KR20120070561A - 3-페녹시메틸피롤리딘 화합물 - Google Patents

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에릭 엘 스탠젤랜드
다이스케 롤랜드 사이토
아담 휴즈
제인 슈미트
다이크 프리실라 반
로리 진 패터슨
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Abstract

일 측면에서, 본 발명은 R1 -6은 명세서에 정의된 바와 같은, 하기 식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00107

식 I의 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제이다. 다른 측면에서, 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 그러한 화합물의 사용 방법; 및 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

3-페녹시메틸피롤리딘 화합물{3-phenoxymethylpyrrolidine compounds}
본 발명은 세로토닌(5-HT) 및 노르에피네프린(NE) 재흡수 저해제로서 활성을 갖는 3-페녹시메틸피롤리딘 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 중간체, 및 신경병증성 통증과 같은 통증 장애 및 기타 질병의 치료에 그러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
통증은 실질적 또는 잠재적인 조직 손상과 연관되거나, 또는 그러한 손상의 측면에서 기재되는, 불쾌한 감각적 및 감정적 경험이다 (국제 통증 연구 학회 (International Association for the Study of Pain, IASP), 통증 전문 용어). 만성 통증은 급성 통증을 넘거나 또는 상처가 치유되는데 예상되는 시간을 넘어서 지속된다 (미국통증학회, "일차 치료 기관에서 통증 조절 (Pain Control in the Primary Care Setting)." 2006:15). 신경병증성 통증은 신경계의 일차 병변 또는 기능 장애에 의하여 개시되거나 야기된다. 상기 병변 또는 기능 장애가 말초 신경계에 영향을 미칠 때에는 말초 신경병증성 통증이 발생하고, 상기 병변 또는 기능장애가 중추 신경계에 영향을 미칠 때에는 중추 신경병증성 통증이 발생한다 (IASP).
예를 들어, 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), 칼슘 채널 리간드 (예를 들어, 가바펜틴 및 프레가발린), 국소적 리도카인, 및 오피오이드 효능제 (예를 들어, 모르핀, 옥시코돈, 메타돈, 레보르파놀 및 트라마돌)을 포함하는 여러 종류의 치료제들이 현재 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되고 있다. 그러나, 신경병증성 통증은 치료가 매우 어려울 수 있어, 환자들 중 40-60 % 이하가 기껏해야, 부분적인 통증 경감을 얻는다 (R. H. Dworkin et al. (2007) Pain 132:237-251, 247쪽). 더욱이, 현재 신경병증성 통증을 치료하기 위하여 사용되는 모든 치료제들은, 일부 환자에서 그들의 유효성을 제한할 수 있는 다양한 부작용 (예를 들어, 메스꺼움, 진정, 현기증 및 졸림)을 갖는다 (전술한 Dworkin et al. 241 쪽).
둘록세틴 및 벤라팍신과 같은, SNRI가 신경병증성 통증 치료용 제1 계통 치료로서 종종 사용된다. 이 작용제들은 세로토닌 및 노르에피네프린 운반체 (각각, SERT 및 NET)에 결합함으로써 세로토닌(5-히드록시트립아민, 5-HT) 및 노르에피네프린(NE) 모두의 재흡수를 저해한다. 그러나, 둘록세틴 및 벤라팍신 모두는 NET에 비하여 SERT에 더 높은 친화도를 갖는다 (Vaishnavi et al. (2004) Biol . Psychiatry 55(3):320-322).
전임상 연구는, SERT 및 NET 모두의 저해가 신경병증성 및 다른 만성 통증 상태의 최대로 효과적인 치료를 위하여 필요할 수 있다는 것을 제안한다 (Jones et al. (2006) Neuropharmacology 51(7-8):1172-1180; Vickers et al. (2008) Bioorg . Med. Chem . Lett . 18:3230-3235; Fishbain et al. (2000) Pain Med . 1(4):310-316; 및 Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:S15-S19). 그러나, 임상 연구에서, SERT의 저해는 메스꺼움 및 기타 부작용들과 관련된 것으로 보고되고 있다 (Greist et al. (2004) Clin . Ther . 26(9):1446-1455). 따라서, 보다 균형잡힌 SERT 및 NET 친화도 또는 약간 더 높은 NET 친화도를 갖는 치료제가 메스꺼움과 같은 부작용을 보다 적게 일으키면서 만성 통증을 치료하는데 특히 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 신경병증성 통증과 같은, 만성 통증의 치료에 유용한 신규한 화합물들에 대한 요구가 존재한다. 특히, 만성 통증 치료에 유용하고, 메스꺼움과 같은 부작용을 감소시킨 신규한 화합물에 대한 요구가 존재한다. 또한 높은 친화도 (예를 들어, pIC50 ≥ 8.0 또는 Ki ≤ 10 nM) 및 균형잡힌 저해 (예를 들어, 0.1 내지 100의 SERT/NET 결합 Ki 비율)로 SERT와 NET 모두를 저해하는 신규한 이중-작용 화합물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀진 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증과 같은, 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 운반체의 저해에 의하여 치료될 수 있는 질병 및 장애를 위한 치료제로서 유용하고 이점이 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 식 I의 화합물에 관한 것으로서:
Figure pct00001
여기서,
R1은 1 또는 2 플루오로 원자, -C2-6알케닐, 및 -C3-6알키닐로 선택적으로 치환된 -C2-6알킬, -C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
R2 내지 R6는 수소, 할로, -C1-6알킬, -CF3, -O-C1-6알킬, -CN, -C(O)-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-8시클로알킬, 및 -NO2 로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R4 및 R5은 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며; 또는 R5 및 R6이 합쳐져서 -CH-CH=CH-CH-를 형성하고;
R1은 에틸, R2는 플루오로, R4는 클로로, R5는 수소, 및 R6는 수소일 때, R3는 플루오로 또는 클로로가 아닌 것인 화합물;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기로부터 선택되는 입체 배치를 갖거나, 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
본 발명의 또다른 측면은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 항-알츠하이머제, 항경련제, 항우울제, 항-파킨슨제, 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 저해제, 비스테로이드성 항염증제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 오피오이드 효능제(opioid agonist), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 나트륨 채널 차단제, 교감신경저해제, 및 이들의 조합과 같은, 다른 활성제들을 선택적으로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 포함하는, 활성제들의 조합에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 추가적인 작용제(들)와 함께 또는 별개로 제제화될 수 있다. 별개로 제제화되는 경우, 약학적으로 허용가능한 담체가 추가적인 작용제(들)와 함께 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 약학적 조성물들의 조합에 관한 것으로서, 상기 조합은: 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 제1 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 제2 활성제 및 약학적으로 허용가능한 제2 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 또한 본 발명은 그러한 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것으로서, 예를 들어, 제1 및 제2 약학적 조성물은 별개의 약학적 조성물인 것인 키트이다.
본 발명의 화합물들은 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 가지고, 그러므로 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 운반체의 저해에 의하여 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 측면은, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증성 통증과 같은 통증 장애; 주요 우울증과 같은 우울 장애; 불안 장애와 같은 정서 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 치매와 같은 인지 장애; 스트레스성 요실금; 비만; 또는 폐경과 관련된 혈관운동 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 포유동물에 본 발명의 화합물의 세로토닌 운반체-저해량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 세로토닌 재흡수를 저해하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 포유동물에 본 발명의 화합물의 노르에피네프린 운반체-저해량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 노르에피네프린 재흡수를 저해하는 방법에 관한 것이다. 그리고 본 발명의 또다른 측면은 포유동물에 본 발명의 화합물의 세로토닌 운반체- 및 노르에피네프린 운반체-저해량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 세로토닌 재흡수 및 노르에피네프린 재흡수를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 갖기 때문에, 그러한 화합물들은 또한 연구 도구로서도 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 분석을 수행하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 연구 도구로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한 발명의 화합물들은 신규한 화학적 화합물들을 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 또다른 측면은 생물학적 분석에서 피검 화합물을 평가하는 방법에 관한 것으로서, (a) 피검 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 상기 단계 (a)는 단계 (b)의 전, 후 또는 동시에 수행되는 것이고; 및 (c) 상기 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 상기 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계를 포함한다. 예시적인 생물학적 분석은 세로토닌 재흡수 분석 및 노르에피네프린 재흡수 분석을 포함한다. 본 발명의 또다른 측면은, 세로토닌 운반체, 노르에피네프린 운반체, 또는 이들 모두를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시스템 또는 샘플에 상기 화합물에 의하여 야기된 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 일 측면은, 식 I의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, P가 아미노-보호기를 나타내고, R1 및 R2-6 는 식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같은, 식 XI의 화합물을 탈보호시켜 식 Ⅰ의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
다른 측면에서, 본 발명은 그러한 방법에 사용되는, 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 의약(medicament)의 제조, 특히 통증 장애, 우울 장애, 정서 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 스트레스성 요실금의 치료에 유용한 의약의 제조, 포유동물에서 세로토닌 재흡수의 저해, 또는 포유동물에서 노르에피네프린 재흡수의 저해에 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은, 연구 도구로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면 및 구체예들이 본 명세서에서 개시된다.
발명의 상세한 설명
일 측면에서, 본 발명은 식 Ⅰ의 신규한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
본 명세서에서 사용되는, 용어 "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은, 식 Ⅰa-Ⅰd로 구체화되는 종과 같은 식 Ⅰ, Ⅱ-Ⅳ 및 그러한 식들의 다른 모든 서브종들에 의하여 포괄되는 모든 화합물들을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 또는 산성 기 (예를 들어, 아미노 또는 카르복실기)를 포함하는 경우, 상기 화합물을 자유 염기, 자유 산, 또는 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 그러한 모든 염 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 당업자는 본 명세서에서 화합물들에 대한 언급, 예를 들어 "본 발명의 화합물" 또는 "식 I의 화합물"에 대한 언급은, 달리 표시되지 않는 한, 식 I의 화합물 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 인식할 것이다. 더욱이, 식 I의 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
식 I의 화합물은 2 이상의 키랄 중심을 포함하고, 따라서 이 화합물은 다양한 입체이성질적 형태로 제조되고 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 달리 표시되지 않는 한 라세믹 혼합물, 순수한 입체이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 입체이성질체-강화된 혼합물, 및 이와 유사한 것들에 관한 것이다. 화학적 구조가 임의의 입체화학 없이 본 명세서에 설명되는 경우, 모든 가능한 입체이성질체들이 그러한 구조에 의해 포괄된다고 이해된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "식 I의 화합물", "식 Ⅱ의 화합물" 및 기타 등등은 상기 화합물의 가능한 입체 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 만일 전체로서 조성물의 유용성이 그런 다른 이성질체의 존재에 의하여 제거되지 않는다면, 특정 입체이성질체가 본 명세서에 보여지거나 명칭되는 경우, 달리 표시되지 않는 한 적은 양의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다는 것을 당업자가 이해할 것이다. 각각의 거울상 이성질체들은 적절한 키랄 고정상 또는 지지체를 사용한 키랄 크로마토그래피를 포함하는 당업계에서 잘 알려진 많은 방법들, 또는 그것들의 부분입체 이성질체로 화학적으로 전환하고, 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 공지의 수단으로 부분입체 이성질체를 분리한 후, 본래의 거울상 이성질체를 재생함으로써 얻어질 수 있다. 추가적으로, 해당된다면, 본 발명의 화합물의 모든 시스 /트랜스 또는 E/Z 이성질체 (기하학적 이성질체), 타우토메릭 형태 및 위상이성질적 형태는 달리 구체화되지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
좀더 구체적으로, 식 I의 화합물은 하기 식에서 기호 * 및 **로 표시되는 2 이상의 키랄 중심을 포함한다:
Figure pct00005
일 입체이성질체에서, * 및 ** 기호로 표시된 모든 탄소 원자는 (R) 입체 배치를 갖는다. 본 발명의 이 구체예는 식 Ia에 보여진다:
Figure pct00006
이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (R,R) 입체 배치를 갖거나 이 탄소원자들에서 (R,R) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된다.
또다른 입체이성질체에서, * 및 ** 기호로 표시된 모든 탄소 원자는 (S) 입체 배치를 갖는다. 본 발명의 이 구체예는 식 Ib에 보여진다:
Figure pct00007
이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (S,S) 입체 배치를 갖거나 이 탄소원자들에서 (S,S) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된다.
또다른 입체이성질체에서, 기호 *로 표시된 탄소 원자는 (S) 입체 배치를 갖고 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (R) 입체 배치를 갖는다. 본 발명의 이 구체예는 식 Ic에 보여진다:
Figure pct00008
이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (S,R) 입체 배치를 갖거나 이 탄소원자들에서 (S,R) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된다.
또다른 입체이성질체에서, 기호 *로 표시된 탄소 원자는 (R) 입체 배치를 갖고 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (R) 입체 배치를 갖는다. 본 발명의 이 구체예는 식 Id에 보여진다:
Figure pct00009
이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (R,S) 입체 배치를 갖거나 이 탄소원자들에서 (R,S) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된다.
식 Ia 및 Ib의 화합물은 거울상 이성질체이고, 그러므로 별개의 측면에서, 본 발명은 각 개개의 거울상 이성질체 (즉, Ia 또는 Ib), Ia 및 Ib의 라세믹 혼합물, 또는 주로 Ia 또는 주로 Ib를 포함하는 Ia 및 Ib의 거울상 이성질체-강화된 혼합물에 관한 것이다. 유사하게, 식 Ic 및 Id의 화합물은 거울상 이성질체이고, 그러므로 별개의 측면에서, 본 발명은 각 개개의 거울상 이성질체 (즉, Ic 또는 Ie), Ic 및 Id의 라세믹 혼합물, 또는 우세하게 Ic 또는 주로 Id를 포함하는 Ic 및 Id의 거울상 이성질체-강화된 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 식 I의 화합물은 3-[1-(4-클로로-페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘 또는 그것의 입체이성질체이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 식 I의 화합물하기로부터 선택되는 입체 배치를 갖거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 3-[1-(4-클로로-페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘이다:
Figure pct00010
예를 들어, 본 발명의 일 구체예에서, 식 I의 화합물은 (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘이거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이다. 또다른 실시예에서, 식 I의 화합물은 (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘이거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이다. 또다른 실시예에서, 식 I의 화합물은 (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘이거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이다. 또다른 실시예에서, 식 I의 화합물은 (R)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘이거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 활성을 최적화하기 위하여, 예를 들어 신경병증성 통증을 치료하기 위하여, 상기 * 및 ** 기호로 표시된 탄소 원자들은 특정 (R,R), (S,S), (S,R), 또는 (R,S) 입체 배치를 갖거나 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화되는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ic의 (S,R) 입체 배치를 갖거나 (S,R) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이고, 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Id의 (R,S) 입체 배치를 갖거나 (R,S) 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태로 강화된 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물, 예를 들어 식 Ia 및 Ib의 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 식 Ic 및 Id의 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재한다.
또한 본 발명은 식 I의 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원자들이 자연에서 우세하게 발견되는 원자량과 다른 원자량이지만 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 치환되거나 강화된 식 I의 화합물을 포함한다. 식 I의 화합물에 삽입될 수 있는 동위원소들의 예는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 및 18F를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 중요한 것은, 예를 들어 조직 분포 연구에 사용될 수 있는, 삼중수소 또는 탄소-14로 강화된 식 I의 화합물; 특히 대사 부위에서, 예를 들어, 더 큰 대사 안정성을 갖는 화합물을 생성하는, 이중수소로 강화된 식 I의 화합물; 및 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 사용될 수 있는, 11C, 18F, 15O 및 13N와 같은, 양전자 방출 동위원소로 강화된 식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 특성들 중에서, 이러한 화합물은 신경병증성 통증과 같은, 만성 통증을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 2가지 활성을 단일 화합물에 조합시킴으로써, 이중 요법, 즉 단일 활성 성분을 사용하여, 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성이 달성된다. 일 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 2가지 활성 성분을 포함하는 조성물에 비해 통상적으로 제제화가 더 쉽기 때문에, 그러한 단일-성분 조성물이 2가지 활성 성분을 포함하는 조성물에 비해 현저한 이점을 제공한다.
많은 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI)들이 NET에 대해서 보다 SERT에 대해 보다 더 선택적이다. 예를 들어, 밀나시프란, 둘록세틴 및 벤라팍신은 NET에 비하여 SERT에 대해 2.5-배, 10-배, 및 100-배의 선택성 (pKi로서 측정됨)을 나타낸다. 그러나, 일부는 보다 덜 선택적인데, 비시파딘같은 경우, SERT에 대한 pKi가 7.0이고, NET에 대한 pKi가 6.7이다. 선택적 화합물들을 피하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 본 발명의 일 구체예에서 화합물은 보다 균형잡힌 SERT 및 NET 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물을 명명하기 위하여 본 명세서에 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예들에 예시된다. 이 명명법은 상업적으로 이용가능한 AutoNom 소프트웨어 (MDL, San Leandro, California)를 사용하여 얻어졌다. 식 I의 화합물은 3-페녹시메틸피롤리딘 중심을 갖는다. 따라서, R1이 -C2 - 6알킬인 식 I의 화합물은 3-(1-페녹시알킬)피롤리딘 및 기타 등등으로 명명되었다.
대표적인 구체예
하기 치환체 및 값들은 본 발명의 다양한 측면 및 구체예의 대표적인 예들을 제공하기 위한 것으로 의도된다. 이 대표적인 값들은 그러한 측면 및 구체예들을 더욱 정의하고 예시하기 위한 것으로 의도되고 다른 구체예들을 배제하거나 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 점에서, 특정 값 또는 치환체가 바람직하다는 기재는 특별하게 표시되지 않는 한, 본 발명으로부터의 다른 값 또는 치환체들을 배제하는 어떠한 방식으로 의도되지 않는다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
R1은 1 또는 2 플루오로 원자, -C2-6알케닐, 또는 -C3-6알키닐로 선택적으로 치환된 -C2-6알킬, -C3-8시클로알킬이다. 일 구체예에서, R1은 -C2-6알킬로서, 그 예는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3-펜틸을 포함한다. 또다른 구체예에서, R1은 -C3-8시클로알킬로서, 그 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 또다른 구체예에서, -C3-8시클로알킬은 1 또는 2 플루오로 원자로 치환되는 것으로서, 그 예는 4,4-디플루오로시클로헥실을 포함한다. 또다른 구체에에서, R1은 -C2-6알케닐로서, 그 예는 부트-3-에닐을 포함한다. 또다른 구체에에서, R1은 -C3-6알키닐로서, 그 예는 프로프-2-이닐을 포함한다.
R2 내지 R6는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, -O-C1 - 6알킬, -CN, -C(O)-C1 - 6알킬, -S-C1-6알킬, -C3 - 8시클로알킬, 및 -NO2 로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R4 및 R5은 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며; 또는 R5 및 R6이 합쳐져서 -CH-CH=CH-CH-를 형성한다.
그러나, R1은 에틸, R2는 플루오로, R4는 클로로, R5는 수소, 및 R6는 수소인 경우, R3는 플루오로 또는 클로로가 아님을 유의한다.
일 구체예에서, R1은 에틸, R2는 클로로, R4는 클로로, R5는 수소, 및 R6는 수소인 경우, R3는 수소가 아니다.
본 발명의 일부 구체예에서, 아릴 고리에서 일 이상의 위치는 비-수소 부분(moiety)으로 치환된다. 예를 들어, 하나의 그러한 구체예는 "R5 는 비-수소부분이다"라는 것을 선언함으로써 기재될 수 있다. 이것은 R5는 식 Ⅰ에서 정의되는 비-수소 부분 즉, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, -O-C1 - 6알킬, -CN, -C(O)-C1 - 6알킬, -S-C1-6알킬, -CF3, -C3 - 8시클로알킬, 및 -NO2 중 어떤 것이라도 될 수 있거나; 또는 R4와 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나 R6와 합쳐져서 -CH-CH=CH-CH-를 형성한다는 것을 의미한다고 이해된다. 일 구체예에서, 하나 이상의 R2 내지 R6기는 비-수소 부분이다. 또다른 구체에에서, 둘 이상의 R2 내지 R6기는 비-수소 부분이다. 또다른 구체예에서, 셋 이상의 R2 내지 R6기는 비-수소 부분이다. 일 구체예에서, 넷 이상의 R2 내지 R6기는 비-수소 부분이고, 또다른 구체예에서, 모든 R2 내지 R6기는 비-수소 부분이다.
예시적인 할로 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 예시적인 -C1 - 6알킬 기는 -CH3 ("Me"), -CH2CH3 ("Et"), 및 -CH(CH3)2를 포함한다. 예시적인 -O-C1 - 6알킬 기는 -OCH3 ("OMe"), -O-CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2를 포함한다. 예시적인 -C(O)-C1 - 6알킬 기는 -C(O)CH3 및 -C(O)CH2CH3를 포함한다. 예시적인 -S-C1-6알킬 기는 -SCH3를 포함한다. 예시적인 -C3 - 8시클로알킬 기는 시클로헥실을 포함한다.
일 구체예에서, R1은 -C2 - 6알킬로서, 하기 식 Ⅱ로 표시되고, 여기서 R2-R6 는 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00012
또다른 특정 구체예에서, R1은 -C3 - 6알킬이다. 또다른 구체예에서, R1은 1 또는 2 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 -C3 - 8시클로알킬이고, 이것은 하기 식 Ⅲ으로 표시되고, 여기서 R2-R6 는 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00013
또다른 구체예에서, R1은 -C2 - 6알케닐이고, 이것은 하기 식 Ⅳ로 표시되고, 여기서 R2-R6 는 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00014
또다른 구체예에서, R1은 -C3 - 6알키닐이고, 이것은 하기 식 Ⅴ로 표시되고, 여기서 R2-R6 는 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00015
일 특정 구체예에서, R2 및 R3는 비-수소 부분이고, 반면에 R4, R5, 및 R6은 수소이며, 이것은 하기 식 Ⅵ으로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00016
일 특정 구체예에서, R2 및 R4는 비-수소 부분이고, 반면에 R3, R5, 및 R6은 수소이며, 이것은 하기 식 Ⅶ로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00017
일 특정 구체예에서, R3 및 R4는 비-수소 부분이고, 반면에 R2, R5, 및 R6은 수소이며, 이것은 하기 식 Ⅷ로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00018
일 특정 구체예에서, R2, R3, 및 R4는 비-수소 부분이고, 반면에 R5 및 R6은 수소이며, 이것은 하기 식 Ⅸ로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00019
일 특정 구체예에서, R2, R4, 및 R6은 비-수소 부분이고, 반면에 R3 및 R5은 수소이며, 이것은 하기 식 Ⅹ로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00020
일 구체예에서, R2는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, -O-C1 - 6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -C3 - 8시클로알킬, 또는 -NO2이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다. 또다른 구체예에서, R2는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, -C(O)-CH3, -S-CH3, 시클로헥실, 또는 -NO이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다.
일 구체예에서, R3는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, -O-C1 - 6알킬, 또는 -S-C1-6알킬이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다. 또다른 구체예에서, R3는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, -O-CH3, 또는 -S-CH3이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다.
일 구체예에서, R4는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, 또는 -O-C1 - 6알킬이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다. 또다른 구체예에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, 또는 -O-CH3이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다.
일 구체예에서, R5는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, 또는 -O-C1 - 6알킬이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다. 또다른 구체예에서, R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, 또는 -O-CH3이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다.
일 구체예에서, R6은 수소, 할로, 또는 -C1 - 6알킬이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다. 또다른 구체예에서, R6는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 -CH3이고; 또다른 측면에서, 이 구체예는 식 Ⅱ-Ⅹ을 갖는다.
또다른 구체예에서, R4 및 R5은 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나 또는 R5 및 R6이 합쳐져서 -CH-CH=CH-CH-를 형성하고, 이것은 각각, 하기 식 VIa 및 VIb로 표시되고, 여기서 R1은 식 Ⅰ에 대하여 정의된 것이다:
Figure pct00021
또한, 중요한 식 Ⅰ의 특정 화합물은 하기 실시예에 기재되는 것들 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기재하는 경우, 달리 표시되지 않는 한 하기의 용어는 후술되는 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 다르게 명백히 표시되지 않는 한 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)", 및 "갖는(having)"은 포괄적으로 의도되고, 기재된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명에 사용되는 경우 생물학적으로나 다르게 용납할 수 없는 것이 아닌 물질을 의미한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 용납할 수 없는 생물학적 효과를 야기하거나 조성물 중 다른 성분들과 용납할 수 없는 방식으로 상호작용하는 것이 없이 조성물로 삽입될 수 있고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다. 그러한 약학적으로 허용가능한 물질들은 요구되는 독성학적 및 제조 시험의 기준을 일반적으로 충족시키고, 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 적합한 불활성 성분으로 확인된 그러한 물질들을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 포유동물과 같은, 환자에게 투여하기 위하여 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염 (예를 들어, 특정 투여 계획에 대한 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러나, 본 발명에 의하여 포함되는 염은, 환자에게 투여되기 위한 것으로 의도되지 않는 중간체 화합물의 염과 같은, 약학적으로 허용가능한 염일 것이 요구되지 않는 것으로 이해된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다. 또한, 식 I의 화합물이 아민과 같은 염기성 부분과, 카르복실산과 같은 산성 부분을 모두 포함하는 경우, 양쪽성 이온이 형성될 수 있고 본 명세서에서 사용되는 용어 "염"의 범위에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래한 염은 암모늄 염, 칼슘 염, 구리 염, 제2철(ferric) 염, 제1 철(ferrous) 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 제2 망간(manganic) 염, 제1 망간(manganous)염, 칼륨 염, 나트륨 염 및 아연 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래한 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환된 아민, 고리형 아민, 자연적으로-존재하는 아민 등을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 산으로부터 유래한 염은 붕산, 탄산, 할로겐화수소산 (브롬화수소산, 염화수소산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산 및 황산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 산으로부터 유래한 염은 지방족 히드록시산 (예를 들어, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 젖산, 락토비온산, 말산, 및 타르타르산), 지방족 모노카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산, 및 트리플루오로아세트산), 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티스산, 히푸르산, 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록실산 (예를 들어, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르브산, 디카르복실산 (예를 들어, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루코론산, 만델산, 점액산, 니코틴산, 오로트산, 파모인산, 판토텐산, 술폰산 (예를 들어, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 에디실산, 에탄술폰산, 이세티온산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 크시나포산 등의 염을 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 일 이상의 용매 분자에 의하여 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 이러한 용매화물은 일반적으로 용질 및 용매의 실질적으로 고정된 몰 비를 갖는 결정질 고체이다. 대표적인 용매는, 예로서, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 치료 효과를 주기에 충분한 양, 즉 바람직한 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 의약의 양을 의미한다. 예를 들어, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 치료적 유효량은 예를 들어, 신경병증성 통증의 증상들을 경감, 저해, 제거 또는 예방하거나 또는 신경병증성 통증의 근본 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 한편, 용어 "유효량(effective amount)"은 바람직한 결과를 얻기에 충분한 양을 의미하고, 이것은 반드시 치료적 결과일 필요는 없다. 예를 들어, 노르에피네프린 운반체를 포함하는 시스템을 연구하는 경우, "유효량"은 노르에피네프린 재흡수를 저해하는데 필요한 양일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treating, treatment)"는 포유동물 (특히 사람)과 같은 환자에서 질병 또는 (신경병증성 통증과 같은) 의학적 상태의 치료를 의미하며, 이것은 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 상태가 일어나는 것을 예방하는 것, 즉 환자의 예방적 치료; (b) 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 회귀(regression)를 유발하는 것; (c) 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자에서 상기 질병 또는 의학적 상태의 진행(development)을 느리게하거나 저지하는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화시키는 것. 예를 들어, 용어 "신경병증성 통증의 치료(treating neuropathic pain)"는 신경병증성 통증 발생이 일어나는 것을 예방하는 것, 신경병증성 통증을 개선시키는 것, 신경병증성 통증을 억제하는 것, 및 신경병증성 통증의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 용어 "환자(patient)"는 본 발명의 화합물이 평가되거나 또는 분석시험(assay)에 사용되는 시험 대상(test subject), 예를 들어 동물 모델뿐만 아니라, 치료 또는 질병 예방이 필요하거나, 질병 예방이나 특정한 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위하여 현재 치료받고 있는, 사람과 같은, 포유동물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지된 것일 수 있는, 1가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 알킬 기는 일반적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어, -C1 - 2알킬, -C1 - 3알킬, -C1 - 4알킬, -C1 - 6알킬, 및 -C2 - 6알킬을 포함한다. 대표적인 알킬 기는, 예로써, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
용어 "알케닐(alkenyl)은 선형 또는 분지된 것일 수 있고 1개 이상 및 일반적으로 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 알케닐 기는 일반적으로 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어, -C2 - 4알케닐, -C2 - 6알케닐, 및 -C2 - 10알케닐을 포함한다. 대표적인 알케닐 기는 예로써, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, 부트-3-에닐, n-헥스-3-에닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 선형 또는 분지형일 수 있고 1개 이상 및 일반적으로는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가의 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 알키닐 기는 일반적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어, -C2 - 4알키닐, -C3 - 6알키닐 및 -C3 - 10알키닐을 포함한다. 대표적인 알키닐 기는 예로써, 에티닐, 프로프-2-이닐 (n-프로피닐), n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 1가 포화된 탄소고리의 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 시클로알킬 기는 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어, -C3 - 5시클로알킬, -C3 - 6시클로알킬 및 -C3 - 8시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬 기는, 예로써, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
특정한 탄소 원자 수가 본 명세서에서 사용되는 특별한 용어에 대하여 의도된 경우, 상기 탄소 원자의 수는 아래 첨자로서 상기 용어의 앞에 표시된다. 예를 들어, 용어 "-C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하고, 그리고 용어 "-C3 - 8시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의의 허용가능한 입체 배치로 존재한다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 다른 용어들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 그들의 보통의 의미를 갖는 것으로 의도된다.
일반적인 합성 과정
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법, 실시예에 기재된 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조되거나 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약, 및 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 과정들은 본 발명의 특정 구체예를 예시할 수 있지만, 본 발명의 다른 구체예들이 동일하거나 유사한 방법을 사용하거나 또는 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약, 및 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다고 이해된다. 또한 일반적인 또는 바람직한 과정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 과정 조건도 또한 사용될 수 있다고 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 일반적으로 특정 반응물, 용매, 및 사용량과 같은 다양한 반응 변수에 따라 달라질 것이나, 당업자는 통상적인 최적화 과정을 사용하여 적절한 반응 조건을 쉽게 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 것처럼, 특정한 작용기가 바람직하지 않은 반응을 거치는 것을 방지하기 위하여 통상적인 보호기가 필요하거나 바람직할 수 있다. 특정한 작용기에 대한 적절한 보호기 및 그러한 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건 및 시약의 선택은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 요구된다면, 본 명세서에 기재된 과정에서 예시된 것들이 아닌 다른 보호기들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 많은 보호기, 및 그것의 도입 및 제거는 Greene 및 Wuts, 유기 합성에서 보호 기(Protecting Groups in Organic Synthesis), 3판, Wiley, New York, 1999, 및 상기 문헌에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있다.
보다 구체적으로, 하기 반응식에서, P는 "아미노-보호기(amino-protecting group)"를 의미하고, 그 용어는 본 명세서에서 아미노 기에 요구되지 않는 반응을 방지하는데 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기는, t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl, Boc), 트리틸(trityl, Tr), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl, Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl, Fmoc), 포르밀 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 표준 탈보호 기술, 및 DCM 중 TFA, 또는 1,4-디옥산, 메탄올 또는 에탄올 중 HCl과 같은 시약들은 존재하는 때에는, 보호기를 제거하는데 사용된다. 예를 들어, BOC 기는 염산, 트르플루오로아세트산 등과 같은 산성 시약을 사용하여 제거될 수 있고; 반면에 Cbz 기는 알코올성 용매에서 H2 (1 기압), 10 % Pd/C와 같은 촉매성 수소화 조건을 적용하여 제거될 수 있다.
이 반응식들에서 사용하기 위한 적절한 불활성 희석제 또는 용매는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF), 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide, DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 클로로포름(CHCl3) 등을 포함하나, 이는 예시일 뿐이고 이에 한정되지 않는다.
모든 반응들은 일반적으로 약 -78 ℃ 내지 110 ℃ 범위 내의 온도, 예를 들어 실온에서 수행된다. 반응은 종료시까지 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 및/또는 LCMS를 사용하여 모니터링될 수 있다. 반응은 수 분 내에 종료될 수도 있고, 수 시간, 일반적으로 1-2 시간 내지 48 시간까지, 또는 3-4일까지와 같이 수 일이 걸릴 수 있다. 종료 후, 얻어진 혼합물 또는 반응 생성물은 바람직한 생성물을 얻기 위해 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 얻어진 혼합물 또는 반응 생성물은 하나 이상의 하기 과정을 거칠 수 있다: (예를 들어, 포화된 NaHCO3으로) 희석; (예를 들어, 에틸 아세테이트, CHCl3, DCM, 수용성 HCl으로) 추출; (예를 들어, DCM, 포화된 수용성 NaCl, 또는 포화된 수용성 NaHCO3으로) 세척; (예를 들어, MgSO4 또는 Na2SO4로, 또는 진공에서) 건조; 여과; (예를 들어, 진공에서) 농축; (예를 들어 1:1 아세트산:H2O 용액에) 재용해; 및/또는 (예를 들어 정제(preparative) HPLC, 역상 정제(reverse phase preparative) HPLC, 또는 결정화에 의한) 정제.
예시로서, 식 Ⅰ의 화합물 및 그것의 염은 실시예에 기재된 과정뿐만 아니라, 하나 이상의 하기 반응식에 의하여 제조될 수 있다. 반응식에 표시된 * 키랄 중심은 S 또는 R인 것으로 알려져 있고, 그에 따라서 표시된다. 그러나, ** 키랄 중심은 분명하게 알려지지 않고 부분입체 이성질적 중간체의 혼합물(보호된 알콜들)로부터 역상 HPLC에 의하여 첫번째 용출 피크에 기초하여 S 또는 R를 기재하였다. 그러한 키랄 2차 알콜의 입체화학의 할당은 확립된 모셔 에스터 분석을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, Dale and Mosher (1969) J. Org . Chem . 34(9):2543-2549 참조). 화합물에 대하여, * 키랄 중심이 S인 것으로 알려진 경우, 그 후 첫번째 용출 피크는 ** 키랄 중심에서 S로 표시하고 두번째 용출 피크는 ** 키랄 중심에서 R로 표시하였다. 화합물에 대하여, * 키랄 중심이 R인 것으로 알려진 경우, 그 후 첫번째 용출 피크는 ** 키랄 중심에서 R로 표시하고 두번째 용출 피크는 ** 키랄 중심에서 S로 표시하였다. 더욱이, 반응식이 하나의 특정 입체이성질체의 형성을 예시하지만, 다른 입체이성질체는 다른 입체 화학을 갖는 시작 물질을 사용하는 유사한 방법으로 만들어질 수 있다.
반응식 Ⅰ
Figure pct00022
식 Ⅰ의 화합물은 친핵성 방향족 치환 반응 (nucleophilic aromatic substitution reaction, SNAr)을 사용하여 적당한 알콜 시작 물질과 요구되는 선택적으로 치환된 플루오로벤젠을 반응시켜 제조될 수 있다. 본 반응은 일반적으로 DMF와 같은 용매에서 수소화 나트륨 (NaH)을 사용하여 수행된다. 그후 탈보호되어 바람직한 식 Ⅰ의 화합물을 생산한다.
반응식 Ⅱ
Figure pct00023
또한 식 Ⅰ의 화합물들은 알콜 시작 물질 및 선택적으로 치환된 페놀의 미츠노부 커플링 반응 (Mitsunobu coupling reaction) (Mitsunobu and Yamada (1967) M. Bull. Chem. Soc. JPN. 40:2380-2382)을 사용하여 제조될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 표준 미츠노부 커플링 조건을 이용하고, 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스와 같은 포스핀 촉매를 포함하는 산화환원계를 사용하여 수행된다. 그후 탈보호되어 요구되는 식 Ⅰ의 화합물을 생산한다.
반응식 Ⅲ
Figure pct00024
또한 식 Ⅰ의 화합물은 식 Ⅰ의 화합물의 라세믹 혼합물을 제공하기 위한 울만 (Ullmann) 반응 조건 하에서 적당한 알콜 시작 물질의 라세믹 혼합물을 선택적으로 치환된 이오도벤젠에 커플링함으로써 제조될 수 있다. 상기 울만 반응은 일반적으로 톨루엔이나 DMF과 같은 적당한 용매에서 구리(Ⅰ) 이오디드/1,10-페난트롤린 촉매 및 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재에서 수행된다. 그뒤 탈보호에 의한 키랄 분리는 요구되는 식 Ⅰ의 입체이성질체를 생성한다. 대안적으로, 상기 라세믹 생성물은 우선 탈보호되고, 그후 정상(normal phase) 키랄(chiral) HPLC로 분리될 수 있다.
알콜 시작 물질은 (S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 생산하기 위해서 (S)-3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼 (TEMPO) 매개 산화에 의하여 제조될 수 있다.
Figure pct00025
이 방법은 산화하는 동안에 일어날 수 있는 라세믹화의 양을 최소화함으로써 특히 유용하다. P는 Boc 또는 벤질인, 3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르는 상업적으로 이용가능하다. 대안적으로, (S)-3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르는 1차 알콜을 알데히드로 전환하는데 적절한 임의의 산화제를 사용하여 산화될 수 있다. 대표적인 산화제는 예를 들어, 디메틸 술폭시드, 콜린의 시약(Collin's reagent), 코리의 시약(Corey's reagent), 피리디니움 디크로메이트 등을 포함한다. 다음 단계는 포르밀 화합물과 그리나드(Grignard) 시약인, X가 예를 들어 클로로 또는 브로모인 R1-MgX 간의 그리나드 반응을 수반한다. 상기 단계는 일반적으로 표준 그리나드 반응 조건을 사용하여 수행된다. 예시적인 그리나드 시약은 프로필마그네슘 클로라이드 (R1은 프로필임), 시클로프로필마크네슘 브로미드 (R1은 시클로프로필), 에티닐마그네슘 브로미드 (R1은 -C3 - 6알키닐) 등을 포함한다. (R,R) 및 (R,S) 알콜 시작 물질은 또한 (R)-3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로 알려진, (R)-Boc-3-피롤리딘메탄올을 사용하는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
요구된다면, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 식 I의 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 일부 중간체들은 신규한 것으로 생각되고 따라서, 그러한 화합물은 예를 들어, 하기 식 Ⅶ의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 발명의 추가적인 측면으로써 제공되고, 여기서 P는 아미노-보호기, 특히 t-부톡시카르보닐 (BOC)을 의미하고, R1 및 R2 -6는 식 I에 대해 정의된 바와 같다:
Figure pct00026
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물들을 탈보호시켜 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그것의 중간체들을 제조하기 위한 특정 반응 조건 및 다른 과정에 관한 추가적인 세부사항은 본 명세서에 기재되는 실시예에 기재된다.
유용성
본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 갖는다. 따라서, 이 화합물들은 결합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)로서 치료적 유용성을 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 동등하거나 거의 동등한 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 보유한다.
화합물의 저해 상수 (Ki)는 방사성 리간드 결합 저해 분석에서 방사성 리간드가 존재하지 않는 경우 운반체의 50%를 점유하는 리간드의 농도이다. Ki 값은 분석 1에 기재된 바와 같이, (노르에피네프린 운반체인, NET에 대해) 3H-니속세틴 및 (세로토닌 운반체인, SERT에 대해) 3H-시탈로프람과의 방사성 리간드 결합 연구로부터 결정될 수 있다. 이 Ki 값들은 쳉-프루소프 방정식 및 방사성 리간드의 Kd를 사용한 결합 분석에서 IC50 값으로부터 유도된다 (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108). 기능적 IC50 값은 분석 2에 기재된 흡수 분석(uptake assay)의 기능적 저해로 결정될 수 있다. 이 IC50 값들은 쳉-프루소프 방정식 및 운반체에 대한 전달물질의 Km을 이용하여 Ki 값으로 전환될 수 있다. 그러나, 상기 분석에 사용된 신경전달물질 농도 (5-HT, NE 또는 DA)가 각각의 운반체에 대한 Km보다 훨씬 낮기 때문에, 수학적 전환이 바람직하다면, 분석 2에 기재된 흡수 분석 조건은 IC50 값들이 Ki 값들에 매우 근접하게 한다는 것을 유의한다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 100의 범위에서 SERT Ki/NET Ki를 보이고; 또다른 구체예에서, 0.3 내지 100의 범위에서 SERT Ki/NET Ki; 다른 구체예에서, 0.3 내지 10의 범위에서 SERT Ki/NET Ki를 보인다.
세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 또다른 척도는 pIC50 값이다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≥7의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해 pIC50 값을 가지고; 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≥7의 세로토닌 재흡수 저해 pIC50 및 ≥8의 노르에피네프린 재흡수 저해 pIC50을 가지며; 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≥8의 세로토닌 재흡수 저해 pIC50 및 약 ≥7의 노르에피네프린 재흡수 저해 pIC50 값을 가지고; 및 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≥8의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해 pIC50을 가진다. 일 특정 구체예에서, 그러한 화합물은 식 Ⅱ-Ⅳ를 갖는다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 도파민 운반체(dopamine transporter, DAT)에 비하여 SERT 및 NET의 저해에 대하여 선택적이다. 이 구체예에에서 예를 들어, 특정한 목표 화합물(compounds of particular interest)은, DAT에 대해서보다 5배 이상 더 높거나, DAT에 대해서보다 10배 이상 더 높거나, 또는 DAT에 대해서보다 20 또는 30배 이상 더 높은, SERT 및 NET에 대한 결합 친화도를 나타내는 것들이다. 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 의미 있는 DAT 저해를 나타내지 않는다. 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 794 nM의 농도에서 측정했을 때 DAT 활성의 50 % 미만의 저해를 나타낸다. 상기 사용된 분석 조건 하에서, ≤ 50% 저해를 나타내는 화합물은 ≤ 6.1의 DAT에 대해 예상되는 pKi 값을 가질 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성뿐만 아니라 도파민 재흡수 저해 활성을 갖는다. 본 구체예에서 예를 들어, 특정한 목표 화합물(compounds of particular interest)은 SERT 및 NET에 대해 8.0 이상의 pIC50, 및 DAT에 대해 약 7.0 이상의 pIC50을 나타낸다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 약한 세로토닌 재흡수 저해 활성 또는 약한 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 보유할 수 있다는 것을 유의한다. 이 경우들에서, 당업자들은 그러한 화합물은 각각, 주로 NET 저해제 또는 SERT 저해제로서 아직 유용성을 갖거나, 또는 연구 도구로서 유용성을 갖게 될 것이라는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물의 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 결정하기 위한 예시적 분석은 예를 들어, 분석 1과 Tsuruda 등 (Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2010) 61(2):192-204)에 기재된 바와 같은, SERT 및 NET 결합을 측정하는 분석을 포함하고 이는 예시로써 이에 한정되지 않는다. 또한, 분석 1에 기재된 것처럼 분석에서 DAT 결합 및 흡수의 수준을 이해하는 것은 유용하다. 유용한 2차 분석은 분석 2에 기재된 바와 같은, 각각의 인간 또는 랫트 재조합 운반체(hSERT, hNET, 또는 hDAT)를 발현하는 세포로의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수의 저해를 측정하는 신경전달물질 흡수 분석, 및 분석 3에 기재된 것처럼, 조직에서 SERT, NET 및 DAT의 생체 내 점유를 결정하는데 사용되는 생체 외 방사성 리간드 결합 및 신경전달물질 흡수 분석을 포함한다. 피검 화합물의 약리학적 특성을 평가하는데 유용한 다른 분석들은 분석 4에 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 생체 내 분석은 신경병증성 통증의 치료에 대한 임상적 효능의 신뢰할 만한 예측법인, 분석 5에 기재된 포르말린 발 시험, 및 분석 6에 기재된 척수 신경 결찰 모델을 포함한다. 전술된 분석들은 본 발명의 화합물의 치료적 유용성, 예를 들어, 신경병증성 통증 완화 활성을 결정하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 다른 특성 및 유용성은 당업자에게 잘 알려진 다양한 시험관 내 및 생체 내 분석을 사용하여 증명될 수 있다.
본 발명의 화합물은 모노아민(monoamine) 운반체 기능의 조절이 관여하는 의학적 상태, 특히 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해에 의해 매개되거나 그에 반응하는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 따라서 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 운반체의 저해에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들은 본 발명의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있다고 기대된다. 그러한 의학적 상태는, 예로써, 신경병증성 통증, 섬유근육통, 및 만성 통증과 같은 통증 장애, 주요 우울증과 같은 우울 장애, 불안 장애와 같은 정서 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매와 같은 인지 장애 및 스트레스성 요실금을 포함한다.
1회(dose)당 투여되는 활성제의 양 또는 1일당 투여되는 총량이 미리 정해지거나, 또는 환자 상태의 체질 및 중증도, 치료되는 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적인건강, 활성제에 대한 환자의 내성, 투여 경로, 투여되는 활성제 및 2차 작용제의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일과 같은, 약리학적 고려사항 등을 포함하는, 다수의 인자들을 고려함으로써 각각의 환자 기준으로 결정될 수 있다. (신경병증성 통증과 같은) 질병 또는 의학적 상태를 앓는 환자의 치료는 미리 결정된 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정된 투여량으로 시작할 수 있고, 질병 또는 의학적 상태의 증상을 예방, 개선, 억제 또는 그의 증상들을 완화하는데 필요한 기간 동안 지속될 것이다. 그러한 치료를 받는 환자들은 치료법의 유효성을 결정하기 위해 일반적으로 일상적인 기준으로 모니터링될 것이다. 예를 들어, 신경병증성 통증의 치료에서, 치료의 유효성 측정은 환자 삶의 질의 평가, 예를 들어, 환자의 수면 패턴, 직장 출근, 운동 및 보행 능력 등에 대한 개선을 포함할 수 있다. 또한 점수 기준으로 적용되는 통증 정도가 환자의 통증 수준의 평가를 돕기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 질병 및 상태에 대한 지표들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 치료하는 의사에 의해 쉽게 이용가능하다. 의사에 의한 지속적 모니터링은 치료 지속기간의 결정을 용이하게 할 뿐만 아니라, 활성제의 적정량이 임의의 특정 시간에 투여될 것을 보장할 것이다. 이것은 2차 작용제가 또한 투여되는 경우, 이들의 선택으로서, 투여량, 및 치료법의 기간도 조정을 필요로 하게 될 특정한 값(particular value)이다. 이 방법으로, 바람직한 유효성을 나타내는 최소량의 활성제가 투여되고, 추가로, 그 투여가 질병 또는 의학적 상태를 성공적으로 치료하는데 필요한 동안에만 지속될 수 있도록, 치료 요법(regimen) 및 투약 스케줄이 치료 과정에 걸쳐서 조정될 수 있다.
통증 장애( pain disorders )
SNRI는 통증성 당뇨병성 신경병증(둘록세틴, Goldstein et al. (2005) Pain 116:109-118; 벤라팍신, Rowbotham et al. (2004) Pain 110:697-706), 섬유근육통(fibromyalgia) (둘록세틴, Russell et al. (2008) Pain 136(3):432-444; 밀나시프란, Vitton et al. (2004) Human Psychopharmacology 19:S27-S35), 및 편두통 (벤라팍신, Ozyalcin et al. (2005) Headache 45(2):144-152)과 같은 통증에 유익한 효과를 갖는 것으로 알려졌다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 치료적 유효량은 통증을 경감시키는데 충분한 양일 것이다. 예시적인 통증 장애는, 예로서, 급성 통증, 지속적인 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 및 신경병증성 통증을 포함한다. 보다 구체적으로, 이것들은 관절염; 만성 하부 요통(low back pain)을 포함하는 요통; 종양 관련 통증 (예를 들어, 골 통증, 두통, 안면통 또는 내장통) 및 암 치료와 관련된 통증 (예를 들어, 화학요법-후 증후군, 만성 수술-후 통증 증후군 및 방사선 조사-후 증후군)을 포함하는, 암; 손목 터널 증후군; 섬유근육통; 만성 긴장성 두통을 포함하는 두통; 다발성 근육통, 류마티스 관절염 및 골관절염과 관련된 염증; 편두통; 복합 부위 통증 증후군을 포함하는 신경병증성 통증; 전반적인 통증; 수술-후 통증; 어깨 통증; 뇌졸중-후 통증, 및 척수 손상과 다발성 경화증과 관련된 통증을 포함하는 중추성 통증 증후군; 환상지통; 파킨슨병과 관련된 통증; 및 내장통 (예를 들어, 과민성 장 증후군)과 관련되거나 또는 이들에 의해 기인된 통증을 포함한다. 특정한 목표(of particular interest)는 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy, DPN), HIV-관련 신경병증, 대상포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia, PHN), 및 화학요법-유도된 말초 신경병증을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료이다. 신경병증성 통증과 같은 통증 장애를 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 항경련제, 항우울제, 근육이완제, NSAID, 오피오이드 효능제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 나트륨 채널 차단제 및 교감신경저해제를 포함하는, 다른 치료제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
우울 장애( depressive disorders )
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 우울 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치료적 유효량은 우울증을 완화시키고 전반적인 행복감을 제공하는데 충분한 양일 것이다. 예시적인 우울 장애는, 알츠하이머병, 양극성 장애, 암, 아동 학대, 불임, 파킨슨병, 심근경색-후(postmyocardial infarction), 및 정신병과 관련된 우울증; 기분저하증; 심술궂거나 과민성 노인 증후군(grumpy or irritable old man syndrome); 유도성 우울증; 주요 우울증; 소아 우울증; 폐경후 우울증; 산후 우울증; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 및 하위증후군성 우울증(subsyndromal symptomatic depression)을 포함하고, 이는 예시로써 이에 한정되지 않는다. 특정한 목표(of particular interest)는 주요 우울증의 치료이다. 우울 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 항우울제 및 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제를 포함한, 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
정서 장애( Affective Disorders )
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 정서 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 예시적인 정서 장애는, 전반적인 불안 장애와 같은 불안 장애; 회피성 인격 장애; 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 및 비만과 같은 섭식 장애; 강박 장애; 공황 장애; 회피성 인격 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)와 같은 인격 장애; 외상-후 스트레스 증후군; 광장공포증, 단순 및 기타 특이 공포증, 및 사회공포증과 같은 공포증; 월경전 증후군; 정신분열증 및 조증과 같은 정신병성 장애; 계절성 정서 장애; 조루증, 발기부전, 및 여성 성적 흥분 장애와 같은 여성 성기능장애를 포함하는, 성 기능장애; 사회 불안 장애; 및 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 헤로인, 니코틴 및 페노바르비탈 중독과 같은 약물 의존 및 이러한 의존으로부터 발생될 수 있는 금단 증후군과 같은, 물질 남용 장애를 포함하고, 이는 예시로써 이에 한정되지 않는다. 정서 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 항우울제를 포함하는, 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
10배의 NET 선택성을 갖는, 아토목세틴은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 치료법으로서 승인되었으며, 또한 임상 연구들은 SNRI인, 벤라팍신이 또한 ADHD를 치료하는데 유익한 효과를 가질 수 있다는 것을 보여주었다 (Mukaddes et al. (2002) Eur . Neuropsychopharm . 12(Supp 3):421). 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법에 유용할 것으로 기대된다. 우울증을 치료하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 항우울제를 포함하는, 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
인지 장애( Cognitive Disorders )
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 예시적인 인지 장애는 퇴행성 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 피크병 및 노인성 치매), 혈관성 치매 (예를 들어, 다발-경색성 치매), 및 두개강내 공간 점유성 병변, 외상, 감염 및 관련 상태 (HIV 감염 포함), 대사, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍증 관련 치매를 포함하는, 치매; 및 노인성 기억 손상, 기억상실 장애 및 노인성 인지 저하와 같은, 노화와 관련한 경도 인지 손상을 포함하고, 이는 예시로써 이에 한정되지 않는다. 인지 장애를 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 항-알츠하이머제 및 항-파킨슨제를 포함하는, 다른 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
기타 장애
또한 SNRI는 스트레스성 요실금의 치료에 효과적인 것으로 알려졌다 (Dmochowski (2003) Journal of Urology 170(4): 1259-1263). 따라서, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 스트레스성 요실금의 치료 방법에 관한 것이다. 스트레스성 요실금을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 항경련제를 포함하는, 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이 범주들에 속하는 예시적 화합물은 본 명세서에 기재된다.
SNRI인, 둘록세틴은 만성 피로 증후군 치료에서 그것의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 진행하고 있고, 그리고 최근 섬유근육통을 치료하는 것에 효과적이라고 알려졌다 (Russell et al. (2008) Pain 136(3):432-444). 본 발명의 화합물은 또한, SERT 및 NET를 저해하는 그것의 능력 때문에, 이러한 유용성을 가질 것으로 기대되고, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 피로 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제인, 시부트라민은 비만을 치료하는 것에 유용하다고 알려졌다 (Wirth et al (2001) JAMA 286(11): 1331-1339). 본 발명의 화합물은 또한, NET를 저해하는 그것의 능력 때문에, 이러한 유용성을 가질 것으로 기대되며, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
SNRI인, 데스벤라팍신은 폐경과 관련된 혈관운동 증상을 경감시키는 것으로 알려졌다 (Deecher et al. (2007) Endocrinology 148(3):1376-1383). 본 발명의 화합물은 또한, SERT 및 NET를 저해하는 그것의 능력 때문에, 이러한 유용성을 가질 것으로 기대되고, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐경과 관련된 혈관운동 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
연구 도구
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 모두 보유하기 때문에, 그러한 화합물은 세로토닌 또는 노르에피네프린 운반체를 갖는 생물학적 시스템 또는 시료를 조사 또는 연구하기 위한 연구 도구로서 또한 유용하다. 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 운반체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 시료가, 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있는 그러한 연구에 이용될 수 있다. 그러한 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 시료는 세포, 세포 추출물, 원형질 막, 조직 시료, 분리된 기관, (마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지, 사람 등과 같은) 포유동물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 특히 중요한 것은 포유동물이다. 본 발명의 특정 일 구체예에서, 포유동물에서 세로토닌 재흡수는 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수-저해량을 투여함으로써 저해된다. 또다른 특정 구체예에서, 포유동물에서 노르에피네프린 재흡수는 본 발명의 화합물의 노르에피네프린 재흡수-저해량을 투여함으로써 저해된다. 또한 본 발명의 화합물은 그러한 화합물을 사용한 생물학적 분석을 수행함으로써, 연구 도구로서 사용될 수 있다.
연구 도구로써 사용되는 경우, 세로토닌 운반체 및/또는 노르에피네프린 운반체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료는 일반적으로 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수-저해량 또는 노르에피네프린 재흡수-저해량과 접촉된다. 생물학적 시스템 또는 시료가 상기 화합물에 노출된 후, 세로토닌 재흡수 및/또는 노르에피네프린 재흡수를 저해하는 효과는 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 결정된다. 노출은 상기 화합물과 세포 또는 조직을 접촉시키는 것, 예를 들어 복강 내(i.p.) 또는 정맥 내(i.v.) 투여 등에 의하여, 포유동물에 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이 결정 단계는 반응을 측정하는 단계, 즉 정량적 분석을 포함할 수 있고, 또는 관찰, 즉 정성적 분석을 포함할 수 있다. 반응의 측정은 예를 들어, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 분석과 같은, 통상적인 과정 및 장비를 사용하여 생물학적 시스템 또는 시료에 대한 상기 화합물의 효과를 결정하는 단계를 포함한다. 분석 결과는 바람직한 결과를 달성하는데 필요한 화합물의 양, 즉 세로토닌 재흡수-저해량 및 노르에피네프린 재흡수-저해량뿐만 아니라 활성 수준을 결정하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 화학적 화합물을 평가하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있고, 따라서 예를 들어, 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 모두를 갖는 신규한 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 분석에 또한 유용하다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물은 분석에서 표준으로서 사용되어 피검 화합물과 본 발명의 화합물로 얻은 결과를 비교하여, 존재하는 경우, 거의 동등하거나 보다 우수한 재흡수-저해 활성을 갖는 피검 화합물을 확인할 수 있도록 한다. 예를 들어, 하나의 피검 화합물 또는 피검 화합물들의 군에 대한 재흡수 데이터는 본 발명의 화합물에 대한 재흡수 데이터와 비교되어 바람직한 성질을 갖는 피검 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물과 거의 동일하거나 보다 우수한 재흡수-저해 활성을 갖는 피검 화합물들을 확인한다. 본 발명의 이러한 측면은, 목적 피검 화합물을 확인하여, 별개의 구체예로서, (적절한 분석법을 사용한) 비교 데이터의 도출 및 시험 데이터의 분석을 모두 포함한다. 따라서, 피검 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의하여, 생물학적 분석으로 평가될 수 있다: (a) 피검 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 단계 (a)는 단계 (b)의 전, 후 또는 동시에 수행되는 것이고; 및 (c) 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계. 예시적인 생물학적 분석은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 분석을 포함한다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물 또는 제제의 형태로 환자에게 투여된다. 그러한 약학적 조성물은 경구, 직장, 질내, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함) 및 비경구 투여 방식을 포함하나 이에 한정되지 않는, 임의의 허용가능한 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은, 1일 다회 투여량 (예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회), 1일 1회 투여량, 1일 2회 투여량, 1주 1회 투여량 등으로, 예를 들어 경구로 투여될 수 있다. 특정한 투여 방식에 적절한 본 발명의 화합물의 임의의 형태 (즉, 자유 염기, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 등)는 본 명세서에서 논의되는 약학적 조성물에 사용될 수 있다고 이해될 것이다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게는 다른 치료제 및/또는 제제화 작용제를 포함할 수 있다. 조성물을 논의하는 경우, "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 본 명세서에서, 담체와 같은 제제의 다른 성분들과 구별하기 위해, "활성제(active agent)"로도 언급될 수 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 식 I의 화합물과 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 그러나, 당업자들은, 약학적 조성물이 치료적 유효량을 초과하여 포함하는, 즉 벌크 조성물이거나, 또는 치료적 유효량 미만을 포함하는, 즉 치료적 유효량을 달성하기 위한 다회 투여를 위해 고안된 개별 단위 투여량을 포함할 수 있는 것으로 인식할 것이다. 일반적으로, 상기 조성물은 제제 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 따르는 실제량에서, 약 0.01 - 10 wt%와 같은, 약 0.01 - 30 wt%를 포함하는, 약 0.01-95 wt%의 활성제를 포함할 것이다. 일 구체예에서, 경구 투여 형태에 적절한 조성물은, 예를 들어, 약 5 - 70 wt%, 또는 약 10 - 60 wt%의 활성제를 포함할 것이다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체나 부형제의 조합의 선택은, 특정한 환자 또는 의학적 상태의 종류나 질병 상태를 치료하는데 사용되는 투여 방식에 따를 것이다. 이와 관련하여, 투여의 특정한 방식에 적절한 조성물의 제조는 약학 분야 당업자의 범위 내에 잘 알려져 있다. 또한, 그러한 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제들은 상업적으로 이용가능하다. 추가적인 예로써, 통상적인 제제화 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은, 전분; 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트라가칸트 분말(powdered tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터, 및 좌약 왁스와 같은, 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은, 에스테르; 한천; 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은, 완충제; 알긴산; 발열성물질-제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은, 압축 추진제 가스; 및 약학적 조성물에 사용되는 기타 무독성의 화합가능한 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약학적 조성물은 일반적으로 활성제를 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전히 및 밀접하게 믹싱 또는 블렌딩시켜 제조된다. 그 후 얻어진 균일하게 블렌딩된 혼합물은 통상적인 과정 및 장비를 사용하여, 정제, 캡슐제, 환제, 캐니스터, 카트리지, 디스펜서 등으로 성형 또는 적재될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 하나의 예시적 투여 계획은 1일 1회 또는 2회 투여되는 경구 투여 제형이다. 경구 투여에 적절한 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 카쉐(cachet), 드라제(dragee), 분말, 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼; 엘릭서(elixir) 또는 시럽 등의 형태일 수 있으며, 각각은 미리 정해진 양의 활성제를 포함한다.
고체 투여 제형으로의 경구 투여를 목적으로 하는 경우 (즉, 캡슐, 정제, 환제 등), 상기 조성물은 일반적으로, 활성제 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 고체 투여 형태는 또한 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은, 충전제 또는 증량제; 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은, 결합제; 글리세롤과 같은, 보습제; 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은, 붕해제; 파라핀과 같은, 용해 지연제; 4차 암모늄 화합물과 같은, 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제; 카올린 및/또는 벤토나이트와 같은, 흡수제; 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 착색제; 및 완충제를 포함할 것이다.
이형제(release agent), 습윤제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 상기 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐제, 환제 등을 위한 예시적 코팅제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은, 장용성 코팅(enteric coating) 목적으로 사용되는 코팅제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 아스코르브산, 시스테인 히드로클로리드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 설피트와 같은, 물에 용해가능한 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드로아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈라트, 알파-토코페롤 등과 같은, 기름에 용해가능한 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은, 금속-킬레이팅 작용제를 포함한다.
또한 조성물은 예로써, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스나 기타 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용한, 활성제의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 위장관의 일정한 부분에서만, 또는 우선적으로, 선택적으로 지연된 방식으로 작용제를 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 상기 활성제는, 적절하다면, 하나 이상의 전술된 부형제를 포함하는, 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 적절한 액체 투여 형태는, 예로써, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 형태는 일반적으로, 활성제, 및 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 용해화 작용제 및 유화제를 포함한다. 현탁액은 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은, 현탁화 작용제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 의도하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 패키징될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태(unit dosage form)"은 환자에게 투여하기에 적절한 물리적으로 구별된 단위, 즉, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 조합되어, 바람직한 치료적 효과를 생산하도록 계산된, 미리 정해진 양의 활성제를 포함하는 각각의 단위를 의미한다. 예를 들어, 그러한 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제 등일 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 흡입 투여에 적절하고, 일반적으로는 에어로졸 또는 분말의 형태일 것이다. 그러한 조성물은 일반적으로, 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기와 같은, 잘 알려진 전달 장치를 사용하여 투여된다. 분무 장치는 조성물을 환자의 호흡 기도 내로 운반되는 미스트(mist)로서 분사되도록 하는, 고속의 기류를 생산한다. 예시적인 분무 제제는 담체에 용해되어 용액을 형성하거나, 또는 미분화되고 담체와 조합되어 호흡가능한 크기의 미분화 입자의 현택액을 형성한, 활성제를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 활성제를, 흡입 동안 환자의 기류 중에 분산되는 자유-유동성 분말로서 투여한다. 예시적 건조 분말 제제는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로오스, 폴리락트산, 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 및 이들의 조합과 같은 부형제와 건조-혼합된 활성제를 포함한다. 정량식 흡입기는 압축된 추진제 가스를 사용하여 활성제의 측정된 양을 배출한다. 예시적인 정량식 제제는 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸과 같은, 액화된 추진제 중 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 조성물의 선택적 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레산, 레시틴 및 글리세린과 같은 계면활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 일반적으로, 활성제, 에탄올 (존재한다면) 및 계면활성제 (존재한다면)를 포함하는 적절한 용기에, 냉각되거나 가압된 히드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분화된 후에, 추진제와 조합된다. 대안적으로, 현탁액 제제는 활성제의 미분화된 입자에 계면활성제 코팅을 분무 건조함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상기 제제는 에어로솔 캐니스터로 적재되어, 흡입기의 일부분을 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 (예를 들어, 피하, 정맥 내, 근육 내, 또는 복강 내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 그러한 투여를 위해, 활성제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공된다. 그러한 제제를 제조하기 위한 예시적 용매는 물, 염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 젤라틴, 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 일반적인 비경구 제제는 멸균된 pH 4-7 수성 용액의 활성제이다. 또한 비경구 제제는 하나 이상의 용해제, 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 이 제제들은 멸균 주사용 메디아, 살균제, 여과, 방사선조사, 또는 열을 사용함으로써 멸균될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 공지된 경피 전달 시스템 및 부형제를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등과 같은 투과 촉진제와 혼합되고, 패취 또는 유사한 전달 시스템으로 삽입될 수 있다. 바람직하게는 겔화제(gelling agent), 유화제 및 완충제를 포함하는 추가적인 부형제가 그러한 경피 조성물에 사용될 수 있다.
요구되는 경우 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하어 투여될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물과 병용-투여되는 다른 약물들을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은, 항-알츠하이머제, 항경련제 (항간질제), 항우울제, 항-파킨슨제, 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 저해제 (SNRI), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 노르에피네프린 재흡수 저해제, 오피오이드 효능제 (오피오이드 진통제), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 나트륨 채널 차단제, 교감신경저해제, 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물 (또한 "2차 작용제(secondary agent)(들)"로 언급됨)을 추가적으로 포함할 수 있다. 그러한 치료제들의 많은 예들이 당업계에 잘 알려져 있고, 그의 예들이 본 명세서에 기재되어 있다. 2차 작용제와 본 발명의 화합물을 조합함으로써, 단지 2가지 활성 성분만을 사용하는 삼중 요법, 즉, 세로토닌 재흡수 저해 활성, 노르에피네프린 재흡수 저해 활성, 및 2차 작용제와 관련된 활성 (예를 들어, 항우울 활성)이 달성될 수 있다. 2가지 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 3가지 활성 성분을 포함하는 조성물보다 일반적으로 제제화하기가 더 쉬우므로, 그러한 2가지 성분 조성물은 3가지 활성 성분을 포함하는 조성물에 비해 현저한 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또한 제3, 제4 등의 활성제가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 조합 요법에서, 2차 작용제의 양뿐만 아니라, 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 단일 요법에서 일반적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 제2 활성제와 물리적으로 혼합되어 두 작용제 모두를 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제가 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여되는 분리된 별개의 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 제2 활성제와 조합되어, 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 포함하는 활성제들의 조합을 형성할 수 있다. 또한, 상기 활성제는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 본 발명의 화합물, 제2 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 이 구체예에서, 상기 조성물의 성분들은 일반적으로 믹싱 또는 블렌딩되어 물리적 혼합물을 생성한다. 그 다음에 상기 물리적 혼합물은 본 명세서에 기재된 임의의 경로를 사용하여 치료적 유효량으로 투여된다.
대안적으로, 상기 활성제들은 환자에게 투여되기 전에, 분리된 별개의 상태를 유지할 수 있다. 이 구체예에서, 작용제는 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않지만, 동시에 또는 별도의 시간에 분리된 조성물로서 투여된다. 그러한 조성물들은 분리되어 패키징되거나 또는 키트로 함께 패키징될 수 있다. 별도의 시간에 투여되는 경우, 2차 작용제는 일반적으로 본 발명의 화합물의 투여 후 24시간 내, 본 발명의 화합물 투여와 동시 시점부터 투여후 약 24시간 경과 시점까지의 임의의 시점에 투여될 것이다. 이것은 순차적인 투여로도 언급된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 각각의 활성제에 대해 1개의, 2개의 정제를 사용하여 또다른 활성제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 여기서 순차적이란 본 발명의 화합물의 투여 직후, 또는 미리 정해진 시간 경과 후 (예를 들어, 1시간 후 또는 3시간 후)에 투여되는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 서로 다른 투여 경로, 즉 하나는 경구적으로 및 다른 하나는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여 형태, 및 본 명세서에 기재된 2차 작용제들 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가적인 투여 형태를 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 포함한다. 제1 투여 제형 및 제2 (또는 제3, 등) 투여 형태는 함께, 환자의 질병 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 활성제들의 치료적 유효량을 포함한다.
2차 작용제(들)은, 포함되는 경우, 치료적 유효량으로 존재하며, 즉 일반적으로, 본 발명의 화합물과 병용-투여될 때 치료적으로 유익한 효과를 생산하는 양으로 투여된다. 2차 작용제는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 선택적으로는 순수한 입체이성질체 등의 형태일 수 있다. 따라서, 하기 기재된 2차 작용제들은 그러한 모든 형태들을 포함하는 것으로 의도되고, 상업적으로 이용가능하거나 또는 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
대표적인 항-알츠하이머제는, 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 셀레질린, 타크린, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 항경련제 (항간질제)는, 아세타졸아미드, 알부토인, 4-아미노-3-히드록시부티르산, 베클라미드, 카르바마제핀, 신로미드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 디아제팜, 디메타디온, 에테로밥, 에타디온, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리긴, 로라제팜, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 술페이트, 메페니토인, 메포바르비탈, 메트숙시미드, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 옥사카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페네투리드, 페노바르비탈, 펜숙시미드, 페니토인, 포타슘 브로마이드, 프레가발린, 프리미돈, 프로가비드, 소듐 브로마이드, 소듐 발프로에이트, 술티암, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로미드, 비가바트린, 조니사미드, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 항경련제는 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 항우울제는, 아디나졸람, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 도티에핀(예를 들어, 도티에핀 히드로클로라이드), 독세핀, 이미프라민, 로페프라민, 미르타자핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 벤라팍신, 지멜리딘, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 항-파킨슨제는, 아만타딘, 아포모르핀, 벤즈트로핀, 브로모크립틴, 카르비도파, 디펜히드라민, 엔타카폰, 레보도파, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 셀레질린, 톨카폰, 트리헥시페니딜, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)는, 비시파딘, 데스펜라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 네파조돈, 벤라팍신, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 비스테로이드성 항염증제 (non-steroidal anti-inflammatory agents, NSID)는, 아세메타신, 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 아미프릴로오스, 아목시프린, 아니롤락, 아파존, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 베즈피페릴론, 브로페라몰, 부클록산, 카르프로펜, 클리다낙, 디클로페낙, 디플루니살, 디프탈론, 에놀리캄, 에토돌락, 에토리콕시브, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로진산, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라존, 플루페남산, 플루페니살, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 푸로페낙, 이부페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로페미졸, 로르녹시캄, 메클로페나메이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 미로프로펜, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 옥스피낙, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 살살레이트, 수독시캄, 술파살라진, 술린닥, 수프로펜, 테녹시캄, 티오피낙, 티아프로펜산, 티옥사프로펜, 톨페남산, 톨메틴, 트리플루미데이트, 지도메타신, 조메피락, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정한 구체예에서, 상기 NSAID는 이부프로펜, 인도메타신, 나부메톤, 나프록센 (예를 들어, 나프록센 소듐), 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 근육 이완제는, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 디플루니살, 메탁살론, 메토카르바몰, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 노르에피네프린 재흡수 저해제는, 아토목세틴, 부프로프리온 및 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온, 마프로틸린, 레복세틴 (예를 들어, (S,S)-레복세틴), 빌록사진, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴, 레복세틴, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 오피오이드 효능제 (오피오이드 진통제)는, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레발로르판, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 날로르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 트라마돌, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 오피오이드 효능제는 코데인, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)는 시탈로프람 및 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프, 다폭세틴, 에시탈로프람 (예를 들어, 에시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴 및 플루옥세틴 데스메틸 대사산물 노르플루옥세틴, 플루복사민 (예를 들어, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴, 세르트랄린 및 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 SSRI는 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 나트륨 채널 차단제(sodium channel blockers)는, 카르바마제핀, 포스페니토인, 라모트리그닌, 리도카인, 멕실레틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대표적인 교감신경저해제는 아테놀롤, 클로니딘, 독사조신, 구아네티딘, 구안파신, 모다피닐, 펜톨라민, 프라조신, 레세르핀, 톨라졸린 (예를 들어, 톨라졸린 히드로클로라이드), 탐술로신, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하기 제제들은 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다:
예시적인 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물 (50 g), 분무 건조된 락토오스 (440 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10 g)를 완전히 혼합한다. 그 후 얻어진 조성물을 경질 젤라틴 캡슐로 적재한다 (캡슐당 500 ㎎의 조성물).
대안적으로, 상기 화합물 (20 ㎎)을 전분 (89 ㎎), 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트 (2 ㎎)와 완전히 혼합한다. 그 후 혼합물을 제45호 메쉬 미국 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐로 적재한다 (캡슐당 200 ㎎의 조성물).
예시적인 경구 투여용 젤라틴 캡슐 제제
본 발명의 화합물 (100 ㎎)을 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (50 ㎎) 및 전분 분말 (250 ㎎)과 완전히 혼합한다. 그 후 혼합물을 젤라틴 캡슐로 적재한다 (캡슐당 400 ㎎의 조성물).
대안적으로, 상기 화합물 (40 ㎎)을 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 103; 259.2 ㎎) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.8 ㎎)와 완전히 혼합한다. 그 후 혼합물을 젤라틴 캡슐 (크기 #1, 백색, 불투명)로 적재한다 (캡슐당 300 ㎎의 조성물).
예시적 경구 투여용 정제 제제
본 발명의 화합물 (10 ㎎), 전분 (45 ㎎) 및 미정질 셀룰로오스 (35 ㎎)를 제20호 메쉬 미국 체를 통해 통과시키고, 완전히 혼합한다. 그와 같이 생성된 과립들을 50 - 60 ℃에서 건조시키고, 제16호 메쉬 미국 체를 통해 통과시킨다. 폴리비닐피롤리돈 용액 (멸균수에서 10 % 용액으로서 4 ㎎)을 소듐 카르복시메틸 전분 (4.5 ㎎), 마그네슘 스테아레이트 (0.5 ㎎), 및 탈크 (1 ㎎)와 혼합하고, 이 혼합물을 그 다음 제16호 메쉬 미국 체를 통해 통과시킨다. 그 다음 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가한다. 혼합한 후에, 혼합물을 타정기에서 압축하여 100 ㎎ 중량의 정제가 되도록 한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 (250 ㎎)을 미정질 셀룰로오스 (400 ㎎), 건식 실리콘 디옥시드 (10 ㎎) 및 스테아르산 (5 ㎎)과 완전히 혼합한다. 그 다음 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다 (정제당 665 ㎎의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물 (400 ㎎)을 옥수수 전분 (50 ㎎), 크로스카르멜로오스 소듐 (25 ㎎), 락토오스 (120 ㎎), 및 마그네슘 스테아레이트 (5 ㎎)와 완전히 혼합한다. 그 다음 혼합물을 압축시켜 단일-할선(single-scored) 정제를 형성한다 (정제 당 600 ㎎의 조성물).
예시적 경구 투여용 현탁액 제제
하기 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL 당 100 ㎎의 활성제를 포함하는 현탁액을 형성한다:
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예시적 주사 투여용 주사용( injectable ) 제제
본 발명의 화합물 (0.2 g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 완충 용액 (2.0 mL)과 혼합한다. 얻어진 용액의 pH를, 0.5 N 수성 염산 또는 0.5 N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 4로 조정하고, 필요에 따라, 그 다음 충분한 주사용수를 첨가하여 20 mL의 총 부피가 되도록 첨가한다. 그 다음 혼합물은 멸균 필터 (0.22 마이크론)를 통하여 여과시켜 주사에 의한 투여에 적절한 멸균 용액을 제공한다.
예시적 흡입 투여용 조성물
본 발명의 화합물 (0.2 ㎎)을 미분화시킨 다음 락토오스 (25 ㎎)와 혼합한다. 이 혼합물을 그 다음 젤라틴 흡입 카트리지로 적재한다. 상기 카트리지의 내용물은 예를 들어, 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.
대안적으로, 본 발명의 미분화된 화합물 (10 g)을, 미네랄을 제거한 물 (200 mL)에 레시틴 (0.2 g)을 용해시켜 제조된 용액에 분산시킨다. 얻어진 현탁액을 분무 건조시킨 후 미분화하여 약 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화된 조성물을 형성시킨다. 그 다음 상기 미분화 조성물은 흡입기로 투여했을 때 용량 당 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍의 본 발명의 화합물을 제공하기에 충분한 양으로, 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 정량 흡입기 카트리지에 적재된다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 (25 ㎎)을 시트레이트 완충된 (pH 5) 등장성 염수 (125 mL)에 용해시킨다. 화합물이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고 초음파 처리한다. 용액의 pH를 확인하고, 필요한 경우, 1 N 수성 수산화 나트륨을 천천히 첨가하여 pH 5로 조정한다. 상기 용액은 용량 당 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍의 본 발명의 화합물을 제공하는 분무 장치를 사용하여 투여된다.
실시예
하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명의 특정한 구체예를 예시하기 위하여 제공된다. 그러나 이 특정한 구체예들은, 특별히 표시되지 않는 한 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 약어들은 달리 기재되지 않는 한 하기 의미를 가지고 본 명세서에서 사용되지만 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그것의 표준적 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
BH3·Me2S 보레인 디메틸술피드 복합체(borane dimethylsulphide complex)
BSA 소 혈청 알부민
DCM 디클로로메탄 (즉, 메틸렌 클로라이드)
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FBS 소 태아 혈청
hDAT 인간 도파민 운반체
hDAT 인간 도파민 운반체
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
hNET 인간 노르에피네프린 운반체
hSERT 인간 세로토닌 운반체
LiHMDS 리튬 헥사메틸 디실라지드
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
PBS 인산염 완충 염수
PPh3 트리페닐포스핀
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
본 명세서에서 사용되지만 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그들의 표준적, 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질들은 (Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입되고 추가적인 정제 없이 사용되었다.
실시예에 기재된 모든 화합물에서, 두개의 키랄 중심은 * 및 ** 기호호 표시된다. 입체화학을 기재할 때에는, * 기호로 표시된 상기 탄소 원자는 제1로 기재된다. 따라서, "SR" 표시는 * 기호가 표시된 탄소 원자에서 (S) 입체 배치를 갖고 ** 탄소 원자에서 (R) 입체 배치를 갖는 화합물을 의미한다. 동일한 것이 라세믹 혼합물에 대하여도 맞게 유지된다. 예를 들어, "RS / SR" 표시는 (R,S) 화합물 및 (S,R) 화합물의 라세믹 혼합물, 즉 * 탄소 원자에서 (R) 입체 배치를 갖고 ** 탄소 원자에서 (S) 입체 배치를 갖는 화합물과 * 탄소 원자에서 (S) 입체 배치를 갖고 ** 탄소 원자에서 (R) 입체 배치를 갖는 화합물의 혼합물을 의미한다.
* 키랄 중심은 알려져 있고 화합물 명칭 및/또는 표에 기재되어 있다는 것을 유의한다. 그러나, 화합물 명칭 및/또는 표에서 특정된 ** 키랄 중심은 분명하게 알려지지 않았고 부분입체 이성질적 중간체 (보호된 알콜)의 혼합물로부터 역상 HPLC에 의하여 첫번째 용출 피크에 기초한다.
제조예 1
(S) -3-( (S) -1-히드록시프로필) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure pct00028
DCM 중의 (S)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (4.0 g, 19.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEMPO (62 mg, 0.4 mmol, 0.02 당량) 및 브롬화 칼륨 (120 mg, 1.0 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 얼음(및 소량의 염, -4℃) 위에서 냉각시켰다. 물 중의 0.7M 소듐 히포클로리트과 포화된 NaHCO3의 1:1 혼합물(총 56 mL)를 방울로 첨가하였다. 층이 분리될 때까지 (~5분)얼음 수조에 얻어진 혼합물을 세워두었다. DCM (3 x 30 mL)로 층들을 분리하고 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL)과 포화된 수성 NaCl (30 mL)로 세척한 다음, 무수물 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.0 g)를 생성하였으며, 이것은 추가적인 정제 없이 사용되었다.
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1 g, 5 mmol) 및 THF (10　mL, 100 mmol)을 질소 하에서 결합시키고, 얻어진 용액을 -78℃으로 냉각시켰다. THF (7.5 mL, 7.5 mmol) 중 1.0 M의 에틸 마그네슘 브로마이드를 10분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 두었다. 그 후 포화된 수성 NH4Cl (30 mL)를 방울로 첨가하여 반응을 정시시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 상기 결합된 유기 층들을 포화된 수용액 NaHCO3 (1 x 30 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1 x 30 mL)로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 진공으로 농축시켜 (S)-3-(1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
(S)-3-(1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.5 g, 6.5 mmol)를 정제 HPLC에 의하여 정제하였다. 잔류물은 50% AcOH/H2O에 녹이고 40 mL/분으로 2" 컬럼으로 80분 동안 10-50% AcOH/H2O (0.05% TFA)의 농도구배를 사용하여 부분입체 이성질체들을 분리하였다. 수집된 분획들은 감압 동결 건조시켜 오일로서 각 부분입체 이성질체를 수득하였다(565 ㎎, SS, 첫번째 용출 피크; 565 mg, SR, 두번재 용출 피크 용출 피크). 각 부분입체 이성질체를 DCM (4 mL)에 녹이고 잔류된 TFA를 되찾기 위해 HCO3 수지 (1 g @ 1.95 mmol/g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과시키고 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1
(S) -3-[ (S) -1-(2,4- 디클로로페녹시 ) 프로필 ]피롤리딘
Figure pct00029
미네랄 오일 (60:40, NaH:미네랄 오일, 10 mg, 260 μmol) 중의 60% NaH를 DMF (680 ㎕, 8.7 mmol) 중 (S)-3-((S)-1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (50 mg, 0.2　mmol, 1 당량)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 상온에서, 15분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-1-플루오로벤젠 (76 ㎕, 3 당량)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. MeOH (1 mL)으로 상기 반응을 정지시켰다. DMF 및 MeOH를 감압 하에서 제거하여, BOC-보호된 중간체인 (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 떼어냈다. 탈보호는 EtOH (1.7 mL, 2.2 mmol) 중 1.25 M HCl를 사용하여 수행하였다. 상기 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 상기 생성물을 정제 HPLC에 의하여 정제하여 모노-TFA 염 (41.5 mg)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C13H17Cl2NO에 대하여 계산값 274.07; 실측값 274.0.
모노히드로클로라이드 염
(S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (22.0 g, 58.8 mmol)를 EtOAc (50 mL, 500 mmol)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 EtOH (100 mL, 2000 mmol)로 아세틸 클로라이드 (40.0 mL, 562　mmol)를 천천히 첨가하여 HCl 용액을 제조한 후, 교반하면서, EtOAc 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 밤새 실온에서 0℃로 교반한 다음, 회전 증발에 의하여 농축시켰다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고 상기 용액을 다시 회전 증발에 의하여 농축시켰다. EtOAc (200 mL)을 더 첨가하고 상기 용액을 회전 증발에 의하여 농축시켰다. 상기 생성물은 높은 진공 하에서 건조시키고 진한 기름/반고체로서 표제 염을 수득하였다(16.7g, >99% 순도).
실시예 2
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱa를 갖는, 화합물 2-1 내지 2-75를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
1 (S)-3-[(S)-1-(3-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
2 (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
3. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
4. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
6. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
7. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
8. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
9. (S)-3-[(S)-1-(3-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
10. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
11. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
12. (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
13. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
14. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
15. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필]피롤리딘
16. (S)-3-[(S)-1-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
17. (S)-3-[(S)-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
18. (S)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
19. (R)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
20. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-5-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
21. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-4-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
22. (S)-3-[(S)-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
23. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
24. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로페녹시)프로필]피롤리딘
25. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-프로필]피롤리딘
26. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-6-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
27. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-6-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
28. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
29. (R)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
30. (R)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
31. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
32. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
33. (R)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
34. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)프로필]피롤리딘
35. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
36. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
37. (S)-3-[(S)-1-(2,3,6-트리클로로페녹시)프로필]피롤리딘
38. (S)-3-[(R)-1-(2,3,6-트리클로로페녹시)프로필]피롤리딘
39. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
40. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
41. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
42. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
43. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
44. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
45. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
46. (S)-3-[(S)-1-(2-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
47. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
48. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
49. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
50. (S)-3-[(S)-1-(2,3,4-트리플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
51. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
52. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
53. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
54. (S)-3-[(R)-1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
55. (S)-3-[(S)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
56. (S)-3-[(S)-1-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
57. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디플루오로-3-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
58. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
59. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
60. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
61. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
62. (S)-3-((S)-1-o-톨일옥시프로필)피롤리딘
63. (S)-3-((R)-1-o-톨일옥시프로필)피롤리딘
64. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
65. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)프로필]피롤리딘
66. (S)-3-[(S)-1-(2-에틸-4-플루오로페녹시)프로필]피롤리딘
67. (S)-3-[(S)-1-(2-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
68. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
69. (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
70. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페녹시)프로필]피롤리딘
71. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
72. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
73. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
74. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
75. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
제조예 2
(S) -3-( (S) -1- 히드록시부틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure pct00034
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.2 g, 11 mmol) 및 THF (20 mL, 300 mmol)를 질소 하에서 결합시키고, 상기 얻어진 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그 후 에테르 (11.0 mL, 22.1 mmol) 중 2.0M 프로필마그네슘 클로라이드을 1시간에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 두었다. 그 후 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)를 방울로 첨가하여 반응을 정시시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 상기 결합된 유기 층들을 포화된 수성 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1 x 100 mL)로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 진공으로 농축시켜 엷은 노란색 오일 (2.6 g)을 수득하였다. 상기 오일을 1:1 AcOH/H2O (6 mL) 중 1.3 g 적재의 두 동등한 뱃치로 정제 HPLC에 의하여 정제하였다. 상기 부분입체 이성질체들을 (5-70% MeCN/H2O; 0.05% TFA; 2" BDS 컬럼에서 70분에 걸쳐서) 농도구배에 의하여 분리하였다. 피크 1에 대한 분획을 수집하고 감압 동결 건조하여 오일을 수득하였다. 피크 2에 대한 분획을 감압 동결 건조한 후 재정제하였다. 모든 생성물은 NMR 및 HPLC에 의하여 깨끗한 것으로 확인되었고 LCMS에 의하여 질량에 대하여 확인되었다:
(S)-3-((S)-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (810 ㎎; 첫번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.60-3.35 (m, 3H); 3.25 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H); 2.99 (t, J = 9.8, 1H); 2.38-2.25 (m, 2H); 2.25-2.13 (m, 1H); 2.04 (td, J = 11.2, 6.3, 1H); 1.80-1.65 (m, 1H); 1.58-1.25 (m, 11H); 0.95 (t, J = 6.9, 3H).
(S)-3-((R)-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (780 ㎎,두번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.65-3.43 (m, 3H); 3.26 (dd, J = 16.0, 7.6, 1H); 3.13 (t, J = 8.9, 1H); 2.38-2.15 (m, 3H); 1.88 (dtd, J = 14.1, 6.8, 2.4, 1H); 1.72-1.55 (m, 1H); 1.55-1.34 (m, 11H); 0.95 (t, J = 6.7, 3H).
실시예 3
(S) -3-[ (S) -1-(2,3- 디클로로페녹시 )부틸] 피롤리딘
Figure pct00035
(S)-3-((S)-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (50 ㎎, 0.2　mmol)를 DMF (1.0 mL, 13 mmol)에 녹였다. NaH (5.9 mg, 246 μmol)을 천천히 첨가하고 상기 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로-3-플루오로벤젠 (67.8 ㎎, 411 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 70℃에서 3시간 동안 교반 한 후, 농축시켰다. EtOH (1.0 mL, 1.2 mmol) 중 1.2M HCl를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 정제 HPLC에 의하여 농축하고 정제하여 모노-TFA 염 (19 ㎎, 100% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C14H19Cl2NO에 대한 계산값 288.08; 실측값 288.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.89 (br.s, 1H), 9.53 (br.s, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.77 (pd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.34-2.06 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.60 (ddd, J = 14.0, 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 4
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱb를 갖는, 화합물 4-1 내지 4-72를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
1. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
2. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
3. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
4. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
6. (S)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
7. (S)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
8. (R)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
9. (R)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
10. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
11. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
12. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
13. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
14. (R)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
15. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
16. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
17. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
18. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
19. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
20. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
21. (R)-3-[(S)-1-(2-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
22. (R)-3-[(R)-1-(2-클로로페녹시)부틸]피롤리딘
23. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
24. (R)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
25. (R)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
26. (S)-3-[(R)-1-(2,3,6-트리클로로페녹시)부틸]피롤리딘
27. (S)-3-[(S)-1-(2,3,6-트리클로로페녹시)부틸]피롤리딘
28. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
29. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
30. (R)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
31. (R)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
32. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
33. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
34. (S)-3-[(R)-1-(2,6-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
35. (R)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
36. (R)-3-[(R)-1-(2,6-디클로로페녹시)부틸]피롤리딘
37. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
38. (R)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
39. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
40. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
41. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
42. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)부틸]피롤리딘
43. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)부틸]피롤리딘
44. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디플루오로페녹시)부틸] 피롤리딘
45. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
46. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
47. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
48. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
49. (S)-3-[(R)-1-(2,3,4-트리플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
50. (S)-3-[(S)-1-(2,3,4-트리플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
51. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
52. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
53. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
54. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
55. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
56. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
57. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
58. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
59. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
60. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
61. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)부틸]피롤리딘
62. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디메틸페녹시)부틸]피롤리딘
63. (R)-3-[(R)-1-(2,3-디메틸페녹시)부틸]피롤리딘
64. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
65. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
66. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
67. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
68. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
69. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
70. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
71. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
72. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)부틸]피롤리딘
제조예 3
(S) -3-( (S) -1-히드록시-2- 메틸프로필 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00039
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10.0 g, 50.2 mmol) 및 THF (100 mL, 1000 mmol)를 질소 하에서 결합시키고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 THF (30.1 mL, 60.2 mmol) 중 2.0M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 10분에 걸쳐서 방울로 참가하였다. 상기 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 두었다. 그 후 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)를 방울로 첨가하여 반응을 정지시켰다. 진공 하에서 THF를 제거하고 얻어진 화합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 층들을 포화된 수성 NaCl (1 x 100 mL)로 세척한 다음, 무수물 Na2SO4로 건조시키고, 진공으로 농측시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (300 g SiO2, 12 g 조, 헥산 중 50-60% 디에틸 에테르) 깨끗한 오일로서 하기를 수득하였다:
(S)-3-((S)-1-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.8 g; 첫번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ4.60-4.38 (brs, 1H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.28-3.02 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-3-((R)-1-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.8 g; 두번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ4.50-4.40, (brs, 1H) 3.42-3.28 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
표제 화합물의 입체화학의 할당은 두번째 용출된 물질에 대하여 모셔 에스터 분석 (Dale and Mosher (1969) J. Org . Chem . 34(9):2543-2549)에 의하여 수행하였다. 이 분석을 사용하여, 상기 두번째 용출 피크 물질이 (S,R)임을 결정하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
ND: 결정될 수 없음
처음 두개의 글자는 두번째 용출 피크 물질에 상응하고 부분입체 이성질체의 세번째 글자는 Mosher의 에스터 키랄 중심을 의미한다.
SRS 부분입체 이성질체: 1H, CDCl3, δppm 7.60-7.51 (m, 2H); 7.43-7.37 (m, 3H); 5.04 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.51-3.45 (m, 1H); 3.36 (t, J = 8.4, 1H); 3.28-3.12 (m, 1H); 3.07-2.90 (m, 1H); 2.59-2.39 (m, 1H); 1.97-1.80 (m, 2H); 1.59-1.45 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 0.93 (d, J = 6.8, 3H); 0.90 (d, J = 6.8, 3H).
SRR 부분입체 이성질체: 1H, CDCl3, δppm 7.62-7.52 (m, 2H); 7.44-7.36 (m, 3H); 5.06-4.98 (m, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.52-3.45 (m, 1H); 3.39 (t, J = 8.8, 1H); 3.30-3.14 (m, 1H); 3.10-2.96 (m, 1H); 2.60-2.40 (m, 1H); 1.96-1.80 (m, 2H); 1.58-1.45 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 0.96 (m, 6H).
실시예 5
(S) -3-[ (S) -1-(4- 클로로페녹시 )-2- 메틸프로필 ] 피롤리딘
Figure pct00042
DMF (11 mL, 140 mmol)에 (S)-3-((S)-1-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (750 mg, 3.1 mmol)를 녹였다. 세척하고 건조된 NaH (222 mg, 9.3 mmol)를 세 부분으로 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1-클로로-4-플루오로벤젠 (984　㎕, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 반응을 MeOH로 정지시킨 후, 농축시켰다. 과량의 나트륨 염을 제거하기 위하여 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 (각각 25 mL) 사이에 분획하였다. EtOAc (3 x 25 mL)으로 수용액 층을 재추출하고, 유기 층을 결합하고 농축시켰다. 그 후 조 BOC-보호된 중간체인, (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 실리카 겔 (40　g 컬럼, 30분에 걸쳐서 헥산 중 0-75% EtOAc)에 의하여 정제하였다. 요구되는 분획을 수집하고 농축하여 깨끗한 오일 (481 mg)로서 BOC-보호된 중간체를 수득하였다. EtOH (11 mL, 13 mmol) 중 1.25 M HCl를 사용하여 탈보호를 수행하였다. 혼합물을 질소 하에서 상온에서 밤새 교반하였다. 고체를 1:1 AcOH/H2O (10 mL)에 재용해시키고 정제 HPLC (10-70% 농도구배 MeCN/H2O)에 의하여 정제하였다. 바람직한 분획을 수집하여 모노-TFA 염 (481 mg, 98% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C14H20ClNO에 대한 계산값 254.12; 실측값 　254.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.80-9.58 (m, 2H); 7.23-7.18 (m, 2H); 6.88-6.81 (m, 2H); 4.20 (t, J = 5.5, 1H); 3.40-3.28 (m, 2H); 3.27-3.15 (m, 1H); 2.97-2.87 (m, 1H); 2.75 (qd, J = 13.7, 7.8, 1H); 2.18-2.08 (m, 1H); 2.06-1.97 (m, 1H); 1.92 (qd, J　= 13.5, 6.7, 1H); 0.98 (d, J = 0.98, 3H); 0.97 (d, J = 0.98, 3H).
모노히드로클로라이드 결정질 염
DMF (12 mL, 150 mmol)에 (S)-3-((S)-1-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.6 g, 10.7 mmol, 1.0 당량) 및 1-클로로-4-플루오로벤젠 (3.4 mL, 32.0 mmol, 3.0 당량)을 녹였다. NaH (385 ㎎, 16.0 mmol, 1.5 당량)을 세 부분으로 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 90 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 헥산 (50 mL)로 추출하고 물 (50　mL)로 세척하였다. 수용액 층을 헥산 (50 mL)로 재추출하였다. 상기 유기 층들을 조합하고, Na2SO4하에서 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 후 조 BOC-보호된 중간체를 컬럼 크로마토그래피(헥산 및 에테르, 0-100%, combiflash로 용출)에 의하여 정제하였다. EtOH (150 mL, 180 mmol) 중 1.20 M HCl을 사용하여 탈보호를 수행하였다. 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 농축시켜 모노-HCl 염으로서 조 생성물을 수득하였다. 이소프로판올 (5 mL)에 상기 조 모노-HCl 염을 녹여 오일을 제조하고, 55℃까지 가열하였다. 디이소프로필 에테르를 일정한 교반 하에 천천히 첨가하여 균질한 용액을 형성하였고, 이것을 실온에서 냉각시켰다. 반응 용기는 자국(scarred)이 났고 시드(seed) 결정 (유사한 조건을 사용하여 100 ㎎의 조 HCl 염을 가열하고 천천히 냉각시킨 것으로부터)을 냉각 과정 동안에 첨가하였다. 형성된 고체와 용액을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 고체를 여과하고 디이소프로필 에테르 (10 mL)로 세척하여 흰 고체 (1.4 g)를 수득하였다. 여과물을 농축하고 결정화를 2회 반복하여 총 2.4 g (3개의 침전물로부터)을 수득하였다. 침전물을 물에 녹이고 감압 동결 건조하여 황백색(off-white) 결정질 고체 (2.4 g, 99% 순도)로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱc를 갖는, 화합물 6-1 내지 6-77을 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
1. (S)-3-[(S)-1-(2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
2. 3-[1-(2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
3. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
4. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
6. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
7. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
8. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
9. (R)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
10. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,3-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
11. 3-[1-(2-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
12. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
13. 3-[1-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
14. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
15. (R)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
16. (R)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
17. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
18. 3-[1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
19. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
20. (R)-3-[(S)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
21. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
22. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
23. (R)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
24. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
25. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
26. (S)-3-[(R)-1-(2,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
27. 3-[1-(2,6-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
28. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
29. (S)-3-[(R)-1-(2,6-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
30. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
31. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
32. (R)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
33. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
34. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
35. (S)-3-[(S)-2-메틸-1-(2,3,6-트리클로로페녹시)-프로필]-피롤리딘
36. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
37. (R)-3-[(R)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
38. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로-3,5-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
39. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
40. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
41. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
42. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
43. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
44. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
45. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
46. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
47. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
48. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
49. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
50. 3-[1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
51. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
52. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
53. (S)-3-[(S)-2-메틸-1-(2-니트로페녹시)프로필]피롤리딘
54. (S)-3-[(S)-1-(3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
55. 3-[1-(3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
56. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
57. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
58. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
59. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
60. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
61. (R)-3-[(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
62. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
63. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
64. (R)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
65. (R)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
66. (S)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
67. 3-[1-(3,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
68. (S)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
69. (R)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
70. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
71. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
72. 3-[2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페녹시)-프로필]피롤리딘
73. 3-[1-(4-플루오로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
74. 3-[1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
75. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
76. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘
77. 3-[2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]피롤리딘
제조예 4
(S) -3-( (R) -1- 히드록시펜틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00046
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.8 g, 18.8 mmol)와 THF (40 mL, 500 mmol)를 질소 하에서 조합하고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음 에테르 (14.1 mL, 28.2 mmol) 중 2.0M n-부틸마그네슘 클로라이드를 20분에 걸쳐서 방울로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 천천히 밤새 따뜻해지게 방치하였다. 그후 상기 반응을 멈추기 위하여 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)을 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaHCO3 (1 x100 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1 x 100 mL)으로 세척한 후, 무수물 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 엷은, 노란색 오일 (5.2 g)이 되었다. 상기 오일을 정제 HPLC에 의하여 정제하였다. 잔류물을 50% AcOH/H2O에 녹이고 부분입체 이성질체를 2" 컬럼에서 40 mL/분으로 80분에 걸쳐서 (10-70% MeCN/H2O 및 0.05% TFA)의 농도구배를 사용하여 분리하였다. 상기 수집된 분획을 감압 동결 건조하여 오일로서 하기를 수득하였다: (S)-3-((S)-1-히드록시펜틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (100 mg; 첫번째 용출 피크) 및 (S)-3-((R)-1-히드록시펜틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (789 mg; 두번째 용출 피크).
실시예 7
(S) -3-[ (R) -1-(2,4,5- 트리플루오로페녹시 ) 펜틸 ] 피롤리딘
Figure pct00047
(S)-3-((R)-1-히드록시펜틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (40.0 mg, 155 μmol)을 DMF (100 mL, 12.9 mmol)에 녹였다. 교반하면서, 오일 중 60% 수소화 나트륨(0.4:0.6, 수소화 나트륨:미네랄 오일, 18.6 ㎎, 311 μmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 1,2,4,5-테트라플루오로벤젠 (52.1 ㎕, 466　μmol)을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응은 MeOH (1 mL)로 종료시키고, 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. EtOH 중 1.25M HCl(2.0 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 정제 HPLC로 농축하고 정제하여 모노-TFA 염 (19.2 ㎎, 97% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H20F3NO에 대하여 계산값 288.15; 실측값 288.2.
실시예 8
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱd를 갖는, 화합물 8-1 내지 8-13를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00048
Figure pct00049
1. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
2. (S)-3-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
3. (S)-3-[(R)-1-(4-플루오로페녹시)펜틸]피롤리딘
4. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
5. (S)-3-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
6. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
7. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
8. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
9. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
10. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
11. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)펜틸]피롤리딘
12. (S)-3-[(R)-1-(2,6-디클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
13. (S)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)펜틸]피롤리딘
제조예 5
(S) -3-( (S) -1-히드록시-3- 메틸부틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00050
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6.0 g, 30.1 mmol)와 THF (60 mL, 700 mmol)를 질소 하에서 조합하고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 에테르 (18.1 mL, 36.1 mmol) 중 2.0M 이소부틸마그네슘 클로라이드를 10분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 방치하였다. 그 후 반응을 정지시키기 위하여 수성 포화된 NH4Cl (100 mL)을 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1 x 100 mL)으로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (S)-3-((S)-1-히드록시-3-메틸부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.6　g) 및 (S)-3-((R)-1-히드록시-3-메틸부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.2　g)을 수득하였다.
이 실험을 유사한 조건 하에서 반복하고 생성물은 하기 NMR을 가졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.59 (ddd, J = 9.8, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 2.25-2.09 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.17 (ddd, J = 13.8, 9.8, 2.8 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 6H).
실시예 9
(S) -3-[ (S) -1-(2,3- 디클로로페녹시 )-3- 메틸부틸 ] 피롤리딘
Figure pct00051
(S)-3-((S)-1-히드록시-3-메틸부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (50　㎎, 0.2 mmol)을 DMF (940 ㎕, 12 mmol)에 녹였다. 그 후 수소화 나트륨(5.6 mg, 233 μmol)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로-3-플루오로-벤젠 (64.1 ㎎, 388 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. EtOH (1.1　mL, 1.3 mmol) 중 1.2M HCl를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 정제 HPLC로 농축하고 정제하여 모노-TFA 염 (37.4 mg, 100% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H21Cl2NO에 대하여 계산값 302.10; 실측값 302.2.
실시예 10
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱe를 갖는, 화합물 10-1 내지 10-86를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
1. (S)-3-[(S)-1-(2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
2. 3-[1-(2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
3. 3-[1-(2-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
4. (S)-3-[(S)-1-(2-메톡시페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)-1-(3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
6. 3-[1-(3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
7. 3-[3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
8. (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
9. 3-[1-(4-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
10. 3-[1-(4-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
11. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
12. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
13. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
14. (R)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
15. 3-[3-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
16. (S)-3-[(S)-3-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
17. (S)-3-[(R)-3-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)부틸]피롤리딘
18. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
19. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
20. 3-[1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
21. (S)-3-[(S)-1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
22. 3-[1-(2,3-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
23. (S)-3-[(R)-1-(2,3-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
24. (R)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
25. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
26. 3-[1-(3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
27. (S)-3-[(R)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
28. (R)-3-[(S)-1-(2-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
29. 3-[1-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
30. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
31. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
32. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
33. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
34. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
35. 3-[1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
36. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
37. (R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
38. 1-[2-플루오로-6-((S)-3-메틸-1-(S)-피롤리딘-3-일-부톡시)페닐]에타논
39. 3-[1-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
40. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
41. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
42. (S)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
43. (R)-3-[(S)-1-(2,4-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
44. (S)-3-[(R)-1-(2,4-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
45. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
46. (R)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
47. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
48. 3-[1-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
49. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
50. (S)-3-[(S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
51. (S)-3-[(S)-1-(2,5-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
52. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
53. 3-[1-(2,6-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
54. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
55. (S)-3-[(R)-1-(2,6-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
56. (R)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
57. (S)-3-[(S)-3-메틸-1-(2,4,5-트리플루오로페녹시)부틸]피롤리딘
58. 3-[1-(3,6-디클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
59. 3-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
60. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
61. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
62. 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
63. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
64. 3-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
65. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
66. 3-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
67. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
68. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-2,3-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
69. (S)-3-[(S)-1-(3,6-디클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
70. 3-[1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
71. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
72. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
73. (S)-3-[(R)-1-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
74. (S)-3-[(S)-1-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
75. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
76. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-3-메틸페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
77. (S)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
78. 3-[1-(3,5-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
79. (S)-3-[(R)-1-(3,5-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
80. (R)-3-[(S)-1-(3,5-디클로로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
81. (S)-3-[(S)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
82. 3-[1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
83. (S)-3-[(R)-1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
84. 3-[1-(2,6-디클로로-3,5-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
85. (S)-3-[(S)-1-(2,6-디클로로-3,5-디플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
86. (S)-3-[(S)-1-(2-클로로-3,5,6-트리플루오로페녹시)-3-메틸부틸]피롤리딘
제조예 6
(S) -3-( (R) -2-에틸-1- 히드록시부틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00056
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.8 g, 3.8 mmol;)와 THF (8 mL, 90 mmol)를 질소 하에서 조합하고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 에테르 (4.70 mL, 9.4 mmol) 중 2M 3-펜틸마그네슘 브로마이드를 1시간에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 방치하였다. 그 후 반응을 정지시키기 위하여 수용액 포화된 NH4Cl (5 mL)을 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 포화된 수용액 NaHCO3 (25 mL) 및 포화된 수성 NaCl (25 mL)으로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5-25% EtOAc)로 정제하여 깨끗한 오일로서 하기를 수득하였다:
(S)-3-((R)-2-에틸-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (48　㎎, 두번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.59-3.55 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 6H).
(S)-3-((S)-2-에틸-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (28　㎎, 첫번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.51-3.43 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) 1.45-1.40 (2H, m), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 6H).
실시예 11
(S) -3-[ (R) -1-(2,3- 디클로로페녹시 )-2- 에틸부틸 ] 피롤리딘
Figure pct00057
(S)-3-((R)-2-에틸-1-히드록시부틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (28　㎎, 0.1 mmol)을 DMF (380 ㎕, 4.9 mmol)에 녹였다. 오일 중 60% 수소화 나트륨(0.4:0.6, 수소화 나트륨:미네랄 오일, 18.6 ㎎, 310 μmol)을 천천히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로-3-플루오로벤젠 (23.8 ㎕, 206 μmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, EtOH 중 1.25M HCl (578 ㎕, 722　μmol)로 처리한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 진공 하에서 농축하고 1:1 AcOH:H2O에 재용해하고, 여과하여, 정제 HPLC에 의하여 정제하여 모노-TFA 염 (5.3 ㎎, 97% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C16H23Cl2NO에 대하여 계산 값 316.12; 실측값 316.3.
실시예 12
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅱf를 갖는, 화합물 12-1을 갖는 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00058
Figure pct00059
1. (S)-3-[(S)-1-(2,3-디클로로페녹시)-2-에틸부틸]피롤리딘
실시예 13
(S) -3-[ (S) -1-(나프탈렌-1- 일옥시 )프로필] 피롤리딘
Figure pct00060
(S)-3-((S)-1-히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (500 ㎎, 2.2　mmol)을 DMF (8.0 mL, 100 mmol)에 녹였다. 60:40 NaH:미네랄 오일 (262 mg, 6.5 mmol)을 세 분리된 부분으로 천천히 첨가한 후 15분 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 2-플루오로나프탈렌 (562 ㎕, 4.4 mmol)으로 처리하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 200 ㎎의 60% NaH:미네랄 오일을 추가로 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 거품이 멈출 때까지 상기 반응을 MeOH로 정지시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 BOC-중간체를 실리카 겔 크마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의하여 정제하였다. 그 후 상기 정제된 물질을 EtOH 중 1.25M HCl (12.2 mL, 15.3 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 높은 진공에 두어서 기름같은 화합물(모노-HCl 염; 242 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C17H21NO에 대하여 계산 값 256.16; 실측값 256.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.94 (s, 2H), 8.22-8.14 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.56-7.36 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.20-31.5 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 14
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅵa를 갖는, 화합물 14-1 내지 14-9를 갖는 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00061
Figure pct00062
1. (S)-3-[(R)-1-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]피롤리딘
2. (S)-3-[(R)-1-(나프탈렌-1-일옥시)부틸]피롤리딘
3. (S)-3-[(S)-1-(나프탈렌-1-일옥시)부틸]피롤리딘
4. (R)-3-[(S)-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]피롤리딘
6. (S)-3-[(R)-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]피롤리딘
7. (R)-3-[(R)-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)프로필]피롤리딘
8. (S)-3-[(S)-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)부틸]피롤리딘
9. (S)-3-[(R)-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일옥시)부틸]피롤리딘
제조예 7
(S) -3-( (R) - 시클로프로필히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르 및 (S) -3-( (S) -시 클로프로필히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00063
(S)-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.0 g, 5 mmol)와 THF (10 mL, 100 mmol)를 질소 하에서 조합하고, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 THF (15 mL, 7.5 mmol) 중 0.5M 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 10분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 실온에서 따뜻하게 방치하였다. 그 후 반응을 정지시키기 위하여 수용액 포화된 NH4Cl (30 mL)을 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 포화된 수용액 NaHCO3 (1 x 30 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1 x 30 mL)으로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 2" 컬럼에서 정제 HPLC (80분에 걸쳐서 15-55% MeCN:H2O +0.05% TFA)에 의하여 정제하여 (S)-3-((R)-시클로프로필히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (520 ㎎, 두번째 용출 피크) 및 (S)-3-((S)-시클로프로필히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (418 ㎎, 첫번째 용출 피크)를 수득하였다. 감압 동결 건조된 고체를 EtOAc에 녹이고 포화된 수용액 NH4CO3으로 세척하고, 유기물을 분리하며, Na2SO4에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다.
(S,S) 화합물 (첫번째 용출 피크)에 대하여: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.69-3.48 (m, 3H), 3.48-2.98 (m, 6H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.63-2.16 (m, 2H), 2.16-1.88 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.47 (s, 20H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.68-0.35 (m, 4H), 0.35-0.20 (m, 4H).
(S,R) 화합물 (두번째 용출 피크)에 대하여: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.71-3.39 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.01-0.87 (m, 1H), 0.67-0.46 (m, 1H), 0.27 (d, J = 19.2 Hz, 1H).
실시예 15
(S) -3-[ (R) -(3- 클로로 -2-메틸페녹시)시클로 프로필메틸 ]피롤리딘
Figure pct00064
(S)-3-((R)-시클로프로필히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.1 mmol)을 DMF (15 mL, 200 mmol)에 녹였다. 세척하고 건조된 수소화 나트륨 (298 ㎎, 12.4 mmol)을 세 분리된 부분으로 천천히 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 2-클로로-6-플루오로톨루엔 (749 ㎕, 6.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 BOC-보호된 중간체를 실리카 겔 크마토그래피 (10분 동안 헥산 중 0-10% EtOAc, 10분에 10-50%)에 의하여 정제하며 바람직한 분획물을 분리하고 농축하였다. 그 후 조 물질을 EtOH 중 1.25M HCl (23.2 mL, 29.0 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 진공 하에서 농축하고 정제 HPLC에 의하여 정제하여 모노-TFA 염 (240 ㎎, 99.4% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H20ClNO에 대한 계산값, 266.12; 실측값 266.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.14 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 7.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 1H), 0.43-0.35 (m, 1H), 0.27-0.20 (m, 1H), 0.19-0.11 (m, 1H).
실시예 16
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅲa를 갖는, 화합물 16-1 내지 16-104를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
1. (S)-3-[(S)-(2-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
2. (S)-3-[(R)-(2-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
3. (S)-3-((S)시클로프로필-o-톨일옥시메틸)피롤리딘
4. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2-메틸술파닐페녹시)메틸]피롤리딘
5. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2-메틸술파닐페녹시)메틸]피롤리딘
6. (R)-3-[(S)시클로프로필-(2,3-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
7. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,3-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
8. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
9. (S)-3-[(S)-(2-클로로-3-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
10. (S)-3-[(R)-(2-클로로-3-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
11. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
12. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3-디메틸페녹시)-메틸]피롤리딘
13. (R)-3-[(S)-(3-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
14. (R)-3-[(R)-(3-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
15. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
16. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
17. (S)-3-[(R)-(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
18. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
19. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
20. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
21. (R)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
22. (S)-3-[(S)-(2-클로로-4-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
23. (S)-3-[(S)-(2-클로로-4-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
24. (R)-3-[(R)-(2-클로로-4-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
25. (S)-3-[(S)-(2-브로모-4-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
26. (R)-3-[(R)-(2-브로모-4-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
27. (R)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디메틸페녹시)-메틸]피롤리딘
28. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디메틸페녹시)-메틸]피롤리딘
29. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
30. (S)-3-[(R)-(4-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
31. (R)-3-[(S)-(4-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
32. (R)-3-[(R)-(4-클로로-2-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
33. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-메틸]피롤리딘
34. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-메틸]피롤리딘
35. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
36. (R)-3-[(R)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
37. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
38. (S)-3-[(R)-(4-클로로-2-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
39. (S)-3-[(R)시클로프로필-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
40. (S)-3-[(S)시클로프로필-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
41. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
42. (S)-3-[(R)-(4-클로로-2-에톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
43. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2-시클로헥실페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
44. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,6-디클로로페녹시)-메틸]피롤리딘
45. (S)-3-[(S)-(2-클로로-6-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
46. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3,4-트리플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
47. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,3,4-트리플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
48. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2,3-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
49. (S)-3-[(R)-(4-클로로-2,3-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
50. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
51. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
52. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
53. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
54. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디플루오로-3-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
55. (S)-3-[(S)시클로프로필-(3,4-디클로로-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
56. (S)-3-[(R)시클로프로필-(3,4-디클로로-2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
57. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,5-디클로로-3-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
58. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3,6-트리클로로페녹시)메틸]피롤리딘
59. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
60. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,3-디클로로-6-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
61. (S)-3-[(S)-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
62. (S)-3-[(S)-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
63. (S)-3-[(R)-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
64. (S)-3-[(S)-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
65. (S)-3-[(R)-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
66. (S)-3-[(S)-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
67. (S)-3-[(R)-(3-클로로-2,6-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
68. (S)-3-[(S)-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
69. (S)-3-[(R)-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
70. (S)-3-[(S)-(6-클로로-2-플루오로-3-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
71. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4,5-트리클로로페녹시)메틸]피롤리딘
72. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로-5-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
73. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디클로로-5-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
74. (S)-3-[(S)-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
75. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
76. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디클로로-6-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
77. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
78. (S)-3-[(R)시클로프로필-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)메틸]피롤리딘
79. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
80. (S)-3-[(R)-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
81. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2-에틸-4,6-디플루오로페녹시)-메틸]피롤리딘
82. (S)-3-[(S)-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
83. (S)-3-[(S)시클로프로필-(2,4-디클로로-3,5-디메틸페녹시)-메틸]피롤리딘
84. (S)-3-[(S)-(3-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
85. (S)-3-[(R)-(3-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
86. (S)-3-[(S)시클로프로필-(3-메틸술파닐페녹시)메틸]피롤리딘
87. (S)-3-[(S)시클로프로필-(3,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
88. (S)-3-[(R)시클로프로필-(3,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
89. (S)-3-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
90. (R)-3-[(R)-(3-클로로-4-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
91. (S)-3-[(R)-(4-클로로-3-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
92. (R)-3-[(R)-(4-클로로-3-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
93. (S)-3-[(S)-(4-클로로-3-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
94. (S)-3-[(S)-(4-클로로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
95. (S)-3-[(R)-(4-클로로-3-메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
96. (S)-3-[(S)시클로프로필-(3,5-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
97. (S)-3-[(R)시클로프로필-(3,5-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
98. (S)-3-[(S)-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
99. (S)-3-[(R)-(3-클로로-5-플루오로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
100. (S)-3-[(S)-(3-클로로-5-메톡시페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
101. (S)-3-[(S)-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
102. (S)-3-[(R)-(4-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
103. (S)-3-[(S)-(4-클로로페녹시)시클로프로필메틸]피롤리딘
104. (S)-3-[(S)시클로프로필-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]피롤리딘
제조예 8
3-( 시클로펜틸히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00069
2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (9.3 g, 50.4 mmol)를 질소 하에서 THF (60 mL, 800 mmol)에 녹인 후 -78℃로 냉각시켰다. 헵탄/THF/에틸벤젠 (34 mL) 중 2M 리튬 디이소프로필아미드를 40분에 걸쳐 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (6.1 mL, 50 mmol)를 THF (4.0 mL, 49 mmol)에 녹이고 30분 동안 용액에 주사기로 방울로 천천히 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)으로 정지시키고 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화된 수용액 NaHCO3 (2 x 75 mL), 그 후 포화된 수성 NaCl로 세척하였다. 수용액 층들을 조합하고 EtOAc (75 mL)로 재-추출하였다. 상기 유기 층들을 조합하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 상기 물질을 높은 진공에 10분 동안 두어서 조 오일을 수득하였다. 상기 오일을 50% AcOH/H2O에 녹이고 정제(preparative) HPLC (10-70% MeCN/H2O; 0.05% TFA; 2" 컬럼에서 40 mL/분으로 80 분에 걸쳐서)로 정제하였다. 분획들을 수집하고 감압 동결 건조하여 노란색 고체로서 3-시클로펜탄카르보닐 -2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6 g)을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H23NO4에 대하여 계산값 281.3; 실측값 282.2.
3-시클로펜탄카르보닐-2-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.2 g, 4.4　mmol)를 질소 하에서 THF (3.5 mL, 43.7 mmol)에 녹였다. THF 중 2M BH3·Me2S(6.6 mL, 13.1 mmol)를 15분에 걸쳐서 주사기로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 48시간이 더 경과한 후에, 상기 혼합물을 얼음 수조에 방치하고 차가운 MeOH (100　mL)으로 천천히 반응을 정지시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, EtOAc (30　mL)로 희석하고, 포화된 수용액 NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 노란색 오일 (300 mg)을 수득하였다. 상기 오일은 정제 HPLC로 정제하였다 (2" 컬럼; 5-50% MeCN/H2O; 0.1% TFA 완충액; 40 mL/분으로 80분에 걸쳐서). 요구되는 분획을 수집하고, 동결시키고 감압 동결 건조하여 표제 화합물 (939 ㎎)을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H27NO3, 에 대하여 계산값 269.3; 실측값 270.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.60-3.50 (m, 4H), 3.40 (t, 1H), 2.00-1.59 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 11H), 1.50 (s, 9H).
실시예 17
3-[(2- 클로로 -4- 메틸페녹시 ) 시클로펜틸메틸 ] 피롤리딘
Figure pct00070
3-(시클로펜틸히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (94 ㎎, 35 μmol)을 DMF (1.1 mL, 14 mmol)에 녹였다. 오일 중 60% 수소화 나트륨 (60:40, 수소화 나트륨:미네랄 오일, 17 ㎎, 420 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서, 15분동안 교반하였다. 3-클로로-4-플루오로톨루엔 (130 ㎕, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 MeOH (1 mL)으로 정지시키고 진공 하에서 DMF/MeOH을 제거하였다. 고체를 여과시킨 후 EtOH 중 1.25M HCl(1.0 mL, 1.3 mmol)를 사용하여 탈보호시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
조 생성물을 1:1 AcOH:H2O (1.4 mL)에 녹이고, 여과하고, 정제 HPLC에 의하여 정제하여 모노-TFA 염 (4.2 mg, 100% 순도)로서 모든 4가지 입체이성질체 (R,R, R,S, S,S, 및 S,R)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C17H24ClNO에 대하여 계산값 294.15; 실측값 294.2.
실시예 18
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅲb를 갖는, 화합물 18-1 내지 18-12를 모노-TFA 염으로서 또한 제조하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
일부 생성물은 모든 네가지 입체이성질체의 "혼합물"로서 얻어졌다: R,R, R,S, S,S, 및 S,R. 일부 생성물은 거울상 이성질체의 SS / RR 혼합물을 표시하는 두번째 피크와, 정제 HPLC로 분리 정제되었다.
1. 3-[시클로펜틸-(2,3-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
2. 3-[(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로펜틸메틸]피롤리딘
3. 3-[(3-클로로-2-트리플루오로메틸페녹시)시클로펜틸메틸]피롤리딘
4. 3-[시클로펜틸-(2,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
5. 3-[시클로펜틸-(2,4-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
6. 3-[(2-클로로-4-메틸페녹시)시클로펜틸메틸]피롤리딘
7. 3-[(4-클로로-2-메틸페녹시)시클로펜틸메틸]피롤리딘
8. 3-[시클로펜틸-(2,6-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
9. 3-[시클로펜틸-(3,5-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
10. 3-[시클로펜틸-(3,5-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
11. 3-[(4-클로로페녹시)시클로펜틸메틸]피롤리딘
12. 3-[시클로펜틸-(4-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
제조예 9
(S) -3-( (R) - 시클로헥실히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00073
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.8 g, 13.8 mmol)를 질소 하에서 THF (50 mL)에 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2.0M; 10.0 mL, 20.0 mmol, 1.4 당량)를 약 10분에 걸쳐 주사기로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 얼음 수조에 30분 동안 방치하였다. 상기 반응을 포화된 수성 NH4Cl (15 mL)으로 정지시켰다. THF를 감압 하에서 제거하고, 남은 물질을 EtOAc (3　x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 (25 mL)과 포화된 NaCl (25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 MeCN (10 mL), 물 (8 mL), 및 MeOH (11 mL)에 녹였다. 상기 물질을 세 부분으로서 정제 HPLC (2" C18 컬럼; 1시간에 걸쳐서 20-50% MeCN; 바람직한 화합물을 ~46%로 회수하였다)로 정제하였다. 분획들을 각각 첫번째 용출 및 두번째 용출로부터 수집하고, MeCN을 제거하였다. 각 분획을 DCM (3 x 125 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (S)-3-((S)-시클로헥실히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.1 g; 첫번째 용출 피크) 및 (S)-3-((R)-시클로헥실히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.7 g; 두번째 용출 피크)을 수득하였다.
실시예 19
(S) -3-[ (S) - 시클로헥실 -(2,6- 디클로로페녹시 ) 메틸 ] 피롤리딘
Figure pct00074
(S)-3-((R)-시클로헥실히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (190 ㎎, 670 μmol)를 PPh3 (79 mg, 0.3 mmol), THF (0.2 mL), 및 2,6-디클로로페놀 (73 ㎎, 0.5 mmol)과 조합하였다. DIAD (59 ㎕, 0.3 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 세워 두었다. 디옥산 (0.5 mL, 2.0 mmol) 중 EtOH (1.0 mL) 및 4.0 N HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 세워 두었다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 남은 물질을 50% AcOH (6 mL)에 녹이고 정제 HPLC (1" C18 컬럼; 1시간에 걸쳐서 10-50% MeCN)로 정제하였다. 깨끗한 분획을 모으고 감압 동결 건조하여 모노-TFA 염 (37 ㎎, 95% 순도)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C17H23Cl2NO에 대하여 계산값 328.12; 실측값 328.4.
실시예 20
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅲc를 갖는, 화합물 20-1 내지 20-7을 모노-TFA 염으로서 또한 제조하였다:
Figure pct00075
Figure pct00076
(S,R) 화합물은 (S,R) 알콜을 사용하여 제조하였다. RR / SS and RS / SR 화합물은 각각, (R,R) 알콜 및 (R,S) 알콜을 사용하여 제조하였다.
1. (S)-3-[(R)-시클로헥실-(2-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
2. 3-[시클로헥실-(2-메톡시페녹시)메틸]피롤리딘
3. (S)-3-[(R)-시클로헥실-(2-니트로페녹시)메틸]피롤리딘
4. 1-[2-((R)-시클로헥실-(S)-피롤리딘-3-일-메톡시)페닐]에타논
5. (S)-3-[(R)-(2-클로로-3-플루오로페녹시)시클로헥실메틸]피롤리딘
6. 3-[시클로헥실-(3,5-디클로로페녹시)메틸]피롤리딘
7. (S)-3-[(R)-시클로헥실-(3-플루오로페녹시)메틸]피롤리딘
제조예 10
3-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 히드록시메틸 ] 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00077
(S)-3-((R)-시클로헥실히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성에 대한 제조예 9에서 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 LiHMDS을 질소 하에서 THF 에 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. (50℃에서 2시간 동안 THF 중 티오닐 클로라이드와 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산의 처리에 의하여 제조된) 4,4-디플루오로-시클로헥산카르보닐 클로라이드를 그 다음에 첨가하고 얻어진 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음 밤새 실온에 도달하도록 하였다. THF 중 BH3·Me2S를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1시간 동안 환류시켰다. 고체 (1.03 g)를 분리하고 1:1 AcOH:H2O (20 mL)에 녹이고 정제 HPLC (BDS, 40-60%)로 정제하였다. 이것은 2번 반복하여 하기를 수득하였다:
SS / RR 입체이성질체 (220 ㎎; 첫번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ3.37-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34-1.26 (m, 2H).
SR / RS 입체이성질체 (360 ㎎; 두번째 용출 피크). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ3.40-3.32 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H).
실시예 21
3-[(3,5- 디클로로 - 페녹시 )-(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 메틸 ] 피롤리딘
Figure pct00078
(R)-3-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)히드록시메틸]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (44.0 ㎎, 138 μmol), 요오드화 구리(I) (7.9 ㎎, 41 μmol), o-페난트롤린 (15 ㎎, 83 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (89.8 ㎎, 276 μmol)를 조합하였다. 1,3-디클로로-5-아이오도벤젠 (75.2 ㎎, 276 μmol)를 첨가한 후, 톨루엔 (220 ㎕, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물로부터 공기 방울이 나오고, 용기를 밀봉한 후, 상기 혼합물을 105℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 헹군 후, 농축시켰다. 상기 조 물질을 EtOH 내 1.25M HCl (5.8　mL, 7.2 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 1:1 AcOH:H2O에 재용해시키고 정제 1:1 HPLC로 정제하여 모노-TFA 염 (1.5 ㎎, 96% 순도)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C17H21Cl2F2NO에 대하여 계산값 364.10; 실측값 364.0.
실시예 22
(S) -3-[ (S) -시클로프로필(나프탈렌-1- 일옥시 ) 메틸 ] 피롤리딘
Figure pct00079
(S)-3-((S)-시클로프로필히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (35 ㎎, 140 μmol), 요도드화 구리(I) (8.3 ㎎, 43.5 μmol), o-페난트롤린 (15.7 ㎎, 87　μmol), 및 1-아이오도나프탈렌 (73.7 ㎎, 290 μmol)을 조합하였다. 톨루엔 (463 ㎕, 4.4 mmol)을 첨가한 후, 세슘 카르보네이트 (94.5 ㎎, 290 μmol)을 첨가하였다. 혼합물로부터 공기 방울이 나오고, 용기를 밀봉한 후, 상기 혼합물을 105℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 헹군 후, 농축시켰다. 상기 조 물질을 EtOH 내 1.25M HCl (1.2 mL, 1.5 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 1:1 AcOH:H2O에 재용해시키고 정제 HPLC로 정제하여 모노-TFA 염 (3.5 ㎎, 99% 순도)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C18H21NO에 대하여 계산값 268.16; 실측값 　268.2.
실시예 23
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅵa를 갖는, 화합물 23-1 및 23-2를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
1. (S)-3-[(R)-시클로프로필-(2-메틸-3-비닐페녹시)메틸]피롤리딘
2. (S)-3-[(S)-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)시클로프로필메틸]피롤리딘
제조예 11
(S) -3-( (S) -1-히드록시- 부트 -3- 에닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00082
(S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.5 g, 7.5 mmol)를 THF (15.0 mL, 186 mmol)에 녹였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 알릴마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1.0M; 11.3 mL, 11.3 mmol)를 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 밤새 천천히 따뜻하게 하였다. 상기 반응은 포화된 수성 NH4Cl (30 mL)으로 정지시키고, 방울로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출한 후, 조합된 유기 층들을 포화된 수성 NaHCO3 (1 x 30 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1　x 30　mL)으로 세척한 후, 무수물 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 그 다음에 정제 HPLC (10-50% MeCN:H2O; 0.05% TFA; 80분에 걸쳐서)으로 정제하였다. 각 부분입체 이성질체를 EtOAc에 녹이고 포화된 수용액 NH4CO3을 첨가함으로써 유리 염기화시켰다(free based). 유기물을 분리하고 Na2SO4으로 건조시키고, 용매를 제거하여 (S)-3-((S)-1-히드록시-부트-3-에닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (105 ㎎; 첫번째 용출 피크) 및 (S)-3-((R)-1-히드록시-부트-3-에닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (90 ㎎; 두번째 용출 피크)를 수득하였다.
실시예 24
(S) -3-[ (S) -1-(3- 클로로 -2- 메틸페녹시 ) 부트 -3- 에닐 ]- 피롤리딘
Figure pct00083
(S)-3-((S)-1-히드록시-부트-3-에닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (31 ㎎, 130 μmol)을 DMF (470 ㎕, 6.1 mmol)에 녹였다. 오일 중 60% 수소화 나트륨 (0.4:0.6, 수소화 나트륨:미네랄 오일, 10.1 mg, 169 μmol)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 세워두었다. 2-클로로-6-플루오로톨루엔 (47.0 ㎕, 390 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 MeOH로 정지시키고, 용매를 제거하였다. EtOH 중 1.2M HCl (630 ㎕, 760 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 농축하고 정제 HPLC로 정제하여 모노-TFA 염 (1 ㎎, 100% 순도)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C15H20ClNO에 대하여 계산값 266.12; 실측값 266.0.
실시예 25
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅳa를 갖는, 화합물 25-1 및 25-2를 또한 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00084
Figure pct00085
1. (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)부트-3-에닐]피롤리딘
2. (S)-3-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸페녹시)부트-3-에닐]피롤리딘
제조예 12
(S) -3-(1- 히드록시프로프 -2- 이닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure pct00086
THF (6.3 mL, 3140 μmol) 중 0.5 M 에티닐마그네슘 브로마이드를 0℃에서 THF (5 mL, 60 mmol) 중 (S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.5 g, 2 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐서 방울로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 따뜻하게 두었다. 4시간 후, 상기 반응을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 정지시키고 EtOAc (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다.
그 후 이 물질을 MeCN (2.0 mL), 물 (3.0 mL) 및 AcOH (3.0 mL)의 혼합물에 녹이고, 여과시키고 역상 정제 HPLC로 정제하였다. 상기 혼합된 분획물들을 조합하고 동결 건조하였다. 감압 동결 건조 후, 고체를 EtOAc (40.0 mL) 및 포화된 NaHCO3 (20.0 mL) 사이로 분획시켰다. 유기 층을 포화된 수성 NaCl (20.0 mL)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 노르스름한 오일 (168.2 mg)로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
(S) -3-[1-(2,3,6- 트리클로로페녹시 ) 프로프 -2- 이닐 ] 피롤리딘
Figure pct00087
(S)-3-(1-히드록시프로프-2-이닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (21.0 mg, 93.2 μmol) 및 DIAD (22.0 ㎕, 112 μmol)의 혼합물을 실온에서 톨루엔 (65　㎕, 610 μmol)에 녹였다. PPh3 (29.3 mg, 112 μmol) 및 2,3,6-트리클로로페놀 (20.2 mg, 102 μmol)을 톨루엔 (0.1 mL, 1 mmol)에 녹이고 100℃에서 가열하였다. t-부틸 에스테르 혼합물을 100℃에서 페놀 혼합물로 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 열에서 제거하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 농축시키고 얻어진 잔류물을 EtOH 중 1.25M HCl (0.6 mL, 0.8 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 50% AcOH/H2O (1.4 mL) 및 MeCN (0.2 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 여과시키고 역상 정제 HPLC로 정제하여 모노-TFA 염 (21.2 ㎎, 99% 순도)로서 표제 물질을 수득하였다. MS m/z: [M+H]+ C13H12Cl3NO에 대하여 계산값 304.00; 실측값 304.0.
실시예 27
상기 실시예에 기재된 과정에 따르고, 적절한 시작 물질 및 시약을 치환하면서, 식 Ⅴa를 갖는, 화합물 27-1 및 27-2를 모노-TFA 염으로서 제조하였다:
Figure pct00088
Figure pct00089
1. (S)-3-[1-(2,3-디클로로페녹시)프로프-2-이닐]피롤리딘
2. (S)-3-[1-(4-클로로-2-메틸페녹시)프로프-2-이닐]피롤리딘
분석 1
hSERT , hNET , 및 hDAT 결합 분석
운반체에서 피검 화합물들의 pKi를 결정하기 위하여, 각각의 사람 재조합 운반체 (hSERT 또는 hNET 또는 hDAT)를 발현하는 세포로부터 준비된 막에 결합하는 표지된 리간드 (3H-시탈로프람 또는 3H-니속세틴 또는 3H-WIN35428)의 저해를 측정하는데 막 방사성리간드 결합 분석(membrane radioligand binding assay)을 사용하였다.
hSERT , hNET , 또는 hDAT 를 발현하는 세포로부터 막의 준비
hSERT 또는 hNET로 안정적으로 형질감염된 재조합 인간 배아 신장 (HEK-293) 유래 세포주를 각각, 37 ℃에서, 5% CO2 가습 인큐베이터에서, 10% 투석된(dialyzed) FBS (hSERT에 대해) 또는 FBS (hNET에 대해), 100 ㎍/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/ml의 아미노글리코시드 항생제인 G418로 보충된, DMEM 배지에서 성장시켰다. 배양물이 80 % 컨플루언스에 도달했을 때, 세포들을 (Ca2+ 및 Mg2+를 포함하지 않는) PBS에서 완전히 세척하고 PBS 중 5 mM EDTA를 사용하여 떼어냈다. 세포들을 원심분리에 의해 펠렛으로 만들고, 용해 완충액 (1 mM EDTA를 포함하는, 10 mM Tris-HCl, pH 7.5) 중에 재현탁시키고, 균질화하고, 원심분리에 의해 펠렛으로 만든 다음, 4 ℃에서 5O mM Tris-HCl, pH 7.5 및 10% 수크로오스 중에 재현탁시켰다. 막 현탁액의 단백질 농도를 Bio-Rad 브래드포드 단백질 분석 키트를 사용하여 결정하였다. 막을 급속 동결시키고 -80 ℃에서 보관하였다. hDAT을 발현하는 중국 햄스터 난소 막 (CHO-DAT)을 PerkinElmer로부터 구입하여 -80 ℃에서 보관하였다.
결합 분석
96-웰 분석 플레이트에서 전체 부피 200 ㎕의 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4) 중에서, SERT, NET 및 DAT에 대해 각각 막 단백질 0.5, 1, 및 3 ㎍을 사용하여 결합 분석을 실시하였다. 3H-시탈로프람, 3H-니속세틴 또는 3H-WIN35428 각각에 대한 방사성 리간드 Kd 값을 결정하기 위한 포화 결합 연구를, 0.005-10 nM (3H-시탈로프람); 0.01-20 nM (3H-니속세틴) 및 0.2-50 nM (3H-WIN35428) 범위의 12가지 서로 다른 농도의 방사성 리간드를 사용하여 수행하였다. 피검 화합물의 pKi 값을 결정하기 위한 저해 분석은 1.0 nM 3H-시탈로프람, 1.0 nM 3H-니속세틴 또는 3.0 nM 3H-WIN35428을 사용하여, 10 pM 내지 100 μM의 11가지 서로 다른 농도의 피검 화합물로 수행하였다.
피검 화합물의 스톡 용액 (DMSO 중 10 mM)을 준비하고, 희석 완충액 (50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA, 400 μM 아스코르브산)을 사용하여 연속적으로 희석시켰다. hSERT, hNET 또는 hDAT 각각에 대하여, (희석 완충액 중 각각) 1 μM 둘록세틴, 1 μM 데시프라민 또는 10 μM GBRl2909의 존재 하에서 비특이적 방사성 리간드 결합을 결정하였다.
22 ℃에서 60분간 인큐베이션 (또는 평형에 도달하기에 충분한 시간)한 후에, 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리된, 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 빠른 여과에 의해 막을 수득하고, 300 ㎕ 세척 완충액 (4 ℃에서 50 mM Tris-HCl, 0.9% NaCl, pH 7.5)으로 6회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 건조시키고, 약 45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)를 첨가하고 결합된 방사능을 액체 섬광 분광분석으로 정량하였다. GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 저해 곡선 및 포화 등온선(saturation isotherm)을 분석하였다. Prism GraphPad의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여, 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 도출하였다. 방사성 리간드에 대한 Kd 및 Bmax 값을 Prism GraphPad의 Saturation Binding Global Fit 알고리즘을 사용하여 포화 등온선으로부터 도출하였다. 피검 화합물들에 대한 pKi (Ki의 음의 상용로그값) 값을, 최적(best-fit) IC50 값, 및 방사성리간드의 Kd 값으로부터, 쳉-프루소프 방정식 (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108): Ki = IC5O/(1+[L]/Kd)([L] = 방사성 리간드 농도)를 사용하여 계산하였다.
이 분석에서 시험된 본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 pKi값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095

Figure pct00096
n.d. = 결정되지 않음
분석 2
hSERT, hNET, 및 hDAT 신경전달물질 흡수 분석
운반체에 대해 피검 화합물들의 pIC50 값을 결정하기 위하여, 각각의 운반체(hSERT, hNET 또는 hDAT)를 발현하는 세포로 3H-세로토닌 (3H-5-HT), 3H-노르에피네프린 (3H-NE), 및 3H-도파민 (3H-DA) 흡수의 저해를 측정하기 위하여 신경전달물질 흡수 분석을 사용하였다.
3 H-5-HT, 3 H-NE, 및 3 H-DA 흡수 분석
hSERT, hNET, 또는 hDAT로, 각각, 안정하게 형질감염된 HEK-293 유래 세포주를 37 ℃, 5% CO2 가습 인큐베이터에서, 10% 투석된 FBS (hSERT에 대해) 또는 FBS (hNET 및 hDAT에 대해), 100 ㎍/ml 페닐실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/ml의 아미노글리코시드 항생제인 G418 (hSERT 및 hNET에 대해) 또는 800 ㎍/ml (hDAT에 대해)가 보충된, DMEM 배지에서 성장시켰다. 배양이 80% 컨플루언스에 도달했을 때, 세포들을 (Ca2+ 및 Mg2+를 포함하지 않는) PBS로 완전히 세척하고, PBS 중 5 mM EDTA로 떼어냈다. 5분 동안 1100 rpm으로 원심분리하여 세포를 수득하고, PBS에 재현탁시켜 한번 세척한 다음, 원심분리하였다. 상등액을 버리고, 세포 펠렛을 HEPES (10 mM), CaCl2 (2.2 mM), 아스코르브산 (200 μM) 및 파르길린 (200 μM)을 포함하고, pH 7.4인 실온의 Krebs-Ringer 바이카르보네이트완충액에 부드럽게 분쇄하여 재현탁시켰다. 세포 현택액 중 세포의 최종 농도는 SERT, NET, 및 DAT 세포주 각각에 대해, 7.5 x 104 세포/ml, 1.25 x lO5 세포/ml, 및 5.0 x 104 세포/mL였다.
신경전달물질 흡수 분석은 SERT, NET 및 DAT 각각에 대해, 1.5 x 104 및 2.5 x 104 개의 세포로, 총 부피 400 ㎕의 분석 완충액 (HEPES (10 mM), CaCl2 (2.2 mM), 아스코르브산 (200 μM) 및 파르길린 (200 μM)을 포함하고 pH 7.4인 Krebs-Ringer 바이카르보네이트 완충액) 중에서, 96-웰 분석 플레이트에서 실시하였다. 피검 화합물의 pIC50 값을 결정하기 위한 저해 분석은 10 pM 내지 100 μM 범위의, 11가지 서로 다른 농도로 수행하였다. 피검 화합물의 스톡 용액 (DMSO 중 10 mM)을 제조하고, 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA, 400 μM 아스코르브산을 사용하여 연속적인 희석을 제조하였다. 방사성표지된 신경전달물질, 3H-5-HT (최종 농도 20 nM), 3H-NE (최종 농도 50 nM), 또는 3H-DA (최종 농도 100 nM)를 첨가하기 전에, 피검 화합물들을 각각의 세포와 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. hSERT, hNET 또는 hDAT 분석 각각에 대하여, (희석 완충액 중 각각) 2.5 μM 둘록세틴, 2.5 μM 데시프라민 또는 10 μM GBR-12909의 존재 하에 비특이적 신경전달물질 흡수를 결정하였다.
방사성 리간드와, 37 ℃에서, 10분간 인큐베이션한 후에, 1 % BSA로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 빠른 여과에 의해 세포를 수득하고, 650 ㎕ 세척 완충액 (얼음처럼 찬 PBS)으로 6회 세척하였다. 37 ℃에서 플레이트를 밤새 건조시키고, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)를 첨가하고, 삽입된 방사능을 액체 섬광 분광분석으로 정량하였다. GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 경쟁적 저해 곡선을 분석하였다. Prism GraphPad의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 도출하였다.
본 발명의 화합물을 이 분석 또는 Tsuruda et al. (2010) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 61(2):192-204에 기재된 바와 같이 형광-기초 분석(표에서 별표로 표시된 데이터)으로 시험하였고, 하기와 같이 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해 pIC50 값을 확인하였다.
Figure pct00097

Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
n.d. = 결정되지 않음
분석 3
생체 외(Ex Vivo) SERT 및 NET 운반체 점유 연구
피검 화합물의 생체 내 투여 (급성 또는 만성) 후에, 선택된 뇌 영역에서, SERT 및 NET의 생체 내 점유를 결정하기 위하여, 생체 외 방사성 리간드 결합 및 신경전달물질 흡수 분석을 사용하였다. 적절한 용량 (0.0001 내지 100 mg/kg)으로 피검 화합물을 투여한 후에 (정맥내, 복강내, 경구, 피하 또는 다른 경로), 랫트 (군 당 ≥n=4)를 특정 시점 (10분 내지 48시간)에 단두(decapitation)에 의해 안락사시키고, 뇌를 얼음 위에서 잘라내었다. 관련된 뇌 영역을 잘라내고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 동결시켜 보관하였다.
생체 외 SERT 및 NET 방사성리간드 결합 분석
생체 외 방사성리간드 결합 분석을 위하여, 비히클 및 피검 화합물-처리 동물로부터 준비된, 랫트 뇌 조 균질물과 SERT (3H-시탈로프람), 및 NET-(3H-니속세틴) 선택적 방사성리간드의 결합 초기 속도를 모니터링하였다 (Hess et al. (2004) J. Pharmacol . Exp . Ther . 310(2):488-497 참조). 조 뇌조직 균질물을, 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5mM KCl, pH 7.4 완충액의 0.15 mL (mg 젖은 중량 당)에 동결 조직 단편을 균질화하여 제조하였다. 방사성 리간드 결합 분석을 (25 ㎍ 단백질에 상응하는) 650 ㎍ 젖은 중량 조직을 사용하여, 총 부피 200 ㎕의 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, 0.025 % BSA, pH 7.4)으로 96-웰 분석 플레이트에서 실시하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과시켜 분석을 종료하기 전, 균질물을 각각 3H-시탈로프람 (3 nM) 및 3H-니속세틴 (5 nM)과 5분까지 인큐베이션하였다. 그 다음 필터를 300 ㎕의 세척 완충액 (4 ℃에서, 50 mM Tris-HCl, 0.9 % NaCl, pH 7.4)으로 6회 세척하였다. 비특이적 방사성리간드 결합을 3H-시탈로프람 또는 3H-니속세틴에 대해 각각, 1 μM 둘록세틴 또는 1 μM 데스피라민의 존재하에 측정하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 건조시키고, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)을 첨가하고 결합된 방사능을 액체 섬광 분광분석으로 정량하였다. 3H-시탈로프람 또는 3H-니속세틴의 초기 결합 속도를 GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 선형 회귀에 의해 결정하였다. 비히클-처리 동물로부터 뇌조직 균질물에 방사성리간드 결합의 평균 속도를 결정하였다. 그 다음 피검 화합물들의 % 점유(occupancy)를 하기 방정식을 사용하여 결정하였다:
% 점유 = 100 x (1 - (피검 화합물-처리 조직에 대한 초기 결합 속도 / 비히클-처리 조직에 대한 평균 결합 속도))
% 점유에 대한 피검 화합물 투여량의 log 10을 플롯팅하여 ED50 값을 결정하였다. GraphPad Prism의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여 농도 반응 곡선으로부터 ED50 값을 도출하였다.
생체 외 SERT 및 NET 흡수 분석
생체 내 SERT 및 NET 운반체 점유를 측정하기 위하여 비히클 및 피검 화합물-처리된 동물로부터 제조된, 랫트 뇌 조 균질물로의 3H-5-HT 또는 3H-NE의 흡수를 측정하는, 생체 외 신경전달물질 흡수 분석을 사용하였다 (Wong et al. (1993) Neuropsychopharmacology 8(l):23-33 참조). 22 ℃에서, 0.32 M 수크로오스, 200 μM 아스코르브산 및 200 μM 파르길린을 포함하는, pH 7.4인 10 mM HEPES 완충액의 0.5 mL (mg 젖은 중량 당)에 동결된 조직 단편들을 균질화시켜 조 뇌조직 균질물을 제조하였다. 50 ㎍ 단백질과 350 ㎕ 분석 완충액 (10 mM HEPES, 2.2 mM CaCl2, 200 μM 아스코르브산 및 200 μM 파르길린을 포함하는 Krebs-Ringer 바이카르보네이트 완충액, pH 7.4)의 총 부피로 96-웰 Axygen 플레이트에서 신경전달물질 흡수 분석을 실시하였다. 1% BSA로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과하여 분석을 종료하기 전, 균질물을 3H-5-HT (20 nM) 및 3H-NE (50 nM) 각각과 37 ℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)을 첨가하기 전, 플레이트를 650 ㎕ 세척 완충액 (얼음처럼 찬 PBS)으로 6회 세척하고 37 ℃에서 밤새 건조시켰다. 액체 섬광 분광분석에 의해 혼입된 방사능을 정량하였다. 조직 균질물을 4 ℃에서 5분 동안 3H-5-HT (20 nM) 또는 3H-NE (50 nM)으로 인큐베이션시키는 병행 분석으로 비특이적 신경전달물질 흡수를 결정하였다.
분석 4
기타 분석
피검 화합물들의 약리학적 특성을 평가하기 위하여 사용된 기타 분석들은 hSERT 또는 hNET를 발현하는 세포로부터 제조된 막으로 저온 리간드 결합 속도론 분석(Motulsky and Mahan (1984) Molecular Pharmacol . 25(1): 1-9); 방사성표지된, 예를 들어, 삼중수소화된 피검 화합물을 사용한 통상적인 막 방사성 리간드 결합 분석; 예를 들어, 설치류 또는 인간 뇌로부터 유래한 생(native) 조직을 사용한 방사성 리간드 결합 분석; 사람 또는 설치류 혈소판을 사용한 신경전달물질 흡수 분석; 설치류 뇌로부터 유래한 조, 또는 순수한, 시냅토솜 제조물을 사용하는, 신경전달물질 흡수 분석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
분석 5
포르말린 발 시험
화합물은 포르말린 (5 %)의 50 ㎕ 주사에 의해 유발된 행동 반응을 저해하는 능력에 대하여 평가하였다. 수컷 스프라그-다울리 랫트 (200-250 g)의 좌측 뒷발에 금속 밴드를 고정시키고 각 랫트를 플라스틱 실린더 (직경 15 cm) 내에서 60분 동안 상기 밴드에 둔다. 화합물들을 약학적으로 허용가능한 비히클 중에 준비하고 포르말린 시험 전에 미리 지정된 시간에 전신으로(복강 내(i.p.), 경구(p.o.)) 투여한다. 자동화된 통증수용 분석기 (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA)를 사용하여, 60분 동안 지속적으로 주사된(밴드가 고정된) 뒷발을 움츠리는 것으로 구성되는 자발적인 통증수용 행동의 횟수를 측정하였다. 비히클로 처리된 랫트 및 화합물로 처리된 랫트의 움츠림 횟수를 비교하여 시험 대상의 항통증수용 특성을 결정하였다 (Yaksh et al., "An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay" (2001) J. Appl . Physiol . 90(6):2386-2402).
분석 6
척추 신경 결찰 모델
화합물은 신경 손상에 의해 유도된 촉각이질증(tactile allodynia) (무해한 기계적 자극에 대한 증가된 민감성)을 반전시키는 능력에 대하여 평가하였다. 김 및 정 "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat" (1992) Pain 50(3):355-363에 개시된 바에 따라, 수컷 스프라크-다울리 랫트를 수술로 준비하였다. 기계적 민감성을 신경 손상의 전후, 무해한 기계적 자극에 대한 50% 회피 반응(withdrawal response)으로 결정하였다 (Chaplan et al., "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63). 수술 후 1 내지 4주에, 약학적으로 허용가능한 비히클 중에 화합물들을 준비하고, 전신 투여(복강 내(i.p.), 구강(p.o.))하였다. 처리 전후의 신경 손상-유도 기계적 감수성의 정도는, 화합물들의 항통증수용성 특징의 지표로서 기능한다.
본 발명은 그것의 특정한 측면 또는 구체예에 참조로 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어남 없이, 다양한 변형이 이루어지거나 또는 균등물로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허 법률 및 규정에 의해 허용되는 범위까지, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 문헌들이 본 명세서에 참조로서 개별적으로 통합되는 것과 동일한 범위로, 전체로 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.

Claims (31)

  1. 하기 식 Ⅰ의 화합물로서,
    Figure pct00103

    여기서,
    R1은 1 또는 2 플루오로 원자, -C2-6알케닐, 및 -C3-6알키닐로 선택적으로 치환된 -C2-6알킬, -C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    R2 내지 R6는 수소, 할로, -C1-6알킬, -CF3, -O-C1-6알킬, -CN, -C(O)-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3 - 8시클로알킬, 및 -NO2 로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R4 및 R5은 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며; 또는 R5 및 R6이 합쳐져서 -CH-CH=CH-CH-를 형성하고;
    R1은 에틸, R2는 플루오로, R4는 클로로, R5는 수소, 및 R6는 수소인 경우, R3는 플루오로 또는 클로로가 아닌 것인 화합물;
    또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3-펜틸로부터 선택되는 -C2 - 6알킬인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R1은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 4,4-디플루오로시클로헥실로부터 선택되고, 1 또는 2 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 -C3-8시클로알킬인 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R1은 부트-3-에닐인 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, R1은 프로프-2-이닐인 것인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, R2는 수소, 할로, -C1-6알킬, -CF3, -O-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-8시클로알킬, 또는 -NO2인 것인 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, R2는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, -C(O)-CH3, -S-CH3, 시클로헥실, 또는 -NO인 것인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, R3는 수소, 할로, -C1-6알킬, -CF3, -O-C1-6알킬, 또는 -S-C1-6알킬인 것인 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, R3는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, -O-CH3, 또는 -S-CH3인 것인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R4는 수소, 할로, -C1 - 6알킬, -CF3, 또는 -O-C1 - 6알킬인 것인 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, 또는 -O-CH3인 것인 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, R5는 수소, 할로, -C1-6알킬, 또는 -O-C1-6알킬인 것인 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, 또는 -O-CH3인 것인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, R6는 수소, 할로, 또는 -C1 - 6알킬인 것인 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, R6는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 -CH3인 것인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, R5 및 R6는 합쳐져서 -CH=CH-CH=CH-를 형성하는 것인 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, R2 및 R3는 비-수소 부분(moieties)이고, R4, R5, 및 R6은 수소인 것인 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, R2 및 R4는 비-수소 부분이고, R3, R5, 및 R6은 수소인 것인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, R3 및 R4는 비-수소 부분이고, R2, R5, 및 R6은 수소인 것인 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, R2, R3, 및 R4는 비-수소 부분이고, R5 및 R6는 수소인 것인 화합물.
  21. 청구항 1에 있어서, R2, R4, 및 R6은 비-수소 부분이고, R3 및 R5는 수소인 것인 화합물.
  22. 청구항 1에 있어서, 3-[1-(4-클로로-페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘인 것인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 입체 배치를 갖거나, 그러한 입체 배치를 갖는 입체이성질적 형태가 강화된 것인 화합물:
    Figure pct00104
  24. 청구항 23에 있어서, (R)-3-[(R)-1-(4-클로로-페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘, (S)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘, (S)-3-[(R)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘, 및 (R)-3-[(S)-1-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로필]피롤리딘으로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. P가 아미노-보호기를 나타내는, 하기 식의 화합물을 탈보호시켜, 식 Ⅰ의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00105
  26. P가 아미노-보호기를 나타내는, 하기 식을 갖는, 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 화합물의 합성에 사용되는 중간체:
    Figure pct00106
  27. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 항-알츠하이머제, 항경련제, 항우울제, 항-파킨슨제, 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 비-스테로이드성 항-염증제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 오피오이드 효능제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 나트륨 채널 차단제, 교감신경저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 제2 치료제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  29. 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 24의 어느 한 항의 화합물.
  30. 청구항 29에 있어서, 통증 장애, 우울 장애, 정서 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 스트레스성 요실금, 만성 피로 증후군, 비만, 및 폐경과 관련된 혈관운동 증상의 치료용 화합물.
  31. 청구항 30에 있어서, 통증 장애는 신경병증성 통증, 섬유근육통, 또는 만성 통증인 것인 화합물.
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