:
| Compuesto | Reabsorción de | Reabsorción de | Selectividad de K_{i} de |
| norepinefrina | serotonina | serotonina/norepinefrina | |
| (K_{i}, nM) | (K_{i}, nM) | ||
| Reboxetina (S,S) | 0,23 \pm 0,06 | 2937 \pm 246 | 12.770 |
| Reboxetina (R,R) | 7,0 \pm 1,7 | 104 \pm 43 | 15 |
| Reboxetina | 1,6 \pm 0,6 | 129 \pm 13 | 81 |
Los datos muestran que la
(S,S)-reboxetina es aproximadamente cinco hasta
aproximadamente ocho veces más potente que el racemato de
reboxetina en relación con la inhibición de la reabsorción de
norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene 81 veces más
selectividad a favor de la inhibición de la reabsorción de
norepinefrina que de la inhibición de la reabsorción de serotonina.
Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los
estereoisómeros de la reboxetina (S,S) y (R,R) es muy diferente
para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina y serotonina.
El enantiómero (S,S) es muy pobre en relación con la inhibición de
la reabsorción de serotonina (es decir, una K_{i} elevada) y por
tanto tiene una selectividad sorprendentemente alta hacia el sitio
de reabsorción de la norepinefrina. En particular, la selectividad
de la serotonina frente a la norepinefrina se incrementa desde 81
(para el racemato) hasta 12.770 para una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura. Por tanto, la
administración de una dosis terapéutica de
(S,S)-reboxetina inhibe eficazmente la reabsorción
de norepinefrina pero la reabsorción de serotonina no está afectada
esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la
separación entre la acción sobre los sitios de reabsorción de
norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición de la reabsorción
de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se
manifiestan.
Sorprendentemente, no se observa este efecto con
la (R,R)-reboxetina, sino más bien el contrario. La
(R,R)-reboxetina es un inhibidor más débil que la
(S,S)-eboxetina en relación con la reabsorción de
norepinefrina, es decir, la afinidad (Ki) hacia
(R,R)-reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de
la (S,S)-reboxetina es 0,23 nM. Además, la
(R,R)-reboxetina es mucho más eficaz inhibiendo la
reabsorción de la serotonina que la
(S,S)-reboxetina, es decir, la Ki de la
(R,R)-reboxetina es 104 nM, mientras que la K_{i}
de la (S,S)-reboxetina es 2937 nM. Por tanto, la
(R,R)-reboxetina tiene una baja selectividad para la
inhibición de la reabsorción de norepinefrina frente a la
inhibición de la reabsorción de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del
enantiómero (S,S) sobre ambas reboxetinas racémicas y la
(R,R)-reboxetina proporciona al médico practicante
una capacidad para recetar una dosificación eficaz de un inhibidor
de la reabsorción de norepinefrina, es decir, la
(S,S)-reboxetina, que es aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de reboxetina
(racemato) para conseguir la misma inhibición de la reabsorción en
el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad
sorprendentemente alta para la inhibición de una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, limita
esencialmente la inhibición de la reabsorción de norepinefrina,
reduciendo de este modo los efectos secundarios adversos asociados
con la inhibición en los sitios de reabsorción de la serotonina y
bloqueando en otros receptores.
Claims (6)
1. El uso de (S,S)-reboxetina
ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor
crónico, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente
pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en
peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día, por ejemplo, 0,5 a 5 mg/día, 0,5
a 2,5 mg/día, 0,5 a 0,9 mg/día, 0,5 a 0,8 mg/día ó 0,5 a 0,75
mg/día.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente
aceptable de (S,S)-reboxetina es el
metanosulfonato.
5. El uso según la reivindicación 1, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
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