MXPA02000562A - Inhibidores muy selectivos para la reabsorcion de norepinefrina y metodos para utilizar los mismos. - Google Patents

Inhibidores muy selectivos para la reabsorcion de norepinefrina y metodos para utilizar los mismos.

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Abstract

Se exponen metodos y composiciones para tratar o prevenir a seres humanos que sufren de una enfermedad, trastorno, o una condicion fisiologica o psiquiatrica, en donde inhibir la reabsorcion de norepinefrina es un beneficio. Las composiciones comprenden un compuesto que tenga una selectividad farmacologica de serotonina (Ki) /norepinefrina (Ki) de al menos aproximadamente 5000. Ejemplos de estos compuestos incluyen reboxetina y de mayor preferencia (S,S) enantiomero de reboxetina opticamente pura. Los metodos en general incluyen la administracion de una cantidad terapeutica de estas composiciones. Tambien se exponen las preparaciones de un medicamento a partir de la composicion y los usos de la composicion en la produccion del medicamento para tratar o prevenir a un ser humano que sufre de una enfermedad, trastorno, o condicion fisiologica o psiquiatrica.

Description

9 «8» f INHIBIDORES MUY SELECTIVOS PARA LA REABSORCIÓN DE NOREPINEFRINA Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 Campo de la invención La presente invención se relaciona con métodos para el tratamiento de individuos que sufren de una variedad de condiciones, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinef r ina 10 proporciona un beneficio. En particular, la presente invención se relaciona con métodos de tratamiento que comprenden la administración de un compuesto a un individuo, tal como por ejemplo, ( S , S ) reboxet ina , en donde el compuesto tiene una alta selectividad 15 farmacológica con respecto a los sitios de reabsorción de norepine f r ina en comparación con los sitios de reabsorción de serotonina. La presente invención también se relaciona con una composición que contiene el compuesto y con una preparación de un 20 medicamento que contiene la composición.
Breve descripción de la técnica relacionada Muchos tipos de trastornos por depresión, mentales, de comportamiento y neurológicos se 25 originan de alteraciones en los circuitos del cerebro que transmiten las señales que utilizan ciertos neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores de monoamina incluyen, por ejemplo, norepinef r ina (noradrenalina), serotonina (5-HT) y dopamina. Los niveles de norepinefrina inferiores a los normales se asocian con una variedad de síntomas entre los que se incluyen falta de energía, motivación e interés en la vida. De esta forma, un nivel normal de norepinefrina es esencial para mantener el impulso y capacidad de aprovechamiento. Estos neurotransmisores viajan desde la terminal de una neurona a través de una pequeña abertura (es decir, la hendidura sináptica) y se unen a las moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivació se presenta principalmente por el transporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor anterior en el interior de la neurona pres inápt ica . La anormalidad en la transmisión noradrenérgica da por resultado en diversos tipos de trastornos por depresión, mentales, de comportamiento y neurológicos atribuidos a una variedad de síntomas entre los que se incluyen falta de energía, motivación e interés en la vida. Véase en general, R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman and Gilman 's The Pha rmaco lógica 1 Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, 5 NY, NY, pp. 432-439 (1996) . Reboxetina (es decir, 2-[(2- etoxifenoxi) ( feni 1 ) met i 1 ] mor fol ina ) eleva la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa al evitar la reabsorción de norepinefrina, por 10 ejemplo. Reboxetina es un inhibidor para la reabsorción de norepinefrina y ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la depresión a corto plazo (es decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo. De hecho, reboxetina ha mostrado tener una eficacia que 15 es similar a fluoxetina, imipramina y desipramina, prescritas comúnmente como antidepresivos, tanto en pacientes adultos como en ancianos. Véase S.A. Montgomery, Reboxetine : ñddit iona 1 Benefits to the Depressed Patient, Ps ychopharmocol (Oxf) 11:4 Supl., 20 S9-15 (Extracto) ( 1997 ) . Los fármacos antidepresivos algunas veces se dividen en "generaciones". La primera generación incluye los inhibidores de monoamina oxidasa (tales como i soca rboxa z ida y f en i 1 idr a c i na ) y agentes 25 triciclicos (tales como imipramina) . La segunda ¡Ü^^^^ •. -V- d iuiu generación de fármacos antidepresivos incluye compuestos tales como por ejemplo, mi an.se r; y t razodona . La tercera generación ha incluido fármacos denominados inhibidores selectivos para reabsorción (por ejemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina) . Estos fármacos se caracterizaron por una acción relativa ente selectiva únicamente sobre uno de los tres sistemas de monoamina principales que se consideran estar implicados en la depresión (es decir, 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina) . APP Textbook of Psychopha rmaco logy (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2a. ed., (1998); Lexicón of Psychiatry, Neurology and the Neur o se ience s (F.J. Ayd, Jr . ) Williams y Wilkins (1995) . La eficacia an t idepr e s i va de reboxetina se prueba por su capacidad para evitar ble faróse spa smo e hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación descendente de los receptores p-adr enérg icos y la desensibilización de la adenilato ciclasa acoplada con noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrena 1 ine Reuptake Inhibitors", Human Ps ychopha rma co 1 ogy , vol. 13, S-13-519, Supp. 13-519 ( 1998 ) . m_ÁA______A____t_ __ _É____m De acuerdo con un estudio de Brian E. Leonard, la desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores relativamente selectivos para la reabsorción de norepinefrina con eficacia probada. Estos materiales aumentan la 5 noradrenalina del cerebro y por lo tanto actúan para aliviar la depresión. Mianserina y mirtazepina también muestran efectos similaresa antidepresivos al aumentar la disponibilidad de noradrenalina por medio del bloqueo de los a,2-adrenoceptores pre-sinápticos . Además, oxaprotilina, 10 fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y selectivos para la reabsorción norepinefrina que carecen de las interacciones neurotransmisor-receptor y, de esta forma, no provocan muchos de los efectos secundarios characteristicos de los antidepresivos triciclicos clásicos. Véase Brian E. 15 Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review", Journal of Psychopharmocology, vol. 11, no. 4 (Supl.), pp . S39-S47 (1997) . Reboxetina también es un inhibidor selectivo para la reabsorción de norepinefrina, que también 20 produce el minimo de los efectos secundarios asociados con la administración de antidepresivos triciclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de reboxetina se prueba por su capacidad para evitar bl e faros e spa smo e hipotermia en ratones inducidas por 25 resperina, regulación descendente de receptores ß- gg^||^ adrenérgicos y la desensibi 1 i zación de la adenilato ciclasa acoplada con noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology , vol. 13 (Supp. ) 13-519 (1998) . En general, reboxetina se describe en Mellon! et al., patentes de los Estados Unidos Nos. 4,229,449, 5,068,433 y 5,391,735 y en GB 2,167,407, las exposiciones de las mismas se incorporan en la presente como referencia. Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por lo tanto, existe como dos pares enantioméricos de diastómeros, mostrados más adelante como isómeros (I) a (IV) : (I) (R,R) 2 - [ (2-etoxifenoxi) (fenil)metil]morfolina (ID ( S , S ) 2 - [ (2-etoxifenoxi) (fenil)metil]morfolina ( ) (R , S ) 2- [ (2-etoxifenoxi) (fenil) etil]morfolina (IV) (S,R)2-[ (2-etoxifenoxi) (fenil)metil]morfolina Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo los prefijos R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula con respecto a su centro o centros quirales. Los prefijos D y L, o ( + ) o (-), indican el signo de rotación del plano de luz polarizada por parte el compuesto, con L o (-) significa que el compuesto es levógiro. Por contraste, un compuesto prefijado con D o (+) es dextrógiro. No existe correlación entre la nomenclatura para la absolute estereoquímica y para la rotación de un enantiómero.
^^^^^ De esta forma, D-ácido láctico es lo mismo que (-)-ácido láctico y L-ácido láctico es lo mismo que (+)-ácido láctico. Para una estructura química determinada, cada par de enantiómeros son idénticos con excepción de que son imágenes de espejo que no se pueden superponer entre si. Un e s t e reo i sóme ro especifico también se puede denominar como un enantiómero y una mezcla de estos isómeros con frecuencia se denomina una mezcla enantiomérica o racémica . La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, en donde muchos de los fármacos prescritos con más frecuencia exhiben quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el L-enant iómero del agente bloqueador bet a-adrenér gico , propranolol, es 100 veces más potente que su D-enantiómero. Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo de los fármacos farmacéuticos debido a que se ha encontrado que ciertos isómeros imparten un efecto dañino, en lugar de un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el D-enan t íómer o de talidomida es un calmante seguro y eficaz cuando se prescribe para el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras que se cree que su L- enantiómero correspondiente es un potente teratógeno.
Cuando existen dos centros quirales en una molécula, existen cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R) . De éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de enantiómeros (imágenes de espejo entre si), que típicamente comparten propiedades quimicas y puntos de fusión exactamente como cualquier otro par enant iomér i co . Sin embargo, las imágenes de espejo de (R,R) y (S,S) no se pueden superponer sobre (R,S) y (S,R) . Esta relación se denomina diastereoisomérica y la (S,S) molécula es un diastereoisómero de la (R,S) molécula, mientras que la (R,R) molécula es un diastereoisómero de la (S,R) molécula . Actualmente, la reboxetina está disponible comercialmente únicamente como una mezcla racémica de enantiómeros, (R,R) y (S,S) en una proporción 1:1 y la referencia en la presente para el nombre genérico "reboxetina" se refiere a esta mezcla enantiomérica, o racémica. La reboxetina se vende comercialmente con los nombres comerciales de EDRONAX MR PROLIFT MR VESTRA , MuRn y NOREBOX MR Como se observó anteriormente, la reboxetina ha mostrado ser útil en el tratamiento de la depresión humana. ' Si se administra oralmente, la reboxetina se absorbe fácilmente y requiere ser administrada de una a dos veces al dia. Una dosis t_i Í?... ?. J, _.__ - m diaria preferida para adultos está en el intervalo de entre aproximadamente 8 y 10 miligramos (mg) . La dosis diaria eficaz de reboxetina para un niño es menor, típicamente en un intervalo de entre aproximadamente 4 y 5 mg . Sin embargo, la dosis diaria óptima para cada paciente, se debe determinar por el médico que está proporcionando el tratamiento tomando en cuenta la estatura del paciente, otros medicamentos que el paciente pudiera estar tomando, identidad y gravedad del trastorno particular y todas las otras circunstancias del paciente. Sin embargo, la administración de reboxetina, puede dar por resultado en efectos secundarios indeseables asociados con las interacciones fármaco-fármaco y en otros efectos indeseables tales como, por ejemplo, mareos, insomnio, aturdimiento, cambios en la presión sanguínea, sudoración, alteraciones gastrointestinales, disfunción sexual en miembros del sexo masculino, ciertos efectos similares a anticolinérgicos (por ejemplo, taquicardia y retención urinaria) . Se ha encontrado que estos efectos secundarios se presentan, en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad suficientemente alta para inhibir la reabsorción de norepinefr ina . En otras palabras, la reboxetina es l -?.ÍU'-t ?.i &___&_. un bloqueador para la reabsorción de otras monoaminas , similareas a serotonina y dopamma, a un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios indeseables. Se ha informado que otros antidepresivos tienen una alta selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción de norepine f r ina . Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una selectividad farmacológica con respecto a la inhibición para la reabsorción de norepinefrina en comparación con reabsorción de serotonina de aproximadamente 4166, con base en una proporción de valores K__ . La selectividad farmacológica correspondiente para la desipramina es de aproximadamente 377 y para la maprotilina es de aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by Ant idepre s sant s and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosome s : Most Ant idepres sant s Selectively Block Norepinephr ine Uptake", European Journal of Pharmacology, vol. 14, pp. 277-286 (1984) . A pesar de la selectividad relativamente alta de oxaprotilina, desipramma y maprotilina, estos y otros materiales conocidos bloquean indeseablemente al receptor de otros neurotransmisores a un grado suficiente para que también contribuyan a los efectos secundarios adve r so s . Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica por un método para el tratamiento de individuos que sufren de una variedad de condiciones en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio, mientras que reduce o elimina los efectos secundarios adversos asociados con los inhibidores convencionales para la reabsorción de norepinefrina. También existe una necesidad por un método que inhiba selectivamente la reabsorción de norepinefrina con respecto a otros neurotransmisores, similares a serotonina y dopamina. Específicamente, existe una necesidad en la técnica por un inhibidor para la reabsorción de norepinefrina especifico (sin actividad en otros receptores) y potente, muy selectivo (en un sitio de reabsorción) . Además, existe una necesidad por composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor muy selectivo y potente para la reabsorción de norepinefrina. Además, existe una necesidad por medicamentos que contengan estas composiciones farmacéuticas y el uso de estas composiciones en la producción de estos medicamentos. *Í .A A,A .?..?_?- BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención en general se dirige a las composiciones y los métodos para tratar o prevenir una variedad de condiciones humanas en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio y, más específicamente, en donde la inhibición selectiva, especifica y potente de norepinefrina proporciona un beneficio. Más particularmente, la presente invención se dirige a un tratamiento o prevención eficaz de estas condiciones que comprende la administración de compuestos, tales como por ejemplo, reboxetina o un ( S , S ) estereoisómero ópticamente puro de la misma, a un ser humano. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención se dirige a un método para inhibir selectivamente la reabsorción de ñorepi e f r i na , el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición a un individuo, la composición comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina { K ) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12, 000.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un método para tratar a un ser humano que sufra de una condición, o prevenir esa condición, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio, el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12,000. Otra modalidad de la presente invención se dirige a una preparación de un medicamento de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (Ki) /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12,000 para tratar o prevenir al menos un trastorno del sistema nervioso seleccionado del grupo que consiste de trastornos adictivos (entre los que se incluyen aquellos ocasionados por el alcohol, nicotina y otras sustancias ps icoact ivas ) y síndrome de abstinencia, trastornos de ajuste (entre los que ? ? LkA.? se incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado de ánimo deprimido mezclados, alteración de la conducta y alteración de la conducta y estado de ánimo 'mezclados), trastornos de aprendizaje y mentales asociados con la edad (entre los que se incluyen enfermedad de Alzheimer) , anorexia nerviosa, apatia, trastornos de falta de atención (u otros cognitivos) debidos a condiciones medicas generales, trastorno de hiperactividad de falta de atención (ADHD), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, tensión o estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno de conducta, trastorno ciclbtimico, depresión (entre la que se incluye depresión adolescente y depresión menor), trastorno distimico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes (entre los que se incluyen trastorno somatización, trastorno de conversión, trastorno por dolor, hipocondriasis , trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado y NOS somatoforme) , trastorno de ansiedad generalizada (GAD), incontinencia (es decir, incontinencia por estrés', incontinencia genuina por estrés e incontinencia mezcladas), trastornos por inhalación, trastornos por intoxicación (adicción alcohólica), mania, dolores de cabeza por migraña, í-i. obesidad (es decir, reducir el peso de los pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivo- compulsivos y trastornos por espectro relacionados, trastorno por rebeldía oposicional, trastorno de pánico, neuropatía periférica, trastorno de estrés pos t-t raumát ico , trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico en fase luteinica final), trastornos sicóticos (entre los que se incluyen esquizofrenia, trastornos esqui zoafect ivos y esqui zofreni formes ) , trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño (tales como narcolepsia y enuresis), fobia social (entre la que se incluye trastorno social por ansiedad) , trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" por la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) (es decir, en donde un paciente quien fracasa para mantener una respuesta satisfactoria a la terapia SSRI después de un periodo inicial de una respuesta satisfactoria), y trastornos por TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette) . Otra modalidad de la presente invención se dirige al uso de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (K de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12,000, en la producción de un medicamento para tratar o prevenir al menos uno de los trastornos del sistema nervioso mencionados anteriormente. Un ejemplo de un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina { K__ ) de al menos aproximadamente 5000, es la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura sustancialmente libre de su ( R, R) estereoi somero . Los individuos tratados con la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura no experimentan ciertos efectos secundarios adversos asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y ( S , S ) reboxet ina . Por lo tanto, la presente invención incluye administrar ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura a un ser humano para inhibir selectivamente la reabsorción de norepinefrina y con esto controlar, reducir o eliminar los efectos adversos provocados por la administración de la mezcla racémica de reboxetina. Más específicamente, otra modalidad de la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir una condición humana en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio. El método comprende el paso de administrar una cantidad terapéutica, por lo general de entre aproximadamente 0.5 y 10 mg/dia, de ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura está sustancialmente libre de ( R, R) reboxet ina . La ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura es ventajosa con respecto a los métodos para tratamiento o prevención anteriores que utilizan una mezcla racémica de (R,R) y ( S , S ) reboxet ina . En particular, se ha encontrado que los tratamientos que utilizan las composiciones que contienen una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura son de aproximadamente 5 hasta 8.5 veces más eficaces en la inhibición de la reabsorción de norepinefrina que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) estereoisómeros. Por lo tanto, el bloqueo para la reabsorción se puede alcanzar con dosis mucho menores. Por consiguiente, la presente invención puede permitir una reducción sustancial en la dosis diaria acostumbrada de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina comercialmente disponible) de entre aproximadamente 50% y 80% debido al uso de una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura. Además, los tratamientos que utilizan la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura pueden dar por resultado en mínimos efectos secundarios adversos indeseables asociados con el tratamiento debido a la alta selectividad y potencia de la ( S , S ) reboxet ina con respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina. Otra modalidad de la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso que comprende el paso de administrar una dosis terapéuticamente eficaz de reboxetina racémica a un individuo, en donde el trastorno es al menos uno de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotimico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos soma tof ormes , incontinencia, mania, dolores de cabeza por migraña, obesidad, neuropatía periférica, trastorno de estrés pos t-t raumát i co , trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño, trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" SSRI y trastornos TIC. Otras mi .u-^f '- modalidades de la presente invención se dirigen a una preparación de un medicamento a partir de una composición que comprende reboxetina y el uso de reboxetina en la producción del medicamento para tratar o prevenir al menos uno de los trastornos del sistema nervioso mencionados anteriormente. Beneficios y características adicionales de la presente invención se harán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada junto con el ejemplo y las reivindicaciones anexas. Sin embargo, se debe observar que mientras que la invención es susceptible de incorporaciones en diversas formas, se describen en lo sucesivo las modalidades específicas preferidas de la invención con el entendido de que la presente exposición pretende ser ilustrativa y no pretende limitar la invención a las modalidades específicas descritas en la pre senté .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La reboxetina es un compuesto conocido que es activo en el sistema nervioso central y se ha utilizado como un antidepresivo. Hasta ahora, el uso de reboxetina se ha limitado al tratamiento de la ??í ? J.¿.-i± *¿ .i. ,_ depresión, trastorno por rebeldía oposicional, de falta de atención/hiperact i vidad trastorno y trastorno de conducta. Estos tratamientos propuestos se exponen en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 99/15163, WO 95/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros (S,S) y (R, R) reboxetina . La reboxetina no actúa igual que la mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos triciclicos e incluso los inhibidores selectivos para la reabsorción de serotonina (SSRIs), la reboxetina es ineficaz en la prueba de hipotermia 8-OH-DPAT, que indica que la reboxetma no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression". Eu ropea n - Ne u ropsych opha rma co l , 7 Supl. 1 pp . Sll-6 y S71-3 (abril de 1997) . La reboxetma es un inhibidor selectivo para la reabsorción de norepinefrina, únicamente con serotonina marginal y sin actividad inhibidora para la reabsorción de dopamina. La reboxetina no exhibe actividad de unión ant icol inérgica en diferentes modelos animales y prácticamente carece de la actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO) . La reboxetina racémica _¡A,^. .i. *. A *..jA . *. Í. . exhibe una selectividad farmacológica de serotonina (Kx ) /norepinefrina (K de aproximadamente 80. Los valores K^. se exponen con más detalle en lo sucesivo. Otra modalidad de la presente invención incluye un método para inhibir selectivamente la reabsorción de norepinefrina, el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición a un individuo, la composición comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12, 000. Otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12,000. La composición inventiva es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos y condiciones (descritos con más detalle más delante) en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un i .l , i. A ?, _ beneficio. Un ejemplo de este compuesto es un ( S , S ) estereoisómero de reboxetina ópticamente pura, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo. Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para unirse al sitio de reabsorción de norepinefrina, la constante de inhibición (o valor) del compuesto para el sitio para la reabsorción de serotonina se dividió entre el valor K__ para el sitio para la reabsorción de norepinefrina. Un valor inferior de K__ para la reabsorción de norepinefrina indica una mayor afinidad de unión a los receptores de norepinefrina. Una proporción superior de serotonina (K /norepinefrina (Kx) indica una mayor selectividad para la unión al receptor de norepinefrina. Por consiguiente, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina { K? ) de al menos aproximadamente 5000, de preferencia al menos aproximadamente 10,000 y de mayor preferencia al menos aproximadamente 12,000, como se observó anteriormente. Además, se prevé que también son convenientes los valores de selectividad que exceden por mucho 12,000, tales como, 25,000, 50,000, 75,000 e incluso 100,000 o superiores. lt±_Li_t. __..
Las composiciones de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con la presente invención, se seleccionan con respecto al sitio para la reabsorción de norepinefrina, aunque no provocan un bloqueo significativo de los receptores asociados con efectos secundarios indeseables por ejemplo, los receptores de serotonina y dopamina. En otras palabras, una dosis de la composición inventiva capaz de inhibir la reabsorción de norepinefrina, es prácticamente ineficaz en la producción del bloqueo de otros receptores neurotransmisores. Las constantes de inhibición (valores K¡_ ) , típicamente reportados en unidades de nanomolares (nM), se calcularon a partir de los valores IC50 de acuerdo con el método expuesto en Y. C. Cheng y W.H. Pr'usoff, "Relation Between the Inhibidory Constant { ¥._. ) an the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973) . Otra modalidad de la presente invención se dirige a un método eficaz que utilizan un (S,S) est ereoisómero de reboxetina ópticamente pura para tratar o prevenir condiciones en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un ' .1 ~t t. <»-*-*"-"•*- i beneficio. ( S , S ) reboxet ina es un inhibidor eficaz, selectivo de la reabsorción de norepinefrina y, por consiguiente, los niveles de dosis se pueden reducir sustancialmente en comparación con la reboxetina racémica. Además, los individuos tratados con una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura no experimentan ciertos efectos adversos asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y ( S , S ) reboxet ina . Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención incluye administrar una cantidad terapéutica de una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura a un ser humano para inhibir la reabsorción de norepinefrina y controlar, reducir, o eliminar los efectos adversos asociados con la administración de reboxetina racémica. Todavía otra modalidad de la presente invención se dirige a ' un método para tratar o prevenir una condición humana en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio. El método comprende el paso de administrar y de preferencia administrar oralmente, una dosis total de aproximadamente 0.1 mg/día y 10 mg/día, de mayor preferencia de entre aproximadamente 0.5 y 10 mg/día de una ( S , S ) reboxet ina ópticamente ___ .., . _ ._ .. ,. _,., . pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un individuo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de reboxetina. Por contraste, el término " (S , S ) reboxetina" se refiere únicamente al (S,S) estéreo i somero . Similarmente, el término " (R, R) reboxetina" se refiere únicamente al (R,R] es t ereoisómero . Las frases "( S , S ) reboxet ina ópticamente pura" y "sustancialmente libre de su ( R, R) estereoisómero" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa que la composición contiene una proporción mayor de ( S , S ) reboxet ina en relación con la (R, R) reboxet ina . En una modalidad preferida, las frases significan que la' composición es de al menos 90 por ciento en peso (% en peso) de ( S , S ) reboxet ina y 10 % en peso o menos de ( R, R) reboxet ina . En una modalidad más preferida, las frases significan que la composición contiene al menos 97% en peso de ( S , S ) reboxet ina y 3% en peso o menos de ( R, R ) reboxet ina . En una modalidad incluso más preferida, las frases significan que la composición contiene al menos 99% en peso de ( S , S ) reboxet ina y 1% en peso o menos de (R, R) reboxet ina . En una modalidad más preferida, las frases "( S , S ) reboxet ina ópticamente pura" y "sustancialmente libre de su (R, R) estereoisómero" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, significan que la composición contiene más de 99% en peso de ( S , S ) reboxet ina . Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de reboxetina presente en la composición. Las frases "sustancialmente libre de (R,R) reboxetina", "sustancialmente (S,S) estereoisómero de reboxetina ópticamente pura", "sustancialmente ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura", " (S,S) estereoisómero de reboxetina ópticamente pura" y "( S , S ) reboxet ina ópticamente pura" también se abarcan por las cantidades descritas anteriormente. Las frases "sale farmacéuticamente aceptables" o "una sal' farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a las sales preparadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, entre los que se incluyen ácidos y bases orgánicas e inorgánicas. Debido a que el compuesto activo (es decir, ( S , S ) reboxet ina ) utilizado en la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados llA ^X- ? «^_*¿__. . incluyen acético, bencensulfónico (besilato), benzoico, p-bromofenilsulfónico , alcanforsul fónico , carbónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico (mesilato), múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y lo semejante. Ejemplos de estas sales farmacéuticamente aceptables de ( S , S ) reboxet ina , de esta forma, incluyen de manera enunciativa: acetato, benzoato, p-hidroxibut ira t o , bisulfato, bisulfito, bromuro, but in-1 , 4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoat o, citrato, fosfato dibásico, dini t robenzoat o , fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1 , 6-dioat o , hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metoxibenzoato , met ilbenzoato , fosfato monobásico, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenilbut irato , fenilproionato , fosfato, ftalato, filacetato, propansul fonato , propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato y lo semejante. Una sal farmacéutica preferida de ( S , S ) reboxet ina es lié??i?A?.iAAA* .* metansulfonato (es decir, mesilato) , que se prepara al utilizar ácido metansulfónico. Las frases "efectos secundarios", "efectos adversos" y "efectos adversos secundarios" en relación con la reboxetina incluyen de manera enunciativa: mareos, insomnio, aturdimiento, cambios en la pres ion sanguínea , alteraciones gastrointestinales, disfunción sexual en miembros del sexo masculino, efectos secundarios ext rapiramidales , ciertos efectos similares a anticolinérgicos (por ejemplo, taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseables asociados con las interacciones fármaco-fármaco. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el términos "tratar", "tratamiento" y "tratando", se refieren a: (a) prevenir una enfermedad, trastorno, o condición proveniente de las que se presentan en un ser humano que pudiera estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición que todavía no se haya diagnosticado para que la tenga; (b) inhibir una enfermedad, trastorno, o condición, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, trastorno, o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. En otras palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando", se extienden a la profilaxis, en otras palabras, "prevenir", "prevención" y "para prevenir", así como también el tratamiento de condiciones establecidas. Por consiguiente, el uso de los términos "prevenir", "prevención" y "para prevenir", podrían ser una administración de la composición farmacéutica a una persona que en el pasado ha sufrido de las condiciones mencionados anteriormente, tales como por ejemplo, dolores de cabeza por migraña, pero que no sufren de las condiciones en el momento de la administration de la composición. Por simplicidad, el término "condiciones", en el sentido en el que se utiliza en lo sucesivo, abarca condiciones, enfermedades y trastornos. Los métodos y composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de una condición humana en donde inhibir la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio. El método comprende el paso de administrar y, de preferencia, administrar oralmente, una cantidad suficiente de la composición inventiva para proporcionar una dosis total de aproximadamente 0.1 y 10 mg/día del compuesto selectivo a un individuo. *_._ ^ A? Í__??L.
Más específicamente, la administración de la composición inventiva (por ejemplo, una composición que contiene una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura) es eficaz para tratar diversas condiciones humanas entre los que se incluyen de manera enunciativa: trastornos adictivos (entre los que se incluyen aquellos debidos a alcohol, nicotina y otras sustancias psicoact ivas ) y síndromes de abstinencia, trastorno de ajustes (entre los que se incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado de ánimo deprimido mezclados, alteración de la conducta y alteración de la conducta y estado de ánimo mezclados), trastornos de aprendizaje y mentales asociados con la edad (entre los que se incluyen enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, apatía, trastornos de falta de atención (y otros cognitivos) debidos a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad y falta de atención (ADHD), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastornos de conducta, trastorno ciclotímico, depresión (entre la que se incluye depresión adolescente y depresión menor), trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes (entre los que se incluyen trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno por dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado y somatoforme NOS), trastorno de ansiedad generalizada (GAD), incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mezclados), trastornos de inhalación, trastornos de intoxicación (adicción alcohólica), manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad (es decir, reducir el peso de los pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos por espectro relacionados, trastorno oposicional por rebeldía, trastorno de pánico, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumát ico , trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico en fase luteínica final), trastornos sicóticos (entre los que se incluyen esquizofrenia, trastornos esqui zoafect i vos y esquizofreniformes ) , trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño (tales como narcolepsia y enuresis), fobia social (entre los que se incluyen trastorno de ansiedad social), trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" de la inhibición selectiva para la reabsorción de serotonina (SSRI) (es decir, en donde un paciente que fracasa en mantener una respuesta satisfactoria para 4.JLJs.,j sfa. i la terapia SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria) y trastornos TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette) . La administración de la composición inventiva es muy eficaz en el tratamiento de trastornos adictivos y síndromes de abstinencia, trastornos de ajuste, apatía, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastornos de falta de atención debidos a condiciones médicas, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, depresión, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), adicción a la nicotina, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático , trastorno disfórico premenstrual, trastorno esqui zoafectivo y síndrome "fuera de popa" SSRI. Además, la administración de ( S , S ) reboxet ina es especialmente eficaz para el tratamiento o prevención de trastornos adictivos y síndromes de abstinencia, apatía, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastornos de falta de atención debidos a condiciones médicas, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastorno distímico, depresión, adicción a la nicotina, obesidad, trastorno de estrés postJtraumát ico y síndrome "fuera de popa" SSRI.
La referencia a tratamientos para la "adicción a la nicotina" en la presente también incluye tratamientos para dejar de fumar. Muchas de las condiciones humanas antertiores en general se describen por la American Psychiatric Association en su publicación titulada "Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders", 4a. ed. rev. (Washington D. C. 1994), la exposición de la misma se incorpora en la presente como referencia. Se pueden encontrar descripciones generales de los trastornos adictivos, entre los que se incluyen trastornos relacionados con la intoxicación y los inhalantes, y con la adicción a la nicotina en muchas referencias estándar, tales como por ejemplo, R.E. Hales et al., "The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry", 3a. ed. (1999), la exposición de la misma se incorpora en la presente como referencia. También se puede utilizar una composición inventiva para tratar dolores de cabeza por migraña. Además, la composición inventiva se puede utilizar para tratar dolores de cabeza en los padecen de migraña o personas que sufren de dolores de cabeza por migraña, incluyendo el tratamiento de los síntomas de un dolor de cabeza existente, el tratamiento para evitar la ocurrencia, intensidad y aA^AJA^. duración de un dolor de cabeza, uso profiláctico para evitar o reducir la frecuencia o duración de las migrañas, como un adyuvante para facilitar la eficacia de un medicamento abortivo o se puede co-administrar con otros medicamentos (entre los que se incluyen medicamentos abortivos) para reducir las dosis necesarias (y los efectos secundarios) de esos medicamentos . Una modalidad preferida de la composición inventiva incluye ( S , S ) reboxet ina . Se sabe que la reboxetina disponible comercialmente es una mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de 2-[(2-etoxifenoxi) ( fenil ) metil ] morfolina . En la actualidad se ha descubierto que el (S,S) estereoisómero es el estereoisómero más activo y el más selectivo con respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina. Además, cuando se administra a un individuo, en las dosis descritas en la presente, como un material ópticamente puro (es decir, en ausencia sustancial de su (R,R) diastómero ) , el individuo no experimenta muchos de los efectos adversos secundarios asociados con la administración de la reboxetina disponible comercialmente. Además, se ha descubierto adicionalment e que los (S,S) y (R, R) enantiómeros tienen una selectividad invertida para el neurotransmisor de norepinefrina en relación con el neurotransmisor de serotonina y una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura significativamente es más eficaz en la inhibición de la reabsorción de norepinefrina que cualquiera del ( R, R) enant iómero o una mezcla racémica de los (S,S) y ( R, R) enant iómeros . Específicamente, se ha encontrado que las composiciones que contienen una ( S , S ) reboxetina ópticamente pura son de entre aproximadamente 5 y 8.5 veces más eficaces en la inhibición de la reabsorción de norepinefrina que las composiciones que contiene una mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) estereoisómeros. Por consiguiente, la dosis diaria típica de una mezcla racémica (es decir, la reboxetina comercialmente disponible) se puede reducir de entre aproximadamente 50% y 80% cuando se utiliza una ( S , S ) reboxetina ópticamente pura. La reducción en la dosis no conduce a una reducción en la eficacia, aunque se observa la reducción o eliminación de diversos efectos secundarios adversos. En particular, debido a que una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura inhibe selectivamente la reabsorción de norepinefrina en comparación con la reabsorción de serotonina, los efectos adversos secundarios asociados con la .A.l?.tL?:áJiÉ_í__t reabsorción de serotonina se reducen o eliminan. Estos efectos adversos secundarios incluyen de manera enunciativa: alteraciones gastrointestinales, ansiedad, disfunción sexual y efectos secundarios indeseables asociados con las interacciones fármaco-fármaco . La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina se expone en Melloni et al. patente de los Estados Unidos No. 4,229,449. Los estereoisómeros de reboxetina individuales se pueden obtener mediante la resolución de una mezcla racémica de enantiómeros al utilizar los métodos ' convencionales en general conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos incluyen de manera enunciativa: resolución por cristalización simple y técnicas cromatográficas, por ejemplo, como las expuestas en la GB 2,167,407. Mientras que es posible administrar un inhibidor muy selectivo para la reabsorción de norepinefrina directamente sin ninguna formulación, de preferencia se administra una composición en la forma de medicamentos farmacéuticos que comprenden el inhibidor selectivo para la reabsorción de norepinefrina. La composición inventiva se puede administrar en formas de dosis unitarias orales tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, o granulos. La composición inventiva también se puede introducir parenteralmente, (por ejemplo, subcutánea, *fF intravenosa, o intramuscularmente), utilizando las formas conocidas en el campo de los farmacéuticos. La composición inventiva además se puede administrar rectal o vaginalmente en formas como supositorios o candelillas. La composición inventiva también se puede administrar tópica o t ransdérmicament e , tal como por ejemplo, con un "parche" que contiene el 0 ingrediente activo. Los parches para suministro transdérmico se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil, o requerida de las composiciones inventivas en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches para 5 suministro transdérmico son bien conocidos en el campo farmacéutico y se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,742,951, 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 y 5, 023, 252. 0 Puede ser conveniente o necesario introducir la composición inventiva o composiciones farmacéuticas que contienen al inhibidor selectivo para la reabsorción de norepinefrina al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas 5 usualmente incluyen la colocación de un catéter para suministro de fármaco adecuado en el interior de un sistema ventricular para desviar la barrera sanguínea del cerebro. Un sistema para suministro adecuado utilizado para el transporte de los factores biológicos a regiones anatómicas especificas del cuerpo se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,011,472, la exposición de la misma se incorpora en la presente como referencia. En general, la via preferida para administrar la composición inventiva es la oral, con una administración diaria una o dos veces al día. El régimen de dosis y la cantidad para tratar a los pacientes con la composición inventiva se selecciona de acuerdo con una variedad de factores entre los que se incluyen, por ejemplo, el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente, la gravedad de la condición, la vía de administración y el compuesto particular empleado, ya' sea racemato o enantiómero puro. Un médico o psiquiatra con experiencia normal puede determinar fácilmente y prescribir una cantidad eficaz (es decir, terapéutica) del compuesto para evitar o detener el progreso de la condición. De esta forma en el proceso, el médico o psiquiatra podría emplear dosis relativamente bajas al Í .±?___Á_?__ _____i , principio, aumentando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser de cualquier forma conveniente, tales como por ejemplo, en sachets o sobrecitos, tabletas, cápsulas, pildoras, o rocíos de aerosol, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo ya sea como un polvo o granulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar mediante cualquier método que incluya el paso de conducir el compuesto activo ya sea en asociación intima con un portador, que constituya uno o más de los ingredientes necesarios o convenientes. En general, las composiciones se preparan al combinar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto en una forma deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente, utilizando uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden ? .i * ? M.?. ±** preparar al comprimir el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma' de flujo libre, tal como por ejemplo, un polvo o granulos. En lo sucesivo, la forma de flujo libre, comprimida, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes efervescentes, pigmentos, edulcorantes, agentes humectantes y sustancias non-tóxicas y farmacológicamente inactivas, típicamente presentes en las composiciones farmacéuticas. Las tabletas moldeadas se pueden producir al moldear una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los aglutinantes adecuados para utilizarse en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina, metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinilpirrolidona. Los diluyentes adecuados para utilizarse en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Los lubricantes adecuados para utilizarse en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnesio o calcio y/o poliet i lenegl i coles . Los agentes desintegrantes adecuados para utilizarse en la _ _Í ?.?__ÉJ__ÁO.. preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Los agentes humectantes para utilizarse en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbatos, y laurilsul fatos . En general, cualesquiera agentes efervescentes, se pueden utilizar pigmentos, y/o edulcorantes conocidos por aquellos con experiencia normal en la técnica en la preparación de una composición farmacéutica. De manera conveniente, la dosis diaria de la composición (por ejemplo, tableta, sachet, o cápsula) contiene de entre aproximadamente 0.1 y 10 mg de ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R, R ) es t er eoi sóme o . De mayor preferencia, cada dosis del compuesto contiene de entre aproximadamente 0.5 y 8 mg del ingrediente activo, ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R, R) estereoisómero . Sin embargo, incluso de mayor preferencia, cada dosis contiene de entre aproximadamente 0.5 y 5 mg del ingrediente activo, tal como por ejemplo, una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R , R) es tereoi somero . Esta forma de dosis permite que la dosis diaria total de aproximadamente 0.5 y 2.5 mg se administre en una o dos dosis orales. Esto proporcionará tabletas que contengan 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9. 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 ó 2.5 mg de ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura. En otra modalidad, una dosis diaria preferida de la composición (por ejemplo, tableta, sachet, o cápsula) contiene de entre aproximadamente 0.1 y 0.9 mg de ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R, R ) es tereoi somero . De mayor preferencia, cada dosis de la composición contiene de entre aproximadamente 0.5 y 0.8 mg del ingrediente activo, la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R, R) estereoisómero . Incluso de mayor preferencia, sin embargo, cada dosis contiene de entre aproximadamente 0.5 y 0.75 mg del ingrediente activo, ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura y está sustancialmente libre de su ( R, R ) est ereoi somero . Esta forma de dosis permite que la dosis diaria total de entre aproximadamente 0.5 y 0.9 mg se administre en una oral dosis. Los pacientes que sufren de depresión, adicción a la nicotina, trastornos de conducta, trastorno por rebeldía oposicional, y/o trastorno de ^^^^ hiperactividad y falta de atención se beneficiarán de la administración de la composición inventiva y específicamente una que contiene una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura, sin considerar estas u otras condiciones co-mórbidas. Los criterios de diagnóstico para estos trastornos en general se proporcionan por la American Psychiatric Association y se publican en su "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dsorders", 4a. ed. rev. (Washington D. C. 1994) y en las publicaciones internacionales Nos. WO 99/15177, WO 99/15176 y WO 99/15163, las exposiciones de las mismas se incorporan en la presente como referencia. Además, los pacientes que sufren de trastornos adictivos y síndromes de abstinencia, trastornos de ajuste, apatía, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastornos de falta de atención debidos a condiciones médicas, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, depresión, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), adicción a la nicotina, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-t raumát ico , trastorno disfórico premenstrual, trastorno e squi zoa fect ivo y síndrome "fuera de popa" SSRI se beneficiarán de la administración de la composición inventiva y específicamente una que contenga ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura. Estos trastornos exhiben patrones similares en niños, adolescentes y adultos. Por lo tanto, los métodos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de pacientes menores, adolescentes y adultos. Para los fines de la presente invención, se considera que un niño es una persona menor a la edad de la pubertad, un adolescente se considera sea una persona entre la edad de la pubertad y hasta 18 años de edad y un adulto en general es una persona de al menos aproximadamente 18 años de edad. Como se observó anteriormente, la dosis diaria óptima para cada paciente se debe determinar por el médico que está tratando tomando en cuenta la estatura del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la identidad y gravedad del trastorno y todas las otras circunstancias del paciente. Como se estableció anteriormente, la reboxetina actúa como un antidepresivo. Sin embargo, la reboxetina no actúa igual que la mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e incluso los inhibidores selectivos para la reabsorción de serotonina (SSRI), la reboxetina es ineficaz en la prueba de hipotermia 8-OH-DPAT, que fc^^^^ « ^ indica que la reboxetina no es un inhibidor selectivo para la reabsorción de serotonina. De preferencia, la reboxetina es selectiva para el sistema no adrenérgico. La reboxetina no es un SSRI, aunque es un inhibidor para la reabsorción de noradrenalina (NRI) novedoso, selectivo. B. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression". Europea n Ne uropsychopha rma col , 7 Supl. 1 pp . Sll-6 y S71-3 (abril de 1997) . A diferencia de la mayoría de fármacos de la generación anterior, la reboxetina es un inhibidor muy selectivo para la reabsorción de norepinefrina, únicamente con serotonina marginal y sin una actividad inhibidora para la reabsorción de dopamina. La reboxetina no exhibe actividad de unión ant icol inérgica en diferentes modelos animales y está desprovista de una actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO) . La reboxetina también es un agente actuante, farmacológicamente especifico y rápido, muy potente. Las investigaciones indican que la reboxetina tiene una actividad ant i- reserpina potente y combina las propiedades inhibidoras de los antidepresivos tricíclicos clásicos sobre la reabsorción de noradrenalina con un capacidad para desens ibil i zar la función receptora ß-adrenér gica , sin mostrar ninguna acción de bloqueo apreciable en los receptores muscarínicos, col inárgicos , hista inérgicos y a- adrenérgicos . Además, la reboxetina muestra menos actividad vagolítica que los antidepresivos tricíclicos y sin evidencia de cardiot oxic idad . Por consiguiente, en otra modalidad de la invención, la reboxetina racémica se puede utilizar para tratar o prevenir varios de los trastornos mentales y neurológicos. Específicamente, se ha encontrado que la reboxetina es particularmente útil para tratar o mejorar el tratamiento o prevención de una variedad de síntomas o trastornos psiquiátricos, con una mayor eficacia y con el minimo de efectos secundarios que con el tratamiento por fármacos conocidos. Además, la reboxetina también se puede utilizar para tratar, o para mejorar el tratamiento o prevención de otros síntomas o trastornos psiquiátricos específicos. Los trastornos mentales y neurológicos que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una reboxetina racémica (o un derivado o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) incluyen de manera enunciativa: trastornos de ajuste (entre los que se incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, l_Íl.¿ J,l_fe_¿.. ansiedad y estado de ánimo deprimido mezclados, alteración de la conducta y alteración de la conducta y estado de ánimo mezclados), trastornos de aprendizaje y mentales asociados con la edad (entre los que se incluyen la enfermedad de Alzheimer) , anorexia nerviosa, apatía, trastornos de falta de atención (u otros cognitivos) debidos a condiciones médicas generales, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes (entre los que se incluyen trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno por dolor, hipocondrías i s , trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme ' no diferenciado y NOS somatoforme), incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mezclados), manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad (es decir, reducir el peso de pacientes obesos o con sobrepeso), neuropatía periférica, trastorno de estrés post -t raumát ico , trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico en fase luteínica final), trastornos sicóticos (entre los que se incluyen trastornos de esquizofrenia, J^,¿j...^,_,¡ esquizoafectivos y esqui zofreni formes ) , trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño (tales como narcolepsia y enuresis), trastornos específicos del desarrollo, inhibición para la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) síndrome "fuera de popa" y trastornos TIC (por ejemplo, Enfermedad de Tourette) . Similar a la ( S , S ) reboxet ina , la reboxetina racémica también se puede utilizar para tratar a seres humanos que sufren de dolores de cabeza por migraña, en particular para reducir la frecuencia, duración, intensidad y o complicaciones que resultan de los dolores de cabeza por migraña. Además, la reboxetina racémica se puede utilizar para evitar los dolores de cabeza por migraña. Adicionalmente, ' la reboxetina racémica se puede utilizar para tratar la incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mezcladas) . La incontinencia urinaria por tensión es un síntoma que describe la pérdida involuntaria de orina al llevar a cabo cualquier actividad que eleve la presión intra-abdominal tal como por ejemplo, al toser o estornudar. La incontinencia por estrés también es un signo clínico, que es- la observación por parte de quien está al cuidado, de un chorro de orina que -" -Tr-m?A escapa del meato uretral (abertura) cuando el paciente tose o realiza algún esfuerzo. La incontinencia genuina por estrés es el diagnóstico patológico de un esfínter uretral incapacitado según 5 se disgnostica por prueba urodinámica. La incontinencia mezclada es la incontinencia por estrés en combinación con incontinencia instintiva. Lo último es una parte del síntoma complejo de la Vejiga Sobrecargada. La retención puede ser ocasionada por 10 obstrucción con derrame (por ejemplo, presión uretral alta), detrusor deficiente (múscula de la vejiga) contractilidad o falta de coordinación entre la contracción detrusora y la relajación uretral. La forma racemato de la reboxetina se tolera 15 bien y tiene un amplio alcance de seguridad. La reboxetina racémica se puede administrar a un individuo en una cantidad en un intervalo de entre aproximadamente 2 y 20 miligramos por paciente por día (mg/día) y de preferencia de entre 20 aproximadamente 4 y 10 mg/día y de mayor preferencia de entre aproximadamente 6 y 10 mg/día. Dependiendo de la formulación y el trastorno del individuo, la dosis oral diaria total se puede administrar en pequeñas cantidades hasta dos veces al día. La 25 reboxetina típicamente se administra oralmente, por & -. _ _?.H_. .Á __A__. ejemplo, en forma de tabletas, aunque se puede administrar parental, transdérmica , rectal, o vaginalmente . Un método preferido para administrar la reboxetina racémica es la dosificación oral una o dos veces al día. También se puede administrar a dosis orales de aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/día o fracciones de la misma. Por ejemplo, las administraciones adecuadas podrían ser de entre aproximadamente 4 mg en la mañana y de entre aproximadamente 2 o 4 mg en la tarde o noche. En algunos pacientes, la dosificación ideal podría ser de entre aproximadamente 3 y 5 mg en la mañana y de entre aproximadamente 3, y 5 mg en la tarde. Un médico o psiquiatra experto puede determinar el nivel preciso de dosificación. La dosificación ideal se determina habitualmente mediante una evaluación de pruebas clínicas y las necesidades de los pacientes específicos . De acuerdo con la presente invención, la reboxetina racémica también se puede administrar como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las frases "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, entre los que se incluyen ácidos y bases orgánicas e inorgánicas como se describió anteriormente con respecto a las sales de ( S , S ) reboxet ina ópticamente 5 pura. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina es metansulfonato (es decir, mesilato), que se prepara al utilizar ácido metansulfónico. El tratamiento o prevención de los trastornos anteriores incluye la administración de la reboxetina 10 de una manera y forma que de por resultado en una reducción en los síntomas de la enfermedad o trastorno. Típicamente, los síntomas exhibidos por pacientes menores, adolescentes y adultos son similares entre sí. Por lo tanto, como se observó 15 anteriormente, los métodos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de pacientes menores, adolescentes y adultos.
EJEMPLO 20 Este ejemplo demuestra la selectividad y potencia farmacológica superior de una composición de acuerdo con la presente invención. Más específicamente, este ejemplo demuestra la selectividad y potencia farmacológica superior de la (S , S ) reboxet ina en comparación con su ( R, R ) e stereoi somero y para la reboxetina racémica. Se decapitaron ratas Sprague-Dawley que pesaron de entre aproximadamente 250 y 300 gramos (g) y el tejido cortical cerebral se retiró inmediatamente. Las cortezas cerebrales se homogenei zaron en nueve volúmenes de medio cada uno conteniendo sacarosa 0.32 molar (M) al utilizar un majadero giratorio. El homogeneizado obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4°C. Se recolectó un sobrenadante y se centrifugó adicionalmente a aproximadamente 20,000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 4°C. Un sedimento de proteína que resulta de los pasos de centrifugación se volvió a suspender en un amortiguador Kreb's-Hepes para dar por resultado en una concentración de proteína de aproximadamente 2 mg/ml del amorgi t uador . El amortiguador se mantuvo a un pH de aproximadamente 7.0 y contuvo: Hepes 20 mM; NaHC03 4.16 mM ; KH2P04 0.44 mM; NaH2P04 0.63 mM; NaCl 127 mM; KCl 5.36 mM; CaCl2 1.26 mM; y MgCl2 0.98 mM . La suspensión de proteína /amort iguador se introdujo en 166 tubos de ensayo de tal forma que i.-iá. _h.? ¿_tt__?_i__É£é entre aproximadamente 30 µg (10~6 gramos) y 150 µg de la proteina se agregó a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos por ensayo transportador) . La unión a los sitios para la reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue. La reabsorción sinaptosomal de 3H-norepinef riña se determinó como sigue. Aproximadamente 1.4 nanomolar de [ 311 ] cit alopram y aproximadamente 1.9 nM de [ 3H ] ni soxet ina se utilizaron para marcar los sitios para la reabsorción de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión no específica se definió por fluoxetina 100 micromolar (µM) (para serotonina) y desipramina 10 µM (para norepinefrina) . La incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500 microlitros (µl) se llevó a cabo durante aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina) .
Las dos incubaciones se llevaron a cabo a aproximadamente 25°C, y se terminaron por filtración rápida a través de un recolector celular de 48 cavidades mediante filtros GFB ( prehumedecidos con aproximadamente 0.5 PEl' durante aproximadamente 4 horas) en unos 3 x 5 ml de tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7.0. Los filtros perforados se ?^jgjg colocaron en miniviales de 7 ml y se analizan por radioactividad mediante conteo por centelleo líquido. La capacidad de la reboxetina (es decir, la mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina), (R,R) reboxetina, y (S,S) reboxetina para unirse a los sitios de reabsorción para norepinefrina y serotonina se evaluó en los ensayos de unión que utilizan los dos radioligandos , [ 3H ] cit alopram y [ 3H ] ni soxet ina . La concentración requerida del compuesto de prueba 10 para inhibir 50% de la unión específica en los dos sitios de reabsorción (valores IC50) se determinó por análisis de regresión por mínimos cuadrados. Se realizó una conversión de valores IC50 a valores K__ al utilizar la siguiente ecuación Cheng- Pras soff : 15 K__ IC5o/ (1 + ( [ ] / [Kd de L] ) en donde [L] es la concentración de radioligando utilizada en nM, y Kd es la afinidad de uniion de L en 20 nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, " Re lat ionship Between the Inhibidory Constant (Kx) and the Concentration of Inhibidor Which Causes 50% Inhibición (IC50) of an Enzymatic Reacción", Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp . 3099-3108 25 (1973) . - •"t'--jt°*litiiftñ-ffl-*r* ?..L?.AA.?.-Í ~...
Los valores K? calculados de acuerdo con la ecuación Cheng-Prassof f se proporcionan en la siguiente tabla: Tabla Compuesto Reabsorción de Reabsorción Selectividad de Kx de Norepinefrina de Serotonina Serotonina/ (K__ nM) (Ki nM) Norepinefrina (S,S) Reboxetina 0.2310.06 29371246 12, 770 (R,R) Reboxetma 7.011.7 104143 15 Reboxetina 1.610.6 129113 Los datos muestran que ( S , S ) reboxet ina es entre aproximadamente cinco y ocho veces más potente que el racemato de reboxetina con respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene una selectividad de 81 veces que favorece la inhibición para la reabsorción de norepinefrina con respecto a la inibición para la reabsorción de serontonina. Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los estereoisómeros (S,S) y ( R, R) reboxet ina con respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina y serotonina es muy diferente. El (S,S) enantiómero es muy deficiente con respecto a la inhibición para la reabsorción de serotonina (es decir, un alto valor K ) y , por lo tanto, tiene una selectividad ||j|j| ggg^^^^¿y^^^^^^ sorprendentemente alta para el sitio de la reabsorción de norepinefrina. En particular, la selectividad de serotonina contra norepinef riña aumenta de 81 (para el racemato) a 12,770 para una 5 ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura. Por consiguiente, la administración de una dosis oral terapéutica de (S, S) reboxetina inhibe eficazmente la reabsorción de norepinefrina, aunque la reabsorción de serotonina prácticamente no se ve afectada. Asimismo, existe 10 un aumento adicional en la separación entre la acción sobre los sitios de reabsorción de norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, no se manifiestan los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición para la reabsorción de serotonina y el bloqueo en otros receptores. 15 Sorprendentemente, este efecto no se observa con ( R , R) reboxet ina , aunque están muy en contra. La ( R, R ) reboxet ina es un inhibidor más débil que la ( S , S ) reboxet ina con respecto a la reabsorción de norepinefrina, es decir, la afinidad (K para la 20 ( R, R) reboxet ina es de 7 nM mientras que la K__ para ( S , S ) reboxetina es de 0.23 n . Además, la ( R, R) reboxet ina es mucho más eficaz para inhibir la reabsorción de la serotonina que la ( S , S ) reboxet ina , es decir, la K? para la ( R, R ) reboxet ina es de 104 nM, 25 mientras que la K__ para la ( S , S ) reboxet ina es de 2937 M *"nirpii"níHfel? nM . Por consiguiente, la ( R, R) reboxet ina tiene una baja selectividad para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina contra la inhibición de la reabsorción de serotonina. 5 La potencia sorprendentemente alta del (S,S) enantiómero tanto sobre la reboxetina racémica como la (R, R) reboxetina proporciona a un médico que está proporcionando el tratamiento la capacidad para prescribir una dosis oral eficaz de un inhibidor para la reabsorción de 10 norepinefrina, es decir, la (S, S) reboxetina, que es de aproximadamente 10% y 20% de la dosificación diaria real de reboxetina (racemato) para alcanzar la misma inhibición de reabsorción en el sitio de norepinefrina. Además, la selectividad de inhibición sorprendentemente alta de una 15 (S, S) reboxetina ópticamente pura esencialmente limita la inhibición para la reabsorción de norepinefrina, reduciendo con esto los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición en los sitios de reabsorción serotonina y el bloqueo en otros receptores. 20 La descripción anterior se proporciona únicamente para claridad de comprensión y no se debe entender como limitaciones innecesarias de la misma, según sean evidentes modificaciones dentro del alcance de la invención para aquellos que tengan una 25 experiencia normal en la técnica. jg^mn^^^

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir selectivamente la reabsorción de norepinefrina, el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición a un individuo, la composición comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina ( Ki ) /norepinefrina ( K__ ) de al menos aproximadamente 5000.
  2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y 10 mg/día.
  3. 3. El método según la reivindicación 2, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 8 mg/día.
  4. 4. El método según la reivindicación 3, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 5 mg/día.
  5. 5. El método según la reivindicación 4, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 2.5 mg/dia. _£,_£_£»
  6. 6. El método según la reivindicación 5, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 0.9 mg/día.
  7. 7. El método según la reivindicación 6, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 0.8 mg/día.
  8. 8. El método según la reivindicación 7, en donde la composición se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.5 y 0.75 mg/día.
  9. 9. El método según la reivindicación 1, en donde la composición se administra oral, tópica, parenteral, transdérmica, rectal, o vaginalmente.
  10. 10. El método según la reivindicación 9, en donde la composición se administra oralmente y comprende además un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de un aglutinante, diluyente, lubricante, agente desintegrante, agente efervescente, pigmento, edulcorante, agente humectante, y mezclas de los mismos .
  11. 11. El método según la reivindicación 10, en donde la administración oral se realiza mediante sachet, cápsula, tableta, o rocío en aerosol.
  12. 12. El método según la reivindicación 9, en donde la composición se administra parenteralmente, de manera subcutánea, intravenosa, o intramuscular.
  13. 13. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto comprende una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el compuesto está sustancialmente libre de ( R, R) reboxet ina .
  14. 14. El método según la reivindicación 13, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de metansulfonato.
  15. 15. El método según la reivindicación 13, en donde la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la ( S , S ) reboxet ina y menos de entre aproximadamente 10% en peso de la ( R, R) reboxet ina , con base en el peso total de la (S,S) y ( R, R ) reboxet ina presente. ^^^ > ' -m....?.i*
  16. 16. El método según la reivindicación 15, en donde la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos aproximadamente 97% en peso de la 5 ( S , S ) reboxet ina y menos de aproximadamente 3% en peso de la (R,R) reboxetina, con base en el peso total de la (S,S) y ( R, R) reboxet ina presente.
  17. 17. El método según la reivindicación 16, en 10 donde la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos aproximadamente 99% en peso de la ( S , S ) reboxet ina y menos de aproximadamente 1% en peso de la ( R, R) reboxet ina , con base en el peso total de 15 la (S,S) y ( R, R) reboxet ina presente.
  18. 18. El método según la reivindicación 1, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de un trastorno adictivo y 20 síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, un trastorno de hiperactividad y falta de 25 atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, ^y^gH ^^.^É^^^^^j^^^ síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, fibromialgia y other trastornos soma toformes , trastorno de ansiedad generalizada, incontinencia, un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos por espectro relacionado, trastorno por rebeldía oposicional, trastorno de pánico, neuropatía periférica, trastorno de estrés post- traumático , trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno de sueño, fobia social, un trastorno de desarrollo específico, inhibición para la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) síndrome "fuera de popa" y trastornos TIC.
  19. 19. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno adictivo comprende una adicción a al menos uno de alcohol, nicotina y otra sustancia psicoact iva .
  20. 20. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno de ajuste comprende estado de -«tilÁ_i bi-.fa_**¿ - __~é__ %_____f ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad mezclada y estado de ánimo deprimido, alteración de conducta, o alteración de la conducta o estado de ánimo me zclados .
  21. 21. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad comprende la enfermedad de Alzheimer.
  22. 22. El método según la reivindicación 18, en donde la depresión comprende depresión adolescente o depresión menor.
  23. 23. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno disfórico premenstrual comprende síndrome premenstrual o trastorno disfórico en fase luteinica final.
  24. 24. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno sicótico comprende esquizofrenia, trastorno esqui zoafect ivo , o uno esqui zof reñí forme .
  25. 25. El método según la reivindicación 18, en donde la fobia social comprende trastorno de ansiedad social . _AJ_ __?_?.?.iA_M__..^
  26. 26. El método según la reivindicación 18, en donde el trastorno de sueño comprende narcolepsia o enuresi s .
  27. 27. El método según la reivindicación 18, en donde los trastornos somatoformes comprenden trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno por dolor, hipocondrías i s , trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado, o NOS somatoforme.
  28. 28. El método según la reivindicación 18, en donde la incontinencia comprende incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés, o incontinencia mezclada.
  29. 29. El método según la reivindicación 18, en donde los trastornos TIC comprenden la enfermedad de Tourette .
  30. 30. El método según la reivindicación 18, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje o mental asociado con la edad, apatía, trastorno de hiperact ividad y falta de _i _-..i. ¿..i _.. ?. k,Á?_Í? .. .. atención, trastorno de falta de atención provocado por condiciones médicas; bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada, adicción a la nicotina, trastorno de estrés post- traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico y síndrome "fuera de popa" SSRI.
  31. 31. El método según la reivindicación 30, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de apatía, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastorno de falta de atención provocado por condiciones médicas, fatiga crónica, trastorno ciclotímico, depresión, adicción a la nicotina, trastorno de estrés post- traumático y síndrome "fuera de popa" SSRI.
  32. 32. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto , tiene una selectividad farmacológica de serotonina ( Kx ) /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 10,000.
  33. 33. El método según la reivindicación 32, en donde el compuesto tiene una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina ( de al menos aproximadamente 12,000.
  34. 34. El método según la reivindicación 33, en 5 donde el compuesto tiene una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina ( K__ ) de al menos aproximadamente25 , 000.
  35. 35. El método según la reivindicación 34, en 10 donde el compuesto tiene una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (K de al menos aproximadamente 50,000.
  36. 36. El método según la reivindicación 35, en 15 donde el compuesto tiene una selectividad farmacológica de serotonina ( K ) /norpinepr ina ( K_. ) de al menos aproximadamente 75,000.
  37. 37. El método según la reivindicación 36, en 20 donde el compuesto tiene una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina ( K? ) de al menos aproximadamente 100,000.
  38. 38. Un método para tratar a un ser humano 25 que sufre de una condición, o prevenir la condición, en donde inhibir la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio, el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina ( Ki ) /norepinefrina ( K ) de al menos aproximadamente 5000.
  39. 39. Un método para tratar a un ser humano que sufre de una condición, o prevenir la condición, en donde inhibir la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio, mientras que disminuye los efectos secundarios adversos, el método comprende el paso de administrar una dosis oral total de entre aproximadamente 0.1 y 10 mg/día de una ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un individuo, la ( S , S ) reboxet ina ópticamente pura está sustancialmente libre de ( R, R) reboxet ina .
  40. 40. El método según la reivindicación 39, en donde los efectos secundarios adversos comprenden mareos, insomnio, aturdimiento, cambios en la presión sanguínea, sudoración, alteraciones gastrointestinales, disfunción sexual en miembros del . t?* ~____&_¡ sexo masculino, similares a efectos anticolinérgicos y efectos secundarios con interacciones fármaco- fármaco .
  41. 41. Un método para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso que comprende el paso de administrar una dosis oral terapéuticamente eficaz de reboxetina racémica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un individuo, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , incontinencia, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumát ico, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño, trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" SSRI y trastornos TIC.
  42. 42. El método según la reivindicación 41, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje o mental asociado con la edad, apatía, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastorno ciclotímico, trastorno dißtímico, trastorno de estrés post-t raumát ico, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico y síndrome "fuera de popa" SSRI.
  43. 43. El método según la reivindicación 42, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de al menos uno de apatía, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, trastorno ciclotímico, trastorno de estrés pos t-t raumát ico y síndrome "fuera de popa" SSRI
  44. 44. El método según la reivindicación 41, en donde la reboxetina se administra al individuo en una cantidad de entre aproximadamente 2 y 20 mg/día.
  45. 45. El método según la reivindicación 44, en donde la reboxetina se administra al individuo en una cantidad de entre aproximadamente 4 y 10 mg/día.
  46. 46. El método según la reivindicación 45, en donde la reboxetina se administra al individuo en una cantidad de entre aproximadamente 6 y 10 mg/día. 5
  47. 47. El método según la reivindicación 41, en donde la reboxetina se administra oral, parenteral, tópica, transdérmica, rectal, o vaginalmente.
  48. 48. El método según la reivindicación 47, en 10 donde la reboxetina se administra oralmente con un portador farmacéuticamente aceptable que comprende al menos uno de un aglutinante, diluyente, lubricante, agente desintegrante, agente efervescente, pigmento, edulcorante y un agente humectante. 15
  49. 49. El método según la reivindicación 48, en donde la administración oral se realiza por medio de sachet, cápsula, tableta, o rocío en aerosol. 20
  50. 50. El método según la reivindicación 47, en donde la reboxetina se administra parenteralmente de manera subcutánea, intravenosa, o intramuscularmente.
  51. 51. El método según la reivindicación 41, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es sal de metansul fonato .
  52. 52. Una preparación de un medicamento a partir de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000 para tratar o prevenir al menos una condición del sistema nervioso seleccionada del grupo que consiste de un trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno de conducta, trastorno ciclotímico, depresión, trastorno dístímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , trastorno de ansiedad generalizada, incontinencia, un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, trastornos obsesivo-compulsivos y trastorno por espectro relacionado, trastorno por rebeldía oposicional, trastorno de pánico, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-t raumát ico , trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno de sueño, fobia social, un trastorno de desarrollo específico, inhibición para la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) síndrome "fuera de popa" y trastornos TIC . 10
  53. 53. Una preparación de un medicamento a partir de una composición que comprende reboxetina racémica para tratar o prevenir al menos un trastorno del sistema nervioso seleccionado del grupo que 15 consiste de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga 20 crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , incontinencia, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, neuropatía periférica, trastorno de estrés 25 pos t-traumát ico, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, trastornos de sueño, trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" SSRI y trastornos TIC . 5
  54. 54. El uso de una composición que comprende un compuesto que tenga una selectividad farmacológica de serotonina (K /norepinefrina (Kx) de al menos aproximadamente 5000 en la producción de un medicamento para tratar o 10 prevenir al menos una condición del sistema nervioso seleccionada del grupo que consiste de un trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención 15 debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad y falta de atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastornos de conducta, trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, fibromialgia y 20 otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, incontinencia, un trastorno de inhalación, un trastorno de intoxicación, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos por espectro relacionados, trastorno por rebeldía 25 oposicional, trastorno de pánico, neuropatía periférica, rtH^^ipi^"-'-•**-*— trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno de sueño, fobia social, un trastorno de desarrollo específico, inhibición para la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) síndrome "fuera de popa" y trastornos TIC.
  55. 55. El uso de reboxetina racémica en la producción de un medicamento para tratar o prevenir al menos un trastorno del sistema nervioso seleccionado del grupo que consiste de un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, estrés crónico o agudo, dolor crónico, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , incontinencia, manía, dolores de cabeza por migraña, obesidad, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, trastornos del sueño, trastornos específicos del desarrollo, síndrome "fuera de popa" SSRI y trastornos TIC. ¡ía___________*_fa___________
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