SK19382001A3 - Vysokoselektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu a ich použitie - Google Patents

Vysokoselektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK19382001A3
SK19382001A3 SK1938-2001A SK19382001A SK19382001A3 SK 19382001 A3 SK19382001 A3 SK 19382001A3 SK 19382001 A SK19382001 A SK 19382001A SK 19382001 A3 SK19382001 A3 SK 19382001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disorder
composition
reboxetine
disorders
serotonin
Prior art date
Application number
SK1938-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286104B6 (sk
Inventor
Erik H. F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK19382001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK19382001A3 publication Critical patent/SK19382001A3/sk
Publication of SK286104B6 publication Critical patent/SK286104B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Vysokoselektívne inhibitory opätovného príjmu norepinefrínu a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na spôsoby liečby jedincov trpiacich radom stavov, pri ktorých je užitočná inhibícia spätného príjmu norepinefrínu. Zvlášť sa vynález týka spôsobov liečby zahrnujúcich podávanie zlúčeniny, ako je napríklad (S,S) reboxetín, jedincovi, pričom zlúčenina má vysokú farmakologickú selektivitu s ohľadom na miesta opätovného príjmu norepinefrínu, v porovnaní s miestami opätovného príjmu serotoninu. Vynález sa týka kompozície obsahujúcej zlúčeninu a prípravy lieku obsahujúceho túto kompozíciu.
Doterajší stav techniky
Mnoho typov depresívnych, mentálnych porúch, porúch chovania a neurologických porúch má príčinu v narušení mozgových dráh, ktoré menia signály použitím určitých monoamínových neurotransmitérov. Monoamínové transmitéry zahŕňajú napríklad norepinefrín (noradrenalín), serotonín (5-HT) a dopamín. Podnormálne hladiny norepinefrínu sú spojené s radom symptónov zahŕňajúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Teda normálna hladina norepinefrínu je nevyhnutná na zachovanie energie a spôsobilosti odmeniť sa.
Tieto neurotransmitéry putujú zo zakončenia neurónu cez malú štrbinu (t.j. synaptickú štrbinu) a viažu sa na receptorové molekuly na povrchu ďalšieho neurónu. Toto naviazanie vyvoláva vnútrobunkové zmeny, ktoré iniciujú alebo aktivujú odpoveď alebo zmenu v postsynaptickom neuróne. Inaktivácia nastáva primárne transportom (t.j. opätovným príjmom) neurotransmitéru späť do presynaptického neurónu. Abnormálnosť v noradrenergnom prenose vedie k rôznym typom depresívnych, mentálnych porúch, porúch chovania a neurologických porúch vlastných radu symptómov zahrnujúcich stratu energie, motivácie a záujmu o život. Vo všeobecnosti pozri R. J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatrie disorders: Depression and Mania v Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of 7/?erapeuŕ/cs,McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).
-2Reboxetín (2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín) zvyšuje koncentráciu fyziologicky aktívneho norepinefrínu, napríklad zabránením opätovného príjmu norepinefrínu. Reboxetín je inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a ukázalo sa, že je účinný pri krátkodobej (teda menej než osem týždňov) a dlhodobej liečbe depresie. Ukázalo sa, že reboxetín má fakticky účinnosť podobnú fluoxetínu, imipramínu a desipramínu, ktoré sú bežne predpisovanými antidepresívami, ako u dospelých, tak u detských pacientov. Pozri S. A. Montgomery, Reboxetín: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Anotácia) (1997).
Antidepresívne lieky sú často rozdeľované na generácie. Prvá generácia zahŕňala inhibítory monoaminoxidázy (napríklad izokarboxazid a fenylhydrazín) a tricyklické látky (napríklad imipramín). Druhá generácia antidepresívnych liečiv zahŕňala zlúčeniny ako napríklad mianserín a trazodón. Tretia generácia zahŕňa liečivá nazývané inhibítory selektívneho opätovného príjmu (napríklad fluoxetín, sertralín, paroxetin a reboxetín). Tieto liečivá boli charakterizované relatívne selektívnym účinkom na len jeden z troch hlavných monoamínových systémov, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na depresii ( t.j. 5-HT (serotonín), noradrenalín (norepinefrín) a dopamín). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg a C. B. Nemeroff), Američan Psychiatrie Press, 2. vydanie (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Wiliams and Wilkins (1995). O antidepresívnej účinnosti reboxetínu svedčí jeho schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myší, downregulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, Rationale for the Development of Noradrenalin Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13-519, Supp. 13-519(1998).
Podľa prehľadu od Briana E. Leonarda, desipramín, maprotilín a lofepramín sú relatívne selektívne inhibítory opätovného príjmu s preukázanou účinnosťou. Tieto látky zvyšujú mozgový noradrenalín a teda spôsobujú úľavu v depresii. Mianserín a mirtazepín tiež vykazujú účinky podobné antidepresívam zvyšovaním dostupnosti noradrenalínu prostredníctvom zablokovania presynaptických a2adrenoreceptorov. Ďalej oxaprotilín, fezolamin a tomoxetin sú účinné a selektívne
-3inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu, ktoré neinteragujú s neurotransmiterovými receptormi a preto nespôsobujú mnoho 2: vedľajších účinkov charakteristických pre klasické tricyklické antidepresíva. Pozri Brian E. Leonard, The Role of Noradrenalín in Depression: A Review, Journal of Psychopharmacology, zv. 11, č. 4 (Suppl.), str. S39-S47 (1997).
Reboxetín je tiež selektívnym inhibítorom opätovného príjmu norepinefrínu, ktorý tiež spôsobuje menej vedľajších účinkov spojených s podávaním klasických tricyklických antidepresív. O antidepresívnom účinku reboxetínu svedčí schopnosť zabrániť resperínom vyvolanému blefarospazmu a hypotermii u myší, downregulácii β-adrenergných receptorov a desenzitizácii s noradrenalínom spojenej adenycylát cyklázy. Pozri M. Brunello a G. Racagni, Rationale forthe Development of Noradrenalín Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, zv. 13, S-13519, Supp. 13-519 (1998).
Reboxetín je vo všeobecnosti opísaný v Melloni a spol. US patentoch č. 4 229 449, 5 068 433 a 5 391 735 a v GB 2 167 407, ktoré sú týmto zahrnuté odkazom. Chemicky má reboxetín dve chirálne centrá a teda existuje ako dve dvojice diastereomérov, ukázaných nižšie ako izoméry vzorcov i až IV:
d)
NH (R,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
-4(H)
HjC.
(S,S) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
HjC.
O
(R,S) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín
(S,R) 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolín (IV)
-5Rad organických zlúčenín sa vyskytuje v opticky aktívnych formách, čo znamená, že majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnej zlúčeniny sú prefixy R a S používané na označenie absolútnej konfigurácie molekuly okolo chirálneho(ych) centra (centier). Prefixy D a L, alebo (+) alebo (-) označujú znamienko otáčania rovinne polarizovaného svetla zlúčeninou, kde L alebo (-) znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Naopak, zlúčenina s prefixom D alebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žiadna korelácia medzi názvoslovím pre absolútnu stereochémiu a pre rotáciu enantiomérov. Teda kyselina D-mliečna je to isté ako kyselina (-) mliečna a kyselina L-mliečna je to isté ako kyselina (+) mliečna. Pre danú chemickú štruktúru je každý z párov enantiomérov identický až na to, že sú navzájom nepreložiteľnými zrkadlovými obrazmi. Špecifický stereoizomér môže byť tiež spomenutý ako enantiomér a zmes týchto izomérov sa často nazýva enantiomerná, alebo racemická zmes.
Stereochemická čistota je dôležitá vo farmaceutickej oblasti, kde mnoho z najčastejšie predpisovaných liečiv vykazuje chiralitu. Napríklad o L-enantioméri β-adrenergnej blokujúcej látky, propranololu je známe, že je 100 krát účinnejší ako jeho D-enantiomér. Naviac je optická čistota dôležitá na poli farmaceutických liečiv, pretože o istých izoméroch sa zistilo, že majú vplyv skôr rušivý ako prospešný alebo inertný. Napríklad sa predpokladá, že D-enantiomér talidomidu je bezpečné a účinné sedatívum, pokiaľ je predpísané na ovládanie rannej nevoľnosti v priebehu tehotenstva, naproti tomu jemu zodpovedajúci L-enantiomér sa považuje za silný teratogén.
Ak sa u jednej molekuly nachádzajú dve chirálne centrá, existujú štyri možné stereoizoméry: (R,R), (S,S), (R,S) a (S,R). Z týchto (R,R), (S,S) sú príkladom dvojice enantiomérov (vzájomne zrkadlových obrazov), ktoré typicky zdieľajú chemické vlastnosti a teploty topenia ako ktorýkoľvek iný pár enantiomérov. Zrkadlové obrazy (R,R) a (S,S) teda nie sú preložiteľné na (R,S) a (S,R). Tento vzájomný vzťah sa nazýva diastereomerným a (S,S) molekula je diastereomérom k (R,S) molekule, zatiaľ čo (R,R) molekula je diastereomérom k (S,R) molekule.
V súčasnosti je reboxetín komerčne dostupný len ako racemická zmes enantiomérov (R,R), (S,S) v pomere 1:1 a tento odkaz na generický názov „reboxetín“ sa vzťahuje k tejto enantiomérnej alebo racemickej zmesi. Reboxetín sa
-6komerčne predáva pod obchodnými názvami EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™. Ako už bolo vyššie spomenuté, reboxetín sa ukázal ako použiteľný pri liečbe ľudskej depresie. Orálne podávaný reboxetín sa ľahko vstrebáva a vyžaduje podávanie raz alebo dvakrát denne. Výhodná denná dávka je v rozmedzí asi 8 až 1Ó miligramov (mg). Účinná denná dávka reboxetínu pre deti je menšia, typicky v rozmedzí asi 4 až 5 miligramov (mg). Optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť však stanovená ošetrujúcim lekárom, kedy musia byť zobraté do úvahy telesné parametre pacienta, iné lieky, ktoré by pacient mohol brať, identita a závažnosť konkrétneho ochorenia a iné okolnosti daného pacienta.
Podávanie reboxetínu môže tiež viesť k nežiadúcim vedľajším účinkom spojeným s interakciami medzi liečivami a k iným nežiadúcim účinkom, napríklad závratom, nespavosti, malátnosti, zmenám krvného tlaku, poteniu, poruchám gastrointestinálnemu traktu, sexuálnej dysfunkcii u mužov, určitým účinkom anticholinergnému typu (napríklad tachykardii a zadržovaniu moču). Zistilo sa, že vedľajšie účinky nastávajú čiastočne preto, že reboxetín postráda dostatočne vysokú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Inými slovami, reboxetín blokuje opätovný príjem iných monoamínov, ako je serotonín a dopamín, v dostatočnej miere, aby prispieval k nežiadúcim vedľajším účinkom.
Iné antidepresíva majú vysokú farmakologickú selektivitu na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Napríklad oxaprotilín má farmakologickú selektivitu s ohľadom na inhibovanie opätovného príjmu norepinefrínu v porovnaní s opätovným príjmom serotonínu asi 4166, čo je založené na pomere hodnôt K,. Zodpovedajúca farmakologická selektivita pre desipramín je asi 377 a farmakologická selektivita pre maprotilín je asi 446. Pozri Elliot Richelson a Michael Pfenning, „Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selektively Block Norepinephrine Uptake“, European Journal of Pharmacology, zv. 14, str. 77-286 (1984). Napriek relatívne vysokej selektivite oxaprotilínu, desipramínu a maprotilínu, tieto a ďalšie známe látky nežiadúcim spôsobom blokujú receptor na iné neurotransmitéry v dostatočnej miere, takže tiež prispievajú k nepriaznivým vedľajším účinkom.
-7 Teda v oblasti techniky je potrebné liečiť jedincov, trpiacich rozmanitými stavmi, kde poskytuje úžitok inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu, súčasne so znížením alebo odstránením nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s bežnými inhibítormi opätovného príjmu norepinefrínu. Existuje tiež potreba spôsobu, ktorá selektívne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu pred inými neurotransmitérmi, napríklad serotínom a dopamínom. Zvlášť v oblasti techniky je potreba vysoko selektívneho (na jednom mieste opätovného príjmu), špecifického (bez aktivity voči iným receptorom) a účinného inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu. Naviac je potreba farmaceutických kompozícií obsahujúcich vysoko selektívny a účinný inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu. Ďalej je potreba liekov obsahujúcich takéto farmaceutické kompozície a použitie týchto kompozícií pri výrobe týchto liekov.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť kompozície a spôsoby liečenia alebo prevencie radu ľudským stavov, pri ktorých je užitočná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu a presnejšie je úlohou vynálezu poskytnúť úžitok selektívnej, špecifickej a účinnej inhibície opätovného príjmu norepinefrínu. Vynález sa týka najmä účinnej liečby alebo prevencie takých stavov, ktoré zahrnujú podávanie zlúčenín, ako napríklad reboxetínu alebo opticky čistého (S,S) steroizoméru tejto látky človeku.
Teda jedno uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu selektívnej inhibície opätovného príjmu norepinefrínu, spôsobu zahrnujúceho krok podávania terapeuticky účinného množstva kompozície jedincovi, kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Ki)/norepinefrín (K,) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000.
Iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na spôsob liečenia človeka trpiaceho stavom alebo prevenciou uvedeného stavu, pri ktorom poskytuje úžitok inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu, spôsob zahrnujúci krok podávania terapeuticky účinného množstva kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou
-8selektivitou serotonín (Ki)/norepinefrín (K) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000.
Iné uskutočnenie podľa vynálezu je zamerané na prípravu lieku z kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie približne 12 000 na liečenie alebo prevenciu aspoň jednej poruchy nervovej sústavy vybranej zo skupiny pozostávajúcej z návykových chorôb (zahrnujúcich choroby spôsobené alkoholom, nikotínom a inými psychoaktívnymi látkami) a abstinenčného syndrómu, porúch nálad (zahrnujúcich depresívnu náladu, úzkostnú, zmiešanú depresívnu a úzkostnú náladu, poruchy chovania a zmiešanú poruchu chovania a nálad), s vekom spojených porúch učenia a mentálnych porúch (zahrnujúcich Alzheimerovu chorobu), anorexia nervosa, apatie, porúch s deficitom pozornosti (alebo iných kognitívnych porúch) vplyvom obecných medicínskych stavov, hyperaktívnych porúch s deficitom pozornosti (ADHD), bipolárnych porúch, bulímia nervosa, chronického únavového syndrómu, chronického alebo akútneho stresu, chronickej bolesti, porúch chovania, cyklotymických porúch, depresií (vrátane adolescentnej depresie a slabej depresie), dystymických porúch, fibromyalgie a iných somatoformných porúch (zahrnujúcich somatizačnú poruchu, konverznú poruchu, poruchu bolesti, hypochondriu, telesnú dysmorfnú poruchu, nediferencovanú somatoformnú poruchu a somatoformnú NOS), všeobecného úzkostného ochorenia (GAD), inkontinencie (t.j. stresovej inkontinencie, pravej stresovej inkontinencie a zmiešanej inkontinencie), porúch inhalácie, intoxikačných porúch (alkoholizmu), mánie, migrenóznej bolesti hlavy, obezity (t.j. zníženie hmotnosti pacientov obéznych alebo s nadváhou), obsedantno-kompulzívnych porúch a spektra príbuzných porúch, opozičnej vzdorovitej poruchy, panickej poruchy, periférnej neuropatie, posttraumatického stresového ochorenia, predmenštruačnej dysforickej poruchy (t.j. predmenštruačného syndrómu a dysforickej poruchy pozdnej luteálnej fázy), psychotických ochorení (zahrnujúcich schizofréniu, schizoafektívne a schizofreniformné poruchy), sezónnych afektívnych porúch, porúch spánku (napríklad narkolepsie a enuresis), sociálnej fóbie (vrátane sociálnej úzkostnej poruchy), špecifických vývojových porúch, selektívnej inhibície opätovného príjmu serotoninu (SSRI) syndrómu „vyčerpania“ (t.j. u pacienta, u ktorého zlyháva zachovanie
-9uspokojivej odpovede na SSRI terapiu po počiatočnom období uspokojivej odpovede) a TIC ochorení (napríklad Tourettovej choroby).
Iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na použitie kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000, a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu aspoň jednej z vyššie uvedených porúch nervovej sústavy.
Príklad zlúčeniny s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (K.) aspoň približne 5000 je opticky čistý (S,S) reboxetín v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Jedinci liečení opticky čistým (S,S) reboxetínom nepociťujú určité nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (S,S) reboxetínu. Vynález teda zahrnuje podávanie opticky čistého (S,S) reboxetínu človeku, aby bol selektívne inhibovaný spätný príjem norepinefrínu a tým sa upravia, znížia alebo odstránia nepriaznivé účinky spôsobené podávaním racemickej zmesi reboxetínu.
Presnejšie, iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na spôsob liečenia alebo prevencie stavov u človeka, pri ktorých je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. Spôsob sa skladá z kroku podávania terapeutického množstva, typicky približne 0,5 až približne 10 mg/deň, opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Optický čistý (S,S) reboxetín je v podstate bez (R,R) reboxetínu.
Opticky čistý (S,S) reboxetín je výhodný oproti predchádzajúcim spôsobom liečby alebo prevencie, ktoré využívali racemickú zmes (R,R) a (S,S) reboxetínu. Konkrétne sa zistilo, že liečenie používajúce kompozície obsahujúce optický čistý (S,S) reboxetín sú asi 5 až 8,5 krát účinnejšie pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (S,S) stereoizomérov. Teda môže byť dosiahnuté zablokovanie opätovného príjmu oveľa menšími dávkami. Preto teda môže vynález umožniť podstatné zníženie obvyklého denného dávkovania racemickej zmesi (t.j. komerčne dostupného reboxetínu) o asi 50 % až asi 80 % z dôvodu použitia opticky čistého (S,S) reboxetínu. Naviac liečenie využívajúce opticky čistý (S,S) reboxetín môže viesť k menej nežiadúcim
-10nepriaznivým vedľajším účinkom spojeným s liečením z dôvodu vysokej selektivity a účinnosti (S,S) reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu.
Iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na spôsob liečenia alebo prevencie porúch nervovej sústavy, zahrnujúcej krok podávania terapeuticky účinnej dávky racemického reboxetínu jedincovi, kde porucha je aspoň jednou z týchto porúch: poruchy nálad, s vekom spojené poruchy učenia a mentálne poruchy, anorexia nervosa, apatia, poruchy s deficitom pozornosti spôsobené všeobecnými medicínskymi stavmi, bipolárne poruchy, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronická bolesť, cyklotymické poruchy, dystymické poruchy, fibromyalgia a iné somatoformné poruchy, inkontinencia, mánia, migrenózne bolesti hlavy, obezita, periférna neuropatia, posttraumatické stresové ochorenia, predmenštruačné dysforické poruchy, psychotické ochorenie, sezónne afektívne poruchy, poruchy spánku, špecifické vývojové poruchy, SSRI syndróm „vyčerpania“ a TIC ochorenia. Iné uskutočnenie vynálezu sú zamerané na prípravu lieku s kompozíciou obsahujúcou reboxetín a použitie reboxetínu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu aspoň jednej z vyššie uvedených porúch nervovej sústavy.
Ďalšie výhodné využitia a rysy vynálezu sa stanú zrejmými odborníkom v danej oblasti techniky z prehľadu nasledujúceho podrobného opisu, braného v spojitosti s príkladom a priloženými nárokmi. Aj tak by sa malo poznamenať, že zatiaľ čo vynález je prístupný uskutočneniu v rôznych formách, ďalej sú opísané špecifické výhodné uskutočnenia vynálezu s tým, že sú mienené ako ilustračné, a nie vynález obmedzujúce na špecifické uskutočnenia tu opísané.
Reboxetín je známa zlúčenina, ktorá účinkuje na centrálny nervový systém a je používaná ako antidepresívum. Dosiaľ bolo použitie reboxetínu obmedzené na liečbu depresie, opozičnej vzdorovitej poruchy, hyperaktívnej poruchy s deficitom pozornosti a poruchy chovania. Navrhnuté liečenia sú zverejnené v medzinárodnej publikácii č. WO 99/15163, WO 95/15176 a WO 99/15177. Tieto liečebné metódy sú obmedzené na podávanie racemickej zmesi (S,S) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu.
Reboxetín nepôsobí ako väčšina antidepresív. Na rozdiel od tricyklických antidepresív, rovnako ako selektívnych inhibítorov opätovného príjmu serotonínu (SSRI), je reboxetín najúčinnejší pri 8-H-DPAT hypotermickom teste, čo ukazuje, že reboxetín nie je SSRI. Brian E. Leonard, „Ňoradrenalin in Basic Models of Depression.“ European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1, str. S11-6 a S71-3 (apríl 1997). Reboxetín je selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu, len s okrajovou inhibičnou aktivitou voči spätnému príjmu serotonínu a žjadnou inhibičnou aktivitou pre spätný príjem dopamínu. Reboxetín neprejavuje žiadnu anticholinergnú väzbovú aktivitu v rôznych živočíšnych modeloch a v podstate nemá inhibičnú aktivitu voči monoaminoxidáze (MAO). Racemický reboxetín vykazuje farmakologickú selektivitu serotonín (Ki)/norepinefrín (Kj) asi 80. Hodnoty K, sú podrobnejšie diskutované nižšie.
Iné uskutočnenie vynálezu zahrnuje spôsob selektívnej inhibície opätovného príjmu norepinefrínu, spôsob obsahujúci krok podávania farmaceutický účinného množstva kompozície jedincovi, kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Ki)/norepinefrín (Kj) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000.
Iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (Kj) aspoň 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000. Kompozície podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov (podrobnejšie opísaných nižšie), pri ktorých je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. Príkladom takejto zlúčeniny je optický čistý (S,S) stereoizomér reboxetínu alebo jeho farmaceutický účinnej soli.
Na stanovenie stupňa selektivity zlúčeniny, ktorá sa viaže na miesto opätovného príjmu norepinefrínu bola inhibičná konštanta (alebo hodnota Kj) zlúčeniny pre miesto opätovného príjmu serotonínu delená hodnotou K, pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Nižšia hodnota Kj pre spätný príjem norepinefrínu vyjadruje väčšiu väzobnú afinitu k norepinefrínovým receptorom. Vyšší pomer serotonín (Kj)/norepinefrín (Kj) aspoň približne 5000, výhodne aspoň približne 10 000 a najvýhodnejšie aspoň približne 12 000, ako je uvedené vyššie. Okrem toho je zrejmé, že hodnoty selektivity hodne nad 12 000, napríklad 25 000, 50 000, 75 000 či dokonca až 100 000 alebo vyššie sú tiež prospešné.
- 12Kompozície podľa vynálezu, pokiaľ sú upotrebené v účinných množstvách v zhode s týmto vynálezom, sú selektívne voči miestam opätovného príjmu norepinefrínu, ale nespôsobujú významné zablokovanie receptorov spojených s nežiadúcimi vedľajšími účinkami, napríklad serotonínovými s dopamínovými receptormi. Inými slovami, dávka kompozície schopná inhibovania opätovného príjmu norepinefrínu je v podstate neúčinná na vyvolanie zablokovania receptorov pre iné neurotransmitéry. Inhibičné konštanty (hodnoty K,), typicky udávané v nanomolových (nM) jednotkách, boli vypočítané z hodnôt IC5o podľa metódy ďalej udávanej v Y. C. Cheng a W. H. Prusoff, „Relationship Between the Inhibitory Constant (K,) and Concentration of Inhibítor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction,“ Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099 -3108 (1973).
Iné uskutočnenie vynálezu je zamerané na účinný spôsob použitia opticky čistého (S,S) stereoizoméru reboxetínu na liečenie alebo prevenciu stavov, pri ktorých je výhodná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. (S,S) reboxetín je účinný, selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu a teda úrovne dávok môžu byť značne znížené v porovnaní s racemickým reboxetínom. Naviac jedinci liečení opticky čistým (S,S) reboxetínom neprekonávajú určité nepriaznivé účinky spojené s podávaním racemickej zmesi (R,R) a (S,S) reboxetínu. Teda iné uskutočnenie vynálezu zahrnuje podávanie terapeutického množstva opticky čistého (S,S) reboxetínu človeku, aby došlo k inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu a aby boli upravené, znížené alebo odstránené nepriaznivé účinky spojené s podávaním racemického reboxetínu.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu je zamerané na spôsob liečenia alebo prevencie stavu u človeka, pri ktorom je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. Spôsob zahrnuje krok podávania a najlepšie orálneho podávania, celkovej dávky asi 0,1 až asi 10 mg/deň, výhodne asi 0,5 až asi 10 mg/deň opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli jedincovi.
Ako je tu použité, termín „reboxetín“ sa vzťahuje na racemickú zmes (R,R) a (S,S) enantiomérov reboxetínu. Naopak termín „(S,S) reboxetín“ sa vzťahuje len na (S,S) stereoizomér. Podobne aj termín „(R,R) reboxetín“ sa vzťahuje len na (R,R) stereoizomér.
-13Slovné spojenie „opticky čistý (S,S) reboxetín“ a “v podstate bez (R,R) stereoizoméru“, ako sa tu používa, znamenajú, že kompozícia obsahuje väčšiu pomernú časť (S,S) reboxetínu vzhľadom na (R,R) reboxetín. Vo výhodno uskutočnení podľa vynálezu, tieto slovné spojenia znamenajú, že kompozícia obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 10 % hmotnostných alebo menej (R,R) reboxetínu. Vo výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu tieto slovné spojenia znamenajú, že kompozícia obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 3 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V ešte výhodnejšom uskutočnení podľa vynálezu, tieto slovné spojenia znamenajú, že kompozícia obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a 1 % hmotnostné alebo menej (R,R) reboxetínu. V najvýhodnejšom uskutočnení slovné spojenia „optický čistý (S,S) reboxetín“ a „v podstate bez (R,R) stereoizoméru“, ako sú tu použité, znamenajú, že kompozícia obsahuje viac ako 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu. Predchádzajúce percentá sú založené na celkovom množstve reboxetínu prítomného v kompozícii. Slovné spojenia „v podstate bez (R,R) reboxetínu“, „v podstate optický čistý (S,S) stereoizomér reboxetínu“, „v podstate opticky čistý (S,S) reboxetín“ a „opticky čistý (S,S) reboxetín“ sú tiež zahrnuté vyššie opísanými množstvami.
Slovné spojenia „farmaceutický prijateľné soli“ alebo „jeho farmaceutický prijateľné soli“ sa vzťahujú na soli pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad, vrátane organických a anorganických kyselín a zásad. Pretože aktívna zlúčenina (t.j. (S,S) reboxetín) použitá v tomto vynáleze je zásaditá, soli môžu byť pripravené z farmaceutický prijateľných kyselín. Vhodné farmaceutický prijateľné kyseliny zahrnujú kyselinu octovú, benzénsulfónovú (besilát), benzoovú, p-brómfenylsulfónovú, gáforsulfónovú, uhličitú, citrónovú, etánsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, jodovodíkovú, 2-hydroxyetánsulfónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú (mesilát), slizovú, dusičnú, šťavelovú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vinnú, p-toluénsulfónovú a podobne. Príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí (S,S) reboxetínu teda zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, acetát, benzoát, β-hydroxybutyrát, hydrogensíran, hydrogensiričitan, bromid, butín-1,4-diát, karpoát, chlorid, chlórbenzoát, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoát, fumarát,
-14glykolát, heptanoát, hexín-1,6-diát, hydroxybenzoát, jodid, laktát, maleát, malonát, mandelát, metafosforečnan, metánsulfonát, metoxybenzoát, metylbenzoát, monohydrogenfosforečnan, naftalén-1-sultanát, neftalén-2-sulfonát, oxalát, fenylbutyrát, fenylpropionát, fosforečnan, ftalát, fylacetát, propánsulfonát, propiolát, propionát, difosforečnan, disíran, sebakat, suberat, sukcinát, síran, siričitan, sultanát, jantaran, xylénsulfonát a podobne. Výhodná farmaceutická soľ (S,S) reboxetínu je metánsulfonát (mesilát), ktorý je pripravovaný za použitia metánsulfónovej kyseliny.
Slovné spojenia „vedľajší účinok“, „nepriaznivý účinok“ a „nepriaznivý vedľajší účinok“ vo vzťahu k reboxetínu zahrnujú, ale sa na ne neobmedzujú, závraty, nespavosť, malátnosť, zmeny krvného tlaku, poruchy gastrointestinálneho traktu, sexuálnu dysfunkciu u mužov, extrapyramidálne vedľajšie účinky, určité účinky anticholinergného typu (t.j. tachykardiu, neostré videnie) a nežiadúce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Ako sú tu použité, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sa vzťahujú na: (a) prevenciu nejakej choroby, poruchy alebo stavu vyskytujúcich sa u človeka, ktorý môže byť predisponovaný na chorobu, poruchu a/alebo stav, ale zatiaľ u neho neboli diagnostikované; (b) inhibíciu choroby, poruchy alebo stavu, t.j. pozastavenie jeho vývoja; a (c) zbavenie sa choroby, poruchy a/alebo stavu, t.j. spôsobenie regresie choroby, poruchy a/alebo stavu. Inými slovami, termíny „liečiť“, „liečenie“ a „liečba“ sú rozšírené až na profylaxiu, inými slovami „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“, rovnako ako aj na liečenie už zistených stavov. Teda použitie termínov „zabrániť“, „prevencia“ a „zabránenie“ by bolo na mieste na podávanie farmaceutickej kompozície osobe, ktorá v minulosti trpela vyššie uvedenými stavmi, ako napríklad migrenóznymi bolesťami hlavy, ale netrpí týmito stavmi v okamžiku podávania kompozície. V záujme jednoduchosti, termín „stavy“ tu zahrnuje stavy, choroby a poruchy.
Spôsoby a kompozície podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie stavov u človeka, pri ktorom je prospešná inhibícia opätovného príjmu norepinefrínu. tento spôsob zahrnuje krok podávania a výhodne orálneho podávania, účinného množstva kompozície podľa vynálezu na poskytnutie celkovej dávky asi 0,1 až asi mg/deň selektívnej zlúčeniny jedincovi.
- 15Presnejšie, podávanie kompozície podľa vynálezu (napríklad kompozície obsahujúcej opticky čistý (S,S) reboxetín) je účinné pri liečení rôznych stavov u človeka vrátane, ale bez obmedzenia na ne, návykových chorôb, (zahrnujúcich choroby spôsobené alkoholom, nikotínom a inými psychoaktívnymi látkami) a abstinenčného syndrómu, porúch nálad (zahrnujúcich depresívnu náladu, úzkostnú, zmiešanú depresívnu a úzkostnú náladu, poruchy chovania a zmiešanú poruchu chovania a nálad), s vekom spojených porúch učenia a mentálnych porúch (zahrnujúcich Alzheimerovu chorobu), anorexia nervosa, apatie, porúch s deficitom pozornosti (alebo iných kognitívnych porúch) vplyvom obecných medicínskych stavov, hyperaktívnych porúch s deficitom pozornosti (ADHD), bipolárnych porúch, bulímia nervosa, chronického únavového syndrómu, chronického alebo akútneho stresu, chronickej bolesti, porúch chovania, cyklotymických porúch, depresií (vrátane adolescentnej depresie a slabej depresie), dystymických porúch, fibromyalgie a iných somatoformných porúch (zahrnujúcich somatizačnú poruchu, konverznú poruchu, poruchu bolesti, hypochondriu, telesnú dysmorfnú poruchu, nediferencovanú somatoformnú poruchu a somatoformnú NOS), všeobecného úzkostného ochorenia (GAD), inkontinencie (t.j. stresovej inkontinencie, pravej stresovej inkontinencie a zmiešanej inkontinencie), porúch inhalácie, intoxikačných porúch (alkoholizmu), mánie, migrenóznych bolestí hlavy, obezity (t.j. zníženia hmotnosti pacientov obéznych alebo s nadváhou), obsedantno-kompulzívnych porúch a spektra príbuzných porúch, opozičnej vzdorovitej poruchy, panickej poruchy, periférnej neuropatie, posttraumatického stresového ochorenia, predmenštruačnej dysforickej poruchy (t.j. predmenštruačného syndrómu a dysforickej poruchy pozdnej luteálnej fázy), psychotických ochorení (zahrnujúcich schizofréniu, schizoafektívne a schizofreniformné poruchy), sezónnych afektívnych porúch, porúch spánku (napríklad narkolepsiu a enuresis), sociálnej fóbie (vrátane sociálnej úzkostnej poruchy), špecifických vývojových porúch, selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu (SSRI) syndrómu „vyčerpania“ (t.j. u pacienta, u ktorého zlyháva zachovanie uspokojivej odpovede na SSRI terapiu po počiatočnom období uspokojivej odpovede) a TIC ochorení (napríklad Tourettovej choroby).
Podávanie kompozície podľa vynálezu je veľmi účinné pri liečení návykových chorôb a abstinenčných syndrómov, porúch nálad, apatie, hyperaktívnej poruchy
-16s deficitom pozornosti vplyvom liečebných stavov, bulímia nervosa, chronického únavového syndrómu, chronického alebo akútneho stresu, depresií, dystymických porúch, všeobecného úzkostného ochorenia (GAD), nikotínovej závislosti, panickej poruchy, posttraumatického stresového ochorenia, predmenštruačnej dysforickej poruchy, schizoafektívnej poruchy a syndrómu „vyčerpania“ SSRI. Ďalej podávanie (S,S) reboxetínu je zvlášť účinné pri liečení alebo prevencii návykových porúch a abstinenčných syndrómov, apatie, hyperaktívnej poruchy s deficitom pozornosti, poruchy s deficitom pozornosti vplyvom liečebných stavov, chronického únavového syndrómu, chronického alebo akútneho stresu, dystymickej poruchy, depresie, nikotínovej závislosti, obezity, posttraumatickej stresovej poruchy a syndrómu „vyčerpania“ SSRI.
Odkaz na liečby „nikotínovej závislosti“ tu tiež zahrnuje liečby prerušenia fajčenia. Mnoho z predchádzajúcich stavov u človeka je všeobecne opísaných Americkou psychiatrickou asociáciou v jej publikácii s názvom „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders“, 4. vyd. prehľad (Washington, D.C. 1994), ktorý je tu zahrnutý odkazom. Všeobecné opisy návykových porúch, zahrnujúcich poruchy spojené s intoxikáciou a inhaláciami, a nikotínovej závislosti môžu byť nájdené v mnohých štandardných odkazoch, ako napríklad R. E. Hales a spol., „The Američan Psychiatrie Press Texbook of Psychiatry,“ 3. vyd. (1999), ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom.
Kompozícia podľa vynálezu môže byť tiež používaná na liečenie migrenóznych bolestí hlavy. Ďalej môže byť kompozícia podľa vynálezu používaná na liečenie bolesti hlavy u migrénikov alebo u ľudí trpiacich migrenóznymi bolesťami hlavy, vrátane liečby symptómov existujúcej bolesti hlavy, liečby na prevenciu výskytu, intenzity a trvania bolesti hlavy, profylaktického použitia na prevenciu alebo na zníženie počiatočného štádia alebo trvania migrén, ako pomocná látka na uľahčenie účinnosti abortívneho lieku alebo spoločného podávania s inými liekmi (vrátane abortívneho lieku) na zníženie požadovaných dávkovaní (a vedľajších účinkov) týchto liekov.
Výhodné uskutočnenie kompozície podľa vynálezu zahrnuje (S,S) reboxetin.
Je známe, že komerčne dostupný reboxetin je racemická zmes (R,R) a (S,S) enantiomérov 2-[(2-etoxyfenoxy)(fenyl)metyl]morfolínu. Práve sa zistilo, že (S,S)
- 17stereoizomér je najaktívnejší a najselektívnejšií stereoizomér vzhľadom na inhibiciu opätovného príjmu norepinefrínu. Naviac, pokiaľ je ' podávaný jedincovi, v dávkovaniach tu opísaných, ako opticky čistá látka (t.j. za podstatnej absencie (R,R) diasteroméru), tento jedinec nepociťuje rad nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s podávaním komerčne dostupného reboxetínu. Okrem toho sa ďalej zistilo, že (S,S) a (R,R) enantioméry majú obrátenú selektivitu k neurotransmitéru norepinefrínu vo vzťahu k serotonínu, a že opticky čistý (S,S) reboxetín je významne účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu norepinefrínu ako (R,R) enantiomér, a tiež racemická zmes (S,S) a (R,R) enantiomérov.
Presnejšie za zistili, že kompozície obsahujúce opticky čistý (S,S) reboxetín sú asi 5 krát až asi 8,5 krát účinnejšie pri inhibovaní opätovného príjmu noreprinefrínu, ako kompozície obsahujúce racemickú zmes (R,R) a (S,S) steroizomérov. Teda typické denné dávkovanie racemickej zmesi (t.j. komerčne dostupného reboxetínu) môže byť znížené o 50 % až asi 80 %, pokiaľ je používaný opticky čistý (S,S) reboxetín. Zníženie dávkovania nevedie k zníženiu účinnosti, ale bolo pozorované zníženie alebo odstránenie rôznych nepriaznivých vedľajších účinkov.
Predovšetkým, pretože opticky čistý (S,S) reboxetín selektívne inhibuje spätný príjem norepinefrínu v porovnaní so spätným príjmom serotonínu, sú nepriaznivé vedľajšie účinky spojené so spätným príjmom serotonínu znížené alebo odstránené. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, poruchy gastrointestinálneho traktu, úzkosť, sexuálnu dysfunkciu, a nežiadúce vedľajšie účinky spojené s interakciami medzi liekmi.
Syntéza racemickej zmesi reboxetínu je zverejnená v Melloni a spol. US patentu č. 4 229 440. Jednotlivé stereoizoméry reboxetínu môžu byť získané rozdelením racemickej zmesi enantiomérov za použitia zvyčajných metód všeobecne známych odborníkom v danej oblasti techniky. Tieto metódy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, rozdelenie jednoduchou kryštalizáciou a chromatografické techniky, napríklad ako bolo opísané vyššie v GB 2 167 407.
Zatiaľ čo je možné podávať vysoko selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu priamo bez akejkoľvek formulácie, kompozícia je výhodne podávaná vo forme farmaceutických medikamentov obsahujúcich selektívny inhibítor
-18opätovného príjmu norepinefrínu. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať v jednotkových dávkových formách na orálne použitie, napríklad v tabletkách, tobolkách, pilulkách, práškoch alebo ako granulát. Kompozícia podľa vynálezu môže byť zavedená parenterálne (napríklad subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne) za použitia foriem známych vo farmaceutickej technike. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať aj rektálne alebo vaginálne vo formách napríklad čapíkov alebo dilatátorov. Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať ďalej miestne alebo transdermálne, napríklad „náplasťou“ obsahujúcou aktívnu zložku. Transdermálne podávacie náplasti môžu byť použité na poskytnutie plynulého, pulzného alebo prívodu kompozície podľa vynálezu podľa požiadavky v kontrolovaných množstvách. Zostrojenie a použitie transdermálnych podávacích náplastí sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a sú opísané napríklad v US patentoch č. 3 742 951, 3 797 494, 3996 934, 4 031 894 a 5 023 252.
Môže byť žiadúce alebo nevyhnutné zaviesť kompozíciu podľa vynálezu alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu do mozgu, buď priamo alebo nepriamo. Priame techniky obvykle zahrnujú umiestnenie vhodného katétra na podanie lieku do ventrikulárneho systému na preklenutie bariéry medzi krvou a mozgom. Jeden takýto vhodný prívodný systém používaný na transport biologických faktorov do špecifických anatomických oblastí tela je opísaný v US patente č. 5 011 472, ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom.
Všeobecne výhodná cesta podávania kompozície podľa vynálezu je orálna s podávaním raz alebo dvakrát denne. Dávkovací režim a množstvo na liečenie pacientov kompozíciou podľa vynálezu je zvolený podľa radu faktorov zahrnujúcich napríklad typ, vek, hmotnosť, pohlavie' a zdravotný stav pacienta, závažnosť stavu, cestu podávania a konkrétnu použitú zlúčeninu, buď racemát alebo čistý enantiomér. Bežne kvalifikovaný lekár alebo psychiater môže ľahko určiť alebo predpísať účinné (t.j. terapeutické) množstvo zlúčeniny na prevenciu alebo zastavenie postupu stavu. Pri takomto chovaní by lekár alebo psychiater mohol využiť zo začiatku relatívne nízke dávkovanie, s následným zvyšovaním dávky pokiaľ nie je dosiahnutá maximálna odpoveď.
- 19Farmaceutické kompozície podľa vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť akékoľvek bežné formy, napríklad prášky, tablety, tobolky, dražé alebo aerosólový sprej, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zlúčeniny, buď ako prášku alebo granúl alebo ako roztok alebo suspenzia vo vodnom roztoku, nevodnej kvapaline, emulzii oleja vo vode alebo tekutej emulzie vody voleji. Takéto kompozície môžu byť pripravené akoukoľvek metódou, ktorá zahrnuje krok privedenia aktívnej zlúčeniny do dokonalého spojenia s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými nevyhnutnými alebo žiadúcimi zložkami. Všeobecne sú kompozície pripravované jednotným a dokonalým zmiešaním aktívnej zlúčeniny s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo oboma, a následne, pokiaľ je to nevyhnutné, je produkt formulovaný do požadovanej formy.
Napríklad, tableta sa môže pripraviť technikami priameho lisovania alebo vlhkej granulácie, voliteľne, s použitím jednej alebo viacerých pomocných látok. Priamo lisované tablety môžu byť pripravené stláčaním aktívnej zložky vo vhodnom stroji do sypkej formy, ako napríklad prášku alebo granúl. Takto môže byť spracovaná sypká forma voliteľne zmiešaná so spojivami, plnivami, klznými látkami, látkami podporujúcimi rozpad a rozpustenie, s farbivami, sladidlami, zvlhčovadlami a netoxickými a farmaceutický neaktívnymi látkami typicky prítomnými vo farmaceutických zlúčeninách. Vlhkou granuláciu môžu byť tablety vyrobené hnetením zmesi práškovitej zlúčeniny zvlhčenej inertným tekutým zvlhčovadlom vo vhodnom stroji.
Vhodné spojivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrňujú napríklad škroby, želatínu, metylcelulózu, arabskú gumu, tragakant a polyvinylpyrolidón. Vhodné plnivá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrňujú napríklad laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, sorbitol a celulózu. Vhodné klzké látky na použitie vo farmaceutickej príprave zahrňujú, napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý alebo vápenatý, alebo polyetylénglykoly. Vhodné rozvoľňovadlá na použitie vo farmaceutickej príprave zahrňujú napríklad škroby, kyselinu alginovú a algináty. Vhodné látky uľahčujúce rozpustenie na použitie vo farmaceutickej príprave zahrňujú napríklad lecitín, polysorbáty a laurylsulfáty. Vo
-20všeobecnosti môžu byť pri príprave farmaceutickej kompozície použité rozvoľňovadlá, farbivá a/alebo sladidlá známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, prášok alebo tobolka) obsahuje od asi 0,1 do 10 mg opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktívnej zložky, napríklad opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Táto dávkovacia forma umožňuje plné denné dávkovanie asi 0,5 až asi 2,5 mg podávané v jednej alebo dvoch orálnych dávkach. Toto umožňujú tablety obsahujúce 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 alebo 2,5 mg opticky čistého (S,S) reboxetínu.
V inom uskutočnení vynálezu, výhodná denná dávka kompozície (napríklad tableta, sáčok, alebo tobolka) obsahuje asi od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Výhodnejšie, každá dávka kompozície obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho {R,R) stereoizoméru. Ešte výhodnejšie, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktívnej zložky, opticky čistého (S,S) reboxetínu a je v podstate bez jeho (R,R) stereoizoméru. Táto dávkovacia forma umožňuje denné dávkovanie asi 0,5 až asi 0,9 mg podávané v jednej orálnej dávke.
Pacienti, trpiaci depresiou, závislosťami na nikotíne, poruchami chovania, opozičnou vzdorovitou poruchou, a/alebo hyperaktívnou poruchou s nedostatkom pozornosti budú mať úžitok z podávania kompozície podľa vynálezu a špecificky z jedného obsahujúceho opticky čistého (S,S) reboxetínu, bez ohľadu na tieto alebo iné súčasné chorobné podmienky. Diagnostické kritériá pre tieto poruchy sú vo všeobecnosti poskytnuté Americkou psychiatrickou asociáciou a publikované v ich Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, 4. rev. vydanie (Washington D.C. 1994) a v Medzinárodnej publikácii č. WO 99/15177, WO 99/15176 a WO 99/15163, ktoré sú tu zahrnuté odkazom.
Ďalej, pacienti trpiaci závislosťami a abstinenčnými syndrómami, poruchami nálad, apatiou, hyperaktívnou poruchou s nedostatkom pozornosti, poruchami s
-21 nedostatkom pozornosti spôsobenými zdravotnými podmienkami, bulímia nervosa, chronickým únavovým syndrónom, chronickým alebo akútnym stresom, depresiou, dystymickou poruchou, vo všeobecnosti úzkostným ochorením (GAD), závislosti na nikotíne, panickou poruchou, posttraumatickou stresovou poruchou, predmenstruačnou dysforickou poruchou,' schizoafektívnou poruchou a syndrpmom vyčerpanosti SSRI budú mať úžitok z podávania kompozície podľa vynálezu a špecificky z jednej obsahujúcej opticky čistý (S,S) reboxetín.
Tieto poruchy vykazujú podobné schémy u detí, adolescentov a dospelých. Tiež sú spôsoby podľa vynálezu účinné pri liečbe detských, dospievajúcich a dospelých pacientov. Na účely podľa vynálezu, je za dieťa považovaná osoba, ktorá ešte nedosiahla vek puberty, za dospievajúcu je považovaná osoba medzi vekom puberty až asi do 18 roku života, za dospelú je vo všeobecnosti považovaná osoba vo veku aspoň asi 18 rokov. Ako už bolo spomínané, optimálna denná dávka pre každého pacienta musí byť stanovená ošetrujúcim lekárom, musí sa vziať do úvahy ako veľkosť pacienta, tak aj iné liečivá, ktoré pacient berie, identita a závažnosť ochorenia a všetky ďalšie okolnosti toho ktorého pacienta.
Ako už bolo uvedené vyššie, reboxetín pôsobí ako antidepresívum. Reboxetín však nepôsobí ako väčšina antidepresív. Na rozidiel od tricyklických antidepresív a dokonca od selektívnych inhibítorov opätovného príjmu serotonínu (SSRI), je reboxetín neúčinný pri 8-OH-DPAT hypotermickom teste, čo nepriamo ukazuje, že reboxetín nie je selektívnym inhĺbitorom opätovného príjmu serotinínu. Presnejšie, reboxetín je selektívny pre noradrenergný systém. Reboxetín nie je SSRI, ale je nový, selektívny inhibítor opätovného príjmu noradrenalínu (NRI). B. Leonard, Noradrenalin in basic models of depression, European Neuropsychopharmacology, 7. Suppl. 1 str. S11-6 S71-3 (apríl, 1997). Na rozdiel od väčšiny liečiv predošlej generácie je reboxetín vysoko selektívny inhibítor opätovného príjmu norepinefrínu, len s okrajovou inhibičnou aktivitou voči spätnému vychytávaniu serotonínu a žiadnou inhibičnou aktivitou voči opätovnému príjmu dopamínu. Reboxetín neprejavuje žiadnou anticholinergnú väzbovú aktivitu v rôznych živočíšnych systémoch a postráda inhibičnú aktivitu voči monoaminoxidáze (MAO).
Reboxetín je tiež vysoko účinný, farmakologicky špecifický a rýchlo pôsobiaci agens. Výskumy ukazujú, že reboxetín má výraznú antireserpínovú aktivitu a
-22spojuje inhibičné vlastnosti klasických tricyklických antidepresív voči opätovnému príjmu noradrenalínu so schopnosťou desenzitizovať funkciu β-adrenergných receptorov, bez prejavu akéhokoľvek patrného blokujúceho pôsobenia na muskarínové, cholinergné, histaminergné a α-adrenergné receptory. Naviac, reboxetín vykazuje menšiu vagolytickú aktivitu než tricyklické antidepresíva a nevykazuje žiadny dôkaz kardiotoxicity.
Teda v inom uskutočnení vynálezu, racemický reboxetín sa môže používať na liečenie alebo prevenciu viacerých mentálnych a neurologických porúch. Presnejšie, zistilo sa, že reboxetín je zvlášť užitočný na liečbu alebo posilnenie liečby alebo prevencie viacerých psychiatrických symptónov alebo porúch s vyššou účinnosťou a nižšími vedľajšími účinkami ako pri liečbe známymi liečivami. Ďalej, reboxetín sa tiež môže používať na liečbu alebo na posilnenie liečby alebo prevencie iných psychiatrických symptónov alebo porúch.
Mentálne a neurologické poruchy, ktoré .sa môžu liečiť, alebo ktorým sa môže preventívne zabrániť podávaním terapeuticky účinného množstva racemického reboxetínu (alebo nejakého jeho derivátu alebo farmaceutický prijateľnej soli) zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na poruchy nálad (zahŕňajú depresívnu náladu, úzkosť, zmiešanú depresívnu a úzkostlivú náladu, poruchu správania a zmiešanú poruchu správania a nálad), s vekom spojené poruchy učenia a mentálne poruchy (zahŕňajúce Alzheimerovu chorobu), anorexiu nervosa, apatiu, poruchy s deficitom pozornosti (alebo iné kognitívne) poruchy vplyvom všeobecných liečebných stavov, bipolárnu poruchu, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronickú bolesť, cyklotymickú poruchu, dystymickú poruchu, fibromyalgiu a iné somatoformné poruchy (zahŕňajúce somatizačnú poruchu, konverznú poruchu, poruchu bolesti, hypochondriu, telesnú dysmorfnú poruchu, nediferencovanú somatoformnú poruchu a somatoformnú NOS), inkontinenciu (t.j. stresovú inkontinenciu, pravú stresovú inkontinenciu a zmiešanú inkontinenciu), mániu, migrenózne bolesti hlavy, obezitu (t.j. zníženie hmotnosti pacientov obéznych alebo s nadváhou), periférnu neuropatiu, posttraumatickú stresovú poruchu predmenštruačnú dysforickú poruchu (t.j. predmenštruačný syndróm a dysforickú poruchu neskorej luteálnej fázy), psychotické ochorenie (zahrňujúce schizofréniu, schizoafektívne a schizofreniformné poruchy), sezónne afektívne
-23poruchy spánku (napríklad narkolepsiu a enuresis), špecifické vývojové poruchy, syndróm vyčerpania selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu (SSRI) a TIC poruchy (napríklad Tourettovu chorobu).
Podobne ako (S,S) reboxetín, racemický reboxetín, tiež sa môže používať na liečbu ľudí trpiacich migrenóznymi bolesťami hlavy, zvlášť na zníženie frekvencie, trvania, intenzity alebo komplikácií vyplývajúcich z migrenóznych bolestí hlavy. Ďalej, racemický reboxetín sa môže používať na prevenciu migrenóznych bolestí hlavy.
Okrem toho, racemický reboxetín sa môže používať na liečbu inkontinencie (t.j. stresovej inkontinencie, pravej stresovej inkontinencie a zmiešanej stresovej inkontinencie). Stresová inkontinencia moču je symptón, opisujúci nedobrovoľný únik moču počas uskutočňovania akejkoľvek aktivity, ktorá zvyšuje vnútrobrušný tlak, ako je napríklad kašľanie a kýchanie. Stresová inkontinencia je tiež klinickým znamením, ktoré sa pozoruje poskytovateľom opatrovníctva, vytrysknutie moču unikajúceho z močového mechúra (otvorenie), keď pacient kašle alebo sa namáha. Pravá stresová inkontinencia je patologickou diagnózou nedostatočnosti sfinktéru, ako sa diagnostikuje s pomocou Urodynamického testu. Zmiešaná inkontinencia je stresová inkontinencia v kombinácii s nutkavou inkontinenciou. Posledná spomínaná je časťou komplexu symptómov hyperaktívneho mechúra. Zadržiavanie môže byť spôsobené prekážkou výtoku (napríklad vysoký uretrálny tlak), ľahkou kontraktilitou detrusora (mechúrový sval) alebo stratou súčinnosti medzi kontrakciou detrusora a uvoľnením uretry.
Racemická forma reboxetínu je dobre tolerovaná a má široký bezpečnostný rozsah. Racemický reboxetín sa môže podávať jedincovi v množstve v rozsahu 2 až 20 miligramov na pacienta za deň (mg/deň) a výhodne asi 4 až 10 mg/deň a ešte výhodnejšie asi 6 až 10 mg/deň. V závislosti na formulácii a individuálnej poruche, celkové dávkovanie sa môže podávať v malých množstvách až dva krát denne. Reboxetín sa typicky podáva orálne, napríklad vo forme tabliet, ale môže sa podávať parenterálne, transdermálne, rektálne alebo vaginálne.
Výhodný spôsob podávania racemického reboxínu je orálne dávkovanie raz alebo dva krát denne. Môže sa podávať v dávkovaniach o 2, 4, 6, 8, 10 alebo 12 mg/deň alebo v ich zlomkoch. Napríklad, vhodné dávkovanie by mohlo byť asi 4 mg
-24ráno a asi 2 mg alebo asi 4 mg odpoludnia alebo večer. U niektorých pacientoch ideálne dávkovanie by malo byť asi 3 až asi 5 mg ráno a asi 3 až asi 5 mg
I odpoludnia. Kvalifikovaný lekár alebo psychiater môže stanoviť presnú úroveň dávkovania. Ideálne dávkovanie sa bežne stanoví vyhodnotením klinických skúšok a potrebou určitého pacienta.
V zhode s vynálezom sa môže reboxetín tiež podávať ako voľná báza alebo jej farmaceutický prípustná soľ. Slovné spojenie „farmaceutický prípustné soli“ alebo „jej farmaceutický prípustná soľ“ odkazujú na soli pripravené z farmaceutický prípustných kyselín alebo zásad, ktoré zahrňujú organické a anorganické kyseliny a zásady, ako sú opísané vyššie s ohľadom na soli opticky čistého (S,S) reboxetínu. Výhodná farmaceutická soľ reboxetínu je metánsulfonát (t.j. mesilát), ktorý sa pripravuje s použitím metánsulfónovej kyseliny.
Liečba prevencie vyššie uvedených porúch zahŕňa podávanie reboxetínu spôsobom a formou, ktoré majú za následok zníženie symptónov choroby alebo poruchy. Typicky, symptóny prejavujúce sa u detí, dospievajúcich a dospelých sú vzájomne podobné. Tiež, ako bolo opísané vyššie, spôsoby podľa vynálezu sú účinné pri liečbe detských, dospievajúcich a dospelých pacientov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť kompozícií podľa vynálezu. Presnejšie, tento príklad ukazuje vysokú farmakologickú selektivitu a účinnosť (S,S) reboxetínu v porovnaní s jeho (R,R) stereoizomérom a s racemickým rebotoxínom. ·
Sprague-Dawleyho krysy vážiace asi 250 až 300 gramov (g) boli dekapitované a tkanivo mozgovej kôry bolo ihneď oddelené. Mozgové kôry boli zhomogenizované v deviatich objemoch média, z ktorých každý obsahoval 0,32 molovú (M) sacharózu, pri použití rotujúceho tíčika. Získaný homogenát sa centrifugoval pri asi 1000 x g počas asi 10 minút pri asi 4 °C. Supernatant sa zhromažďoval a ďalej centrifugoval pri asi 20 000 x g asi počas 20 minút pri teplote asi 4 °C. Proteínový pelet, vzniknutý v centrifugačných krokoch, sa resuspendoval
-25v Krebsovom-Hepes pufri za vzniku koncentrácie proteínu asi 2 mg/ml pufru. Pufor sa udržoval pri pH asi 7,0 a obsahoval: 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM NaH2PO4; 127 mM NaCl; 5,36 mM KCI; 1,26 mM CaCI2; a 0,98 mM MgCI2.
Suspenzia proteínu v pufri sa umiestnila do 166 skúmaviek tak, že asi 30 μρ (10'6 gramu) až asi 150 μρ proteínu sa pridalo do každej zo 166 skúmaviek (t.j. 80 stanovení na stanovenie prenášača). Väzba na miesta opätovného príjmu a norepinefrínu sa stanovila nasledovne. Synaptozomálny opätovný príjem 3Hnorepinefrínu sa stanovil nasledovne. Asi 1,4 nanomolový ['’Hjcitalopram a asi 1,9 mM [3H]nisoxetín sa použili na označenie miest opätovného príjmu serotonínu a norepinefrínu v uvedenom poradí. Nešpecifická väzba sa určovala 100 mikromolovým (μΜ) fluoxetínom (pre serotonín) a 10 μΜ desipramínom (pre norepinefrín). Inkubácia v celkovom objeme stanovení s asi 50 mikrolitrami (μΙ) sa uskutočnila počas asi 60 minút (pre serotonín) a 120 minút (pre norepinefrín). Obe inkubácie sa uskutočňovali pri asi 25 °C a ukončili rýchlou filtráciou cez 48-jamkový zberač buniek cez GFB filtre (vopred namočené asi 0,5 PEI počas asi 4 hodín) v 3 x 5 ml ľadom vychladeného 200 mM Tris-HCI, pH 7,0. Odobraté filtre sa umiestnili do 7 ml miniampuliek a rádioaktívne sa stanovili čítaním kvapalnou scintiláciou.
Schopnosť reboxetínu (t.j. racemickej zmesi (R,R) a (S,S) reboxetínu, (R,R) reboxetínu a (S,S) reboxetínu viazať sa na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a serotonínu sa vyhodnotila vo väzbových stanoveniach s použitím rádioligandov, [3H]citalopramu a [3H]nisoxetínu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny požadovaná na inhibíciu 50% špecifickej väzby na týchto dvoch miestach opätovného príjmu (hodnoty IC50) sa stanovila nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov. Premena hodnôt IC5o na hodnoty K, sá uskutočnila použitím Cheng-Prassoffovej rovnice uvedenej nižšie:
Ki = IC50/(1 + ([L]/[Kd pre L])) kde [L] je koncentrácia použitého rádioligandu v nM a Kd je väzbová afinita L v nM.
Pozri Y. C. Cheng a W. H. Prussoft, „Relationship Between the Inhibitory Constant
-26(Kj) a the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction“, Biochemical Pharmacology, zv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Hodnoty K, vypočítané podľa Cheng-Prussofovej rovnice sú v tabuľke uvedené nižšie:
Tabuľka
Zlúčenina Norepinefrín Spätné vychytávanie Serotonín Spätné vychytávi Selektivita z K, pre anie Serotonín/Norepinefrín
(Kj nM) (K, nM)
(S,S) reboxetín 0,23±0,06 2937±246 12 770
(R,R) reboxetín 7,0±1,7 104±43 15
reboxetín 1,6±0,6 129±13 81
Dáta ukazujú, že (S,S) reboxetín je asi päťkrát až asi osemkrát účinnejší ako racemát reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu. Okrem toho reboxetín má 81 násobnú selektivitu zvýhodňujúcu inhibíciu spätného príjmu norepinefrínu pred inhibíciou opätovného príjmu serotonínu. Neočakávane enantiomerné selektivity (S,S) a (R,R) stereoizomérov reboxetínu s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu neropinefrínu a serotonínu sú celkom rozdielne. (S,S) enantiomér je veľmi slabý s ohľadom na inhibíciu opätovného príjmu serotonínu (t.j. vysoké Kj) a teda má prekvapivo vysokú selektivitu pre miesto opätovného príjmu norepinefrínu. Konkrétne, selektivita serotonínu oproti norepinefrínu narastá z 81 (pre racemát) na 12 770 pre opticky čistý (S,S) reboxetín. Preto podávanie terapeutickej dávky (S,S) reboxetínu účinne inhibuje opätovný príjem norepinefrínu, ale opätovný príjem serotonínu v podstate nie je ovplyvnený. Podobne je ďalší nárast v rozlíšení medzi účinkom na miesta opätovného príjmu norepinefrínu a na ďalšie receptory. V dôsledku tohoto sa nepriaznivé vedľajšie účinky spojené
-27 s inhibíciou opätovného príjmu serotonínu a zablokovaním na iných receptoroch neprejavujú.
Je prekvapujúce, že tento účinok sa nepozoruje pri (R,R) reboxetíne, ale celkom naopak. (R,R) reboxetín je slabší inhibítor ako (S,S) reboxetín s ohľadom na opätovný príjem norepinefrínu, t.j. afinita K, pre ( R,R) reboxetín je 7 nM zatiaľ čo K, (S,S) reboxetín je 0,23 nM. Okrem toho (R,R) reboxetín je omnoho účinnejší pri inhibícii opätovného príjmu serotonínu ako (S,S) reboxetín, t.j. K, (R,R) reboxetín je 104 nM, ale K, pre (S,S) reboxetín je 2937 nM. Preto má (R,R) reboxetín nízku selektivitu pre inhibíciu opätovného príjmu norepinefrínu oproti inhibícii opätovného príjmu serotonínu.
Prekvapivo vysoká účinnosť (S,S) enantioméru oproti tak racemickému reboxetínu, ako aj (R,R) reboxetínu poskytuje ošetrujúcemu lekárovi spôsobilosť predpísať účinné dávkovanie inhibítora opätovného príjmu norepinefrínu, t.j. (S,S) reboxetínu, ktoré je asi 10 % až asi 20 % súčasného denného dávkovania reboxetínu (racemátu) na dosiahnutie rovnakej inhibície opätovného príjmu v mieste pre norepinefrín. Okrem toho, prekvapivo vysoká inhibičné selektivita opticky čistého (S,S) reboxetínu v podstate obmedzuje inhibíciu na spätné vychytávanie norepinefrínu, čím znižuje nepriaznivé vedľajšie účinky spojené s inhibíciou v miestach opätovného príjmu serotonínu a blokovaním na iných receptoroch.
Predchádzajúca opisná časť prihlášky vynálezu je len na ozrejmenie a vysvetlenie vynálezu a nemala by sa chápať ako obmedzujúca, zatiaľ čo modifikácie v rozsahu vynálezu môžu byť zrejmé kvalifikovaným odborníkom v danej oblasti techniky.

Claims (1)

1. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň 5000 na použitie na prevenciu alebo liečenie stavov, pri ktorých je užitočná inhibícia spätného príjmu norepinefrínu.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca dávka kompozície je 0,1 až 10 mg. s a t ý m, že denná 3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 8 mg. s a t ý m, že denná 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 5 mg. s a t ý m, že denná 5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 2,5 mg. s a t ý m, že denná 6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 0,9 mg. s a t ý m, že denná 7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 0,8 mg. s a t ý m, že denná 8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca dávka kompozície je 0,5 až 0,75 mg. s a t ý m, že denná 9. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca s a t ý m, že je vo
forme na orálne, miestne, parenterálne, transdermálne, rektálne alebo vaginálne použitie.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že je vo forme na orálne použitie, pričom ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo spojiva, riedidla, klznej látky, látky podporujúcej rozpad a rozpustenie, farbiva, sladidla, zvlhčovadla a ich zmesi.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je vo forme na orálne použitie ako prášok, tobolka, tableta alebo aerosólový sprej.
12. Kompozícia podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že je vo forme na parenterálne, teda podkožné, intravenózne alebo intramuskulárne použitie.
13. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou je opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom je v podstate bez (R,R) reboxetínu.
14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou soľou je metánsulfonát.
15. Kompozícia podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 90 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 10 % hmotnostných (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,S) a (R,R) reboxetínu.
16. Kompozícia podľa nároku 15, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, žp opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 97 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 3 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,S) a (R,R) reboxetínu.
17. Kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ obsahuje aspoň 99 % hmotnostných (S,S) reboxetínu a menej ako 1 % hmotnostné (R,R) reboxetínu vzhľadom na celkovú hmotnosť prítomných (S,S) a (R,R) reboxetínu.
18. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že stav je vybraný zo skupiny zahrnujúcej aspoň jeden zo stavov: návyková porucha a abstinenčný syndróm, porucha nálad, s vekom spojená porucha učenia a mentálna porucha, anorexia nervosa, apatia, porucha s deficitom pozornosti vplyvom všeobecných liečebných stavov, hyperaktívna porucha s deficitom pozornosti, bipolárna porucha, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronická bolesť, porucha chovania, cyklotymická porucha, depresia, dystymická porucha, fibromyalgia a iné somatoformné poruchy, všeobecné úzkostné ochorenie, inkontinencia, inhalačná porucha, intoxikačná porucha, mánie, migrenózne bolesti hlavy, obezita, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy príbuzného spektra, opozičná vzdorovitá porucha, panická porucha, periférna neuropatia, posttraumatická stresová porucha, predmenštruačná dysforická porucha, psychotická porucha, sezónna afektívna porucha, porucha spánku, sociálna fóbia, špecifické vývojové poruchy, syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu a TIC poruchy.
19. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že návyková porucha zahrnuje závislosť na aspoň jednej z týchto látok: alkohole, nikotíne a inej psychoaktívnej látke.
20. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že porucha nálad zahrnuje depresívnu náladu, úzkosť, zmiešanú depresívnu a úzkostnú náladu, poruchu chovania alebo zmiešanú poruchu chovania alebo nálad.
21. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že s vekom spojená porucha učenia a mentálna porucha zahrnuje Alzheimerovu chorobu.
22. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že depresia zahrnuje adolescentnú depresiu alebo ľahkú depresiu.
23. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že predmenštruačná dysforická porucha zahrnuje predmenštruačný syndróm alebo dysforickú poruchu luteálnej fázy.
24. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že psychotická porucha zahrnuje schizofréniu, schizoafektívnu alebo schizofreniformú poruchu.
25. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa sociálna fóbia zahrnuje sociálnu úzkostnú poruchu.
26. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa spánková porucha zahrnuje narkolepsiu alebo enuresis.
27. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa t ý m, že t ý m, že t ý m, že somatoformé poruchy zahrnujú somatizačnú poruchu, konverznú poruchu, poruchu bolesti, hypochondriu, telesnú dysmorfnú poruchu, nediferencovanú somatoformnú poruchu alebo somatoformnú NOS.
28. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že inkontinencia zahrnuje stresovú inkontinenciu, pravú stresovú inkontinenciu alebo zmiešanú inkontinenciu.
29. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že TIC poruchy zahrnujú Tourettovu chorobu.
30. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že stav je vybraný zo skupiny zahrnujúcej aspoň jednu z porúch: porucha nálad, s vekom spojená porucha učenia a mentálna porucha, apatia, hyperaktívna porucha s deficitom pozornosti, porucha s deficitom pozornosti spôsobená medicínskymi stavmi, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronická bolesť, cyklotymická porucha, depresia, dystymická porucha, všeobecná úzkostná porucha, závislosť na nikotíne, posttraumatická stresová porucha, predmenštruačná dysforická porucha, psychotická porucha a syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu.
31. Kompozícia podľa nároku 30, vyznačujúca sa tým, že stav je vybraný zo skupiny zahrnujúcej aspoň jednu z porúch: apatia, hyperaktívna porucha s deficitom pozornosti, porucha s deficitom pozornosti spôsobená medicínskymi stavmi, chronický únavový syndróm, cyklotymická porucha, depresia, závislosť na nikotíne, posttraumatická stresová porucha a syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu.
32. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň
10 000.
33. Kompozícia podľa nároku 32, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň 12 000.
34. Kompozícia podľa nároku 33, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Ki)/norepinefrín (K.) aspoň 25 000.
35. Kompozícia podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Ki)/norepinefrín (Kj) aspoň 50 000.
36. Kompozícia podľa nároku 35, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Ki)/norepinefrín (Kí) aspoň 75 000.
37. Kompozícia podľa nároku 36, v y z n a č u j ú c a s á t ý m, že zlúčenina má farmakologickú selektivitu serotonín (Ki)/norepinefrín (Kí) aspoň 100 000.
38. Kompozícia podľa nároku 1 odstraňujúca nepriaznivé vedľajšie účinky, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou je opticky čistý (S,S) reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, pričom optický čistý (S,S) reboxetín je v podstate bez (R,R) reboxetínu a celková denná dávka je 0,1 až asi 10 mg.
39. Kompozícia podľa nároku 38, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú závraty, nespavosť, malátnosť, zmeny krvného tlaku, potenie, poruchy gastrointestinálneho traktu, sexuálnu dysfunkciu u mužov, účinky anticholinergného typu a vedľajšie účinky s interakciami medzi liečivami.
40. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúc a sa tým, že zlúčeninou je racemický reboxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, pričom stavom je porucha nervového systému vybraná zo skupiny zahrnujúcej aspoň jednu z nasledujúcich porúch: porucha nálad, s vekom spojená porucha učenia a mentálna porucha, anorexia nervosa, apatia, porucha s deficitom pozornosti spôsobená liečebnými ' stavmi, bipolárna porucha, bulímia nervosa, chroničký únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronická bolesť, cyklotymická porucha, dystymická porucha, fibromyalgia a iné somatoformné poruchy, inkontinencia, mánia, migrenózne bolesti hlavy, obezita, periférna neuropatia, posttraumatická stresová porucha, predmenštruačná dysforická porucha, psychotická porucha, sezónna afektívna porucha, porucha spánku, špecifické vývojové poruchy, syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu a TIC poruchy.
41. Kompozícia podľa nároku 40, vyznačujúca sa tým, že porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej aspoň jednu z nasledujúcich porúch: porucha nálad, s vekom spojená porucha učenia a mentálna porucha, anorexia nervosa, apatia, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, cyklotymická porucha, dystymická porucha, posttraumatička stresová porucha, predmenštruačná dysforická porucha, psychotická porucha a syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu.
42. Kompozícia podľa nároku 40, vyznačujúca sa tým, že porucha je vybraná zo skupiny zahrnujúcej aspoň jednu z nasledujúcich porúch: apatia, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, cyklotymická porucha, posttraumatická stresová porucha a syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu
43. Kompozícia podľa nároku 40, v y z n dávka reboxetínu je 1 až 20 mg.
44. Kompozícia podľa nároku 43, v y z n dávka reboxetínu je 4 až 10 mg.
45. Kompozícia podľa nároku 44, v y z n dávka reboxetínu je 6 až 10 mg.
46. Kompozícia podľa nároku 40, v y z n reboxetín je vo forme na orálne, parenterálne, alebo vaginálne použitie.
čujú t ý m, že denná čujú t ý m, že denná čujú t ý m, že denná sa t ý m, že a
miestne, transdermálne, rektálne
47. Kompozícia podľa nároku 46, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že je vo forme na orálne použitie, pričom ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich látok: spojivo, plnivo, klzná látka, látka podporujúca rozpad a rozpustenie, farbivo, sladidlo a zvlhčovadlo.
48. Kompozícia podľa nároku 47, vyznačujúca sa tým, že orálnou formou kompozície je prášok, tobolka, tableta alebo aerosólový sprej.
49. Kompozícia podľa nároku 47, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že reboxetín je vo forme na parenterálne, téda' subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne použitie.
50. Kompozícia podľa nároku 40, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou soľou je metánsulfonát.
51. Použitie kompozície obsahujúcej zlúčeninu s farmakologickou selektivitou serotonín (Kj)/norepinefrín (K,) aspoň 5000 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu aspoň jedného z nasledujúcich stavov nervovej sústavy vybraného zo skupiny zahrnujúcej návykovú poruchu a abstinenčný syndróm, poruchu nálad, s vekom spojenú poruchu učenia a mentálnu poruchu, anorexia nervosa, apatiu, poruchu s deficitom pozornosti vplyvom všeobecných liečebných stavov, hyperaktívnu poruchu s deficitom pozornosti, bipolárnu poruchu, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronickú bolesť, poruchu chovania, cyklotymickú poruchu, depresiu, dystymickú poruchu, fibromyalgiu a iné somatoformné poruchy, všeobecné úzkostné ochorenie, inkontinenciu, inhalačnú poruchu, intoxikačnú poruchu, mániu, migrenózne bolesti hlavy, obezitu, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy príbuzného spektra, opozičnú vzdorovitú poruchu, panickú poruchu, periférnu neuropatiu, posttraumatickú stresovú poruchu, predmenštruačnú dysforickú poruchu, psychotickú poruchu, sezónnu afektívnu poruchu, poruchu spánku, sociálnu fóbiu, špecifickú vývojovú poruchu, syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotonínu a TIC poruchy.
52. Použitie racemického reboxetínu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu aspoň jedného z nasledujúcich stavov nervovej sústavy vybraného zo skupiny zahrnujúcej poruchu nálad, s vekom spojenú poruchu učenia a mentálnu poruchu, anorexia nervosa, apatiu, poruchu s deficitom pozornosti vplyvom všeobecných liečebných stavov, bipolárnu poruchu, bulímia nervosa, chronický únavový syndróm, chronický alebo akútny stres, chronickú bolesť, cyklotymickú poruchu, dystymickú poruchu, fibromyalgiu a iné somatoformné poruchy, inkontinenciu, mániu, migrenózne bolesti hlavy, obezitu, periférnu neuropatiu, posttraumatickú stresovú poruchu, predmenštruačnú dysforickú poruchu, psychotickú poruchu, sezónnu afektívnu poruchu, poruchu spánku, špecifickú vývojovú poruchu, syndróm „vyčerpania“ selektívnej inhibície opätovného príjmu serotoninu SSRI) a TIC poruchy.
SK1938-2001A 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti SK286104B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13
PCT/US2000/017256 WO2001001973A2 (en) 1999-07-01 2000-06-22 Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19382001A3 true SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
SK286104B6 SK286104B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=27495506

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1938-2001A SK286104B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50021-2007A SK286667B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chronického únavového syndrómu
SK50022-2007A SK286864B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S) reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu fibromyalgie alebo iných somatoformných porúch
SK50023-2007A SK286668B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy
SK50024-2007A SK286669B6 (sk) 1999-07-01 2000-06-22 Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (sk)
EP (3) EP1196172B1 (sk)
JP (3) JP2003503450A (sk)
KR (5) KR100717660B1 (sk)
CN (5) CN1205935C (sk)
AR (1) AR035158A1 (sk)
AT (9) ATE296634T1 (sk)
AU (2) AU771258B2 (sk)
BR (1) BR0012136A (sk)
CA (2) CA2643231A1 (sk)
CL (3) CL2008002868A1 (sk)
CO (1) CO5190662A1 (sk)
CZ (1) CZ299847B6 (sk)
DE (9) DE60035232T2 (sk)
DK (4) DK1196172T3 (sk)
EA (6) EA200801805A1 (sk)
ES (9) ES2258251T3 (sk)
GE (1) GEP20094798B (sk)
HK (2) HK1049630A1 (sk)
HU (1) HUP0201623A3 (sk)
IL (3) IL147246A0 (sk)
MX (1) MXPA02000562A (sk)
MY (1) MY137348A (sk)
NO (4) NO20016406L (sk)
NZ (2) NZ533243A (sk)
PE (1) PE20010684A1 (sk)
PL (1) PL196996B1 (sk)
PT (5) PT1196172E (sk)
SK (5) SK286104B6 (sk)
TW (9) TW200922594A (sk)
WO (1) WO2001001973A2 (sk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
EP1600169A3 (en) * 1999-12-01 2009-09-23 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
AU5522301A (en) * 2000-04-21 2001-11-26 Upjohn Co Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2405565A1 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
BR0115301A (pt) * 2000-11-15 2004-12-14 Lilly Co Eli Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1627639B1 (en) * 2001-06-19 2009-12-23 Norbert Müller Use of COX-2 inhibitors for the treatment of affective disorders
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
AU2002347984A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
EP1499309A4 (en) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
DK1513529T3 (da) * 2002-05-30 2012-03-26 Neurosearch As Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte
KR100779786B1 (ko) * 2002-06-17 2007-11-28 화이자 이탈리아 에스.알.엘. 레복세틴의 제약 염
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
CA2495452A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
EP1534291B1 (en) 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7294623B2 (en) 2002-08-23 2007-11-13 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
WO2004030633A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ATE359079T1 (de) * 2003-01-13 2007-05-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
BRPI0406749A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
ATE365554T1 (de) * 2003-04-04 2007-07-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
SI2316456T1 (sl) 2003-04-29 2017-10-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
US20060241188A1 (en) * 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
KR100828218B1 (ko) * 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
WO2005060949A2 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP2135603B1 (en) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20150082689A (ko) 2006-11-09 2015-07-15 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
US8383681B2 (en) * 2007-05-07 2013-02-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
WO2011011231A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
DK3730132T3 (da) 2012-06-06 2022-08-08 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko
WO2016077724A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CA3163505A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2061665C (en) 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
IL126203A (en) 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
DE59600683D1 (de) 1996-11-27 1998-11-19 Pfleger R Chem Fab Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1007041A4 (en) 1997-04-11 2001-03-07 Lilly Co Eli COMPOSITION FOR TREATING PAIN
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
UA57107C2 (uk) 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
JP2001517628A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 注意欠陥／多動障害の治療法
ZA989251B (en) 1997-10-17 2000-04-10 Lilly Co Eli Potentiation of pharmaceuticals.
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
PT1069900E (pt) 1998-04-09 2005-10-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novos tratamentos para disturbios nervosos
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
AU764579B2 (en) 1998-05-08 2003-08-21 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol
SK20012000A3 (sk) 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
PT1257277E (pt) 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
PT1459751E (pt) 2005-11-30
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
NO20091168L (no) 2002-02-19
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
MY137348A (en) 2009-01-30
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
BR0012136A (pt) 2002-06-11
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
NO20091159L (no) 2002-02-19
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
US6610690B2 (en) 2003-08-26
NO20016406L (no) 2002-02-19
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
TWI245631B (en) 2005-12-21
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US7276503B2 (en) 2007-10-02
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
US6703389B2 (en) 2004-03-09
GEP20094798B (en) 2009-10-26
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
TW200607509A (en) 2006-03-01
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
NZ515885A (en) 2004-08-27
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
TW200920378A (en) 2009-05-16
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
CN1660109A (zh) 2005-08-31
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
TW200407146A (en) 2004-05-16
TW200607510A (en) 2006-03-01
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
PT1196172E (pt) 2006-05-31
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
AR035158A1 (es) 2004-05-05
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
US7241762B2 (en) 2007-07-10
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
US7317011B2 (en) 2008-01-08
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
PL352252A1 (en) 2003-08-11
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
US7723334B2 (en) 2010-05-25
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
PT1632234E (pt) 2007-07-09
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
CN1205935C (zh) 2005-06-15
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
AU771258B2 (en) 2004-03-18
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
IL187513A0 (en) 2008-06-05
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
CN1660111A (zh) 2005-08-31
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
NO20091158L (no) 2002-02-19
TWI294779B (en) 2008-03-21
CN1660108A (zh) 2005-08-31
TWI298254B (en) 2008-07-01
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
US7338953B2 (en) 2008-03-04
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
NZ533243A (en) 2005-12-23
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
CN1660110A (zh) 2005-08-31
CN1379672A (zh) 2002-11-13
TW200607512A (en) 2006-03-01
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
CN1289090C (zh) 2006-12-13
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
US6642235B2 (en) 2003-11-04
TW200607511A (en) 2006-03-01
IL187512A0 (en) 2008-06-05
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
CA2375908C (en) 2006-05-30
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
TWI298255B (en) 2008-07-01
AU5633700A (en) 2001-01-22
TW200914027A (en) 2009-04-01
US6987107B2 (en) 2006-01-17
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
PT1459750E (pt) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19382001A3 (sk) Vysokoselektívne inhibítory opätovného príjmu norepinefrínu a ich použitie
CA2543986C (en) Norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
NZ550213A (en) Use of racemic reboxetine for the treatment of chronic fatigue syndrome, fibromyalgia or another somatoform disorder, migraine headaches and peripheral neuropathy
NZ542816A (en) Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100622