ES2239311T3 - (s,s)-reboxetina para tratar neuropatias perifericas. - Google Patents
(s,s)-reboxetina para tratar neuropatias perifericas.Info
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Abstract
El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la neuropatía periférica, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R, R)- reboxetina, basándose en el peso total de la (S, S) y la (R, R) reboxetina presente.
Description
(S,S)-reboxetina para tratar
neuropatías periféricas.
La presente invención se refiere al uso de (S,S)
reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
neuropatías periféricas.
Muchos tipos de trastornos depresivos, mentales,
de conducta y neurológicos se originan a partir de perturbaciones en
circuitos cerebrales que transportan señales que emplean ciertos
neurotransmisores monoamínicos. Los neurotransmisores monoamínicos
incluyen, por ejemplo, la norepinefrina (noradrenalina), la
serotonina (5-HT) y la dopamina. Niveles de
norepinefrina inferiores a los normales están asociados con una
variedad de síntomas que incluyen la falta de energía, de motivación
y de interés por la vida. Por tanto, un nivel normal de
norepinefrina es esencial para mantener la energía y la capacidad de
reconocimiento.
Estos neurotransmisores se transportan desde el
extremo terminal de una neurona a través de un pequeño intersticio
(es decir, la hendidura sináptica) y se unen a moléculas receptoras
sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión produce
cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o un
cambio en la neurona postsináptica. La inactivación tiene lugar en
primer lugar por el transporte (es decir, la recaptación) del
neurotransmisor de vuelta en la neurona presináptica. Una
anormalidad en la transmisión noradrenérgica da como resultado
varios tipos de trastornos depresivos, mentales, de conducta y
neurológicos, atribuidos a una variedad de síntomas que incluyen una
falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Véase en
general, R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of
Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman y
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439
(1996).
La reboxetina (es decir,
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil] morfolina
produce la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa,
al evitar la recaptación de norepinefrina, por ejemplo. La
reboxetina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y se
ha observado que es eficaz en el tratamiento a corto plazo (es
decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De
hecho, la reboxetina ha mostrado tener una eficacia similar a la
fluoxetina, la imipramina y la desipramina, recetadas generalmente
como antidepresivos en pacientes adultos y ancianos. Véase, S.A.
Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed
Patient, Psychofarmocol (Oxf) 11:4 Supl., S9-15
(Abstract) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen a veces en
"generaciones". La primera generación incluía los inhibidores
de la monoamino-oxidasa (tales como isocarboxazida y
fenilhidrazina) y agentes tricíclicos (tales como imipramina). La
segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos
tales como mianserina y trazodona. La tercera generación ha incluido
fármacos denominados inhibidores selectivos de la recaptación (p.
ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina). Estos
fármacos se caracterizaban por una acción relativamente selectiva
sobre sólo uno de los tres sistemas principales de monoaminas que se
piensa que está implicado en la depresión (es decir,
5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y
dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y
C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª ed., (1998); Lexicon
of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.)
Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la
reboxetina se evidencia por su capacidad para evitar el
blefaroespasmo inducido con resperina y la hipotermia en ratones, la
regulación deficiente de los receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de la
adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of
Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology,
vol. 13, pág-13-519, Sup.
13-519 (1998).
Según un estudio de Brian E. Leonard, la
desipramina, la maprotilina y la lofepramina son inhibidores
relativamente selectivos de la recaptación de norepinefrina con
eficacia comprobada. Estos materiales incrementan la noradrenalina
cerebral y, por tanto, actúan aliviando la depresión. La mianserina
y la mirtazepina también muestran efectos similares a los
antidepresivos incrementando la disponibilidad de noradrenalina
mediante el bloqueo de los \alpha_{2} adrenoreceptores
presinápticos. Además, la oxaprotilina, la fezolamina y la
tomoxetina son inhibidores potentes y selectivos de la recaptación
de norepinefrina que carecen de interacciones con el receptor del
neurotransmisor y, por tanto, no causan muchos de los efectos
secundarios característicos de los antidepresivos tricíclicos
clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in
Depression: A Review", Journal of Psychopharmocology, vol. 11, nº
4 (Supl.), págs. S39-S47 (1997)
La reboxetina también es un inhibidor selectivo
de la recaptación de norepinefrina que también produce menos efectos
secundarios asociados con la administración de antidepresivos
tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de la reboxetina es
evidente por su capacidad para evitar el blefaroespasmo inducido con
resperina y la hipotermia en ratones, la regulación deficiente de
los receptores \beta-adrenérgicos y la
desensibilización de la adenilato ciclasa acoplada a noradrenalina.
Véase, M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of
Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology,
vol. 13 (Sup.) 13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en los
documentos de Melloni y col., patentes de EE.UU. nº 4.229.449,
5.068.433 y 5.391.735 y en el documento de patente GB 2.167.407.
Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por tanto,
existe como dos parejas enantioméricas de diasterómeros, mostradas a
continuación como los isómeros (I) hasta (IV):
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen capacidad de girar el plano de
la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, se
emplean los prefijos R y S para denominar la configuración absoluta
de la molécula en relación con su(s) centro(s)
quiral(es). Los prefijos D y L o (+) o (-), designan el signo
del giro de la luz con el plano polarizado por el compuesto,
significando L o (-) que el compuesto es levogiratorio. Por otro
lado, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrogiratorio. No
existe una correlación entre la nomenclatura de la estereoquímica
absoluta y la del giro de un enantiómero. Por tanto, el ácido
D-láctico es lo mismo que el ácido
(-)-láctico y el ácido L-láctico es
lo mismo que el ácido (+)-láctico. Para una
estructura química dada, cada pareja de enantiómeros es idéntica,
exceptuando que no sean imágenes especulares superponibles de otra.
Un estereoisómero específico también se puede denominar un
enantiómero y una mezcla de tales isómeros se denomina
frecuentemente una mezcla enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en donde muchos de los fármacos prescritos
muestran quiralidad. Por ejemplo, el L-enantiómero
del agente bloqueador beta-adrenérgico, propanolol,
se sabe que es 100 veces más potente que su
D-enantiómero. Adicionalmente, la pureza óptica es
importante en el campo farmacéutico de los fármacos debido a que se
ha observado que ciertos isómeros imparten un efecto deletéreo más
que un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el
D-enantiómero de la talidomida es un sedativo seguro
y eficaz cuando se prescribe para el control del mareo matinal
durante el embarazo, mientras que su L-enantiómero
correspondiente se cree que es un potente teratógeno.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y
(S,R). Entre éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de una pareja de
enantiómeros (imágenes especulares de cada uno) que comparten
típicamente propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier
otra pareja de enantiómeros. Las imágenes especulares de (R,R) y
(S,S), sin embargo, no son superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta
relación se denomina diasterómica y la molécula (S,S) es un
diasterómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es
un diasterómero de la molécula (S,R).
Generalmente, la reboxetina está disponible
comercialmente sólo como una mezcla racémica de enantiómeros, (R,R)
y (S,S) en una relación de 1:1, y las referencias al nombre genérico
"reboxetina" se refieren a esta mezcla enantiómera o racémica.
La reboxetina se vende comercialmente bajo las designaciones
comerciales de EDRONAX™, PROLIF™, VESTRA™ y NOREBOX™. Tal y como se
ha mencionado anteriormente, se ha observado que la reboxetina es
útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina
administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una o dos
administraciones diarias. Una dosis diaria preferida para adulto
está en el intervalo desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente
10 miligramos (mg). La dosificación diaria eficaz de reboxetina para
un niño es menor, típicamente en un intervalo desde aproximadamente
4 hasta aproximadamente 5 mg. La dosificación diaria óptima para
cada paciente la tiene que determinar, sin embargo, el médico
encargado del tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del
paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la
identidad y la gravedad del trastorno en particular y todas las
demás circunstancias del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir,
sin embargo, efectos secundarios no deseados, asociados con las
interacciones fármaco-fármaco y otros efectos
indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento,
cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas
gastrointestinales, disfunción sexual en machos, ciertos efectos
similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de
orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar,
en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo
suficientemente elevada para inhibir la recaptación de
norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la
recaptación de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina,
en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no
deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen
una alta selectividad farmacológica para inhibir la recaptación de
norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene selectividad
farmacológica en relación con la inhibición de la recaptación de
norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, de
aproximadamente 4166, basada en una relación de valores K_{i}. La
selectividad farmacológica correspondiente para la desipramina es
aproximadamente 377 y la de maprotilina es aproximadamente 446.
Véase, Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by
Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in
Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block
Norepinephrine Uptake" European Journal of Pharmacology, vol. 14,
págs. 277-286 (1984). A pesar de la relativamente
alta selectividad de la oxaprotilina, la desipramina y la
maprotilina, éstos y otros materiales conocidos bloquean de forma no
deseada el receptor de otros neurotransmisores en un grado tal que
también contribuyen a los efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe una necesidad en la técnica de
un nuevo uso de la (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un
medicamento para tratar personas que padecen neuropatía periférica,
en donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina
proporciona un beneficio a la vez que reduce o elimina los efectos
secundarios adversos, asociados con los inhibidores convencionales
de la recaptación de norepinefrina. Por tanto, existe una necesidad
de un uso de la (S,S)-reboxetina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma que inhiba selectivamente la
recaptación de norepinefrina sobre otros neurotransmisores, como
serotonina y dopamina. Específicamente, existe una necesidad en la
técnica de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina que sea
altamente selectivo (en un sitio de recaptación), específico (sin
actividad sobre otros receptores) y potente. Además, existe una
necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor
de la recaptación de norepinefrina que sea altamente selectivo y
potente. Más adicionalmente, existe una necesidad de medicamentos
que contengan tales composiciones farmacéuticas y del uso de tales
composiciones en la preparación de tales medicamentos.
La presente invención se dirige al uso de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir la neuropatía periférica, en
donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos 90% en
peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
Las personas tratadas con (S,S) reboxetina
ópticamente pura no padecen ciertos efectos secundarios adversos,
asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y
(S,S) reboxetina. La administración de (S,S) reboxetina ópticamente
pura a seres humanos inhibe de este modo selectivamente la
recaptación de norepinefrina y, por tanto, controla, reduce o
elimina los efectos adversos causados por la administración de la
mezcla racémica de reboxetina.
La (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se puede utilizar en una
dosis de 0,5 a 10 mg/día.
La (S,S) reboxetina ópticamente pura es ventajosa
sobre métodos de tratamiento o de prevención anteriores que
empleaban una mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina. En
particular, se ha observado que los tratamientos en los que se
emplean composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente
pura, son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces
más eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las
composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S)
estereoisómeros. Por tanto, el bloqueo de la recaptación se puede
conseguir con dosificaciones mucho menores. De este modo, la
presente invención puede permitir una reducción sustancial de la
dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la
reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 80%, gracias al uso de una (S,S) reboxetina
ópticamente pura. Además, los tratamientos que emplean (S,S)
reboxetina ópticamente pura pueden dar como resultado menores
efectos secundarios adversos y no deseados, asociados con el
tratamiento debido a la alta selectividad y a la potencia de la
(S,S) reboxetina en relación con la inhibición de la recaptación de
norepinefrina.
Los beneficios y las características adicionales
de la presente invención serán evidentespara los expertos en la
técnica a partir de la siguiente descripción detallada, junto con el
ejemplo y las reivindicaciones anejas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo sobre el sistema nervioso central y que se ha estado
utilizando como antidepresivo. Hasta la fecha, el uso de la
reboxetina ha estado limitado al tratamiento de la depresión, el
trastorno de oposición desafiante, el trastorno de falta de
atención/hiperactividad y trastornos de la conducta. Estos
tratamientos propuestos se describen en los documentos de las
publicaciones internacionales nº WO 99/15163, WO 99/15176 y WO
99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la
administración de una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R)
estereoisómeros de la reboxetina.
La reboxetina no actúa como la mayoría de los
antidepresivos. Al contrario de los antidepresivos tricíclicos e
incluso los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina
(SSRIs), la reboxetina es ineficaz en el ensayo de la hipotermia
8-OH-DPAT, lo que indica que la
reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in
basic models of depression".
European-Neuropsychopharmacol, 7 Supl. 1
págs. S11-6 y S71-3 (Abril 1997). La
reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de
norepinefrina, que sólo tiene una actividad marginal inhibidora de
la recaptación de serotonina y no tiene selectividad sobre la
dopamina. La reboxetina no muestra una actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales y está
sustancialmente desprovista de actividad inhibidora de la
monoamino-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica
muestra una selectividad farmacológica de serotonina
(K_{i})/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores
K_{i} se describen con más detalle a continuación.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto en la unión al sitio de recaptación de la norepinefrina,
la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el
sitio de la recaptación de la serotonina, se dividió por el valor
K_{i} del sitio de recaptación de la norepinefrina. Un valor menor
de la K_{i} de la recaptación de norepinefrina indica una mayor
afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una
proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}),
indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la
norepinefrina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente
pura, tal y como se ha definido anteriormente, es selectiva en
relación con el sitio de recaptación de la norepinefrina, pero no
produce un bloqueo significativo de los receptores asociados con
efectos secundarios no deseados, p. ej., los receptores de
serotonina y dopamina. Con otras palabras, una dosis de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente, capaz de inhibir la recaptación de
norepinefrina, es esencialmente ineficaz para producir el bloqueo de
otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de inhibición
(valores K_{i}), empleados típicamente en unidades nanomolares
(nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50} según el
método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship
Between the Inhibitory Constant (K_{i}) and the Concentration of
Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic
Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108 (1973).
La presente invención se dirige al uso del (S,S)
estereoisómero ópticamente puro de la reboxetina (tal y como se ha
definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir
la neuropatía periférica. La (S,S) reboxetina es un inhibidor eficaz
y selectivo de la recaptación de norepinefrina y, por tanto, se
pueden reducir sustancialmente los niveles de las dosis en
comparación con la reboxetina racémica. Además, las personas
tratadas con (S,S) reboxetina ópticamente pura no padecen ciertos
efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la
mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se
dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
(tal y como se ha definido anteriormente) o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la
(S,S)-reboxetina o la sal farmacéuticamente
aceptable de la misma se administra en una dosis total de 0,1 mg/día
hasta 10 mg/día.
Tal y como se emplea en esta memoria, el término
"reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los (R,R) y
(S,S) enantiómeros de la reboxetina. Por el contrario, el término
"(S,S) reboxetina" se refiere sólo al (S,S) estereoisómero. De
forma similar, el término "(R,R) reboxetina" se refiere sólo al
(R,R) estereoisómero.
La expresión (S,S) reboxetina ópticamente pura,
tal y como se emplea en esta memoria, se define con el significado
de al menos 90 por ciento en peso (% en peso) de (S,S) reboxetina y
10% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una realización
preferida, la expresión significa que contiene al menos 97% en peso
de (S,S) reboxetina y 3% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una
realización más preferida, la expresión significa que contiene al
menos 99% en peso de (S,S) reboxetina y 1% en peso o menos de (R,R)
reboxetina. En una realización lo más preferida, la expresión (S,S)
reboxetina ópticamente pura, tal y como se emplea en esta memoria,
significa que contiene más de 99% en peso de (S,S) reboxetina. Los
porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de reboxetina
presente en la composición. Las expresiones (S,S) estereoisómero
sustancial y ópticamente puro de reboxetina, (S,S) reboxetina
sustancial y ópticamente pura, (S,S) estereoisómero ópticamente puro
de reboxetina y (S,S) reboxetina ópticamente pura, también están
incluidas en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones sales farmacéuticamente
aceptables o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se
refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Ya que el compuesto activo (es decir, la (S,S)
reboxetina) empleada en la presente invención es básica, las sales
se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético,
benzosulfónico (besilato), benzoico,
p-bromofenilsulfónico, sulfónico, alcanfor,
carbónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico (mesilato), múcico, nítrico,
oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico y similares. Ejemplos
de tales sales farmacéuticamente aceptables de la (S,S) reboxetina,
incluyen, por tanto, pero no están limitadas a acetato, benzoato,
\beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito,
bromuro, butin-1,4-dioato, carpoato,
cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato,
dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato,
hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato,
yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
monohidrogenofosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, filacetato,
propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato,
sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato,
tartrato, xilenosulfonato y similares. Una sal farmacéutica
preferida de (S,S) reboxetina es metanosulfonato (es decir,
mesilato), que se prepara empleando ácido metanosulfónico.
Las expresiones efectos secundarios, efectos
adversos y efectos secundarios adversos en relación con la
reboxetina, incluyen pero no están limitadas al vértigo, el
insomnio, el aturdimiento, cambios en la presión sanguínea,
trastornos gastrointestinales, disfunción sexual en machos, efectos
secundarios extrapiramidales, ciertos efectos similares a los
anticolinérgicos (p. ej., taquicardia, visión borrosa) y efectos
secundarios indeseados asociados con interacciones
fármaco-fármaco.
Tal y como se emplea en esta memoria, los
términos tratar, tratamiento y en tratamiento se refieren a: (a)
evitar la aparición de una enfermedad, trastorno y/o estado en un
ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno
y/o estado pero que todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; (b)
inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, detener su
desarrollo; y (c) eliminar la enfermedad, el trastorno o el estado,
es decir, provocar la regresión de la enfermedad, del trastorno y/o
del estado. En otras palabras, los términos tratar, tratamiento y en
tratamiento se extienden a la profilaxis, con otras palabras
prevenir, prevención y en prevención, así como al tratamiento de los
estados establecidos. Por tanto, el uso de los términos, prevenir,
prevención y en prevención será la administración de la composición
farmacéutica a una persona que ha padecido los estados mencionados
anteriormente pero que no padece los estados en el momento de la
administración de la composición. Para una mayor simplicidad, el
término estado, tal y como se emplea de aquí en adelante, incluye
estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es útil para tratar la neuropatía periférica,
en donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina
proporciona un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar y
se administra preferentemente a un individuo por vía oral en una
cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10
mg/día del compuesto selectivo.
La administración de una composición que contiene
una (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente, es eficaz para tratar la neuropatía periférica.
La composición inventiva incluye la (S,S)
reboxetina. Se conoce que la reboxetina a disposición comercial es
una mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina.
Se ha descubierto ahora que el (S,S) estereoisómero es el más activo
y el estereoisómero más selectivo en relación con la inhibición de
la recaptación de la norepinefrina. Además, cuando se administra a
una persona con las dosificaciones descritas en esta memoria, en
forma de un material ópticamente puro (es decir, en ausencia
sustancial de su (R,R) diasterómero), la persona no experimenta
muchos de los efectos secundarios adversos, asociados con la
administración de la reboxetina a disposición comercial. Además, se
ha descubierto adicionalmente que los (S,S) y (R,R) enantiómeros
tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor
norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una
(S,S) reboxetina ópticamente pura es significativamente más eficaz
para inhibir la recaptación de norepinefrina que el (R,R)
enantiómero o una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R)
enantiómeros.
Específicamente, se ha observado que las
composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente pura
son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más
eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las
composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S)
estereoisómeros. Por tanto, las dosificación diaria típica de la
mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición comercial) se
puede reducir desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80%
cuando se emplea una (S,S) reboxetina ópticamente pura. La reducción
de la dosificación no conduce a una reducción de la eficacia, sino
que se ha observado la reducción o la eliminación de diversos
efectos secundarios adversos.
En particular, ya que una (S,S) reboxetina
ópticamente pura inhibe selectivamente la recaptación de
norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, se
reducen o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados con
la recaptación de serotonina. Tales efectos secundarios adversos
incluyen, pero no están limitados a, trastornos gastrointestinales,
ansiedad, disfunción sexual y los efectos secundarios indeseados
asociados con las interacciones fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni y col. documento de patente de EE.UU. nº
4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden
obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros,
empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los
expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución
mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por
ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB
2.167.407.
Aunque es posible administrar
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una
composición se administra preferentemente en forma de medicamentos
farmacéuticos que comprenden (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición
inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias,
orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o
gránulos. La composición inventiva también se puede introducir
parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica
farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar
adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como
supositorios o catéteres. La composición inventiva también se puede
administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que
contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica
se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil
o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades
controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro
transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se
describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº
3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y
5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición inventiva o las composiciones farmacéuticas que
contienen (S,S)-reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa
como indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente una
colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos en el
sistema ventricular para traspasar la barrera
hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro
adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a
regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el
documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la
composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones
diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar
pacientes con la composición inventiva se selecciona según una
variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el
peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del
estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado,
bien racemato o enantiómero puro. Un médico o un siquiatra experto
en la técnica puede determinar fácilmente y recetar una cantidad
eficaz (es decir, terapéutica) del compuesto para prevenir o detener
el progreso del estado. En un procedimiento tal, el médico o el
siquiatra pueden emplear dosificaciones relativamente bajas al
comienzo, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una
respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, tales
como sellos, comprimidos, cápsulas, píldoras o vaporizadores
aerosoles, conteniendo cada una cantidad predeterminada del
compuesto activo, en forma de polvo o de gránulos o como una
solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no
acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en
aceite. Tales composiciones se pueden preparar según cualquier
método que incluya la etapa de asociar íntimamente el compuesto
activo con un vehículo, que consta de uno o de varios ingredientes
necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones se preparan
por mezcla por adición uniforme e íntima de los ingredientes activos
con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o
ambos, y a continuación, si es necesario conformar el producto en
una forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por
técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente, empleando uno o
varios ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar
comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una
forma con deslizamiento libre, tal como polvo o gránulos. A
continuación, la forma con deslizamiento libre se puede mezclar
opcionalmente con otros agentes ligantes, diluyentes, lubricantes o
disgregantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes,
agentes humectantes y sustancias farmacológicamente inactivas y no
tóxicas, presentes típicamente en composiciones farmacéuticas. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una
máquina adecuada.
Los ligantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinilpirrolidona. Los
diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica
incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol y celulosa. Los lubricantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico, estearato cálcico o de magnesio y/o polietilenglicoles.
Los agentes disgregantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y
alginatos. Los agentes humectantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina,
polisorbatos y laurilsulfatos. Generalmente, se puede utilizar
cualquier agente efervescente, colorante y/o edulcorante conocido
por los expertos en la técnica en la preparación de una composición
farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición
(p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de
(S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del compuesto
contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina
ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso
aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5
mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación
permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser
administrada en una o en dos dosis orales. Esto permitirá
comprimidos que contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8,
0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, o 2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida
de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de
0,1 a 0,9 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis de la
composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente activo, (S,S)
reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada
dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente activo, (S,S)
reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido
anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación
completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser administrada en una dosis
oral.
El uso de la presente invención es eficaz en el
tratamiento de niños, adolescentes y pacientes adultos. Para fines
de la presente invención, un niño se considera una persona con una
edad inferior a la pubertaria, un adolescente se considera una
persona entre la edad pubertaria y hasta aproximadamente 18 años y
un adulto generalmente es una persona con al menos 18 años. Tal y
como se ha descrito previamente, la dosificación diaria óptima para
cada paciente la tiene que determinar un médico encargado del
tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras
medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y la
gravedad del trastorno y todas las demás circunstancias del
paciente.
Este ejemplo muestra la selectividad
farmacológica superior y la potencia de una composición según la
presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la
selectividad farmacológica superior y la potencia de la (S,S)
reboxetina comparada con su (R,R) estereoisómero y con la reboxetina
racémica.
Ratas Sprague-Dawley que pesaban
aproximadamente 250 a aproximadamente 300 gramos (g) fueron
decapitadas y se retiró inmediatamente el tejido cortical del
cerebro. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron en nueve
volúmenes de medio que contenía cada uno sacarosa 0,32 molar (M),
empleando una mano de mortero giratoria. El material homogeneizado
obtenido se centrifugó aproximadamente 1000 x g durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. El material
sobrenadante se recogió y se centrifugó adicionalmente a
aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una
temperatura de aproximadamente 4ºC. El sedimento proteico resultante
de las etapas de centrifugación se resuspendió en un tampón
Kreb's-Hepes para obtener una concentración de
proteínas de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo
a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3}
4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl
127 mM; KCI 5,36 mM; CaCl_{2} 1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo de modo que se añadieron aproximadamente 30
\mug (10^{-6} gramos) hasta aproximadamente 150 \mug de la
proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos
por ensayo de transporte). La unión a los sitios de recaptación de
la serotonina y la norepinefrina se determinó del modo siguiente. La
captación sináptica de ^{3}H-norepinefrina se
determinó del modo siguiente. Aproximadamente 1,4 nanomolar de
[^{3}H]citalopramo y aproximadamente 1,9 nM de
[^{3}H]nisoxetina se emplearon para marcar los sitios de
recaptación de la serotonina y la norepinefrina, respectivamente. La
unión no específica se definió como 100 micromolar (\muM) de
fluoxetina (para serotonina) y 10 \muM de desipramina (para
norepinefrina). La incubación en un volumen total del ensayo de
aproximadamente 500 microlitros (\mul) se realizó durante
aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para
norepinefrina). Ambas incubaciones se realizaron a aproximadamente
25ºC y se terminaron por filtración rápida a través de un cosechador
de células de 48 pocillos mediante filtros GFB (empapados
previamente con aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4
horas) en 3 x 5 ml de Tris-HCl 200 mM gélido, pH
7,0. Los filtros recortados se colocaron en miniviales de 7 ml y se
sometieron a ensayo radiactivo mediante recuento en centelleo
líquido.
La capacidad de la reboxetina (es decir, la
mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina), (R,R) reboxetina y
(S,S) reboxetina para unirse a los sitios de recaptación de la
norepinefrina y serotonina se evaluó en ensayos de ligación
empleando los dos radioligandos, [^{3}H]citalopramo y
[^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto del
ensayo para inhibir el 50% de la ligación específica en los dos
sitios de recaptación (valores IC_{50}) se determinó por análisis
de regresión no lineal según el método de mínimos cuadrados. Una
conversión de los valores IC_{50} a valores K_{i} se realizó
empleando la ecuación de Cheng-Prassoff presentada a
continuación:
K_{i} =
IC_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \
L])),
en donde [L] es la concentración de
radioligando empleada en nM y K_{d} es la afinidad de la ligación
de L en nM. Véase, Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship
Between the Inhibitory Constant (K_{i}) and the Concentration of
Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic
Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108
(1973).
Los valores de K_{i}, calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff se proporcionan en la
siguiente tabla:
| Compuesto | Recaptación de | Recaptación de | Selectividad de la K_{i} de |
| norepinefrina (K_{i} nM) | serotonina (K_{i} nM) | Serotonina/Norepinefrina | |
| (S,S) Reboxetina | 0,23 \pm 0,06 | 2937 \pm 246 | 12.770 |
| (R,R) Reboxetina | 7,0 \pm 1,7 | 104 \pm 43 | 15 |
| Reboxetina | 1,6 \pm 0,6 | 129 \pm 13 | 81 |
Los datos muestran que la (S,S) reboxetina es
aproximadamente cinco hasta aproximadamente ocho veces más potente
que el racemato de reboxetina en relación con la inhibición de la
recaptación de norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene
81 veces más selectividad a favor de la inhibición de la recaptación
de norepinefrina que de la inhibición de la recaptación de
serotonina. Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los
estereoisómeros de la (S,S) y (R,R) reboxetina es muy diferente para
la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. El
(S,S) enantiómero es muy pobre en relación con la inhibición de la
recaptación de serotonina (es decir, una K_{i} elevada) y, por
tanto, tiene una selectividad sorprendentemente alta hacia el sitio
de recaptación de la norepinefrina. En particular, la selectividad
de la serotonina frente a la norepinefrina se incrementa desde 81
(para el racemato) hasta 12.770 para una (S,S) reboxetina
ópticamente pura. Por tanto, la administración de una dosis
terapéutica de (S,S) reboxetina inhibe eficazmente la recaptación de
norepinefrina pero la recaptación de serotonina no está afectada
esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la
separación entre la acción sobre los sitios de recaptación de
norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición de la recaptación
de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se
manifiestan.
Sorprendentemente, este efecto no se observa con
la (R,R) reboxetina, pero es bastante lo contrario. La (R,R)
reboxetina es un inhibidor más débil que la (S,S) reboxetina en
relación con la recaptación de norepinefrina, es decir, la afinidad
(K_{i}) hacia (R,R) reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de
la (S,S) reboxetina es 0,23 nM. Además, la (R,R) reboxetina es mucho
más eficaz inhibiendo la recaptación de la serotonina que la (S,S)
reboxetina, es decir, la K_{i} de la (R,R) reboxetina es 104 nM,
mientras que la K_{i} de la (S,S) reboxetina es 2937 nM. Por
tanto, la (R,R) reboxetina tiene una baja selectividad para la
inhibición de la recaptación de norepinefrina frente a la inhibición
de la recaptación de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del (S,S)
enantiómero sobre ambas reboxetinas racémicas y la (R,R) reboxetina
proporciona al médico practicante una capacidad para recetar una
dosificación eficaz de un inhibidor de la recaptación de
norepinefrina, es decir, la (S,S) reboxetina, que es aproximadamente
10% hasta aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de
reboxetina (racemato) para conseguir la misma inhibición de la
recaptación en el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad
sorprendentemente alta para la inhibición de una (S,S) reboxetina
ópticamente pura, limita esencialmente la inhibición de la
recaptación de norepinefrina, reduciendo de este modo los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición en los sitios de
recaptación de la serotonina y bloqueando en otros receptores.
Claims (6)
1. El uso de (S,S)-reboxetina
ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la neuropatía
periférica, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente
pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en
peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día, por ejemplo, 0,5 a 5 mg/día, 0,5
a 2,5 mg/día, 0,5 a 0,9 mg/día y 0,5 a 0,8 mg/día o 0,5 a 0,75
mg/día.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente
aceptable de (S,S)-reboxetina es el
metanosulfonato.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y (R,R) reboxetina presente.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la
(S,S) y (R,R) reboxetina presente.
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|---|---|---|---|---|
| DE60035232T2 (de) * | 1999-07-01 | 2008-02-14 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom |
| EP1600169A3 (en) * | 1999-12-01 | 2009-09-23 | Ucb, S.A. | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders |
| AU5522301A (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-26 | Upjohn Co | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| CA2405565A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US20040048860A1 (en) * | 2000-10-31 | 2004-03-11 | Jes Olesen | Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
| BR0115301A (pt) * | 2000-11-15 | 2004-12-14 | Lilly Co Eli | Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina |
| WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| EP1627639B1 (en) * | 2001-06-19 | 2009-12-23 | Norbert Müller | Use of COX-2 inhibitors for the treatment of affective disorders |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| AU2002347984A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
| EP1458368B1 (en) * | 2001-12-11 | 2007-11-21 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure |
| US20040102440A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
| US20050096395A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-05-05 | Rao Srinivas G. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| EP1499309A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-05-28 | Cypress Bioscience Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES |
| EP2301537A1 (en) * | 2002-05-17 | 2011-03-30 | Duke University | Zonisamide for the treatment of obesity |
| DK1513529T3 (da) * | 2002-05-30 | 2012-03-26 | Neurosearch As | Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte |
| KR100779786B1 (ko) * | 2002-06-17 | 2007-11-28 | 화이자 이탈리아 에스.알.엘. | 레복세틴의 제약 염 |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| US20070196481A1 (en) * | 2002-07-25 | 2007-08-23 | Amidon Gregory E | Sustained-release tablet composition |
| CA2495452A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Use of reboxetine for the treatment of hot flashes |
| EP1534291B1 (en) | 2002-08-23 | 2008-11-12 | Eli Lilly And Company | 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors |
| GB0219687D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
| US7294623B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-11-13 | Eli Lilly And Company | Benzyl morpholine derivatives |
| WO2004030633A2 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Cypress Bioscience, Inc. | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
| US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
| US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| ATE359079T1 (de) * | 2003-01-13 | 2007-05-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
| BRPI0406749A (pt) * | 2003-01-13 | 2005-12-20 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica |
| ATE365554T1 (de) * | 2003-04-04 | 2007-07-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
| SI2316456T1 (sl) | 2003-04-29 | 2017-10-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion |
| US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
| GB0319793D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
| US20060241188A1 (en) * | 2003-08-27 | 2006-10-26 | Elililly And Company | Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
| WO2005025561A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
| KR100828218B1 (ko) * | 2003-09-12 | 2008-05-07 | 화이자 인코포레이티드 | 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물 |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
| GB0326148D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
| WO2005060949A2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition |
| DE602004019698D1 (de) * | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| GEP20084550B (en) | 2004-04-30 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| KR100871272B1 (ko) * | 2004-04-30 | 2008-11-28 | 화이자 인코포레이티드 | 모폴린 화합물 |
| AU2005256944A1 (en) * | 2004-06-09 | 2006-01-05 | Pfizer Inc. | Use of reboxetine for the treatment of pain |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| KR101052436B1 (ko) | 2004-08-13 | 2011-07-29 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 |
| AU2005290980A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Neurocure Ltd | Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| EP2135603B1 (en) | 2005-11-22 | 2013-01-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| ES2383768T3 (es) * | 2006-06-28 | 2012-06-26 | Chelsea Therapeutics Inc. | Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa |
| KR20150082689A (ko) | 2006-11-09 | 2015-07-15 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| JP2010520885A (ja) | 2007-03-09 | 2010-06-17 | チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物 |
| WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
| BRPI0810773A2 (pt) * | 2007-04-30 | 2014-10-07 | Adolor Corp | Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição. |
| US8383681B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-02-26 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
| US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
| US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| JP5405571B2 (ja) | 2008-07-24 | 2014-02-05 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物 |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| WO2010044016A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pfizer Limited | Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine |
| JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 |
| MX2012000685A (es) * | 2009-07-13 | 2012-02-28 | Theravance Inc | Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina. |
| WO2011011231A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds |
| CN102724878A (zh) | 2010-01-11 | 2012-10-10 | 奥雷西根治疗公司 | 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 |
| WO2012051103A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
| US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
| JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤 |
| DK3730132T3 (da) | 2012-06-06 | 2022-08-08 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko |
| WO2016077724A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-05-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates |
| US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
| US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
| WO2021113163A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
| US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
| EP3693020A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-12 | Burmaster International Group GmbH | Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid |
| CA3163505A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3742951A (en) | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4465458A (en) * | 1980-03-19 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer |
| GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
| GB2167407B (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
| US4596807A (en) | 1985-03-26 | 1986-06-24 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| CA2061665C (en) | 1991-02-25 | 2002-04-16 | Mark Mortensen Foreman | Treatment of lower urinary tract disorders |
| US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
| US5192751A (en) | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
| TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| IL111786A0 (en) | 1993-12-01 | 1995-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5 |
| CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
| ZA958725B (en) | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
| WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| IL126203A (en) | 1996-03-25 | 2002-12-01 | Lilly Co Eli | A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller |
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| US6572880B2 (en) * | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US6290986B1 (en) * | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
| US6479074B2 (en) * | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| WO1999011208A1 (en) | 1997-08-28 | 1999-03-11 | Williams C Donald | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
| US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| DE59600683D1 (de) | 1996-11-27 | 1998-11-19 | Pfleger R Chem Fab | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten |
| KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
| EP1007041A4 (en) | 1997-04-11 | 2001-03-07 | Lilly Co Eli | COMPOSITION FOR TREATING PAIN |
| US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| US6622036B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
| UA56257C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
| UA57107C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
| JP2001517628A (ja) * | 1997-09-23 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 注意欠陥／多動障害の治療法 |
| ZA989251B (en) | 1997-10-17 | 2000-04-10 | Lilly Co Eli | Potentiation of pharmaceuticals. |
| US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
| PT1069900E (pt) | 1998-04-09 | 2005-10-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novos tratamentos para disturbios nervosos |
| IT1305322B1 (it) | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
| AU764579B2 (en) | 1998-05-08 | 2003-08-21 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol |
| SK20012000A3 (sk) | 1998-06-29 | 2001-08-06 | Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc | Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| DE60035232T2 (de) * | 1999-07-01 | 2008-02-14 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom |
| GB2355191A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
| SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
| PT1257277E (pt) | 2000-02-24 | 2005-09-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novas combinacoes de farmacos |
| US20050096349A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | University Of Florida | Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning |
-
2000
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