JP2012532930A - 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

一態様では、本発明は、式Iの化合物(式中、R1〜6は本明細書で定義する通りである)または薬学的に許容されるその塩に関する。式Iの化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤である。他の態様では、本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物;そうした化合物を使用する方法;ならびにそうした化合物を調製するための方法および中間体に関する。本発明の化合物は、神経因性疼痛などの疼痛性障害;大うつ病などの抑うつ障害;不安障害などの情動障害;注意欠陥過活動性障害;認知症などの認知障害;腹圧性尿失禁;肥満;または、閉経に付随する血管運動症状を治療するのに有効であることが期待される。

Description

本発明は、セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)再取込み阻害剤として活性を有する3−フェノキシメチルピロリジン化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するための方法および中間体、ならびに神経因性疼痛および他の病気などの疼痛性障害を治療するためのそうした化合物の使用方法にも関する。
疼痛は、実際的もしくは潜在的な組織の損傷に付随するか、またはそうした損傷に関して表される不快な感覚的および感情的経験である(国際疼痛学会(International Association for the Study of Pain, Pain Terminology))。慢性疼痛は、急性疼痛を超えて、または、けがが治癒するのに予想される時間を超えて持続するものである(American Pain Society.「Pain Control in the Primary Care Setting.」、2006年:15)。神経因性疼痛は、神経系における原発性の病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、その原発性の病変または機能不全が末梢神経系に影響を及ぼす場合に発生し、中枢神経因性疼痛は、その原発性の病変または機能不全が中枢神経系(IASP)に影響を及ぼす場合に発生する。
例えば、三環系抗うつ薬(TCA)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、カルシウムチャンネルリガンド(例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン)、局所用リドカインならびにオピオイドアゴニスト(例えば、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、レボルファノールおよびトラマドール)を含むいくつかのタイプの治療薬が神経因性疼痛を治療するために現在使用されている。しかし、神経因性疼痛は治療するのが非常に困難であり、よくても、患者のせいぜい40〜60%においてその疼痛が一部緩和される程度である(非特許文献1の247頁)。さらに、神経因性疼痛を治療するのに現在用いられているすべての治療薬は、患者によってはその有効性を限定する恐れのある様々な副作用(例えば、嘔吐、鎮静状態、目まいおよび傾眠)を伴うものである(非特許文献1の241頁)。
デュロキセチンおよびベンラファクシンなどのSNRIは、神経因性疼痛を治療するための一次治療としてしばしば用いられる。これらの薬剤は、セロトニンおよびノルエピネフリントランスポーター(それぞれ、SERTおよびNET)と結合することによって、セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン(5−hydroxytrypamine)、5−HT)とノルエピネフリン(NE)の両方の再取込みを阻害する。しかし、デュロキセチンとベンラファクシンはどちらも、NETと比べて、SERTに対してより高い親和性を有している(非特許文献2)。
前臨床試験によれば、SERTとNETの両方の阻害が、神経病および他の慢性疼痛状態の最大限有効な治療のために必要であると提言されている(非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;および非特許文献6)。しかし、臨床研究では、SERTの阻害は、嘔吐および他の副作用に関係していると報告されている(非特許文献7)。したがって、SERTとNETに対してバランスのとれた親和性を有するかまたはNETに対して若干高い親和性を有する治療薬は、慢性疼痛を治療するのに特に有用であり、同時に、嘔吐などの副作用をほとんどもたらさないことが期待される。
R.H.Dworkinら、Pain(2007年)132巻:237〜251頁 Vaishnaviら、Biol.Psychiatry(2004年)55巻(3号):320〜322頁 Jonesら、Neuropharmacology(2006年)51巻(7〜8号):1172〜1180頁 Vickersら、Bioorg.Med.Chem.Lett.(2008年)18巻:3230〜3235頁 Fishbainら、Pain Med.(2000年)1巻(4号):310〜316頁 Mochizucki、Human Psychopharmacology(2004年)19巻:S15〜S19頁 Greistら、Clin.Ther.(2004年)26巻(9号):1446〜1455頁
したがって、神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するのに有用な新規な化合物に対するニーズがある。特に、慢性疼痛を治療するのに有用であり、かつ嘔吐などの副作用が少ない新規な化合物に対するニーズがある。高い親和力(例えば、pIC50≧8.0またはK≦10nM)およびバランスのとれた阻害(例えば、0.1〜100のSERT/NET結合K比)を有するSERTとNETの両方を阻害する新規な二重作用化合物に対するニーズもある。
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かっている新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、セロトニンおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる神経因性疼痛などの疾患および障害の治療薬として有用かつ有利であると期待される。
本発明の一態様は、式Iの化合物:
(式中、
は、−C2〜6アルキル、1個または2個のフルオロ原子で任意選択で置換された−C3〜8シクロアルキル、−C2〜6アルケニルおよび−C3〜6アルキニルから選択され;
〜Rは、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキルおよび−NOから独立に選択されるか;あるいはRとRは一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しているか;またはRとRは一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成しており;
ただし、Rがエチルであり、Rがフルオロであり、Rがクロロであり、Rが水素であり、Rが水素である場合、Rはフルオロまたはクロロではない)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の他の態様は、
から選択される立体配置を有するか、または、そうした立体配置を有する立体異性体が豊富な式Iの化合物に関する。
本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は、アルツハイマー病治療薬(anti−Alzheimer’s agent)、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬(anti−Parkinson’s agent)、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せなどの他の活性薬剤を任意選択で含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物と第2の活性薬剤を含む活性薬剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒に処理することも、またはそれと別個に処方することもできる。別個に処方する場合、薬学的に許容される担体を追加の薬剤に含めることができる。したがって、本発明のさらに他の態様は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および第1の薬学的に許容される担体を含む第1の医薬組成物と;第2の活性薬剤および第2の薬学的に許容される担体を含む第2の医薬組成物を含む医薬組成物の組合せに関する。本発明は、例えば、第1の医薬組成物と第2の医薬組成物が別々の医薬組成物である、そうした医薬組成物(複数)を含むキットにも関する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を含み、したがって、セロトニンおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療するための治療薬として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛などの疼痛性障害;大うつ病などの抑うつ障害;不安障害などの情動障害;注意欠陥過活動性障害;認知症などの認知障害;腹圧性尿失禁;肥満;または、閉経に付随する血管運動症状(vasomotor symptom)を治療するための方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にセロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。また、本発明の他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みを阻害する方法であって、哺乳動物にセロトニントランスポーター阻害量およびノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性をもつので、これらの化合物は、研究用のツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施することを含む、研究用のツールとして本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、新規な化合物を評価するのに用いることもできる。したがって、本発明の他の態様は、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法であって、(a)試験化合物で生物学的アッセイを実施して第1のアッセイ値を得るステップと;(b)本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第2のアッセイ値を得るステップと(ステップ(a)は、ステップ(b)の前か、その後かまたはそれと同時に実施する);(c)ステップ(a)からの第1のアッセイ値とステップ(b)からの第2のアッセイ値を比較するステップとを含む方法に関する。生物学的アッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーターまたはその両方を含む生体系または試料を試験する方法であって、(a)生体系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと;(b)その化合物によって引き起こされた生体系または試料に対する効果を決定するステップとを含む方法に関する。
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な方法および中間体にも関する。したがって、本発明の一態様は、式Iの化合物を調製する方法であって、式XIの化合物:
(式中、Pは、式Iの化合物を提供するためのアミノ保護基であり、RおよびR2〜6は式Iに定義されている通りである)
またはその塩を脱保護することを含む方法に関する。他の態様では、本発明は、そうした方法において用いられる新規な中間体に関する。
本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造、特に、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁を治療する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する、または、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害するのに有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究用のツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。
一態様では、本発明は、新規な式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書で用いる「本発明の化合物」という用語は、式Ia〜Id、II〜IVで表される種およびそうした式の他のすべての下位種などの式Iによって包含されるすべての化合物を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性または酸性基(例えば、アミノまたはカルボキシル基)を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸としてまたは種々の塩の形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲内にある。したがって、当業者は、本明細書でのある化合物への参照、例えば「本発明の化合物」または「式Iの化合物」への参照は、別段の指示のない限り、式Iの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩を含むことを理解されよう。さらに、式Iの化合物の溶媒和物も本発明の範囲内にある。
式Iの化合物は少なくとも2つのキラル中心を含む。したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体で調製し、使用することができる。したがって、本発明は、別段の指示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体(例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー)、立体異性体が豊富な混合物などにも関する。本明細書において化学構造が、立体構造を含まず表されている場合、可能なすべての立体異性体がそうした構造に含まれると理解されたい。したがって、例えば「式Iの化合物」、「式IIの化合物」などの用語は、その化合物の可能なすべての立体異性体を含むものとする。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されるかまた名前を付けられている場合、当業者は、別段の指示のない限り、本発明の組成物中に少量の他の立体異性体が存在している可能性があることを理解されよう。ただし、その組成物の全体としての有用性は、そうした他の異性体の存在によって排除されないという前提である。個々の鏡像異性体は、適切なキラル固定相もしくは支持体を用いたキラルクロマトグラフィーを含む当業界で周知の多くの方法によって、または、それらを化学的にジアステレオマーに転換させ、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの慣用的な手段でジアステレオマーを分離し、元の鏡像異性体を再生成させることによって得ることができる。さらに、適用できる場合、別段の指定のない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはE/Z異性体(幾何異性体)、互変異性体および位置異性体は本発明の範囲に包含される。
より具体的には、式Iの化合物は、以下の式において記号および**で表される少なくとも2つのキラル中心を含む:
1つの立体異性体において、および**の記号で特定される両方の炭素原子は(R)立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Iaで示される:
この実施形態では、化合物は、および**の炭素原子で(R,R)立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で(R,R)立体配置を有する立体異性体が豊富である。
他の立体異性体では、**の記号で特定される両方の炭素原子は(S)立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ibで示される:
この実施形態では、化合物は、および**の炭素原子で(S,S)立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で(S,S)立体配置を有する立体異性体が豊富である。
さらに他の立体異性体では、記号で特定される炭素原子は(S)立体配置を有し、記号**で特定される炭素原子は(R)立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Icで示される:
この実施形態では、化合物は、および**炭素原子で(S,R)立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で(S,R)立体配置を有する立体異性体が豊富である。
さらに他の立体異性体では、記号で特定される炭素原子は(R)立体配置を有し、記号**で特定される炭素原子は(S)立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Idで示される:
この実施形態では、化合物は、および**の炭素原子で(R,S)立体配置を有するか、またはこれらの炭素原子で(R,S)立体配置を有する立体異性体が豊富である。
式IaおよびIbの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別の態様では、本発明は、それぞれの個別鏡像異性体(すなわち、IaまたはIb)、IaとIbのラセミ混合物、または主にIaを含むか主にIbを含むIaとIbの鏡像異性体が豊富な混合物に関する。同様に、式IcおよびIdの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別の態様では、本発明は、それぞれの鏡像異性体(すなわち、IcまたはId)、IcとIdのラセミ混合物、または主にIcを含むか主にIdを含むIcとIdの鏡像異性体が豊富な混合物に関する。
本発明の1つの実施形態では、式Iの化合物は3−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたはその立体異性体である。本発明の他の実施形態では、式Iの化合物は:
から選択される立体配置を有する3−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。例えば、本発明の1つの実施形態では、式Iの化合物は、(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。他の実施形態では、式Iの化合物は(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。さらに他の実施形態では、式Iの化合物は(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたは、そうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。さらに他の実施形態では、式Iの化合物は(R)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンまたはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富な化合物である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療活性を最適化する、例えば神経因性疼痛を治療するためには、記号および**で特定される炭素原子が、特定の(R,R)、(S,S)、(S,R)または(R,S)立体配置を有するか、またはそうした立体配置を有する立体異性体が豊富であることが望ましいことがある。例えば、一実施形態では本発明の化合物は式Icの(S,R)立体配置を有するか、または(S,R)立体配置を有する立体異性体が豊富であり、他の実施形態では、本発明の化合物は式Idの(R,S)立体配置を有するか、または(R,S)立体配置を有する立体異性体が豊富である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、例えば、式IaおよびIbの鏡像異性体の混合物または式IcおよびIdの鏡像異性体の混合物として存在する。
この発明は、同位体で標識された式Iの化合物、すなわち、1つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが、自然界で支配的である原子質量と異なる原子質量を有する原子に置換された、またはそういった原子で豊富となった式Iの化合物も含む。式Iの化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Clおよび18Fが含まれる。特に興味深いものは、例えば組織分布試験で使用することができる、三重水素または炭素−14が豊富な式Iの化合物;特に、例えばより高い代謝的安定性を有する化合物をもたらす代謝作用の部位で重水素が豊富となっている式Iの化合物;および、例えばポジトロン放射断層撮影(PET)試験で使用することができる11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放射同位体が豊富な式Iの化合物である。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かった。いくつかある特徴の中で特に、そのような化合物は神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するための治療薬として有用であると期待される。単一化合物中に二重の活性、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を組み込むことによって、単一活性成分を用いて2つの治療を実現することができる。1つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、2つの活性成分を含む組成物より簡単に処方されるので、そうした単一成分組成物は、2つの活性成分を含む組成物より、顕著な利点を提供する。
多くのセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み併用阻害剤(SNRI)は、NETに対してよりSERTに対してより選択性がある。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファクシンは、SERTに対してNETの2.5倍、10倍および100倍の選択性(pKとして測定して)をそれぞれ示す。しかし、SERTで7.0のpK、NETで6.7のpKを有するビシファジンなどのいくつかのものは選択性が低い。選択的化合物を避けるのが望ましいので、本発明の1つの実施形態では、化合物はよりバランスのとれたSERTとNETの活性を有する。
本発明の化合物を呼ぶのに本明細書で使用する命名法は、本明細書の実施例で示す。この命名法は、市販のAutoNomソフトウェア(MDL、San Leandro、California)を用いて得られたものである。式Iの化合物は3−フェノキシメチルピロリジンコアを有する。したがって、Rが−C2〜6アルキルである式Iの化合物は3−(1−フェノキシアルキル)ピロリジンなどと称される。
(代表的実施形態)
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供しようとするものである。これらの代表値は、そうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとする、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連では、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に示されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除しようとするものではない。
一態様では、本発明は式Iの化合物:
(式中、
は、−C2〜6アルキル、1個もしくは2個のフルオロ原子で任意選択で置換された−C3〜8シクロアルキル、−C2〜6アルケニルまたは−C3〜6アルキニルである)
に関する。一実施形態では、Rは−C2〜6アルキルであり、その例にはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび3−ペンチルが含まれる。他の実施形態では、Rは−C3〜8シクロアルキルであり、その例にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。他の実施形態では、−C3〜8シクロアルキルは、1個または2個のフルオロ原子で置換されており、その例には4,4−ジフルオロシクロヘキシルが含まれる。他の実施形態では、Rは−C2〜6アルケニルであり、その例にはブタ−3−エニルが含まれる。他の実施形態では、Rは−C3〜6アルキニルであり、その例にはプロパ−2−イニルが含まれる。
〜Rは、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキルおよび−NOから独立に選択されるか、あるいはRとRは一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しているか、またはRとRは一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成している。
しかし、Rがエチルであり、Rがフルオロであり、Rがクロロであり、Rが水素であり、Rが水素である場合、Rはフルオロまたはクロロではないことに留意されたい。
一実施形態では、Rがエチルであり、Rがクロロであり、Rがクロロであり、Rが水素であり、Rが水素である場合、Rは水素ではない。
本発明のいくつかの実施形態では、アリール環の1つまたは複数の位置は非水素部分で置換されている。例えば、1つのそうした実施形態は、「Rは非水素部分である」ということから出発して説明することができる。これは、Rが、式Iで定義される非水素部分のいずれであってもよい、すなわち、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−CF、−C3〜8シクロアルキルおよび−NOであってもよいか、あるいはそれがRと一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しているかまたはRと一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成していることを意味することを理解されたい。一実施形態では、R〜R基の少なくとも1つは非水素部分である。他の実施形態では、R〜R基の少なくとも2つは非水素部分である。さらに他の実施形態では、R〜R基の少なくとも3つは非水素部分である。一実施形態では、R〜R基の少なくとも4つは非水素部分であり、さらに他の実施形態では、R〜R基のすべてが非水素部分である。
ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。−C1〜6アルキル基の例には、−CH(「Me」)、−CHCH(「Et」)および−CH(CHが含まれる。−O−C1〜6アルキル基の例には、−OCH(「OMe」)、−O−CHCHおよび−OCH(CHが含まれる。−C(O)−C1〜6アルキル基の例には、−C(O)CHおよび−C(O)CHCHが含まれる。−S−C1〜6アルキル基の例には−SCHが含まれる。−C3〜8シクロアルキル基の例にはシクロヘキシルが含まれる。
一実施形態では、Rは式II:
(式中、R〜Rは式Iについて定義した通りである)
で表される−C2〜6アルキルである。他の特定の実施形態では、Rは−C3〜6アルキルである。他の実施形態では、Rは1個または2個のフルオロ原子で任意選択で置換された−C3〜8シクロアルキルであり、これは式III:
(式中、R〜Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。さらに他の実施形態では、Rは−C2〜6アルケニルであり、これは式IV:
(式中、R〜Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。さらに他の実施形態では、Rは−C3〜6アルキニルであり、これは式V:
(式中、R〜Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
1つの特定の実施形態では、RおよびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素であり、これは式VI:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
1つの特定の実施形態では、RおよびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素であり、これは式VII:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
1つの特定の実施形態では、RおよびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素であり、これは式VIII:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
1つの特定の実施形態では、R、RおよびRは非水素部分であり、RおよびRは水素であり、これは式IX:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
1つの特定の実施形態では、R、RおよびRは非水素部分であり、RおよびRは水素であり、これは式X:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
一実施形態では、Rは水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキルまたは−NOであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。他の実施形態では、Rは水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CHCH、−CF、−O−CH、−O−CHCH、−C(O)−CH、−S−CH、シクロヘキシルまたは−NOであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。
一実施形態では、Rは水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキルまたは−S−C1〜6アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。他の実施形態では、Rは水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CF、−O−CHまたは−S−CHであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。
一実施形態では、Rは水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CFまたは−O−C1〜6アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。他の実施形態では、Rは水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CFまたは−O−CHであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。
一実施形態では、Rは水素、ハロ、−C1〜6アルキルまたは−O−C1〜6アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。他の実施形態では、Rは水素、フルオロ、クロロ、−CHまたは−O−CHであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。
一実施形態では、Rは水素、ハロまたは−C1〜6アルキルであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。他の実施形態では、Rは水素、フルオロ、クロロまたは−CHであり、他の態様では、この実施形態は式II−Xを有する。
さらに他の実施形態では、RとRは一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しているかまたはRとRは一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成しており、これはそれぞれ式VIaおよびVIb:
(式中、Rは式Iについて定義した通りである)
で表される。
さらに、興味のある具体的な式Iの化合物には、以下の実施例で示す化合物が含まれ、また薬学的に許容されるその塩も含まれる。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、別段の表示のない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書で用いる、単数形の「a」、「an」および「the」は、使用の文脈で明らかな別の表示がない限り、対応する複数形を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」という用語は包含的なものであり、そこで挙げた要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
「薬学的に許容される(もの)」という用語は、本発明で用いる場合、生物学的にあるいはそれ以外で許容されないものではない物質を指す。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物中に混ぜ込むことができ、許容されない生物学的作用を引き起こすかまたは許容されない仕方でその組成物の他の成分と相互作用をすることなく、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的試験および製造試験で必要な基準に適合しており、それらには、米国食品医薬品局(U.S.Food and Drug Administration)によって適切な不活性成分であると認定されている物質が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製される塩(例えば、所与の投与形態で許容される哺乳動物安全性を有する塩)を意味する。しかし、患者への投与を目的としていない中間体の塩などの本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および薬学的に許容される無機または有機の酸から誘導することができる。さらに、式Iの化合物がアミンなどの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオンが形成され得、それらは、本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然由来のアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む第1、第2および第3アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸(臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸)、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸(例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸)、脂肪族モノカルボン酸(例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸)、芳香族カルボン酸(例えば、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシル酸(例えば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸および3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸)、グルクロン酸(glucoronic)、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸(camphosulfonic acid)、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸)、キシナホ酸などの塩が含まれる。
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の1つまたは複数の分子と、溶媒の1つまたは複数の分子によって形成される複合体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は一般に、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与したとき治療を達成するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛を治療するための治療有効量は、例えば、神経因性疼痛の症状を低減、抑制、排除または防止するか、あるいは神経因性疼痛の元にある原因を治療するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、望ましい結果を得るのに十分な量を意味し、その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を検討する場合、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに必要な量であってよい。
本明細書で用いる「治療する(treating)」または「治療(treatment)」という用語は、以下の(a)疾患または医学的状態(medical condition)が生じることを防止すること、すなわち患者の予防治療;(b)患者の疾患または医学的状態を改善する、すなわち、疾患または医学的状態を排除するかまたはその退縮をもたらすこと;(c)患者の疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、疾患または医学的状態の進行を遅延させるかまたはその進行を止めること;あるいは(d)患者の疾患または医学的状態の症状を緩和させること、のうちの1つまたは複数を含む、哺乳動物(特にヒト)などの患者における疾患または医学的状態(神経因性疼痛など)の治療または処置を意味する。例えば、「神経因性疼痛を治療する」という用語は、神経因性疼痛の発症を予防し、神経因性疼痛を改善し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防を必要としており、特定の疾患または医学的状態の疾患予防または治療を現在施されているヒトなどの哺乳動物、ならびに、本発明の化合物が、アッセイ、例えば動物モデルで評価されるかまたは使用されている試験対象を含むものとする。
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキル基は一般に1〜10個の炭素原子を含み、それらには、例えば、−C1〜2アルキル、−C1〜3アルキル、−C1〜4アルキル、−C1〜6アルキルおよび−C1〜8アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが含まれる。
「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよく、少なくとも1個、一般に1、2または3個の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルケニル基は一般に2〜10個の炭素原子を含み、それらには、例えば−C2〜4アルケニル、−C2〜6アルケニルおよび−C2〜10アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例えばエテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エニル、ブタ−3エニル、n−ヘキサ−3−エニルなどが含まれる。
「アルキニル」という用語は、直鎖状または分岐状であってよく、少なくとも1個、一般に1、2または3個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義のない限り、そうしたアルキニル基は一般に2〜10個の炭素原子を含み、それらには、例えば−C2〜4アルキニル、−C3〜6アルキニルおよび−C3〜10アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例えばエチニル、プロポ−2−イニル(n−プロピニル)、n−ブタ−2−イニル、n−ヘキサ−3−イニルなどが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたシクロアルキル基は一般に3〜10個の炭素原子を含み、例えば−C3〜5シクロアルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C3〜8シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
本明細書で使用する特定の用語について特定の炭素原子数を意図しようとする場合、その炭素原子数をその用語の前に下付き文字として示す。例えば、「−C1〜6アルキル」という用語は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−C3〜8シクロアルキル」という用語は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。ここでその炭素原子は許容される任意の立体配置にある。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書で使用するすべての他の用語は、それに属する技術分野の技術者によって理解されているようなその通常の意味を有するものとする。
一般的な合成手順
本発明の化合物は、一般的方法、実施例で示す手順を用いる、または当業者に公知の方法、試薬および出発原料を用いることによって、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を例示するが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは同様の方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解されよう。最適の反応条件は、具体的な反応物、溶媒および使用する量などの種々の反応パラメーターに応じて一般に変わることになるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを阻止するために、慣用的な保護基を必要とするか、またはそれが望ましいことがある。特定の官能基に適した保護基、ならびに、そうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当業者に周知である。望むなら、本明細書で説明する手順で例示されるもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および取外しが、GreeneおよびWuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999年、およびそこに引用された文献に記載されている。
より具体的には、以下のスキームにおいて、Pは「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために本明細書で使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、t−ブトキシカルボニル(BOC)、トリチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ホルミルなどが含まれる。存在する場合、保護基を取り外すために標準的な脱保護の手法および試薬、例えばDCM中のTFAまたは1,4−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のHClが用いられる。例えば、BOC基は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸性試薬を用いて取り外すことができるが;Cbz基は、アルコール溶媒中、H(1気圧)、10%Pd/Cなどの接触水素化条件を用いることによって取り外すことができる。
これらのスキームで使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒には、例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl)などが含まれる。
すべての反応は、約−78℃〜110℃の範囲内の温度、例えば室温で一般に実施される。反応はそれが完了するまで、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および/またはLCMSを用いてモニターすることができる。反応は数分で終わることも、数時間かかることもあるが、一般に1〜2時間、最大で48時間、または数日間、例えば最大で3〜4日間かかる。反応が完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順、すなわち、希釈(例えば、飽和NaHCOを用いて);抽出(例えば、酢酸エチル、CHCl、DCM、HCl水溶液を用いて);洗浄(例えば、DCM、NaCl飽和水溶液またはNaHCO飽和水溶液を用いて);脱水(例えば、MgSOもしくはNaSOを用いて、または真空下で);濾過;濃縮(例えば、真空下で);再溶解(例えば、1:1酢酸:HO溶液中に);および/または精製(例えば、分取HPLC、逆相分取HPLCまたは結晶化により)の1つまたは複数にかけることができる。
例示すると、式Iの化合物ならびにその塩は、以下のスキームならびに実施例で示す手順の1つまたは複数によって調製することができる。スキームで示すキラル中心はS型またはR型であることは公知であり、それにしたがって表示される。しかし、**キラル中心は明確には分かっておらず、ジアステレオマー中間体(保護アルコール)の混合物の逆相HPLCによる第1の溶出ピークをもとにしてR型またはS型と表される。そうしたキラル第二アルコールの立体化学的な割り当ては、確立されているMosherエステル解析法を用いて実施することができる(例えばDaleおよびMosher(1969年)J. Org. Chem. 34巻(9号):2543〜2549頁を参照されたい)。キラル中心がS型であることが公知である化合物については、第1の溶出ピークは**キラル中心でS型と指定され、第2の溶出ピークは**キラル中心でR型と指定された。キラル中心がR型であることが公知である化合物については、第1の溶出ピークは**キラル中心でR型と指定され、第2の溶出ピークは**キラル中心でS型と指定された。さらに、これらのスキームは1つの特定の立体異性体の形成を例示するが、異なる立体化学を有する出発原料を用いることによって、他の立体異性体を同様の仕方で作製することができる。
式Iの化合物は、求核的芳香族置換反応(SAr)を用いて、適切なアルコール出発物と所望の任意選択で置換されたフルオロベンゼンを反応させることによって調製することができる。この反応は一般に、DMFなどの溶媒中、水素化ナトリウム(NaH)を用いて実施される。次いで脱保護して所望の式Iの化合物を得る。
式Iの化合物は、アルコール出発物および任意選択の置換フェノールの光延カップリング反応(MitsunobuおよびYamada(1967年)M. Bull. Chem. Soc. JPN. 40巻:2380〜2382頁)を用いて調製することもできる。この反応は一般に、標準的な光延カップリング条件を用い、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン触媒を含む酸化還元系を用いて実施する。次いで脱保護して所望の式Iの化合物を得る。
式Iの化合物は、適切なアルコール出発物のラセミ混合物を、ウルマン反応条件下、任意選択で置換されたヨードベンゼンとカップリングさせて式Iの化合物のラセミ混合物を提供することによっても調製することができる。ウルマン反応は一般に、トルエンまたはDMFなどの適切な溶媒中、ヨウ化銅(I)/1,10−フェナントロリン触媒および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施される。キラル分離し、次いで脱保護して所望の式Iの立体異性体を得る。あるいは、ラセミ生成物をまず脱保護し、次いで順相キラルHPLCにより分離することができる。
アルコール出発物は、(S)−3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル(TEMPO)媒介酸化させて(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得ることによって調製することができる。
この方法は、酸化の際に起こり得るラセミ化の量を最少化することにより特に有用なものとなる。PがBocまたはベンジルである3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルは市販されている。あるいは、(S)−3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルは、第一アルコールをアルデヒドに転換するのに適した任意の酸化剤を用いて酸化させることができる。代表的な酸化剤には、例えばジメチルスルホキシド、Collin’s試薬、Corey’s試薬、重クロム酸ピリジニウムなどが含まれる。次のステップは、ホルミル化合物とグリニャール試薬、R−MgX(Xは例えばクロロまたはブロモである)とのグリニャール反応を含む。このステップは一般に、標準的なグリニャール反応条件を用いて実施される。グリニャール試薬の例には、プロピルマグネシウムクロリド(Rはプロピルである)、シクロプロピルマグネシウムブロミド(Rはシクロプロピルである)、エチニルマグネシウムブロミド(Rは−C3〜6アルキニルである)などが含まれる。(R,R)および(R,S)アルコール出発物は、(R)−3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルとしても公知である(R)−Boc−3−ピロリジンメタノールを用いて同様の仕方で調製することができる。
望むなら、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、遊離の酸または塩基の形態の式Iの化合物を薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって調製することができる。
本明細書で説明する中間体のいくつかは新規なものであると考えられ、したがって、例えば式VIIの化合物:
(式中、Pはアミノ保護基、具体的にはt−ブトキカルボニル(BOC)を表し、RおよびR2〜6は式Iについて定義した通りである)
またはその塩を含むそうした化合物を本発明の他の態様として提供する。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式Vの化合物を脱保護して式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、本明細書で示す実施例において説明する。
有用性
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、一緒になったセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)として治療的有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、等しいまたはほぼ等しいセロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害の活性を有する。
化合物の阻害定数(K)は、放射性リガンド結合アッセイにおいて、放射性リガンドが存在しなかったらトランスポーターの50%を占めるであろうリガンドの濃度である。K値は、アッセイ1で説明するようにして、放射性リガンド結合試験により、H−ニソキセチン(ノルエピネフリントランスポーター、NETのため)およびH−シタロプラム(セロトニントランスポーター、SERTのため)を用いて測定することができる。これらのK値を、チェン−プラソフ式(Cheng−Prusoff equation)を用いた結合アッセイでのIC50値および放射性リガンドのKから導出する(Cheng & Prusoff(1973年)Biochem.Pharmacol.22巻(23号):3099〜3108頁)。機能的IC50値は、アッセイ2で示すような取込みの機能阻害アッセイで測定することができる。これらのIC50値を、チェン−プラソフ式およびトランスポーターについての伝達物質のKを用いてK値に変換させることができる。しかし、アッセイで用いる神経伝達物質濃度(5−HT、NEまたはDA)が、それぞれのトランスポーターについてのそのKよりずっと小さいので、アッセイ2で説明する取込みアッセイ条件は、数学的変換が望ましい場合、IC50値がK値と非常に近接しているということに留意すべきである。一実施形態では 本発明の化合物は、0.1〜100の範囲のSERT K/NET Kを示し;他の実施形態では、0.3〜100の範囲のSERT K/NET Kを示し;さらに他の実施形態では、0.3〜10の範囲のSERT K/NET Kを示す。
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害の別の尺度はpIC50値である。一実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値≧7を有し、他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害pIC50値≧7およびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値≧8を有し、さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害pIC50値≧8およびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値≧7を有し、他の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値≧8を有する。1つの特定の実施形態では、そうした化合物は式II〜IVを有する。
他の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター(DAT)に対してより、SERTおよびNETの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態では、特に興味のある本発明の化合物は、DATに対する結合親和力より少なくとも5倍高いか、またはDATに対してより少なくとも10倍高いか、またはDATに対してより少なくとも20もしくは30倍高い、SERTおよびNETに対する結合親和力を示すものである。他の実施形態では、それらの化合物は有意なDAT阻害を示さない。さらに他の実施形態では、794nMの濃度で測定した場合、それらの化合物は50%未満のDAT活性阻害率を示す。用いるアッセイ条件下で、≦50%の阻害率を示す化合物は、DATで≦6.1の推定pK値を有する。
さらに他の実施形態では本発明の化合物は、ドーパミン再取込み阻害活性ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。例えば、この実施形態では、特に興味のある化合物は、SERTおよびNETで8.0以上のpIC50を示し、DATで7.0以上のpIC50を示すものである。
いくつかのケースでは、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性かまたは弱いノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することができることに留意されたい。これらのケースでは、当業者は、そうした化合物がそれでも、それぞれ主にNET阻害剤かまたはSERT阻害剤としての有用性、あるいは研究用のツールとしての有用性を有することを理解されよう。
本発明の化合物のセロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取込み阻害活性を決定するための例示的アッセイには、例としてであり限定的なものではないが、例えばアッセイ1およびTsurudaら、(2010年)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods、61巻(2号)、192〜204頁で説明するようなSERTおよびNET結合を測定するアッセイが含まれる。さらに、これは、アッセイ1で説明するものなどのアッセイにおけるDATの結合および取込みのレベルを理解するのに有用である。有用な二次的アッセイには、アッセイ2で説明するような、それぞれのヒトまたはラット組代えトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害を測定するための神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ3で説明するような組織中のインビボでのSERT、NETおよびDATの占有率を決定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、アッセイ4に挙げたものが含まれる。インビボでの例示的アッセイには、神経因性疼痛の治療のための臨床的効能の信頼できる予測材料である、アッセイ5で説明するホルマリン足試験、およびアッセイ6で説明する脊髄神経結紮モデルが含まれる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば神経因性疼痛軽減活性を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御が関与する医学的状態、特に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害によってまたはそれに応答して媒介される状態の治療および/または予防に有用であることが期待される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤を投与することによって、セロトニンおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害により治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療できると期待される。そうした医学的状態には、例として、神経因性疼痛、線維筋痛症および慢性疼痛などの疼痛性障害、大うつ病などの抑うつ障害、不安障害などの情動障害、注意欠陥過活動性障害、ならびに認知症などの認知障害および腹圧性尿失禁が含まれる。
用量当たりに投与される活性薬剤の量または1日当たりに投与されるその全量は、予め決めるか、あるいは患者の状態の特徴および重篤度、治療を受ける状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、その活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、活性薬剤の活性、効能、薬物動態学および毒物学的プロファイルなどの薬理学的考慮事項ならびに投与される任意の二次的薬剤などを含む多くの要素を考慮して個々の患者ベースで決定することができる。疾患または医学的状態(神経因性疼痛など)に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量、または担当医によって決められる投薬量で開始され、その疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または軽減するのに必要な期間続行されることになる。そうした治療を受ける患者は一般に、治療効果を判断するために定常的なベースでモニターされる。例えば、神経因性疼痛の治療において、治療効果の尺度には、患者の睡眠パターン、仕事への参画、運動や歩行の能力等の改善を評価することが含まれる。点数をベースにして行う痛みスケールも、患者の痛みの程度を評価する助けとして用いることができる。本明細書で記載する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医はこれを容易に入手することができる。医師による継続的なモニタリングは、最適量の活性薬剤を所与の任意の時間に投与するのを確実にし、また、治療期間の判断を容易にすることになる。二次的薬剤も投与する場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、そうしたモニタリングは特に有益である。このようにして、所望の有効性を示す最少量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な限りにおいてのみ治療が続行されるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調節することができる。
疼痛性障害
SNRIは、痛みを伴う糖尿病性ニューロパシー(デュロキセチン、Goldsteinら、(2005年)Pain116巻:109〜118頁;ベンラファクシン、Rowbothamら、(2004年)Pain110巻:697〜706頁)、線維筋痛症(デュロキセチン、Russellら(2008年)Pain136巻(3号):432〜444頁;ミルナシプラン、Vittonら、(2004年)Human Psychopharmacology19巻:S27〜S35頁)および片頭痛(ベンラファクシン、Ozyalcinら、(2005年)Headache45巻(2号):144〜152頁)などの疼痛に対して薬効を有することが分かっている。したがって、本発明の一実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、その治療有効量は、その疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例示すると、急性疼痛、持続痛、慢性疼痛、炎症性痛覚および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには、関節炎;慢性腰痛を含む背痛;腫瘍を含む癌に関連した疼痛(例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛)および癌治療に付随する疼痛(例えば、化学治療後症候群(post−chemotherapy syndrome)、慢性術後疼痛症候群(post−surgical pain syndrome)および放射線照射後症候群(post−radiation syndrome));手根管症候群;線維筋痛症;慢性緊張性頭痛を含む頭痛;多発筋痛、関節リウマチおよび変形性関節症に付随する炎症;片頭痛;複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛;全身疼痛;術後疼痛;肩の痛み;脳卒中後の疼痛を含む中心性疼痛症候群ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に付随する疼痛;幻肢痛;パーキンソン病に付随する疼痛;ならびに内臓痛(例えば、過敏性腸症候群)に付随するかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは、糖尿病性の末梢性ニューロパシー(DPN)、HIV関連ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛(post−herpetic neuralgia(PHN))および化学治療誘発性末梢性ニューロパシーを含む神経因性疼痛の治療である。神経因性疼痛などの疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋肉弛緩剤、NSAID、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカーおよび交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
抑うつ障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む抑うつ障害を治療するための方法に関する。一般に、その治療有効量は、その抑うつ症を軽減し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後(postmyocardial infarction)および精神病に付随する抑うつ症;気分変調;不機嫌または過敏性の老人性症候群(grumpy or irritable old man syndrome);誘発性抑うつ症;大うつ病;小児抑うつ症;閉経後抑うつ症;分娩後抑うつ症;再発性抑うつ症;単一エピソード抑うつ症;およびサブシンドローム症候性抑うつ症(subsyndromal symptomatic depression)が含まれる。特に興味深いものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、抗うつ薬および二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
情動障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む情動障害を治療するための方法に関する。情動障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、全般性不安障害などの不安障害;回避性人格障害;神経性無食欲症、神経性大食症および肥満などの摂食障害;強迫性障害;パニック障害;回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害(ADHD)などの人格障害;心的外傷後ストレス症候群;広場恐怖症などの恐怖症、ならびに単一および他の特定恐怖症および社会恐怖症;月経前症候群;統合失調症および躁病などの精神異常;季節性情動障害;早漏、男性のインポテンスおよび女性の性的興奮障害などの女性の性的機能不全を含む性的機能不全;社会不安障害;ならびにアルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症などの化学的依存症ならびにこれらの依存症に起因し得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗うつ薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
10倍NET選択性であるアトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害(ADHD)の治療用に承認されており、臨床研究によれば、SNRI、ベンラファクシンもADHDの治療に薬効を有することができると報告されている(Mukaddesら、(2002年)Eur.Neuropsychopharm.12巻(Supp 3):421頁)。したがって、本発明の化合物は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意欠陥過活動性障害を治療するための方法においても有用であると期待される。抑うつ症を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗うつ薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
認知障害
本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む認知障害を治療するための方法に関する。認知障害の例には、例示のためであってこれらに限定されないが、変性認知症(例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病(Huntingdon’s chorea)、パーキンソン病、ピック病および老人性認知症)、血管性認知症(例えば、多発脳梗塞性認知症)、ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷性傷害、感染症および関連状態(HIV感染症を含む)、代謝、毒素、酸素欠乏およびビタミン欠乏に付随する認知症を含む認知症;加齢性記憶障害、健忘障害および加齢性認識衰退などの加齢に付随する軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、アルツハイマー病治療薬およびパーキンソン病治療薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
他の障害
SNRIは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている(Dmochowski(2003年)Journal of Urology 170巻(4号):1259〜1263頁)。したがって、本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む腹圧性尿失禁を治療するための方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために用いる場合、本発明の化合物を、抗痙攣薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に包含される化合物の例を本明細書で説明する。
デュロキセチン、SNRIは、慢性疲労症候群におけるその効能を評価するための臨床試験を受けており、線維筋痛症の治療に有効であることが最近分かってきた(Russellら(2008年)Pain136巻(3号):432〜444頁)。SERTおよびNETを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む慢性疲労症候群を治療するための方法に関する。
シブトラミン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込み阻害剤は、肥満を治療するのに有用であることが分かっている(Wirthら、(2001年)JAMA286巻(11号):1331〜1339頁)。NETを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む肥満を治療するための方法に関する。
デスベンラファクシン、SNRIは、閉経に付随する血管運動症状を軽減することが分かっている(Deecherら、(2007年)Endocrinology148巻(3号):1376〜1383頁)。SERTおよびNETを阻害するその能力のため、本発明の化合物はこの有用性をもつことも期待される。本発明の他の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む閉経に付随する血管運動症状を治療するための方法に関する。
研究用のツール
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有するので、そうした化合物は、セロトニンまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生体系または試料を研究または試験するための研究用のツールとしても有用である。セロトニンおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生体系または試料を、インビトロでもインビボでも実施できるそうした試験において使用することができる。そうした試験に適した代表的な生体系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物(マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが含まれる。哺乳動物が特に関心のあるものである。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いた生物学的アッセイを実施することにより、研究用のツールとしても使用することができる。
研究用のツールとして使用する場合、セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを含む生体系または試料を、一般に、セロトニン再取込み阻害量またはノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生体系または試料をその化合物に曝露した後、慣用的手順および装置を用いてセロトニン再取込みおよび/またはノルエピネフリン再取込みを阻害する効果を測定する。曝露ということは、細胞または組織をその化合物と接触させること、その化合物を腹腔内(i.p.)または静脈内(i.v.)投与により哺乳動物に投与することなどを含む。この測定ステップは応答を測定すること、すなわち定量分析を含むことも、また、観察すなわち定性分析を含むこともできる。応答の測定には、例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイなどの慣用的手順および装置を用いて、生体系または試料に対する化合物の効果を測定することが含まれる。アッセイ結果を用いて、活性レベル、ならびに望ましい結果を達成するのに必要な化合物量、すなわちセロトニン再取込み阻害およびノルエピネフリン再取込み阻害量を決定することができる。
さらに、本発明の化合物を他の化合物を評価するための研究用のツールとして使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにも有用である。この仕方で、本発明の化合物をアッセイにおける標準品として使用して、試験化合物と本発明の化合物で得られた結果を比較し、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れた再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定することができる。例えば、1つの試験化合物または一群の試験化合物についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば、おおよそ同等かまたはそれより優れた再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別の実施形態として、比較データの作成(適切なアッセイを用いて)と対象試験化合物を特定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物を、生物学的アッセイにおいて、(a)試験化合物で生物学的アッセイを実施して第1のアッセイ値を得るステップと;(b)本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第2のアッセイ値を得るステップ(ステップ(a)はステップ(b)の前か、後かまたはそれと同時に実施する)と;(c)ステップ(a)からの第1のアッセイ値をステップ(b)からの第2のアッセイ値と比較するステップとを含む方法で評価することができる。生物学的アッセイの例には、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。
医薬組成物および処方物
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口の投与方式を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、1日複数用量(例えば、日に2、3または4回)、1日1回用量、1日2回用量、週1回用量などで経口投与することができる。特定の投与方式に適した任意の形態の本発明の化合物(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等)を、本明細書で論じる医薬組成物で使用できることを理解されよう。
したがって、一実施形態では、本発明は薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。組成物は、必要なら、他の治療薬および/または処方剤を含むことができる。組成物について論じる場合、「本発明の化合物」は、本明細書では、担体などの処方物の他の成分と区別されるように「活性薬剤」とも称される。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、その医薬組成物が、治療有効量を超える量(すなわちバルク組成物)または治療有効量より少ない量(すなわち、治療有効量を達成する複数回投与のために設計された個別の単位用量)を含むことができることを理解されよう。一般に、組成物は、約0.01〜30重量%、例えば約0.01〜10重量%を含む約0.01〜95重量%の活性薬剤を含むが、実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度などによって変わることになる。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば約5〜70重量%または約10〜60重量%の活性薬剤を含むことができる。
任意の慣用的な担体または賦形剤を本発明の医薬組成物で用いることができる。具体的な担体もしくは賦形剤または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者またはタイプの医学的状態もしくは病状を治療するのに用いられる投与方式に依存することになる。この関連で、特定の投与方式に適した組成物の製剤は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用される担体または賦形剤は市販されている。さらに例を挙げると、慣用的な処方技術は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland(2000年);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland(1999年)に記載されている。
薬学的に許容される担体として働くことができる物質の代表例には、これらに限定されないが、以下のものすなわち、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん;微結晶性セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガカント粉末;モルト;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなどの圧縮噴射ガス;ならびに医薬組成物に使用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
医薬組成物は一般に、活性薬剤を薬学的に許容される担体および1つまたは複数の任意選択の構成要素と完全にかつ密に混合またはブレンドして調製する。次いで得られた均一ブレンド混合物を、慣用的手順および装置を用いて錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形するかまたは詰めることができる。
一実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。1つの例示的投薬レジメンは、日に1回または2回投与される経口剤形であろう。経口投与に適した組成物は、それぞれ所定量の活性薬剤を含む、カプセル剤、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤;水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁剤;水中油型もしくは油中水型乳剤;エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよい。
固体剤形で(すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬などとして)経口投与しようとする場合、その組成物は一般に、活性薬剤、およびクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。固体剤形は、でんぷん、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸などの充てん剤または増量剤;カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなどの結合剤;グリセロールなどの保湿剤;寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および/または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent);四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;セチルアルコールおよび/またはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;カオリンおよび/またはベントナイト粘土などの吸収剤;タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはその混合物などの滑剤;着色剤;ならびに緩衝剤も含むことができる。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在してよい。錠剤、カプセル剤、丸薬等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどの腸溶コーティングに用いられるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤;パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤;およびクエン酸、エチレンジアミン4酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが含まれる。
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて、活性薬剤の遅延放出もしくは制御放出を提供するように処方することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、それらが活性薬剤だけを放出するか、胃腸管の特定の部分で優先的に、任意選択で遅延した形で放出するように処方することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記賦形剤の1つまたは複数を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。
経口投与のための適切な液体剤形には、例示すると、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤、ならびに不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(例えば、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスターおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含む。懸濁剤は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
経口投与しようとする場合、本発明の医薬組成物を単位剤形にパッケージ化することができる。「単位剤形」という用語は患者に投薬するのに適した物理的に離散した単位を指す。すなわち、各単位は単独か、または1つもしくは複数の追加の単位と併用して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む。例えば、各単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸薬などであってよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、一般にエアロゾルまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定量吸入器などの周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は、組成物を、患者の気道中に運ばれるミストとして噴霧する、高速の空気流を発生させる。例となる噴霧器処方物は、担体中に溶解されて溶液を形成しているか、微細化され、担体と一緒にされて吸い込み可能なサイズの微細化粒子の懸濁液を形成する活性薬剤を含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、患者の吸気の際に気流中に分散される自由流動性粉末として投与する。例となる乾燥粉末処方物は、ラクトース、でんぷん、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリドおよびその組合せなどの賦形剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射剤ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。定量吸入器用処方物の例には、クロロフルオロカーボンまたはハイドロフルオロアルカンなどの液化した噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の任意選択の成分には、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が含まれる。そうした組成物は一般に、活性薬剤、エタノール(存在する場合)および界面活性剤(存在する場合)を入れた適切な容器に冷却または加圧したハイドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁剤を調製するためには、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と混合する。あるいは、懸濁剤処方物は、噴霧乾燥して活性薬剤の微粒子上に界面活性剤のコーティング物を施すことによって調製することができる。次いで、処方物を、吸入器の一部を構成するエアロゾルキャニスター中に詰め込む。
本発明の化合物は、非経口で(例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で)投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は滅菌液剤、懸濁剤または乳剤で提供される。このような処方物を調製するための溶媒の例には、水、生理食塩水、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、油類、ゼラチン、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなどが含まれる。典型的な非経口処方物は、活性薬剤のpH4〜7滅菌水溶液である。非経口処方物は、1つまたは複数の可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射(殺菌)または熱を用いて滅菌することができる。
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮で投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなどの透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系中に組み込むことができる。望むなら、そうした経皮組成物中に、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の賦形剤を使用することができる。
望むなら、本発明の化合物を、1つまたは複数の他の治療薬と併用して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含むことができる。例えば、組成物は、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬(antiepileptics)、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト(オピオイド鎮痛薬)、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せの群から選択される1つまたは複数の薬物(「二次的薬剤」とも称される)をさらに含むことができる。そうした治療薬の多くの例は当業界で周知であり、その例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を二次的薬剤と組み合わせることによって、2つの活性成分だけを用いて、3つの治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に付随する活性(例えば、抗うつ薬活性)を実現することができる。2つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、3つの活性成分を含む組成物より処方が容易であるため、そうした2成分組成物は、3つの活性成分を含む組成物より著しい利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。第3、第4等の活性薬剤も組成物中に含めることができる。併用療法では、投与する本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤療法において通常投与される量より少なくすることができる。
本発明の化合物を、第2の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させることも;あるいは各薬剤を別々の区別できる組成物として存在させ、これを患者に同時または逐次的に投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、慣用的手順および装置を用いて第2の活性薬剤と一緒にして本発明の化合物および第2の活性薬剤を含む活性薬剤の組合せを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、一般にその組成物の成分を混合するかまたはブレンドして物理的混合物を作製する。次いでその物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかを用いて治療有効量で投与する。
あるいは、活性薬剤を、患者に投与する前に、別々の区別できる状態にしておくことができる。この実施形態では、投与前に薬剤を物理的に混合はせず、同時かまたは別々の時間に別個の組成物として投与する。そうした組成物は、別々にパッケージ化するか、またはキット中で一緒にパッケージ化することができる。別々の時間に投与する場合、二次的薬剤は一般に、本発明の化合物の投与後24時間以内に本発明の化合物の投与と同時〜投与後約24時間までのどこかの範囲で投与される。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物は、各活性薬剤について1つの錠剤で、他の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口で2つの錠剤を用いて投与することができる。ここで、逐次的とは、本発明の化合物の投与の後直ちにか、またはある所定時間後(例えば、1時間または3時間後)に投与することを意味してもよい。あるいは、その併用薬を異なる投与経路、すなわち、一方を経口で他方を吸入により投与することができる。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第1の剤形、および本明細書で示す二次的薬剤の1つまたは複数を含む少なくとも1つの追加の剤形を、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第1の剤形と第2の(または第3等)の剤形は、患者における疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を一緒に含む。
含まれる場合、二次的薬剤は治療有効量で存在する、すなわち一般に、本発明の化合物と同時投与されたとき治療上の薬効をもたらす量で投与される。二次的薬剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物の形態であってよく、また任意選択で純粋な立体異性体などであってもよい。したがって、以下に示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を含むものとし、これらは市販されているか、または慣用的手順および試薬を用いて調製することができる。
代表的なアルツハイマー病治療薬には、これらに限定されないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびその組合せが含まれる。
代表的な抗痙攣薬(抗てんかん薬)には、これらに限定されないが、アセタゾールアミド、アルブトイン、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネトライド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびその組合から選択される。
代表的な抗うつ薬には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン(例えば、塩酸ドチエピン)、ドクセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ジメリジンおよびその組合せが含まれる。
代表的なパーキンソン病治療薬には、これらに限定されないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびその組合せが含まれる。
代表的な二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)には、これらに限定されないが、ビシファジン、デスベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファクシンおよびその組合せが含まれる。
代表的な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン(miroprofen)、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびその組合せから選択される。特定の実施形態では、NSAIDは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン(例えば、ナプロキセンナトリウム)およびその組合せから選択される。
代表的な筋肉弛緩剤には、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモールおよびその組合せが含まれる。
代表的なノルエピネフリン再取込み阻害剤には、これらに限定されないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン(例えば、(S,S)−レボキセチン)、ビロキサジンおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込み阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチンおよびその組合せから選択される。
代表的なオピオイドアゴニスト(オピオイド鎮痛)には、これらに限定されないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびその組合せから選択される。
代表的な選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)には、これらに限定されないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム(例えば、シュウ酸エスシタロプラム)、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝物ノルフルオキセチン、フルボキサミン(例えば、マレイン酸フルボキサミン)、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝物デメチルセルトラリンおよびその組合せが含まれる。特定の実施形態では、SSRIは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびその組合せから選択される。
代表的なナトリウムチャネルブロッカーには、これらに限定されないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン(lamotrignine)、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびその組合せが含まれる。
代表的な交感神経遮断薬には、これらに限定されないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン(例えば、塩酸トラゾリン)、タムスロシンおよびその組合せが含まれる。
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。
経口投与のための硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬ゼラチンカプセル中に詰める(カプセル当たり500mgの組成物)。
あるいは、本発明の化合物(20mg)を、でんぷん(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いで混合物を45番メッシュの米国標準篩(No.45 mesh U.S.sieve)にかけ、これを硬ゼラチンカプセル中に詰める(カプセル当たり200mgの組成物)。
経口投与のためのゼラチンカプセル剤処方物の例
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびでんぷん粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める(カプセル当たり400mgの組成物)。
あるいは、本発明の化合物(40mg)を、微結晶性セルロース(Avicel PH103;259.2mg)およびステアリン酸マグネシウム(0.8mg)と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに詰める(サイズ番号1、白色、不透明)(カプセル当たり300mgの組成物)。
経口投与のための錠剤処方物の例
本発明の化合物(10mg)、でんぷん(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を20番メッシュの米国標準篩にかけ、十分に混合する。得られた顆粒を50〜60℃で乾燥し、16番メッシュの米国標準篩にかける。ポリビニルピロリドンの溶液(4mg、滅菌水中に10%溶液として)を、カルボキシメチルスターチナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を16メッシュの米国標準篩にかける。次いでカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。
あるいは、本発明の化合物(250mg)を、微結晶性セルロース(400mg)、二酸化ケイ素(ヒュームド)(10mg)およびステアリン酸(5mg)と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤(錠剤当たり665mgの組成物)にする。
あるいは、本発明の化合物(400mg)を、トウモロコシでんぷん(50mg)、クロスカルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)およびステアリン酸マグネシウム(5mg)と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して単一の分割錠(錠剤当たり600mgの組成物)にする。
経口投与のための懸濁剤処方物の例
以下の構成要素を混合して懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁剤を生成する:
注入による投与のための注入可能処方物の例
本発明の化合物(0.2g)を0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N塩酸水溶液または0.5N水酸化ナトリウム水溶液を用いて得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注入用に十分な水を加えて20mLの合計体積を生成する。次いで混合物を滅菌用フィルター(0.22ミクロン)で濾過して注入による投与に適した滅菌溶液を得る。
吸入による投与のための組成物の例
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに充てんする。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
あるいは、本発明の微粉化化合物(10g)を、レシチン(0.2g)を、脱塩水(200mL)中に溶解して調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して約1.5μm未満の平均径を有する粒子を含む微粉化組成物を生成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約10μg〜約500μgの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジに充てんする。
あるいは、本発明の化合物(25mg)をクエン酸塩緩衝(pH5)等張食塩水(125mL)に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要なら、1N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH5に調整する。溶液を、用量当たり約10μg〜約500μgの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いて投与する。
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を提供する。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に指示のない限り、本発明の範囲を限定しようとするものでは全くない。
以下の略語は、別段の指示のない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用するが定義されていない他の任意の略語は、その標準的な意味を有する:
AcOH 酢酸
BH・MeS ボランジメチルスルフィド錯体
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン4酢酸
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
hDAT ヒトドーパミントランスポーター
hDAT ヒトドーパミントランスポーター
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hNET ヒトノルエピネフリントランスポーター
hSERT ヒトセロトニントランスポーター
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PPh トリフェニルホスフィン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン 。
本明細書で使用するが定義されていない他の任意の略語は、標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒などのすべての材料は、市場の供給者(Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenなど)から購入したものであり、これらをさらなる精製は行わないで使用した。
実施例で説明する化合物のすべてにおいて、2つのキラル中心は記号および**で識別される。立体化学を記述する際、記号で識別される炭素原子を最初に指定する。それゆえ、「SR」との指定は、記号で識別される炭素原子で(S)立体配置を有し、**炭素原子で(R)立体配置を有する化合物を意味する。ラセミ混合物においても同様に適用される。例えば、「RS/SR」との指定は、(R,S)化合物と(S,R)化合物とのラセミ混合物、すなわち炭素原子で(R)立体配置および**炭素原子で(S)立体配置を有する化合物と、炭素原子で(S)立体配置および**炭素原子で(R)立体配置を有する化合物との混合物を示す。
キラル中心は公知であり、化合物名および/または表において示されていることに留意されたい。しかし、化合物名および/または表において指定されている**キラル中心は、明確には分かっておらず、ジアステレオマー中間体(保護アルコール)の混合物の逆相HPLCによる第1の溶出ピークをもとにしている。
(調製例1)
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.0g、19.9mmol、1.0当量)のDCM溶液に、TEMPO(62mg、0.4mmol、0.02当量)および臭化カリウム(120mg、1.0mmol、0.05当量)を加えた。得られた混合物を氷(および少量の塩、−4℃)で冷却した。0.7M次亜塩素酸ナトリウム水溶液と飽和NaHCO(合計56mL)の1:1混合物を滴下した。得られた混合物を、氷浴中で層が分離するまで静置した(約5分間)。層を分離し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機層を水(30mL)および飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、次いで無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.0g)を得た。これをさらなる精製を行わないで使用した。
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、5mmol)とTHF(10mL、100mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。THF中の1.0Mエチルマグネシウムブロミド(7.5mL、7.5mmol)を10分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで、NHCl飽和水溶液(30mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×30mL)および飽和NaCl水溶液(1×30mL)で洗浄し、次いで無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(S)−3−(1−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
(S)−3−(1−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.5g、6.5mmol)を分取HPLCで精製した。残留物を50%AcOH/HOに溶解し、ジアステレオマーを、10〜50%AcOH/HO(0.05%TFA)の勾配を用いて、2”カラムを用いて40mL/分で80分間かけて分離した。集めた画分を凍結乾燥して、各ジアステレオマーを油状物(565mg、SS、第1溶出ピーク;565mg、SR、第2溶出ピーク)として得た。各ジアステレオマーをDCM(4mL)に溶解し、HCO樹脂(1g@1.95mmol/g)を加えて残留TFAを回収した。混合物を1時間撹拌した。生成物を濾別し、溶媒を除去して標題化合物を得た。
(実施例1)
(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
鉱油中の60%NaH(60:40、NaH:鉱油、10mg、260μmol)を、(S)−3−((S)−1−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(50mg、0.2mmol、1当量)のDMF(680μL、8.7mmol)中混合液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。2,4−ジクロロ−1−フルオロベンゼン(76μL、3当量)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチした。DMFおよびMeOHを減圧下で除去し、BOC保護中間体、(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。脱保護を、EtOH中の1.25M HCl(1.7mL、2.2mmol)を用いて実施した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで生成物を分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(41.5mg)として得た。MSm/z:[M+H]1317ClNOの計算値、274.07;実測値274.0。
モノ塩酸塩
(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(22.0g、58.8mmol)をEtOAc(50mL、500mmol)に溶解し、0℃に冷却した。塩化アセチル(40.0mL、562mmol)をEtOH(100mL、2000mmol)に0℃で徐々に加えてHCl溶液を調製し、次いで、撹拌しながらこれをEtOAc溶液に加えた。得られた混合物を0℃から室温で終夜撹拌した。次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。EtOAc(200mL)を加え、溶液を再度ロータリーエバポレーターで濃縮した。追加のEtOAc(200mL)を加え、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を高真空下で乾燥して標題塩を濃厚油状物/半固体(16.7g、>99%純度)として得た。
(実施例2)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIaを有する化合物2−1から2−75をモノTFA塩として調製した:
1 (S)−3−[(S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
2 (S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
3.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
6.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
7.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
8.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
9.(S)−3−[(S)−1−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
10.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)−1−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
13.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
14.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
15.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
16.(S)−3−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
17.(S)−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
18.(S)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
19.(R)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
20.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
21.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
22.(S)−3−[(S)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
23.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
24.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
25.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−プロピル]ピロリジン
26.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
27.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−6−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
29.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
30.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
31.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
32.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
33.(R)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
34.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
35.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
36.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
37.(S)−3−[(S)−1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
38.(S)−3−[(R)−1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
39.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
40.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
41.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
42.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
43.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
44.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
45.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
46.(S)−3−[(S)−1−(2−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
47.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
48.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
49.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
50.(S)−3−[(S)−1−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
51.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
52.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
53.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
54.(S)−3−[(R)−1−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
55.(S)−3−[(S)−1−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
56.(S)−3−[(S)−1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
57.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
58.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
59.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
60.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
61.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
62.(S)−3−((S)−1−o−トリルオキシプロピル)ピロリジン
63.(S)−3−((R)−1−o−トリルオキシプロピル)ピロリジン
64.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
65.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
66.(S)−3−[(S)−1−(2−エチル−4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
67.(S)−3−[(S)−1−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
68.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
69.(S)−3−[(S)−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
70.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)プロピル]ピロリジン
71.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
72.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
73.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
74.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
75.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン 。
(調製例2)
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.2g、11mmol)とTHF(20mL、300mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでエーテル中の2.0Mプロピルマグネシウムクロリド(11.0mL、22.1mmol)を1時間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いでNHCl飽和水溶液(20mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×100mL)および飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、次いで無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油状物(2.6g)を得た。この油状物を、1:1AcOH/HO(6mL)中に2つの1.3gの等しいバッチをローディングして分取HPLCにより精製した。ジアステレオマーを勾配法(5〜70%MeCN/HO;0.05%TFA;2”BDSカラムで70分間かけて)により分離した。ピーク1の画分を集め、凍結乾燥して油状物を得た。ピーク2の画分を凍結乾燥し、次いで再精製した。両方の生成物をNMRおよびHPLCによりきれいなものとして特定し、LCMSにより質量を特定した:
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(810mg;第1溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.60 − 3.35 (m, 3H); 3.25 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H); 2.99 (t, J = 9.8, 1H); 2.38 − 2.25 (m, 2H); 2.25 − 2.13 (m, 1H); 2.04 (td, J = 11.2, 6.3, 1H); 1.80 − 1.65 (m, 1H); 1.58 − 1.25 (m, 11H); 0.95 (t, J = 6.9, 3H)
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(780mg、第2溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.65 − 3.43 (m, 3H); 3.26 (dd, J = 16.0, 7.6, 1H); 3.13 (t, J = 8.9, 1H); 2.38−2.15 (m, 3H); 1.88 (dtd, J = 14.1, 6.8, 2.4, 1H); 1.72 − 1.55 (m, 1H); 1.55 − 1.34 (m, 11H); 0.95 (t, J = 6.7, 3H)。
(実施例3)
(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(50mg、0.2mmol)をDMF(1.0mL、13mmol)に溶解した。NaH(5.9mg、246μmol)を徐々に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。1,2−ジクロロ−3−フルオロベンゼン(67.8mg、411μmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで濃縮した。EtOH中の1.2M HCl(1.0mL、1.2mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(19mg、100%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1419ClNOの計算値、288.08;実測値288.0。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.89 (br. s, 1H), 9.53 (br. s, 1H), 7.16 − 7.04 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.50 − 3.36 (m, 2H), 3.36 − 3.22 (m, 1H), 3.15 − 3.00 (m, 1H), 2.77 (pd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.34 − 2.06 (m, 2H), 1.77 − 1.66 (m, 1H), 1.60 (ddd, J = 14.0, 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.45 − 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例4)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIbを有する化合物4−1から4−72をモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
2.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
3.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
4.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−1−(4−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
8.(R)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
9.(R)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
14.(R)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
17.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
18.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
19.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
20.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
21.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
22.(R)−3−[(R)−1−(2−クロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
24.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
25.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
26.(S)−3−[(R)−1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
27.(S)−3−[(S)−1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
29.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
30.(R)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
31.(R)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
32.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
33.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
34.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
35.(R)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
36.(R)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
37.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
38.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
39.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
40.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
41.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
42.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)ブチル]ピロリジン
43.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)ブチル]ピロリジン
44.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
45.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
46.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
47.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
48.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
49.(S)−3−[(R)−1−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
50.(S)−3−[(S)−1−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
51.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
52.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
53.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
54.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
55.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
56.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
57.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
58.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
59.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
60.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
61.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
62.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
63.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
64.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
65.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
66.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
67.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
68.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
69.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
70.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
71.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
72.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)ブチル]ピロリジン 。
(調製例3)
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(10.0g、50.2mmol)とTHF(100mL、1000mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでTHF中の2.0Mイソプロピルマグネシウムクロリド(30.1mL、60.2mmol)を10分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いでNHCl飽和水溶液(100mL)を滴下して反応物をクエンチした。THFを真空下で除去し、得られた混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、次いで無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(300g SiO、12g粗製物、ヘキサン中の50〜60%ジエチルエーテル)で精製して以下のものを透明油状物として得た:
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.8g;第1溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.60 − 4.38 (brs, 1H), 3.40 − 3.22 (m, 2H), 3.28 − 3.02 (m, 2H), 2.94 − 2.82 (m, 1H), 2.28 − 2.12 (m, 1H), 1.92 − 1.82 (m, 1H), 1.70 − 1.56 (m, 1H), 1.52 − 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.8g;第2溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.50 − 4.40, (brs, 1H) 3.42 − 3.28 (m, 2H), 3.18 − 3.06 (m, 2H), 3.04 − 2.92 (m, 1H), 2.26 − 2.12 (m, 1H), 1.78 − 1.68 (m, 1H), 1.62 − 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
標題化合物の立体化学的な割り当てを、2番目に溶出した物質についてMosherエステル解析法(DaleおよびMosher(1969年)J. Org. Chem. 34巻(9号):2543〜2549頁)により実施した。この解析法を用いて、第2溶出ピーク物質を(S,R)と決定した:
最初の2つの文字は第2溶出ピーク物質に相当し、ジアステレオマーの第3の文字はMosherエステルキラル中心を指すことに留意されたい。
SRSジアステレオマー:1H, CDCl, δ ppm 7.60−7.51 (m, 2H); 7.43 − 7.37 (m, 3H); 5.04 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.51 − 3.45 (m, 1H); 3.36 (t, J = 8.4, 1H); 3.28 − 3.12 (m, 1H); 3.07 − 2.90 (m, 1H); 2.59 − 2.39 (m, 1H); 1.97 − 1.80 (m, 2H); 1.59 − 1.45 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 0.93 (d, J = 6.8, 3H); 0.90 (d, J = 6.8, 3H)
SRRジアステレオマー:1H, CDCl, δ ppm 7.62 − 7.52 (m, 2H); 7.44 − 7.36 (m, 3H); 5.06−4.98 (m, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.52−3.45 (m, 1H); 3.39 (t, J = 8.8, 1H); 3.30−3.14 (m, 1H); 3.10 − 2.96 (m, 1H); 2.60 − 2.40 (m, 1H); 1.96 − 1.80 (m, 2H); 1.58 − 1.45 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 0.96 (m, 6H)。
(実施例5)
(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(750mg、3.1mmol)をDMF(11mL、140mmol)に溶解した。洗浄し乾燥させたNaH(222mg、9.3mmol)を3分割して徐々に加え、混合物を窒素下、室温で15分間撹拌した。1−クロロ−4−フルオロベンゼン(984μL、9.3mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、反応物をMeOHでクエンチし、次いで濃縮した。混合物をEtOAcと水(それぞれ25mL)に分配させて過剰のナトリウム塩を除去した。水層をEtOAc(3×25mL)で再抽出し、有機層を一緒にし濃縮した。次いで粗製BOC保護中間体、(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルをシリカゲル(40gカラム、ヘキサン中0〜75%EtOAc、30分間かけて)で精製した。所望の画分を集め、濃縮してBOC保護中間体を透明油状物(481mg)として得た。脱保護を、EtOH中の1.25M HCl(11mL、13mmol)を用いて実施した。混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。固体を1:1AcOH/HO(10mL)に再溶解し、分取HPLC(10〜70%勾配MeCN/HO)で精製した。所望の画分を集めて標題化合物をモノTFA塩(481mg、98%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1420ClNOの計算値、254.12;実測値254.0
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.80 − 9.58 (m, 2H); 7.23 − 7.18 (m, 2H); 6.88 − 6.81 (m, 2H); 4.20 (t, J = 5.5, 1H); 3.40 − 3.28 (m, 2H); 3.27 − 3.15 (m, 1H); 2.97 − 2.87 (m, 1H); 2.75 (qd, J = 13.7, 7.8, 1H); 2.18 − 2.08 (m, 1H); 2.06 − 1.97 (m, 1H); 1.92 (qd, J = 13.5, 6.7, 1H); 0.98 (d, J = 0.98, 3H); 0.97 (d, J = 0.98, 3H)。
モノ塩酸塩の結晶塩
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.6g、10.7mmol、1.0当量)および1−クロロ−4−フルオロベンゼン(3.4mL、32.0mmol、3.0当量)をDMF(12mL、150mmol)に溶解した。NaH(385mg、16.0mmol、1.5当量)を3分割して徐々に加え、混合物を窒素下、室温で10分間撹拌した。混合物を90℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をヘキサン(50mL)で抽出し、水(50mL)で洗浄した。水層をヘキサン(50mL)で再抽出した。有機層を一緒にし、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで粗製BOC保護中間体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよびエーテルで溶出させる、0〜100%、combiflash)で精製した。脱保護をEtOH中の1.20M HCl(150mL、180mmol)を用いて実施した。混合物を室温で48時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をモノHCl塩として得た。粗製モノHCl塩をイソプロパノール(5mL)に溶解して油状物を得、これを55℃で加熱した。継続的に撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル(25mL)を徐々に加えて均一溶液を得た。これを室温に冷却した。反応容器に傷跡をつけ(was scarred)、冷却過程の間に種晶(同様の条件を用いて、100mgの粗製HCl塩を加熱し徐々に冷却することにより)を加えた。生成した固体と溶液を室温で1時間静置した。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル(10mL)で洗浄して白色固体(1.4g)を得た。濾液を濃縮し、結晶化を2回繰り返して合計2.4g(3回の沈澱から)を得た。沈殿物を水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を灰白色結晶性固体(2.4g、99%純度)として得た。
(実施例6)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIcを有する化合物6−1から6−77をモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−1−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
2.3−[1−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
3.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
6.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
7.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
8.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
9.(R)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
10.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
11.3−[1−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
13.3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
14.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
15.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
16.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
17.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
18.3−[1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
19.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
20.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
21.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
22.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
23.(R)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
24.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
25.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
26.(S)−3−[(R)−1−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
27.3−[1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
29.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
30.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
31.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
32.(R)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
33.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
34.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
35.(S)−3−[(S)−2−メチル−1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)−プロピル]−ピロリジン
36.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
37.(R)−3−[(R)−1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
38.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
39.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
40.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
41.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
42.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
43.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
44.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
45.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
46.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
47.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
48.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
49.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
50.3−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
51.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
52.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
53.(S)−3−[(S)−2−メチル−1−(2−ニトロフェノキシ)プロピル]ピロリジン
54.(S)−3−[(S)−1−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
55.3−[1−(3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
56.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
57.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
58.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
59.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
60.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
61.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
62.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
63.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
64.(R)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
65.(R)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
66.(S)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
67.3−[1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
68.(S)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
69.(R)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
70.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
71.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
72.3−[2−メチル−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−プロピル]ピロリジン
73.3−[1−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
74.3−[1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
75.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
76.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン
77.3−[2−メチル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン 。
(調製例4)
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシペンチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.8g、18.8mmol)とTHF(40mL、500mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでエーテル中の2.0M n−ブチルマグネシウムクロリド(14.1mL、28.2mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて室温に徐々に加温した。次いでNHCl飽和水溶液(100mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×100mL)および飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、次いで無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油状物(5.2g)を得た。油状物を分取HPLCで精製した。残留物を50%AcOH/HOに溶解し、ジアステレオマーを、2”カラムを用いて40mL/分で80分間かけて、(10〜70%MeCN/HOおよび0.05%TFA)の勾配を用いて分離した。集めた画分を凍結乾燥して以下のものを油状物として得た:(S)−3−((S)−1−ヒドロキシペンチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg;第1溶出ピーク)および(S)−3−((R)−1−ヒドロキシペンチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(789mg;第2溶出ピーク)。
(実施例7)
(S)−3−[(R)−1−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシペンチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(40.0mg、155μmol)をDMF(100mL、12.9mmol)に溶解した。撹拌しながら、油中の60%水素化ナトリウム(0.4:0.6、水素化ナトリウム:鉱油、18.6mg、311μmol)を徐々に加え、混合物を15分間撹拌した。1,2,4,5−テトラフルオロベンゼン(52.1μL、466μmol)を加えた。次いで混合物を90℃で3時間加熱した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。EtOH中の1.25M HCl(2.0mL、2.5mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(19.2mg、97%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1520NOの計算値、288.15;実測値288.2。
(実施例8)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIdを有する化合物8−1から8−13をモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
2.(S)−3−[(R)−1−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−1−(4−フルオロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(R)−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)ペンチル]ピロリジン 。
(調製例5)
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.0g、30.1mmol)とTHF(60mL、700mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでエーテル中の2.0Mイソブチルマグネシウムクロリド(18.1mL、36.1mmol)を10分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和NHCl水溶液(100mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×100mL)および飽和NaCl水溶液(1×100mL)で洗浄し、次いで無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(80g SiO、エチルエーテル)で精製して(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.6g)および(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.2g)を油状物として得た。
この実験を同様の条件下で繰り返し、生成物は以下のNMRを有した
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.59 (ddd, J = 9.8, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 2.25 − 2.09 (m, 1H), 2.08 − 1.97 (m, 1H), 1.90 − 1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 − 1.36 (m, 1H), 1.17 (ddd, J = 13.8, 9.8, 2.8 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 6H)。
(実施例9)
(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(50mg、0.2mmol)をDMF(940μL、12mmol)に溶解した。次いで水素化ナトリウム(5.6mg、233μmol)を徐々に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。1,2−ジクロロ−3−フルオロ−ベンゼン(64.1mg、388μmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。EtOH中の1.2M HCl(1.1mL、1.3mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(37.4mg、100%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1521ClNOの計算値、302.10;実測値302.2。
(実施例10)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIeを有する化合物10−1から10−86をモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−1−(2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
2.3−[1−(2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
3.3−[1−(2−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(S)−1−(2−メトキシフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−1−(3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
6.3−[1−(3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
7.3−[3−メチル−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−1−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
9.3−[1−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
10.3−[1−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
12.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
14.(R)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
15.3−[3−メチル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(S)−3−メチル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
17.(S)−3−[(R)−3−メチル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ブチル]ピロリジン
18.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
19.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
20.3−[1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
21.(S)−3−[(S)−1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
22.3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
24.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
25.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
26.3−[1−(3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
27.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
28.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
29.3−[1−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
30.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
31.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
32.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
33.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
34.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
35.3−[1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
36.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
37.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
38.1−[2−フルオロ−6−((S)−3−メチル−1−(S)−ピロリジン−3−イル−ブトキシ)フェニル]エタノン
39.3−[1−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
40.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
41.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
42.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
43.(R)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
44.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
45.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
46.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
47.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
48.3−[1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
49.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
50.(S)−3−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
51.(S)−3−[(S)−1−(2,5−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
52.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
53.3−[1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
54.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
55.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
56.(R)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
57.(S)−3−[(S)−3−メチル−1−(2,4,5−トリフルオロフェノキシ)ブチル]ピロリジン
58.3−[1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
59.3−[1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
60.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
61.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
62.3−[1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
63.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
64.3−[1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
65.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
66.3−[1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
67.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
68.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2,3−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
69.(S)−3−[(S)−1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
70.3−[1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
71.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
72.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
73.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
74.(S)−3−[(S)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
75.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
76.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
77.(S)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
78.3−[1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
79.(S)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
80.(R)−3−[(S)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
81.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
82.3−[1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
83.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
84.3−[1−(2,6−ジクロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
85.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン
86.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3,5,6−トリフルオロフェノキシ)−3−メチルブチル]ピロリジン 。
(調製例6)
(S)−3−((R)−2−エチル−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.8g、3.8mmol)とTHF(8mL、90mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでエーテル中の2Mの3−ペンチルマグネシウムブロミド(4.70mL、9.4mmol)を1時間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和NHCl水溶液(5mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(25mL)および飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜25%EtOAc)で精製して以下のものを透明油状物として得た:
(S)−3−((R)−2−エチル−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(48mg、第2溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 3.59 − 3.55 (m, 1H), 3.49 − 3.44 (m, 2H), 3.26 − 3.23 (m, 1H), 3.14 − 3.08 (m, 1H), 2.46 − 2.38 (m, 1H), 1.89 − 1.82 (m, 1H), 1.62 − 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 − 1.39 (m, 2H), 1.26 − 1.15 (m, 2H), 0.95 − 0.90 (m, 6H)
(S)−3−((S)−2−エチル−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(28mg、第1溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 3.51 − 3.43 (m, 2H), 3.39 − 3.34 (m, 1H), 3.27 − 3.20 (m, 1H), 2.97 − 2.89 (m, 1H), 2.42 − 2.34 (m, 1H), 2.09 − 2.03 (m, 1H), 1.76 − 1.68 (m, 1H), 1.61 − 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) 1.45 − 1.40 (2H, m), 1.29 − 1.23 (m, 1H), 1.10 − 1.04 (m, 1H), 0.95 − 0.90 (m, 6H)。
(実施例11)
(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−エチルブチル]ピロリジン
(S)−3−((R)−2−エチル−1−ヒドロキシブチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(28mg、0.1mmol)をDMF(380μL、4.9mmol)に溶解した。油中の60%水素化ナトリウム(0.4:0.6、水素化ナトリウム:鉱油、18.6mg、310μmol)を徐々に加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。1,2−ジクロロ−3−フルオロベンゼン(23.8μL、206μmol)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOH中の1.25M HCl(578μL、722μmol)で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、1:1AcOH:HOに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(5.3mg、97%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1623ClNOの計算値、316.12;実測値316.3。
(実施例12)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIfを有する化合物12−1もモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−エチルブチル]ピロリジン。
(実施例13)
(S)−3−[(S)−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(500mg、2.2mmol)をDMF(8.0mL、100mmol)に溶解した。60:40NaH:鉱油(262mg、6.5mmol)を3分割して注意深く加え、次いで15分間撹拌した。次いで混合物を2−フルオロナフタレン(562μL、4.4mmol)で処理し、70℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。200mgの60%NaH:鉱油を追加的に加え、混合物を70℃で14時間撹拌した。発泡が停止するまで反応物をMeOHでクエンチした。混合物を濃縮し、BOC−中間体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製した。次いで精製した物質をEtOH中の1.25MのHCl(12.2mL、15.3mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下に置いて標題化合物を油状化合物(モノHCl塩;242mg)として得た。MSm/z:[M+H]1721NOの計算値、256.16;実測値256.2
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 2H), 8.22 − 8.14 (m, 1H), 7.90 − 7.83 (m, 1H), 7.56 − 7.36 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 − 3.33 (m, 1H), 3.20 − 31.5 (m, 2H), 2.99 − 2.84 (m, 1H), 2.76 − 2.71 (m, 1H), 2.12 − 2.08 (m, 1H), 1.98 − 1.88 (m, 1H), 1.80 − 1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(実施例14)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式VIaを有する化合物14−1から14−9もモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
2.(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)ブチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(S)−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)ブチル]ピロリジン
4.(R)−3−[(S)−2−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−2−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
6.(S)−3−[(R)−2−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
7.(R)−3−[(R)−2−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)ブチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(R)−3−メチル−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)ブチル]ピロリジン。
(調製例7)
(S)−3−((R)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび(S)−3−((S)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、5mmol)とTHF(10mL、100mmol)を窒素下で混合し、得られた溶液を−78℃に冷却した。次いでTHF中の0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミド(15mL、7.5mmol)を10分間かけて滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。次いで飽和NHCl水溶液(30mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×30mL)および飽和NaCl水溶液(1×30mL)で洗浄し、次いで無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、2”カラムを用いて分取HPLC(15〜55%MeCN:HO+0.05%TFA、80分間かけて)で精製して(S)−3−((R)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(520mg、第2溶出ピーク)および(S)−3−((S)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(418mg、第1溶出ピーク)を得た。凍結乾燥した固体をEtOAcに溶解し、飽和NHCO水溶液で洗浄し、有機物を分離し、NaSOで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
(S,S)化合物(第1溶出ピーク)について:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.69 − 3.48 (m, 3H), 3.48 − 2.98 (m, 6H), 2.87 − 2.65 (m, 2H), 2.63 − 2.16 (m, 2H), 2.16 − 1.88 (m, 2H), 1.80 − 1.64 (m, 5H), 1.47 (s, 20H), 1.01 − 0.86 (m, 2H), 0.68 − 0.35 (m, 4H), 0.35 − 0.20 (m, 4H)。
(S,R)化合物(第2溶出ピーク)について:H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.71 − 3.39 (m, 1H), 3.35 − 3.12 (m, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.05 − 1.91 (m, 1H), 1.84 − 1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.01 − 0.87 (m, 1H), 0.67 − 0.46 (m, 1H), 0.27 (d, J = 19.2 Hz, 1H)。
(実施例15)
(S)−3−[(R)−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
(S)−3−((R)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、4.1mmol)をDMF(15mL、200mmol)に溶解した。洗浄し乾燥した水素化ナトリウム(298mg、12.4mmol)を3分割して注意深く加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。2−クロロ−6−フルオロトルエン(749μL、6.2mmol)を加え、混合物を70℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、BOC保護中間体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc、10分間かけて、10〜50%、10分間かけて)で精製し、所望の画分を単離し、濃縮した。次いで粗製物質をEtOH中の1.25M HCl(23.2mL、29.0mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(240mg、99.4%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1520ClNOの計算値、266.12;実測値266.0
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 − 7.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42−3.32 (m, 1H), 3.29 − 3.20 (m, 1H), 3.19 − 3.09 (m, 1H), 3.08 − 2.98 (m, 1H), 2.74 − 2.63 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 − 2.01 (m, 1H), 1.86 − 1.73 (m, 1H), 1.11 − 1.01 (m, 1H), 0.52 − 0.44 (m, 1H), 0.43 − 0.35 (m, 1H), 0.27 − 0.20 (m, 1H), 0.19 − 0.11 (m, 1H)。
(実施例16)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIIaを有する化合物16−1から16−104もモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−(2−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
2.(S)−3−[(R)−(2−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
3.(S)−3−((S)シクロプロピル−o−トリルオキシメチル)ピロリジン
4.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2−メチルスルファニルフェノキシ)メチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2−メチルスルファニルフェノキシ)メチル]ピロリジン
6.(R)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(R)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3−ジメチルフェノキシ)−メチル]ピロリジン
13.(R)−3−[(S)−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
14.(R)−3−[(R)−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
17.(S)−3−[(R)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
18.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
19.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
20.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
21.(R)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
22.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
24.(R)−3−[(R)−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
25.(S)−3−[(S)−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
26.(R)−3−[(R)−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
27.(R)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジメチルフェノキシ)−メチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジメチルフェノキシ)−メチル]ピロリジン
29.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
30.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
31.(R)−3−[(S)−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
32.(R)−3−[(R)−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
33.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2−エチル−4−フルオロフェノキシ)−メチル]ピロリジン
34.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2−エチル−4−フルオロフェノキシ)−メチル]ピロリジン
35.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
36.(R)−3−[(R)−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
37.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
38.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
39.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
40.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
41.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2−エトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
42.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−2−エトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
43.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
44.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,6−ジクロロフェノキシ)−メチル]ピロリジン
45.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−6−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
46.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
47.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
48.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2,3−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
49.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−2,3−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
50.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
51.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
52.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
53.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
54.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
55.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(3,4−ジクロロ−2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
56.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(3,4−ジクロロ−2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
57.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,5−ジクロロ−3−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
58.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
59.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
60.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
61.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
62.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
63.(S)−3−[(R)−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
64.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
65.(S)−3−[(R)−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
66.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
67.(S)−3−[(R)−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
68.(S)−3−[(S)−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
69.(S)−3−[(R)−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
70.(S)−3−[(S)−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
71.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
72.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
73.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−5−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
74.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
75.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
76.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−6−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
77.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
78.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
79.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
80.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
81.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2−エチル−4,6−ジフルオロフェノキシ)−メチル]ピロリジン
82.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
83.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−メチル]ピロリジン
84.(S)−3−[(S)−(3−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
85.(S)−3−[(R)−(3−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
86.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(3−メチルスルファニルフェノキシ)メチル]ピロリジン
87.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
88.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(3,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
89.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
90.(R)−3−[(R)−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
91.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
92.(R)−3−[(R)−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
93.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
94.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
95.(S)−3−[(R)−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
96.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
97.(S)−3−[(R)シクロプロピル−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
98.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
99.(S)−3−[(R)−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
100.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
101.(S)−3−[(S)−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
102.(S)−3−[(R)−(4−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
103.(S)−3−[(S)−(4−クロロフェノキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン
104.(S)−3−[(S)シクロプロピル−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン 。
(調製例8)
3−(シクロペンチルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(9.3g、50.4mmol)を窒素下でTHF(60mL、800mmol)に溶解し、次いで−78℃に冷却した。ヘプタン/THF/エチルベンゼン(34mL)中の2Mのリチウムジイソプロピルアミドを40分間かけて加え、得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。シクロペンタンカルボニルクロリド(6.1mL、50mmol)をTHF(4.0mL、49mmol)に溶解し、シリンジを用いて混合物に30分間かけて徐々に滴下し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物をNHCl飽和水溶液(50mL)でクエンチし、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO水溶液(2×75mL)で洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄した。水層を一緒にし、EtOAc(75mL)で再抽出した。有機層を一緒にし、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いでこの物質を10分間高真空下に置いて粗油状物を得た。この油状物を50%AcOH/HOに溶解し、分取HPLC(10〜70%MeCN/HO;0.05%TFA;2”カラムを用いて40mL/分で80分間かけて)で精製した。画分を集め、凍結乾燥して3−シクロペンタンカルボニル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6g)を黄色固体として得た。MSm/z:[M+H]1523NOの計算値、281.3;実測値282.2。
3−シクロペンタンカルボニル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.2g、4.4mmol)を窒素下でTHF(3.5mL、43.7mmol)に溶解した。THF中の2MのBH・MeS(6.6mL、13.1mmol)を15分間かけてシリンジで加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで65℃で24時間加熱した。さらに48時間後、混合物を氷浴上に置き、反応物を冷MeOH(100mL)で徐々にクエンチした。混合物を15分間撹拌し、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物(300mg)を得た。この油状物を分取HPLC(2”カラム;5〜50%MeCN/HO;0.1%TFA緩衝液;40mL/分で80分間かけて)で精製した。所望の画分を集め、凍結させ、凍結乾燥して標題化合物(939mg)を得た。MSm/z:[M+H]1527NOの計算値、269.3;実測値270.4
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.60 − 3.50 (m, 4H), 3.40 (t, 1H), 2.00 − 1.59 (m, 1H), 1.58 − 1.56 (m, 11H), 1.50 (s, 9H)。
(実施例17)
3−[(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
3−(シクロペンチルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(94mg、35μmol)をDMF(1.1mL、14mmol)に溶解した。油中の60%水素化ナトリウム(60:40、水素化ナトリウム:鉱油、17mg、420μmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。3−クロロ−4−フルオロトルエン(130μL、1.0mmol)を加え、混合物を90℃で24時間加熱した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、DMF/MeOHを真空下で除去した。固体を濾別し、次いでEtOH中の1.25M HCl(1.0mL、1.3mmol)を用いて脱保護した。混合物を室温で終夜撹拌した。
粗生成物を1:1AcOH:HO(1.4mL)に溶解し、濾過し、分取HPLCで精製して標題化合物を、すべての4つの立体異性体(R,R、R,S、S,SおよびS,R)の混合物で、モノTFA塩(4.2mg、100%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1724ClNOの計算値、294.15;実測値294.2。
(実施例18)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIIbを有する化合物18−1から18−12もモノTFA塩として調製した:
いくつかの生成物を、すべての4つの立体異性体:R,R、R,S、S,SおよびS,Rの「混合物」として得た。いくつかの生成物を、分取HPLCで精製して分離した。その第2ピークは鏡像異性体のSS/RR混合物と指定している。
1.3−[シクロペンチル−(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
2.3−[(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
3.3−[(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
4.3−[シクロペンチル−(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
5.3−[シクロペンチル−(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
6.3−[(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
7.3−[(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
8.3−[シクロペンチル−(2,6−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
9.3−[シクロペンチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
10.3−[シクロペンチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
11.3−[(4−クロロフェノキシ)シクロペンチルメチル]ピロリジン
12.3−[シクロペンチル−(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン 。
(調製例9)
(S)−3−((R)−シクロヘキシルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.8g、13.8mmol)を窒素下でTHF(50mL)に溶解し、−78℃で冷却した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド(エーテル中2.0M;10.0mL、20.0mmol、1.4当量)を約10分間かけてシリンジで加えた。得られた混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで氷浴中に30分間置いた。反応物をNHCl飽和水溶液(15mL)でクエンチした。THFを減圧下で除去し、残りの物質をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機物を水(25mL)および飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この物質をMeCN(10mL)、水(8mL)およびMeOH(11mL)に溶解した。この物質を3分割して分取HPLCで精製した(2”C18カラム;20〜50%MeCN、1時間かけて;所望の化合物を約46%回収した)。第1の溶出分および第2の溶出分から画分を別々に集め、MeCNを除去した。それぞれの画分をDCM(3×125mL)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮して(S)−3−((S)−シクロヘキシルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.1g;第1溶出ピーク)および(S)−3−((R)−シクロヘキシルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.7g;第2溶出ピーク)を得た。
(実施例19)
(S)−3−[(S)−シクロヘキシル−(2,6−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
(S)−3−((R)−シクロヘキシルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(190mg、670μmol)を、PPh(79mg、0.3mmol)、THF(0.2mL)および2,6−ジクロロフェノール(73mg、0.5mmol)と混合した。DIAD(59μL、0.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間静置した。EtOH(1.0mL)およびジオキサン中の4.0N HCl(0.5mL、2.0mmol)を加え、混合物を室温で終夜静置した。溶媒を減圧下で除去し、残りの物質を50%AcOH(6mL)に溶解し、分取HPLC(1”C18カラム;10〜50%MeCN、1時間かけて)で精製した。きれいな画分を貯め、凍結乾燥して標題化合物をモノTFA塩(37mg、95%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1723ClNOの計算値、328.12;実測値328.4。
(実施例20)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IIIcを有する化合物20−1から20−7もモノTFA塩として調製した:
(S,R)化合物を(S,R)アルコールを用いて調製した。RR/SSおよびRS/SR化合物を、それぞれ(R,R)アルコールおよび(R,S)アルコールを用いて調製した。
1.(S)−3−[(R)−シクロヘキシル−(2−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン
2.3−[シクロヘキシル−(2−メトキシフェノキシ)メチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−シクロヘキシル−(2−ニトロフェノキシ)メチル]ピロリジン
4.1−[2−((R)−シクロヘキシル−(S)−ピロリジン−3−イル−メトキシ)フェニル]エタノン
5.(S)−3−[(R)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)シクロヘキシルメチル]ピロリジン
6.3−[シクロヘキシル−(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−シクロヘキシル−(3−フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン 。
(調製例10)
3−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ヒドロキシメチル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
標題化合物を、(S)−3−((R)−シクロヘキシルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの合成について調製例9で説明したのと同様の仕方で調製した。(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよびLiHMDSを窒素下でTHFに溶解し、−78℃で冷却した。次いで4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニルクロリド(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸をTHF中の塩化チオニルで50℃、2時間処理して調製した)を加え、得られた混合物を−78℃撹拌し、次いで終夜かけて室温にした。THF中のBH・MeSを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで1時間還流させた。固体(1.03g)を分離し、1:1AcOH:HO(20mL)に溶解し、分取HPLC(BDS、40〜60%)で精製した。これを2回繰り返して:
SS/RR立体異性体(220mg;第1溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.37 − 3.26 (m, 2H), 3.20 − 3.15 (m, 1H), 3.13 − 3.06 (m, 1H), 2.94 − 2.85 (m, 1H), 2.30 − 2.16 (m, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 2H), 1.90 − 1.56 (m, 6H), 1.42 − 1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 − 1.26 (m, 2H)
SR/RS立体異性体(360mg;第2溶出ピーク)。H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.40 − 3.32 (m, 2H), 3.20 − 3.08 (m, 2H), 3.03 − 2.94 (m, 1H), 2.29 − 2.18 (m, 1H), 2.04 − 1.94 (m, 2H), 1.84 − 1.68 (m, 4H), 1.60 − 1.55 (m, 2H), 1.52 − 1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 − 1.29 (m, 2H)
を得た。
(実施例21)
3−[(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]ピロリジン
(R)−3−[(S)−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ヒドロキシメチル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(44.0mg、138μmol)、ヨウ化銅(I)(7.9mg、41μmol)、o−フェナントロリン(15mg、83μmol)および炭酸セシウム(89.8mg、276μmol)を混合した。1,3−ジクロロ−5−ヨードベンゼン(75.2mg、276μmol)を加え、続いてトルエン(220μL、2.1mmol)を加えた。混合物中に空気をバブリングさせ、容器をシールし、混合物を105℃で48時間加熱した。混合物を濾過し、DCMで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をEtOH中の1.25M HCl(5.8mL、7.2mmol)で処理し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、1:1AcOH:HOに再溶解し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(1.5mg、96%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1721ClNOの計算値、364.10;実測値364.0。
(実施例22)
(S)−3−[(S)−シクロプロピル(ナフタレン−1−イルオキシ)メチル]ピロリジン
(S)−3−((S)−シクロプロピルヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(35mg、140μmol)、ヨウ化銅(I)(8.3mg、43.5μmol)、o−フェナントロリン(15.7mg、87μmol)および1−ヨードナフタレン(73.7mg、290μmol)を混合した。トルエン(463μL、4.4mmol)を加え、続いて炭酸セシウム(94.5mg、290μmol)を加えた。混合物中に空気をバブリングさせ、容器をシールし、混合物を105℃で72時間加熱した。混合物を濾過し、DCMで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をEtOH中の1.25M HCl(1.2mL、1.5mmol)で処理し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、1:1AcOH:HOに再溶解し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(3.5mg、99%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1821NOの計算値、268.16;実測値268.2。
(実施例23)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式VIaを有する化合物23−1から23−2もモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(R)−シクロプロピル−(2−メチル−3−ビニルフェノキシ)メチル]ピロリジン
2.(S)−3−[(S)−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)シクロプロピルメチル]ピロリジン 。
(調製例11)
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−ブタ−3−エニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.5g、7.5mmol)をTHF(15.0mL、186mmol)に溶解した。反応混合物を−78℃で冷却し、次いでアリルマグネシウムブロミド(エーテル中1.0M;11.3mL、11.3mmol)を滴下した。得られた混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。NHCl飽和水溶液(30mL)を滴下して反応物をクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、次いで一緒にした有機層を飽和NaHCO水溶液(1×30mL)および飽和NaCl水溶液(1×30mL)で洗浄し、次いで無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いでこれを分取HPLC(10〜50%MeCN:HO;0.05%TFA;80分間かけて)で精製した。各ジアステレオマーをEtOAcに溶解し、飽和NHCO水溶液を加えて遊離塩基にした。有機物を分離し、NaSOで乾燥させ、溶媒を除去して(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−ブタ−3−エニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(105mg;第1溶出ピーク)および(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−ブタ−3−エニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(90mg;第2溶出ピーク)を得た。
(実施例24)
(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブタ−3−エニル]−ピロリジン
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−ブタ−3−エニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(31mg、130μmol)をDMF(470μL、6.1mmol)に溶解した。油中の60%水素化ナトリウム(0.4:0.6、水素化ナトリウム:鉱油、10.1mg、169μmol)を注意深く加え、混合物を15分間静置した。2−クロロ−6−フルオロトルエン(47.0μL、390μmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし溶媒を除去した。EtOH中の1.2M HCl(630μL、760μmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。生成物を濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(1mg、100%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1520ClNOの計算値、266.12;実測値266.0。
(実施例25)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式IVaを有する化合物25−1から25−2もモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)ブタ−3−エニル]ピロリジン
2.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ブタ−3−エニル]ピロリジン 。
(調製例12)
(S)−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
THF中の0.5Mエチニルマグネシウムブロミド(6.3mL、3140μmol)を、(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5g、2mmol)の0℃でのTHF(5mL、60mmol)撹拌溶液に5分間かけて滴下した。混合物を室温に加温した。4時間後、NHCl飽和水溶液(10mL)を加えて反応物をクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
次いでこの物質をMeCN(2.0mL)、水(3.0mL)およびAcOH(3.0mL)の混合液に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。混合した画分を一緒にして凍結乾燥した。凍結乾燥後、固体をEtOAc(40.0mL)と飽和NaHCO(20.0mL)に分配させた。有機層を飽和NaCl水溶液(20.0mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し濃縮して標題化合物を黄色がかった油状物(168.2mg)として得た。
(実施例26)
(S)−3−[1−(2,3,6−トリクロロフェノキシ)プロパ−2−イニル]ピロリジン
(S)−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(21.0mg、93.2μmol)とDIAD(22.0μL、112μmol)の混合物を室温でトルエン(65μL、610μmol)に溶解した。PPh(29.3mg、112μmol)および2,3,6−トリクロロフェノール(20.2mg、102μmol)をトルエン(0.1mL、1mmol)に溶解し、100℃で加熱した。t−ブチルエステル混合物を100℃でフェノール混合物に徐々に加え、1時間撹拌した。次いで混合物の加熱をやめ、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOH中の1.25M HCl(0.6mL、0.8mmol)で終夜室温で処理した。混合物を濃縮し、残留物を50%AcOH/HO(1.4mL)とMeCN(0.2mL)の混合液に再溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製して標題化合物をモノTFA塩(21.2mg、99%純度)として得た。MSm/z:[M+H]1312ClNOの計算値、304.00;実測値304.0。
(実施例27)
上記実施例に記載した手順に従い、適切な出発物および試薬に代えて、式Vaを有する化合物27−1から27−2も典型的なモノTFA塩として調製した:
1.(S)−3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロパ−2−イニル]ピロリジン
2.(S)−3−[1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロパ−2−イニル]ピロリジン 。
アッセイ1
hSERT、hNETおよびhDAT結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpK値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞から調製した膜と結合する標識付きリガンド(H−シタロプラム、H−ニソキセチンまたはH−WIN35428)の阻害を測定した。
hSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞からの膜調製
hSERTまたはhNETでそれぞれ安定にトランスフェクトされた細胞系から誘導された組換えヒト胚腎臓(HEK−293)を、5%CO、37℃の加湿したインキュベーター中、10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETについて)、100μg/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mLのアミノグリコシド抗生物質G418を含むDMEM培地中で成長させた。培養液が80%コンフルエンスに達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+を含まず)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。細胞を遠心分離にかけてペレット化し、溶解緩衝液(10mMトリス−HCl、pH7.5、1mM EDTAを含む)中に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によりペレット化し、次いで50mMトリス−HCl、pH7.5および10%スクロース中に4℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Bio−Rad Bradfordタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜をスナップ冷凍し(snap frozen)、−80℃で保存した。hDAT(CHO−DAT)を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をPerkinElmerから購入して−80℃で保存した。
結合アッセイ
結合アッセイを、96ウェルアッセイプレート中、SERT、NETおよびDATについてそれぞれ0.5、1および3μgの膜タンパク質で、合計200μlの体積のアッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中で実施した。H−シタロプラム、H−ニソキセチンまたはH−WIN35428についての放射性リガンドK値をそれぞれ測定するための飽和結合試験を、0.005〜10nM(H−シタロプラム);0.01〜20nM(H−ニソキセチン)および0.2〜50nM(H−WIN35428)の範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpK値を測定するための阻害アッセイを、10pM〜100μMの範囲の11の異なる試験化合物濃度で、1.0nM H−シタロプラム、1.0nM H−ニソキセチンまたは3.0nM H−WIN35428を用いて実施した。
試験化合物のストック液(DMSO中に10mM)を調製し、希釈緩衝液(50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4、0.1%BSA、400μMアスコルビン酸)を用いて連続希釈液を作製した。hSERT、hNETまたはhDATアッセイについて、非特異的放射性リガンド結合を、それぞれ1μMデュロキセチン、1μMデシプラミンまたは10μM GBR12909(それぞれ希釈緩衝液中で)の存在下で測定した。
22℃での60分間(または平衡に達するのに十分な時間)のインキュベーションに続いて、96ウェルUniFilter GF/Bプレートで迅速濾過して膜を収集し、0.3%ポリエチレンイミンで前処理し、300μl洗浄緩衝液(50mMトリス−HCl、0.9%NaCl、pH7.5、4℃で)で6回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、結合した放射能を液体シンチレーション分光法で定量した。阻害曲線および飽和等温線を、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて分析した。IC50値を、Prism GraphPadのシグモイド用量反応(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出した。放射性リガンドについてのKおよびBmax値は、Prism GraphPadの飽和結合グローバルフィッティングアルゴリズムを用いて飽和等温線から導出した。試験化合物についてのpK(Kの負の常用対数)値を、チェン−プラソフ式(Cheng & Prusoff(1973年)Biochem.Pharmacol.22巻(23号):3099〜3108頁):K=IC50/(1+[L]/K)(式中、[L]=放射性リガンド濃度)を用いて、放射性リガンドの最も適合したIC50値およびK値から算出した。
このアッセイで試験した本発明の化合物は、以下に示したpK値を示すことが分かった:
アッセイ2
hSERT、hNETおよびhDATの神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpIC50値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞中へのH−セロトニン(H−5−HT)、H−ノルエピネフリン(H−NE)およびH−ドーパミン(H−DA)取込みの阻害を測定した。
H−5−HT、H−NEおよびH−DAの取込みアッセイ
それぞれhSERT、hNETまたはhDATで安定にトランスフェクトされたHEK−293誘導細胞系を、5%CO、37℃の加湿したインキュベーター中、10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETおよびhDATについて)、100μg/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mLのアミノグリコシド抗生物質G418(hSERTおよびhNETについて)または800ug/mL(hDATについて)を含むDMEM培地中で成長させた。培養液が80%コンフルエンスに達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+を含まず)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。細胞を1100rpmで5分間遠心分離にかけて収集し、PBSに再懸濁させて1回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄みを廃棄し、室温のHEPES(10mM)、CaCl(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)およびパーギリン(200μM)を含むKrebs−Ringer重炭酸塩緩衝液(pH7.4)中で緩やかに摩砕して、細胞ペレットを再懸濁した。細胞懸濁液中の最終細胞濃度は、SERT、NETおよびDAT細胞系についてそれぞれ、7.5×10細胞/mL、1.25×10細胞/mLおよび5.0×10細胞/mLであった。
神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルアッセイプレート中、SERT、NETおよびDATについてそれぞれ1.5×10および2.5×10の細胞で、合計400μlの体積のアッセイ緩衝液(HEPES(10mM)、CaCl(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)およびパーギリン(200μM)、pH7.4を含むKrebs−Ringer重炭酸塩緩衝液)中で実施した。試験化合物のpIC50値を測定するための阻害アッセイを、10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック液(DMSO中に10mM)を調製し、50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4、0.1%BSA、400μMアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物を37℃で30分間それぞれの細胞でインキュベートし、次いで放射性標識神経伝達物質、H−5−HT(20nMの最終濃度)、H−NE(50nMの最終濃度)またはH−DA(100nMの最終濃度)を加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれhSERT、hNETまたはhDATアッセイについて2.5μMデュロキセチン、2.5μMデシプラミンまたは10uM GBR−12909(それぞれ希釈緩衝液中で)の存在下で測定した。
37℃、10分間の放射性リガンドでのインキュベーションに続いて、96ウェルUniFilter GF/Bプレートで迅速濾過して細胞を収集し、1%BSAで前処理し、650μl洗浄緩衝液(氷冷PBS)で6回洗浄した。プレートを37℃で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法で定量した。阻害曲線を、GraphPad Prism ソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて分析した。IC50値を、Prism GraphPadのシグモイド用量反応(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出した。
本発明の化合物は、このアッセイ、またはTsurudaら、(2010年)Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 61巻(2号):192〜204頁(表中の星印で示したデータ)に記載されている蛍光ベースのアッセイで試験し、以下のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値:
を有することが分かった。
アッセイ3
エクスビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでの試験化合物の投与(急性または慢性)に続く、選択された脳領域中のSERTおよびNETの占有率をインビボで決定する。適切な用量(0.0001〜100mg/kg)で試験化合物を投与(静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で)した後、ラット(≧n=グループ当たり4匹)を特定の時間点(10分〜48時間)で断首して安楽死させ、氷上で脳を解剖する。関係する脳領域を切り裂き、冷凍し使用するときまで−80℃で保存する。
エクスビボでのSERTおよびNETの放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのために、媒体および試験化合物で処理した、動物から調製したラットの脳の粗製ホモジネートで、SERT(H−シタロプラム)およびNET−(H−ニソキセチン)選択的放射性リガンドの会合の初速度をモニターする(Hessら、(2004年)J.Pharmacol.Exp.Ther.310巻(2号):488〜497頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.15mL(mg湿重量当たり)の50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4緩衝液中で冷凍組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、96ウェルアッセイプレート中、650μg湿重量組織(25μgタンパク質に相当)で、合計200μlの体積のアッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025%BSA、pH7.4)中で実施する。ホモジネートを最大で5分間、それぞれH−シタロプラム(3nM)およびH−ニソキセチン(5nM)でインキュベートし、続いて96ウェルUniFilter GF/Bプレートで迅速濾過してアッセイを終了させ、0.3%ポリエチレンイミンで前処理する。次いで、フィルターを300μl洗浄緩衝液(50mMトリス−HCl、0.9%NaCl、pH7.4、4℃で)で6回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、それぞれH−シタロプラムまたはH−ニソキセチンについて、1μMデュロキセチンまたは1μMデシプラミン(despiramine)の存在下で測定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、結合した放射能を液体シンチレーション分光法で定量する。H−シタロプラムおよびH−ニソキセチンの会合の初速度をGraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて線形回帰により決定する。媒体処理動物からの脳組織ホモジネートとの放射性リガンド会合の平均速度を測定する。次いで試験化合物の占有率%を以下の式:
占有率%=100×(1−(試験化合物処理組織についての会合初速度/媒体処理組織についての会合平均速度))
を用いて決定する。
試験化合物の用量(log10)対占有率%をプロットしてED50値を決定する。ED50値を、GraphPad Prismのシグモイド用量反応(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度反応曲線から導出する。
エクスビボでのSERTおよびNETの取込みアッセイ
エクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイで、媒体および試験化合物で処理した、動物から調製したラットの脳の粗製ホモジネート中へのH−5−HTまたはH−NEの取込みを用いてインビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率を測定する(Wongら、(1993年)Neuropsychopharmacology8巻(1号):23〜33頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.32Mスクロース、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリンを含む0.5mL(mg湿重量当たり)の10mM HEPES緩衝液pH7.4中、22℃で冷凍組織片をホモジナイズして調製する。神経伝達物質取込みアッセイを、50μgタンパク質で、96ウェルAxygenプレート中、合計350μlの体積のアッセイ緩衝液(Krebs−Ringer重炭酸塩緩衝液。10mM HEPES、2.2mM CaCl、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリンを含む。pH7.4)中で実施する。ホモジネートを、37℃で5分間、それぞれH−5−HT(20nM)およびH−NE(50nM)でインキュベートし、続いて96ウェルUniFilter GF/Bプレートで迅速濾過してアッセイを終了させ、1%BSAで前処理する。プレートを650μl洗浄緩衝液(氷冷PBS)で6回洗浄し、37℃で終夜かけて乾燥し、続いて約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法で定量する。非特異的神経伝達物質取込みを平行したアッセイで測定する。そのアッセイでは、組織ホモジネートを4℃で5分間H−5−HT(20nM)またはH−NE(50nM)でインキュベートする。
アッセイ4
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するのに用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製した膜を用いた冷却リガンド結合動力学アッセイ(MotulskyおよびMahan(1984年)Molecular Pharmacol.25巻(1号):1〜9頁)、放射性標識化した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ、例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ、ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ、齧歯動物の脳からの粗製または純粋のシナプトソーム標本(preparation)を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
アッセイ5
ホルマリン足試験
化合物を、50μlのホルマリン(5%)注射によって誘発される行動反応を阻害するその能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのSDラット(200〜250g)の左後足に取り付け、それぞれのラットを、プラスチック製シリンダー(15cm径)中で60分間そのバンドに慣れさせる。化合物を薬学的に許容される媒体中で調製し、予め指定された時間に全身的に(i.p.、p.o.)投与し、次いでホルマリンに曝露する。注入された(バンドをされた)後足の尻込み(flinching)からなる無意識の侵害行動を、自動侵害分析器(UCSD Anesthesiology Research、San Diego、CA)を用いて連続的に60分間数える。試験物品の抗侵害受容特性を、媒体および化合物処理したラットにおける尻込みの数を比較することによって決定する(Yaksh TLら、「An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001年)J.Appl.Physiol.90巻(6号):2386〜2402頁)。
アッセイ6
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発された接触性アロディニア(非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性)を逆転させるその能力について評価する。複数のオスのSDラットを、KimおよびChung 「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」(1992年)Pain50巻(3号):355〜363頁に記載されているようにして外科的に処理する。機械感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性の機械的刺激に対する50%引っ込め反応(withdrawal response)(Chaplanら、「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994年)J.Neurosci.Methods53巻(1号):55〜63頁)で決定する。外科処置後1〜4週間で、薬学的に許容される媒体で化合物を調製して、全身的に(i.p.、p.o.)投与する。処置の前後における、神経損傷誘発による機械感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
本発明は、特定の様態またはその実施形態に関連して記載されてきたが、本発明の本来の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化を与えることができ、または等価物で置き換えることができることを当業者は理解するであろう。加えて、適用可能な特許像および規則が許す範囲で、本明細書に引用されるすべての出版物、特許および特許出願は、あたかも各文献が参照により本明細書に個別に組み込まれたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (31)

  1. 式I:
    の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    は、−C2〜6アルキル、1個または2個のフルオロ原子で任意選択で置換された−C3〜8シクロアルキル、−C2〜6アルケニルおよび−C3〜6アルキニルから選択され;
    〜Rは、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキルおよび−NOから独立に選択されるか;あるいはRとRは一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しているか;またはRとRは一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成しており;
    ただし、Rがエチルであり、Rがフルオロであり、Rがクロロであり、Rが水素であり、かつRが水素である場合、Rはフルオロまたはクロロではない、
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび3−ペンチルから選択される−C2〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび4,4−ジフルオロシクロヘキシルから選択される1個または2個のフルオロ原子で任意選択で置換された−C3〜8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  4. がブタ−3−エニルである、請求項1に記載の化合物。
  5. がプロパ−2−イニルである、請求項1に記載の化合物。
  6. が、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキルまたは−NOである、請求項1に記載の化合物。
  7. が、水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CHCH、−CF、−O−CH、−O−CHCH、−C(O)−CH、−S−CH、シクロヘキシルまたは−NOである、請求項6に記載の化合物。
  8. が、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF、−O−C1〜6アルキルまたは−S−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  9. が、水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CF、−O−CHまたは−S−CHである、請求項8に記載の化合物。
  10. が、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CFまたは−O−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  11. が、水素、フルオロ、クロロ、−CH、−CFまたは−O−CHである、請求項10に記載の化合物。
  12. が、水素、ハロ、−C1〜6アルキルまたは−O−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  13. が、水素、フルオロ、クロロ、−CHまたは−O−CHである、請求項12に記載の化合物。
  14. が、水素、ハロまたは−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  15. が、水素、フルオロ、クロロまたは−CHである、請求項14に記載の化合物。
  16. とRが一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成している、請求項1に記載の化合物。
  17. およびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
  18. およびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
  19. およびRは非水素部分であり、R、RおよびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
  20. 、RおよびRは非水素部分であり、RおよびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
  21. 、RおよびRは非水素部分であり、RおよびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
  22. 3−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンである、請求項1に記載の化合物。
  23. 以下:
    から選択される立体配置を有するか、または、そうした立体配置を有する立体異性体形態が豊富な、請求項1に記載の化合物。
  24. (R)−3−[(R)−1−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン、(S)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジン、(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンおよび(R)−3−[(S)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピル]ピロリジンから選択される、請求項23に記載の化合物。
  25. 式:
    の化合物(式中、Pはアミノ保護基を表す)
    を脱保護して式Iの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
  26. 請求項1から24のいずれか一項の化合物の合成において有用な中間体であって、該中間体は、式:
    を有し、式中、Pはアミノ保護基を表す、中間体。
  27. 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  28. アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ナトリウムチャネルブロッカー、交感神経遮断薬およびその組合せから選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
  29. 治療において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に付随する血管運動症状を治療するための、請求項29に記載の化合物。
  31. 前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛症または慢性疼痛である、請求項30に記載の化合物。
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