CN102471258A - 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物 - Google Patents

3-苯氧基甲基吡咯烷化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102471258A
CN102471258A CN2010800318921A CN201080031892A CN102471258A CN 102471258 A CN102471258 A CN 102471258A CN 2010800318921 A CN2010800318921 A CN 2010800318921A CN 201080031892 A CN201080031892 A CN 201080031892A CN 102471258 A CN102471258 A CN 102471258A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetramethyleneimine
chloro
methyl
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800318921A
Other languages
English (en)
Inventor
埃瑞克·L·施坦格兰
大介·罗兰·齐藤
阿达姆·休斯
简·施密特
普里西拉·范戴克
洛里·琼·帕特森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Theravance Biopharma R&D IP LLC
Original Assignee
SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43402084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102471258(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc filed Critical SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Priority to CN201510846397.0A priority Critical patent/CN105254552A/zh
Publication of CN102471258A publication Critical patent/CN102471258A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

在一个方面中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure DPA00001497747000011
其中R1-6如本说明书中所定义；或其医药上可接受的盐。所述式(I)化合物是血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂。在另一方面中，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和用于制备所述化合物的方法和中间体。

Description

3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
技术领域
本发明涉及具有血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再吸收抑制剂活性的3-苯氧基甲基吡咯烷化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，制备所述化合物的方法和中间体和使用所述化合物来治疗诸如神经性疼痛等疼痛病症和其它病痛的方法。
背景技术
疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关联或根据所述损伤描述的不舒适感觉和情绪体验(国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)，疼痛术语(PainTerminology))。慢性疼痛的持续时间超过急性疼痛或超过损伤痊愈的预计时间(美国疼痛协会“初级保健设置的疼痛控制”(American Pain Society“Pain Control in thePrimary Care Setting.”)2006：15)。神经性疼痛是由神经系统的原发损害或功能障碍而引起或造成的疼痛。当损害或功能障碍影响周围神经系统时发生周围神经性疼痛，且当所述损害或功能障碍影响中枢神经系统时发生中枢神经性疼痛(IASP)。
目前已使用许多种治疗剂来治疗神经性疼痛，所述治疗剂包括(例如)三环抗抑郁剂(TCA)、血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、钙通道配体(例如，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部用利多卡因(topical lidocaine)和类鸦片激动剂(例如，吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)和曲马朵(tramadol))。然而，神经性疼痛可能极难以治疗，其中不超过40％到60％的患者最多部分地减轻其疼痛(R.H.德沃金(R.H.Dworkin)等人，(2007)疼痛(Pain)132：237-251，第247页)。另外，目前用于治疗神经性疼痛的所有治疗剂都具有各种副作用(例如，恶心、镇静作用、头晕和嗜睡)，从而可限制其在一些患者中的功效(德沃金等人，参见上文，第241页)。
SNRI(例如度洛西汀(duloxetine)和文拉法辛(venlafaxine))通常用作治疗神经性疼痛的一线疗法。这些药剂通过与血清素及去甲肾上腺素转运蛋白(分别为SERT及NET)结合来抑制血清素(5-羟色胺，5-HT)及去甲肾上腺素(NE)二者的再吸收。然而，度洛西汀及文拉法辛对SERT的亲和力均高于NET(瓦氏那瓦(Vaishnavi)等人，(2004)生物精神病学(Biol.Psychiatry)55(3)：320-322)。
临床前研究表明，可能需要抑制SERT及NET二者以最有效地治疗神经性疼痛及其它慢性疼痛状态(琼斯(Jones)等人，(2006)神经药理学(Neuropharmacology)51(7-8)：1172-1180；威格士(Vickers)等人，(2008)生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)18：3230-3235；费希宾(Fishbain)等人，(2000)疼痛医学(Pain Med.)1(4)：310-316；及莫池祖克(Mochizucki)(2004)人类精神药理学(HumanPsychopharmacology)19：S15-S19)。然而，在临床研究中，已报导SERT的抑制与恶心和其它副作用有关(格雷斯特(Greist)等人，(2004)临床治疗学(Clin.Ther.)26(9)：1446-1455)。因此，预计具有较平衡的SERT及NET亲和力或稍高的NET亲和力的治疗剂尤其可用于治疗慢性疼痛同时产生较少的副作用(例如恶心)。
因此，业内需要可用于治疗诸如神经性疼痛等慢性疼痛的新颖化合物。具体来说，业内需要可用于治疗慢性疼痛且诸如恶心等副作用减少的新颖化合物。业内还需要抑制SERT及NET二者且具有高亲和力(例如，pIC50≥8.0或Ki≤10nM)及平衡抑制作用(例如，SERT/NET结合Ki比为0.1到100)的新颖双重作用化合物。
发明内容
本发明提供新颖化合物，已发现所述化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。因此，本发明化合物预计可有益且有利的作为一些疾病及病症的治疗剂，所述疾病及病症可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白来治疗，例如神经性疼痛。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
Figure BPA00001497747200021
其中：
R1选自-C2-6烷基、任选经1个或2个氟原子取代的-C3-8环烷基、-C2-6烯基和-C3-6炔基；
R2到R6独立地选自氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-8环烷基和-NO2；或R4与R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R5与R6一起形成-CH-CH＝CH-CH-；
其限制条件为当R1为乙基，R2为氟，R4为氯，R5为氢，且R6为氢时，那么R3不为氟或氯；
或其医药上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及具有选自以下的构型的式I化合物：
Figure BPA00001497747200031
或富含具有所述构型的立体异构体形式的式I化合物。
本发明的再一方面涉及包含医药上可接受的载剂及本发明化合物的医药组合物。所述组合物可任选含有其它活性剂，例如抗阿尔茨海默尔氏病的药剂(anti-Alzheimer’sagent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病的药剂(anti-Parkinson’s agent)、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂及医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物及第二活性剂的活性剂组合。本发明化合物可与额外药剂一起或分开调配。当分开调配时，可包括医药上可接受的载剂及额外药剂。因此，本发明另一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，其包含式I化合物或其医药上可接受的盐和第一医药上可接受的载剂；及第二医药组合物，其包含第二活性剂及第二医药上可接受的载剂。本发明还涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如，其中所述第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。
本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性，且因此预计其可用作治疗剂用于治疗患有通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白来治疗的疾病或病症的患者。因此，本发明的一个方面涉及治疗以下病症的方法：疼痛病症，例如神经性疼痛；抑郁病症，例如严重抑郁；情感障碍，例如焦虑病症；注意力缺陷多动病症；认知病症，例如痴呆；压力性尿失禁；肥胖症；或与绝经期有关的血管舒缩症状，所述方法包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物中的血清素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予血清素转运蛋白抑制量的本发明化合物。本发明的再一方面涉及抑制哺乳动物中的去甲肾上腺素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予去甲肾上腺素转运蛋白抑制量的本发明化合物。而且，本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物中的血清素再吸收及去甲肾上腺素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予血清素转运蛋白及去甲肾上腺素转运蛋白抑制量的本发明化合物。
由于本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性，因此所述化合物也可用作研究工具。因此，本发明的一个方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明化合物实施生物分析。本发明化合物也可用于评价新的化学化合物。因此，本发明的另一方面涉及在生物分析中评价测试化合物的方法，其包含：(a)利用测试化合物实施生物分析以提供第一分析值；(b)利用本发明化合物实施所述生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；及(c)比较来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值。例示性生物分析包括血清素再吸收分析及去甲肾上腺素再吸收分析。本发明的另一方面涉及研究包含血清素转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白或二者的生物系统或试样的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或试样与本发明化合物接触；及(b)测定由所述化合物所引起的对所述生物系统或试样的影响。
本发明还涉及可用于制备本发明化合物的方法及中间体。因此，本发明的一个方面涉及制备式I化合物的方法，所述方法包含脱除式XI化合物或其盐的保护基：
Figure BPA00001497747200041
(其中P为氨基保护基)以提供式I化合物，其中R1及R2-6如针对式I所定义。在其它方面中，本发明涉及用于所述方法中的新颖中间体。
本发明的又一方面涉及本发明化合物在制造药剂中的用途，尤其用于制造用于以下的药剂：治疗疼痛病症、抑郁病症、情感障碍、注意力缺陷伴多动病症、认知病症、压力性尿失禁；抑制哺乳动物中的血清素再吸收；或抑制哺乳动物中的去甲肾上腺素再吸收。本发明的另一方面涉及本发明化合物作为研究工具的用途。本文揭示本发明的其它方面和实施例。
附图说明
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及式I的新颖化合物：
Figure BPA00001497747200051
或其医药上可接受的盐。
本文所用的术语“本发明化合物”包括式I所涵盖的所有化合物，例如式Ia-Id、II-IV中所体现的种类和所述式的所有其它亚类。此外，当本发明化合物含有碱性或酸性基团(例如，氨基或羧基)时，化合物可以游离碱、游离酸或以各种盐形式存在。所有所述盐形式均包括在本发明的范围内。因此，所属领域的技术人员应认识到，除非另有说明，否则在本文中提及化合物(例如，提及“本发明化合物”或“式I化合物”)包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐。另外，式I化合物的溶剂合物也包括在本发明的范围内。
式I化合物含有至少两个手性中心，且因此这些化合物可以各种立体异构体形式来制备及使用。因此，除非另有说明，否则本发明还涉及外消旋混合物、纯立体异构体(例如，对映异构体及非对映异构体)、富立体异构体的混合物等。当本文绘示的化学结构无任何立体化学时，应理解，所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，例如，术语“式I化合物”、“式II化合物”等打算包括化合物的所有可能的立体异构体。同样，当本文中展示或命名具体立体异构体时，所属领域的技术人员应理解，除非另有说明，否则本发明组合物中可存在少量的其它立体异构体，其限制条件为组合物的整体效用不会因所述其它同分异构体的存在而消除。个别对映异构体可通过此项技术熟知的多种方法来获得，其包括使用适宜手性固定相或载体的手性色谱；或通过化学方式将其转化成非对映异构体，通过常规方式(例如色谱或重结晶)分离所述非对映异构体，然后重新生成最初的对映异构体。此外，在适用时，除非另有说明，否则本发明化合物的所有顺-反或E/Z同分异构体(几何异构体)、互变异构体形式及拓扑异构体形式均包括在本发明的范围内。
更具体来说，式I化合物含有至少两个由下式中的符号*及**所示的手性中心：
Figure BPA00001497747200061
在一种立体异构体中，由*和**符号所示的两个碳原子均具有(R)构型。本发明的此实施例展示于式Ia中：
Figure BPA00001497747200062
在此实施例中，化合物在*及**碳原子处具有(R，R)构型，或者富含在这些碳原子处具有(R，R)构型的立体异构体形式。
在另一立体异构体中，由*和**符号所示的两个碳原子均具有(S)构型。本发明的此实施例展示于式Ib中：
Figure BPA00001497747200071
在此实施例中，化合物在*及**碳原子处具有(S，S)构型，或者富含在这些碳原子处具有(S，S)构型的立体异构体形式。
在又一立体异构体中，由符号*所示的碳原子具有(S)构型且由符号**所示的碳原子具有(R)构型。本发明的此实施例展示于式Ic中：
Figure BPA00001497747200072
在此实施例中，化合物在*及**碳原子处具有(S，R)构型，或者富含在这些碳原子处具有(S，R)构型的立体异构体形式。
在再一立体异构体中，由符号*所示的碳原子具有(R)构型且由符号**所示的碳原子具有(S)构型。本发明的此实施例展示于式Id中：
Figure BPA00001497747200073
在此实施例中，化合物在*及**碳原子处具有(R，S)构型，或者富含在这些碳原子处具有(R，S)构型的立体异构体形式。
式Ia及Ib的化合物是对映异构体，且因此在单独的方面中，本发明涉及每一个别对映异构体(即Ia或Ib)、Ia及Ib的外消旋混合物或主要包含Ia或主要包含Ib的Ia及Ib的富对映异构体混合物。同样，式Ic及Id的化合物是对映异构体，且因此在单独的方面中，本发明涉及每一个别对映异构体(即Ic或Id)、Ic及Id的外消旋混合物或主要包含Ic或主要包含Id的Ic及Id的富对映异构体混合物。
在本发明的一个实施例中，式I化合物是3-[1-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷或其立体异构体。在本发明的另一实施例中，式I化合物是具有选自以下的构型的3-[1-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷：
Figure BPA00001497747200081
或富含具有所述构型的立体异构体形式。例如，在本发明的一个实施例中，式I化合物是(R)-3-[(R)-1-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷或富含具有所述构型的立体异构体形式。在另一实施例中，式I化合物是(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷或富含具有所述构型的立体异构体形式。在又一实施例中，式I化合物是(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷或富含具有所述构型的立体异构体形式。在再一实施例中，式I化合物是(R)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷或富含具有所述构型的立体异构体形式。
在一些实施例中，为最优化本发明化合物的治疗活性(例如)以治疗神经性疼痛，可能希望由*和**符号所识别的碳原子具有具体的(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)构型或富含具有所述构型的立体异构体形式。例如，在一个实施例中，本发明化合物具有式Ic的(S，R)构型或富含具有(S，R)构型的立体异构体形式，且在另一实施例中，本发明化合物具有式Id的(R，S)构型或富含具有(R，S)构型的立体异构体形式。在其它实施例中，本发明化合物作为外消旋混合物存在，例如，式Ia与Ib的对映异构体混合物，或式Ic与Id的对映异构体混合物。
本发明还包括经同位素标记的式I化合物，即式I化合物的一个或一个以上原子已由具有相同原子数但原子质量与在自然界中占主导地位的原子质量不同的原子取代或富含所述原子。可并入到式I化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Cl和18F。尤其令人感兴趣的是可用于(例如)组织分布研究中的富含氚或碳-14的式I化合物；特定地在代谢位点富含氘从而产生(例如)代谢稳定性更高的化合物的式I化合物；及可用于(例如)正电子发射断层扫描(PET)研究中的富含正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)的式I化合物。
已发现，本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。连同其它性质一起，预计所述化合物可作为治疗剂用于治疗诸如神经性疼痛等慢性疼痛。通过将双重活性组合于单一化合物中，使用单一活性组份可实现双重疗法，即血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。由于含有一种活性组份的医药组合物通常比含有两种活性组份的医药组合物更容易调配，因此所述单组份组合物提供优于含有两种活性组份的组合物的显著优点。
许多组合的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)对SERT的选择性高于NET。例如，米那普仑(milnacipran)、度洛西汀和文拉法辛显示其对SERT的选择性比对NET分别高2.5倍、10倍和100倍(如pKi所测量)。然而，一些组合抑制剂的选择性较小(例如比西发定(bicifadine))，其对于SERT的pKi为7.0且对于NET的pKi为6.7。由于可能希望避免选择性化合物，因此在本发明的一个实施例中，化合物具有较平衡的SERT及NET活性。
在本文实例中阐释本文用来命名本发明化合物的命名法。此命名法是使用市售自动命名软件(AutoNom software)(MDL，加利福尼亚州圣莱安德罗(San Leandro，California)得到。式I化合物具有3-苯氧基甲基吡咯烷核。因此，将R1为-C2-6烷基的式I化合物命名为3-(1-苯氧基烷基)吡咯烷等。
代表性实施例
以下取代基和数值打算提供本发明各个方面及实施例的代表性实例。这些代表性数值打算进一步定义并图解说明所述方面及实施例且并不打算排除其它实施例或限制本发明的范围。就这一点来说，除非明确说明，否则在描述特定数值或取代基是优选的时并不打算以任何方式将其它数值或取代基排除在本发明之外。
在一个方面中，本发明涉及式I化合物：
Figure BPA00001497747200101
R1为-C2-6烷基、任选经1个或2个氟原子取代的-C3-8环烷基、-C2-6烯基或-C3-6炔基。在一个实施例中，R1为-C2-6烷基，其实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和3-戊基。在另一实施例中，R1为-C3-8环烷基，其实例包括环丙基、环戊基和环己基。在另一实施例中，-C3-8环烷基经1个或2个氟原子取代，其实例包括4，4-二氟环己基。在另一实施例中，R1为-C2-6烯基，其实例包括丁-3-烯基。在另一实施例中，R1为-C3-6炔基，其实例包括丙-2-炔基。
R2到R6独立地选自氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-8环烷基和-NO2；或R4与R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R5与R6一起形成-CH-CH＝CH-CH-。
然而，应注意，当R1为乙基，R2为氟，R4为氯，R5为氢，且R6为氢时，那么R3不为氟或氯。
在一个实施例中，当R1为乙基，R2为氯，R4为氯，R5为氢，且R6为氢时，那么R3不为氢。
在本发明的一些实施例中，芳基环上的一个或一个以上位置经非氢部分取代。例如，可通过指出“R5为非氢部分”来阐述一个此实施例。应理解，此意味着R5可为式I中所定义的非氢部分中的任一者，即卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CF3、-C3-8环烷基和-NO2；或其与R4一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或与R6一起形成-CH-CH＝CH-CH-。在一个实施例中，R2到R6基团中的至少一者为非氢部分。在另一实施例中，R2到R6基团中的至少两者为非氢部分。在又一实施例中，R2到R6基团中的至少三者为非氢部分。在一个实施例中，R2到R6基团中的至少四者为非氢部分，且在另一实施例中，R2到R6中的所有基团都为非氢部分。
例示性卤基包括氟、氯、溴和碘。例示性-C1-6烷基包括-CH3(“Me”)、-CH2CH3(“Et”)和-CH(CH3)2。例示性-O-C1-6烷基包括-OCH3(“OMe”)、-O-CH2CH3和-OCH(CH3)2。例示性-C(O)-C1-6烷基包括-C(O)CH3及-C(O)CH2CH3。例示性-S-C1-6烷基包括-SCH3。例示性-C3-8环烷基包括环己基。
在一个实施例中，R1为-C2-6烷基，如式II所描绘：
Figure BPA00001497747200111
其中R2到R6如式I所定义。在另一特定实施例中，R1为-C3-6烷基。在另一实施例中，R1是任选经1个或2个氟原子取代的-C3-8环烷基，如式III所描绘：
Figure BPA00001497747200112
其中R2到R6如式I所定义。在另一实施例中，R1为-C2-6烯基，如式IV所描绘：
其中R2到R6如式I所定义。在另一实施例中，R1为-C3-6炔基，如式V所描绘：
Figure BPA00001497747200114
其中R2到R6如式I所定义。
在一个具体实施例中，R2及R3为非氢部分，而R4、R5和R6为氢，如式VI所描绘：
其中R1如式I所定义。
在一个具体实施例中，R2及R4为非氢部分，而R3、R5和R6为氢，如式VII所描绘：
Figure BPA00001497747200122
其中R1如式I所定义。
在一个具体实施例中，R3及R4为非氢部分，而R2、R5和R6为氢，如式VIII所描绘：
Figure BPA00001497747200123
其中R1如式I所定义。
在一个具体实施例中，R2、R3和R4为非氢部分，而R5及R6为氢，如式IX所描绘：
Figure BPA00001497747200124
其中R1如式I所定义。
在一个具体实施例中，R2、R4和R6为非氢部分，而R3及R5为氢，如式X所描绘：
Figure BPA00001497747200131
其中R1如式I所定义。
在一个实施例中，R2为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-8环烷基或-NO2；在另一方面中，此实施例具有式II-X。在另一实施例中，R2为氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-C(O)-CH3、-S-CH3、环己基或-NO2；在另一方面中，此实施例具有式II-X。
在一个实施例中，R3为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基；在另一方面中，此实施例具有式II-X。在另一实施例中，R3为氢、氟、氯、-CH3、-CF3、-O-CH3或-S-CH3；在另一方面中，此实施例具有式II-X。
在一个实施例中，R4为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基；在另一方面中，此实施例具有式II-X。在另一实施例中，R4为氢、氟、氯、-CH3、-CF3或-O-CH3；在另一方面中，此实施例具有式II-X。
在一个实施例中，R5为氢、卤基、-C1-6烷基或-O-C1-6烷基；在另一方面中，此实施例具有式II-X。在另一实施例中，R5为氢、氟、氯、-CH3或-O-CH3；在另一方面中，此实施例具有式II-X。
在一个实施例中，R6为氢、卤基或-C1-6烷基；在另一方面中，此实施例具有式II-X。在另一实施例中，R6为氢、氟、氯或-CH3；在另一方面中，此实施例具有式II-X。
在另一实施例中，R4与R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或R5与R6一起形成-CH-CH＝CH-CH-，如式VIa及VIb分别描绘：
Figure BPA00001497747200132
其中R1如式I所定义。
此外，感兴趣的具体式I化合物包括那些阐述于以下实例中者以及其医药上可接受的盐。
定义
当阐述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，除非另有说明，否则下述术语具有以下含义。此外，除非所用上下文另外明确指出，否则本文所用的单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包括相应的复数形式。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”打算具有包括性，且意味着除所列举要素外还可存在其它要素。
术语“医药上可接受”是指在用于本发明时不为生物学或其它方面不可接受的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指材料可纳入组合物中并投予患者，而不会造成不可接受的生物学效应或以不可接受的方式与组合物的其它组份相互作用。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学及制造测试的要求标准，且包括那些由美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)识别为适宜惰性成份的材料。
术语“医药上可接受的盐”是指从对于投予患者(例如，哺乳动物)可接受的碱或酸制得的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，本发明所涵盖的盐不需要为医药上可接受的盐，例如，并不打算投予患者的中间体化合物的盐。医药上可接受的盐可衍生自医药上可接受的无机碱或有机碱及医药上可接受的无机酸或有机酸。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如胺)及酸性部分(例如，羧酸)二者时，可形成两性离子且所述两性离子包括在本文所用术语“盐”内。衍生自医药上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自医药上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺及叔胺的盐，其包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。衍生自医药上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸及硫酸的盐。衍生自医药上可接受的有机酸的盐包括以下酸的盐：脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸及酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸及谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸及三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸及3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸及琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸及对-甲苯磺酸)、辛那酸(xinafoic acid)等。
术语“溶剂化物”是指由一个或一个以上溶质分子(例如，式I化合物或其医药上可接受的盐)与一个或一个以上溶剂分子形成的复合物或聚集体。所述溶剂化物通常为具有实质上固定的溶质与溶剂的摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。
术语“治疗有效量”是指当投予有需要的患者时足以影响治疗的量，即，获得所要治疗效应所需药物的量。例如，用于治疗神经性疼痛的治疗有效量是(例如)减少、抑制、消除或预防神经性疼痛症状或治疗神经性疼痛的潜在病因所需化合物的量。另一方面，术语“有效量”是指足以获得所要效应的量，所述所要效应可能未必是治疗结果。例如，当研究包含去甲肾上腺素转运蛋白的系统时，“有效量”可为抑制去甲肾上腺素再吸收所需的量。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”是指诸如哺乳动物(尤其为人类)等患者的疾病或医学病状(例如神经性疼痛)的治疗，其包括以下中的一者或一者以上：(a)预防发生所述疾病或医学病状，即，患者的预防性治疗；(b)改善所述疾病或医学病状，即，消除患者的所述疾病或医学病状或使其消退；(c)抑制所述疾病或医学病状，即，减缓或阻止患者的所述疾病或医学病状的发展；或(d)减轻患者的所述疾病或医学病状的症状。例如，术语“治疗神经性疼痛”将包括预防神经性疼痛发生、改善神经性疼痛、抑制神经性疼痛和减轻神经性疼痛的症状。术语“患者”打算包括那些需要治疗或疾病预防、目前正进行治疗用以疾病预防或治疗特定疾病或医学病状的动物(例如人类)，以及在分析中评价或使用本发明化合物的测试个体(例如动物模型)。
术语“烷基”是指可为直链或具支链的单价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1个到10个碳原子且包括(例如)-C1-2烷基、-C1-3烷基、-C1-4烷基、-C1-6烷基及-C2-6烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烯基”是指可为直链或具支链且具有至少一个且通常1个、2个或3个碳碳双键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烯基通常含有2个到10个碳原子且包括(例如)-C2-4烯基、-C2-6烯基及-C2-10烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正-丁-2-烯基、丁-3-烯基、正-己-3-烯基等。
术语“炔基”是指可为直链或具支链且具有至少一个且通常具有1个、2个或3个碳碳三键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述炔基通常含有2个到10个碳原子且包括(例如)-C2-4炔基、-C3-6炔基及-C3-10炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、丙-2-炔基(正-丙炔基)、正-丁-2-炔基、正-己-3-炔基等。
术语“环烷基”是指单价饱和碳环烃基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3个到10个碳原子且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基及-C3-8环烷基。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
当特定碳原子数打算用于本文所用具体术语时，碳原子数在所述术语前面以下标形式展示。例如，术语“-C1-6烷基”是指具有1个到6个碳原子的烷基，且术语“-C3-8环烷基”是指具有3个到8个碳原子的环烷基，其中碳原子呈任何可接受的构型。
术语“卤基”是指氟、氯、溴及碘。
本文所用的所有其它术语皆打算具有其如所属领域的技术人员所理解的一般含义。
一般合成程序
可使用以下一般方法、实例中所述程序自易获得的起始材料来制备本发明化合物，或通过使用所属领域的技术人员已知的其它方法、试剂及起始材料来制备。尽管以下程序可图解说明本发明的具体实施例，但应了解，同样可使用相同或相似方法或通过使用所属领域的技术人员已知的其它方法、试剂及起始材料来制备本发明的其它实施例。还应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选过程条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其它过程条件。尽管最优反应条件通常将视各种反应参数(例如，所使用的具体反应物、溶剂及数量)而变化，但所属领域的技术人员使用例行优化程序可容易地确定适宜反应条件。
此外，如所属领域的技术人员应了解，可能需要或希望常规保护基来防止某些官能团发生不希望的反应。具体官能团的适宜保护基以及用于保护和脱除所述官能团的保护基的适宜条件及试剂的选择在此项技术中已众所周知。必要时，那么可使用除那些在本文所述程序中图解说明者以外的保护基。例如，许多保护基和其引入及脱除阐述于格林(Greene)及伍慈(Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，威利出版社(Wiley)，纽约(New York)，1999和其中所引用的参考文献中。
更具体来说，在以下方案中，P表示“氨基保护基”，所述术语在本文中用于指适用于防止在氨基处发生不希望反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基等。当存在保护基时，使用标准脱除保护基技术和试剂(例如存于DCM中的TFA，或存于1，4-二噁烷、甲醇或乙醇中的HCl)来脱除保护基。例如，可使用酸性试剂(例如盐酸、三氟乙酸等)来去除BOC基团；而可通过采用催化氢化条件(例如H2(1个大气压)，10％Pd/C，存于醇溶剂中)来脱除Cbz基团。
用于这些方案中的适宜惰性稀释剂或溶剂包括(以实例方式且并不限于)四氢呋喃(THF)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)等。
所有反应通常均在约-78℃到110℃范围内的温度下(例如，在室温下)进行。可通过使用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)和/或LCMS来监测反应，直到完成为止。反应可在数分钟内完成，可需要数小时(通常1到2小时及长达48小时)，或需要数天(例如长达3到4天)。完成后，所得混合物或反应产物可进一步处理以获得所要产物。例如，所得混合物或反应产物可经受下列程序中的一者或一者以上：稀释(例如，使用饱和NaHCO3)；萃取(例如，使用乙酸乙酯、CHCl3、DCM、HCl水溶液)；洗涤(例如，使用DCM、饱和NaCl水溶液或饱和NH4CO3水溶液)；干燥(例如，通过MgSO4或Na2SO4，或在真空中)；过滤；浓缩(例如，在真空中)；再溶解(例如，在1∶1 乙酸∶H2O溶液中)；和/或纯化(例如，通过制备型HPLC、反相制备型HPLC或结晶)。
以图解说明的方式，式I化合物以及其盐可通过以下方案中的一者或一者以上以及实例中所述的程序制得。已知方案中所展示的*手性中心为S或R，且相应地加以描绘。然而，并未明确知晓**手性中心，且通过非对映异构体中间体(受保护的醇)混合物的反相HPLC根据第一洗脱峰将其指定为R或S。可利用已确定的莫舍氏(Mosher)酯分析来指定所述手性仲醇的立体化学(参见例如戴尔(Dale)及莫舍氏(1969)有机化学杂志(J.Org.Chem.)34(9)：2543-2549)。对于化合物来说，在已知*手性中心为S的情况下，那么将第一洗脱峰的**手性中心指定为S且将第二洗脱峰的**手性中心指定为R。对于化合物来说，在已知*手性中心为R的情况下，那么将第一洗脱峰的**手性中心指定为R且将第二洗脱峰的**手性中心指定为S。另外，尽管各方案图解说明了一种具体立体异构体的形成，但可以类似方式通过使用具有不同立体化学的起始材料来制备其它立体异构体。
方案I
Figure BPA00001497747200181
可通过使用亲核芳香族取代反应(SNAr)使适当醇起始材料与所要的任选经取代的氟苯反应来制备式I化合物。通常使用氢化钠(NaH)在诸如DMF等溶剂中实施此反应。脱除保护基，然后得到所要的式I化合物。
方案II
也可使用醇起始材料与任选经取代苯酚的光延偶合反应(Mitsunobu couplingreaction)(光延及山田(Yamada)(1967)日本化学会通报(M.Bull.Chem.Soc.JPN.)40：2380-2382)来制备式I化合物。通常使用标准光延偶合条件、使用含有偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)及膦催化剂(例如三苯基膦)的氧化还原系统来实施此反应。脱除保护基，然后得到所要的式I化合物。
方案III
也可通过以下方式来制备式I化合物：使适当醇起始材料的外消旋混合物与任选经取代的碘苯在乌尔曼(Ullmann)反应条件下进行偶合，以提供式I化合物的外消旋混合物。乌尔曼反应通常在碘化亚铜(I)/1，10-菲咯啉催化剂及碱(例如碳酸铯)存在下于适当溶剂(例如甲苯或DMF)中实施。实施手性分离，随后脱除保护基，然后得到式I的所要立体异构体。或者，可首先脱除外消旋产物的保护基，然后通过正相手性HPLC分离。
可通过以下方式来制备醇起始材料：使用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)介导(S)-3-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯氧化，获得(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
Figure BPA00001497747200191
通过将在氧化期间可发生的外消旋化的量降到最低，此方法尤其有用。3-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(其中P为Boc或苄基)市面有售。或者，可使用适用于将伯醇转化成醛的任一氧化剂来氧化(S)-3-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。代表性氧化剂包括(例如)二甲亚砜、科林试剂(Collin’s reagent)、科里试剂(Corey’s reagent)、重铬酸吡啶鎓等。下一步骤涉及甲酰基化合物与格氏试剂(Grignard reagent)R1-MgX(其中，例如，X为氯或溴)之间发生格氏反应。通常使用标准格氏反应条件来实施所述步骤。例示性格氏试剂包括丙基氯化镁(R1为丙基)、环丙基溴化镁(R1为环丙基)、乙炔基溴化镁(R1为-C3-6炔基)等。可使用(R)-Boc-3-吡咯烷甲醇(也称为(R)-3-羟甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)以类似方式来制备(R，R)及(R，S)醇起始材料。
必要时，可通过使式I化合物的游离酸或碱形式与医药上可接受的碱或酸接触来制备式I化合物的医药上可接受的盐。
相信本文所述的某些中间体是新颖的，且因此提供所述化合物作为本发明的其它方面，其包括(例如)式VII化合物：
Figure BPA00001497747200192
或其盐，其中P表示氨基保护基、具体地叔丁氧基羰基(BOC)，其中R1及R2-6如式I所定义。在本发明的一个实施例中，可通过脱除式V化合物的保护基以提供式I化合物或其医药上可接受的盐来制备本发明化合物。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的特定反应条件及其它程序的更多细节阐述于本文所述的实例中。
用途
本发明化合物具有血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。因此，这些化合物具有作为组合的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)的治疗用途。在一个实施例中，本发明化合物具有相等或大约相等的血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。
化合物的抑制常数(Ki)是在放射性配体结合抑制分析中将占用在不存在放射性配体的情况下的转运蛋白的50％的配体的浓度。可利用3H-尼索西汀(nisoxetine)(用于去甲肾上腺素转运蛋白NET)及3H-西酞普兰(citalopram)(用于血清素转运蛋白SERT)从放射性配体结合研究来确定Ki值，如分析1中所述。这些Ki值是在结合分析中使用城-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)等式及放射性配体的Kd从IC50值推导出(城及普鲁索夫(1973)生化药理学杂志(Biochem.Pharmacol.)22(23)：3099-3108)。可在分析2中所阐述的吸收分析的功能抑制中确定功能IC50值。可使用城-普鲁索夫等式及转运蛋白递质的Km将这些IC50值转化成Ki值。然而，应注意，分析2中所阐述的吸收分析条件应使得IC50值非常接近Ki值，希望进行数学转换，因为分析中使用的神经递质浓度(5-HT、NE或DA)远低于相应转运蛋白的Km。在一个实施例中，本发明化合物显示SERT Ki/NET Ki在0.1到100的范围内；在另一实施例中，SERT Ki/NET Ki在0.3到100的范围内；且在又一实施例中，显示SERT Ki/NET Ki在0.3到10的范围内。
血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制的另一量度是pIC50值。在一个实施例中，本发明化合物的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制pIC50值≥7；在另一实施例中，本发明化合物的血清素再吸收抑制pIC50≥7且去甲肾上腺素再吸收抑制pIC50≥8；在又一实施例中，本发明化合物的血清素再吸收抑制pIC50≥8且去甲肾上腺素再吸收抑制pIC50≥7；且在另一实施例中，本发明化合物的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制pIC50值≥8。在一个具体实施例中，所述化合物具有式II-IV。
在另一实施例中，本发明化合物对SERT及NET的抑制选择性超过多巴胺转运蛋白(DAT)。例如，在此实施例中，具体目标化合物是那些显示对SERT及NET的结合亲和力比对DAT的结合亲和力高至少5倍、或比DAT高至少10倍或比DAT高至少20或30倍的化合物。在另一实施例中，化合物并不显示显著DAT抑制作用。在又一实施例中，在794nM的浓度下测量时，化合物显示小于50％的DAT活性抑制。在所用分析条件下，显示≤50％抑制的化合物关于DAT的估计pKi值将≤6.1。
在又一实施例中，本发明化合物具有多巴胺再吸收抑制活性以及血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制活性。例如，在此实施例中，特定目标化合物是那些显示对于SERT及NET的pIC50大于或等于8.0、且对于DAT的pIC50大于或等于7.0的化合物。
应注意，在一些情形中，本发明化合物可具有弱血清素再吸收抑制活性或弱去甲肾上腺素再吸收抑制活性。在这些情形中，所属领域的技术人员应认识到，所述化合物仍具有分别主要作为NET抑制剂或SERT抑制剂的用途，或作为研究工具的用途。
用于测定本发明化合物的血清素和/或去甲肾上腺素再吸收抑制活性的例示性分析包括(以图解说明的方式且并不限于)测量SERT及NET结合的分析，例如，如分析1及鹤田(Tsuruda)等人，(2010)药理和毒理方法杂志(Journal of Pharmacological andToxicological Methods)61(2)：192-204中所述。此外，了解在分析(例如分析1中所阐述)中的DAT结合及吸收水平是有用的。有用的二级分析包括：神经递质吸收分析，其用于测量血清素及去甲肾上腺素吸收到表达相应人类或大鼠重组转运蛋白(hSERT、hNET或hDAT)的细胞中的抑制，如分析2中所述；及离体放射性配体结合及神经递质吸收分析，其用于测定SERT、NET及DAT在组织中的活体内占用情况，如分析3中所述。用于评价测试化合物的药理性质的其它分析包括那些列举于分析4中者。例示性活体内分析包括分析5中所阐述的福尔马林(Formalin)爪测试(其是治疗神经性疼痛的临床功效的可靠预测)和分析6中所阐述的脊神经结扎模型。上述分析可用于测定本发明化合物的治疗用途(例如，神经性疼痛减轻活性)。可使用所属领域的技术人员熟知的各种活体外及活体内分析来证实本发明化合物的其它性质和效用。
预计本发明化合物可用于治疗和/或预防涉及单胺转运蛋白功能的调控的医学病状，尤其是通过抑制血清素及去甲肾上腺素再吸收调介或响应抑制血清素及去甲肾上腺素再吸收的病状。因此，预计可通过投予治疗有效量的本发明的血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂来治疗患有可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白进行治疗的疾病或病症的患者。例如，所述医学病状包括疼痛病症(例如神经性疼痛、纤维肌痛及慢性疼痛)、抑郁病症(例如严重抑郁)、情感障碍(例如焦虑病症)、注意力缺陷伴多动病症、认知病症(例如痴呆)和压力性尿失禁。
每一剂量所投予的活性剂的量或每天所投予的总量可预先确定或可根据个别患者考虑多种因素来确定，所述因素包括患者病状的性质及严重程度、所治疗病状、患者的年龄、体重及总体健康状况、患者对活性剂的耐受性、投药途径、药理学考虑因素(例如所投予活性剂及任何第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学及毒理学曲线)等。对患有疾病或医学病状(例如，神经性疼痛)的患者的治疗可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始，并应持续所需的时间段以预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病状的症状。通常应定期监测经受所述治疗的患者以测定疗法的有效性。例如，在治疗神经性疼痛时，治疗有效性的量度可涉及评价患者的生活质量，例如，改进患者的睡眠形式、工作考勤、运动及走动的能力。也可使用基于点操作的疼痛量表来帮助评价患者的疼痛程度。本文所阐述的其它疾病及病状的指标已为所属领域的技术人员所熟知，且治疗医师可容易地获得。医师连续监测将确保在任一给定时间投予最优量的活性剂，以及促进治疗持续时间的确定。当也投予第二药剂时此尤其具有价值，因为第二药剂的选择、剂量及疗法持续时间可能也需要调整。以此方式，可在疗程中对治疗方案及投药时程进行调整，以便投予呈现所要有效性的最小量活性剂，且另外，使投药仅持续成功治疗疾病或医学病状所需要的时间长度。
疼痛病症
SNRI展示对诸如下列疼痛具有有益效应：疼痛性糖尿病神经病变(度洛西汀，戈尔斯坦(Goldstein)等人，(2005)疼痛(Pain)116：109-118；文拉法辛，罗博瑟姆(Rowbotham)等人，(2004)疼痛(Pain)110：697-706)、纤维肌痛(度洛西汀，拉塞尔(Russell)等人，(2008)疼痛(Pain)136(3)：432-444；米那普仑，威登(Vitton)等人，(2004)人类精神药理学(Human Psychopharmacology)19：S27-S35)和偏头痛(文拉法辛，奥兹拉希(Ozyalcin)等人，(2005)头痛(Headache)45(2)：144-152)。因此，本发明的一个实施例涉及治疗疼痛病症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，治疗有效量将是足以减轻疼痛的量。举例来说，例示性疼痛病症包括急性疼痛、持续性疼痛、慢性疼痛、发炎性疼痛和神经性疼痛。更具体来说，这些疼痛包括与以下有关或由以下引起的疼痛：关节炎；背痛，包括慢性下背痛；癌症，包括肿瘤相关性疼痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)及与癌症疗法有关的疼痛(例如，化疗后综合症、慢性手术后疼痛综合症和放射后综合症)；腕隧道综合症；纤维肌痛；头痛，包括慢性紧张性头痛；与多肌痛、风湿性关节炎和骨关节炎有关的炎症；偏头痛；神经性疼痛，包括复杂区域性疼痛综合症；全身疼痛；手术后疼痛；肩痛；中枢性疼痛综合症，包括中风后疼痛和与脊髓损伤及多发性硬化有关的疼痛；幻肢痛；与帕金森氏病(Parkinson’s disease)有关的疼痛；和内脏痛(例如，肠易激综合症)。尤其感兴趣的是治疗神经性疼痛，其包括糖尿病性周围神经病变(DPN)、HIV相关性神经病变、疱疹后神经痛(PHN)和化疗诱发的周围神经病变。当用于治疗诸如神经性疼痛等疼痛病症时，本发明化合物可与包括以下的其它治疗剂组合投予：抗惊厥剂、抗抑郁剂、肌肉松弛药、NSAID、类鸦片激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂和抗交感神经药。本文阐述属于这些种类的例示性化合物。
抑郁病症
本发明的另一实施例涉及治疗抑郁病症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，治疗有效量将是足以减轻抑郁并提供总体幸福感的量。例示性抑郁病症包括(以实例方式且并不限于)：与以下有关的抑郁：阿尔茨海默尔氏疾病(Alzheimer’s disease)、双相型病症、癌症、儿童受虐症、不育、帕金森氏病、心肌梗塞后和精神病；精神抑郁；暴躁或易怒性老人综合症；诱导性抑郁；严重抑郁；儿童抑郁；绝经后抑郁；产后抑郁；复发性抑郁；偶发性抑郁；及亚综合症性症状性抑郁。尤其感兴趣的是严重抑郁的治疗。当用于治疗抑郁病症时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗抑郁剂及血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂)组合投予。本文阐述属于这些种类内的例示性化合物。
情感障碍
本发明的另一实施例涉及治疗情感障碍的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。例示性情感障碍包括(以实例方式且并不限于)：焦虑病症(例如一般性焦虑病症)；回避型人格病症；饮食病症，例如神经厌食症、神经性贪食及肥胖症；强迫症；惊恐病症；人格病症，例如回避型人格病症及注意力缺陷伴多动病症(ADHD)；创伤后紧张综合症；恐怖，例如广场恐怖症、以及简单的及其它特定恐怖和社会恐怖症；经前期综合症；精神病，例如精神分裂症及躁狂症；季节性情感障碍；性功能障碍，包括早泄、男性阳萎和女性性功能障碍，例如女性性唤起病症；社交焦虑病症；及药物滥用病症，包括化学药品依赖性，例如对酒精、苯并二氮卓、可卡因(cocaine)、海洛因(heroin)、尼古丁(nicotine)及苯巴比妥(Phenobarbital)成瘾，以及可因这些依赖性产生的戒断综合症。在用于治疗情感障碍时，本发明化合物可与包括抗抑郁剂在内的其它治疗剂组合投予。本文阐述属于这些种类内的例示性化合物。
托莫西汀(atomoxetine)具有10倍NET选择性，已批准用于注意力缺陷伴多动病症(ADHD)疗法，且临床研究展示SNRI文拉法辛在治疗ADHD中也可具有有益效应(木克达斯(Mukaddes)等人，(2002)欧洲神经心理药理学(Eur.Neuropsychopharm.)12(增刊3)：421)。因此，还预计本发明化合物可通过向患者投予治疗有效量的本发明化合物用于治疗注意力缺陷伴多动病症的方法中。当用于治疗抑郁症时，本发明化合物可与包括抗抑郁剂在内的其它治疗剂组合投予。本文阐述属于这些种类内的例示性化合物。
认知病症
本发明的另一实施例涉及治疗认知病症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。例示性认知病症包括(以实例方式且并不限于)：痴呆，其包括退行性痴呆(例如，阿尔茨海默尔氏疾病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨庭顿氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、帕金森氏病、皮克氏病(Pick’s disease)和老年性痴呆)、血管性痴呆(例如，多发梗塞性痴呆)和与以下有关的痴呆：颅内腔占位性病变、创伤、感染及相关病状(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧及维生素缺乏症；及与年龄相关的轻度认知损伤，例如年龄相关性记忆损伤、遗忘症及年龄相关性认知衰退。当用于治疗认知病症时，本发明的化合物可与包括抗阿尔茨海默尔氏病的药剂及抗帕金森氏病的药剂在内的其它治疗剂组合投予。本文阐述属于这些种类内的例示性化合物。
其它病症
SNRI还已展示可有效地用于治疗压力性尿失禁(多莫科斯基(Dmochowski)(2003)泌尿学杂志(Journal of Urology)170(4)：1259-1263)。因此，本发明的另一实施例涉及治疗压力性尿失禁的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。当用于治疗压力性尿失禁时，本发明化合物可与包括抗惊厥剂在内的其它治疗剂组合投予。本文阐述属于这些种类内的例示性化合物。
度洛西汀是SNRI，其正进行临床试验以评价其在治疗慢性疲劳综合症中的功效，且最近已展示其在治疗纤维肌痛中有效(拉塞尔等人，(2008)疼痛(Pain)136(3)：432-444)。本发明的化合物由于其抑制SERT及NET的能力预计也具有此种用途，且本发明的另一实施例涉及治疗慢性疲劳综合症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。
西布曲明(Sibutramine)是一种去甲肾上腺素及多巴胺再吸收抑制剂，已展示可用于治疗肥胖症(维尔特(Wirth)等人，(2001)美国医药学会杂志(JAMA)286(11)：1331-1339)。本发明的化合物由于其抑制NET的能力预计也具有此用途，且本发明的另一实施例涉及治疗肥胖症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。
去甲文拉法辛(desvenlafaxine)是一种SNRI，已展示其减轻与绝经期有关的血管舒缩症状(迪彻(Deecher)等人，(2007)内分泌学(Endocrinology)148(3)：1376-1383)。本发明的化合物由于其抑制SERT及NET的能力预计也具有此用途，且本发明的另一实施例涉及治疗与绝经期有关的血管舒缩症状的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。
研究工具
由于本发明的化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性，因此所述化合物还可用作研究工具来探索或研究具有血清素或去甲肾上腺素转运蛋白的生物系统或试样。具有血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白的任何适宜生物系统或试样都可用于所述可在活体外或活体内实施的研究中。适用于所述研究的代表性生物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、分离的器官、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等)等，其中哺乳动物尤其令人感兴趣。在本发明的一个具体实施例中，通过投予血清素再吸收抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的血清素再吸收。在另一具体实施例中，通过投予去甲肾上腺素再吸收抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的去甲肾上腺素再吸收。本发明化合物也可通过使用所述化合物进行生物分析来用作研究工具。
当用作研究工具时，通常使包含血清素转运蛋白和/或去甲肾上腺素转运蛋白的生物系统或试样与血清素再吸收抑制或去甲肾上腺素再吸收抑制量的本发明化合物接触。生物系统或试样暴露于化合物之后，使用常规程序及设备测定抑制血清素再吸收和/或去甲肾上腺素再吸收的效应。暴露涵盖使细胞或组织与化合物接触、将化合物投予哺乳动物(例如经腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)投予)等。此测定步骤可包含测量反应(即定量分析)，或可包含观察(即定性分析)。测量反应涉及(例如)使用常规程序及设备测定化合物对生物系统或试样的效应，例如血清素及去甲肾上腺素再吸收分析。分析结果可用于来确定化合物的活性程度以及实现所要结果所需要的量，即，血清素再吸收抑制及去甲肾上腺素再吸收抑制的量。
此外，本发明化合物可用作评价其它化学化合物的研究工具，且因此也可用于筛选分析以发现(例如)具有血清素再吸收抑制活性及去甲肾上腺素再吸收抑制活性二者的新化合物。以此方式，本发明化合物可在分析中用作标准物以比较利用测试化合物及利用本发明化合物所获得的结果，从而识别具有大致相当或优良的再吸收抑制活性的那些测试化合物(如果存在)。例如，将一种测试化合物或一组测试化合物的再吸收数据与本发明化合物的再吸收数据相比较，以识别那些具有所要性质的测试化合物，例如，再吸收抑制活性与本发明化合物大致相当或优良的测试化合物(如果存在)。本发明的此方面作为单独实施例包括生成比较数据(使用适当分析)及分析所述测试数据以识别感兴趣的测试化合物。因此，测试化合物可在生物分析中通过包含以下步骤的方法进行评价：(a)利用测试化合物进行生物分析以提供第一分析值；(b)利用本发明化合物进行生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；及(c)比较来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值。例示性生物分析包括血清素及去甲肾上腺素再吸收分析。
医药组合物及调配物
本发明的化合物通常以医药组合物或调配物的形式投予患者。所述医药组合物可通过任一可接受的投药途径投予患者，其包括(但不限于)经口、直肠、阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)及不经肠投予模式。另外，本发明化合物可(例如)以下列方式经口投予：每日多次剂量(例如，每日两次、三次或四次)、每日单次剂量、每日两次剂量、每周单次剂量等。应了解，本文所讨论的医药组合物中可使用适于具体投予模式的任何形式的本发明化合物(即游离碱、医药上可接受的盐、溶剂合物等)。
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂及本发明化合物的医药组合物。必要时，组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当讨论组合物时，“本发明化合物”在本文中也可称作“活性剂”以将其与调配物的其它组份(例如，载剂)区别开。因此，应理解，术语“活性剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐及溶剂化物。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量的量(即总体组合物)或小于治疗有效量的量(即设计为多次投予以实现治疗有效量的个别单位剂量)。通常，组合物将含有约0.01wt％到95wt％的活性剂，包括约0.01wt％到30wt％，例如，约0.01wt％到10wt％，其中实际量取决于调配物本身、投药途径、投药频率等。在一个实施例中，适用于口服剂型的组合物可含有(例如)约5wt％到70wt％或约10wt％到60wt％的活性剂。
任一常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。具体载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将取决于用于治疗具体患者的投予模式或医学病状或疾病病况的类型。就这一点来说，适用于具体投予模式的组合物的制备为制药技术领域的技术人员所熟知。此外，用于所述组合物的载剂或赋形剂市面有售。进一步举例说明，常规调配技术阐述于雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams & White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)，(2000)；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯与怀特公司，马里兰州巴尔的摩，(1999)中。
可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括但不限于下列物质：糖，例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素，例如，微晶纤维素，及其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如，可可脂及栓剂蜡；油，例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，例如，油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩的推进剂气体，例如，氯氟碳化合物及氢氟碳化合物)；及其它用于医药组合物中的无毒相容性物质。
通常通过将活性剂与医药上可接受的载剂及一种或一种以上可选成份充分均匀混合或掺和来制备医药组合物。接着，可使用常规程序及设备将所得均匀掺和的混合物成型为片剂、胶囊、丸剂，或加载到药罐、药筒、分配器等中。
在一个实施例中，医药组合物适用于经口投予。一个例示性投药方案是每日投予一次或两次口服剂型。适于经口投予的组合物可呈以下形式：胶囊、片剂、丸剂、菱形片剂、扁囊剂、糖衣片、粉剂、颗粒；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆等；每一形式均含有预定量的活性剂。
当打算以固体剂型(即，作为胶囊、片剂、丸剂等)经口投予时，组合物通常包将含活性剂及一种或一种以上医药上可接受的载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)。固体剂型也可包含：填充剂或增量剂，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如，甘油；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如，石蜡；吸收促进剂，例如，季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如，高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；及缓冲剂。
医药组合物中也可存在释放剂、润湿剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。用于片剂、胶囊、丸剂等的例示性涂覆剂包括用于那些肠溶包膜者，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如，抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如，棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配组合物以缓慢或受控释放活性剂。此外，本发明医药组合物可含有遮蔽剂且可经调配以使其任选地以延迟方式仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性剂。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。如果适当，活性剂也可呈含有一种或一种以上上述赋形剂的微胶囊形式。
适于经口投予的液体剂型包括(举例说明)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。液体剂型通常包含活性剂及惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶和其混合物。
当打算用于经口投予时，本发明的医药组合物可包装成单位剂型。术语“单位剂型”是指适于投药给患者的物理离散单位，即每一单位含有经计算以单独或与一个或一个以上额外单位组合产生所要治疗效应的预定量活性剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等。
在另一实施例中，本发明组合物适用于吸入投予，且通常将呈气溶胶或粉剂形式。一般地使用诸如喷雾器、干粉吸入器或计量式吸入器等熟知递送装置来投予所述组合物。喷雾器装置产生高速空气流，此使得组合物作为薄雾喷雾输送到患者的呼吸道中。例示性喷雾器调配物包含溶于载剂中形成溶液或微粉化并与载剂组合形成具有可吸入大小的微粉化颗粒悬浮液的活性剂。干粉吸入器将活性剂作为自由流动粉末投予，所述粉末在吸气期间分散于患者的气流中。例示性干粉调配物包含活性剂与诸如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯和其组合等赋形剂的干掺合物。计量式吸入器使用压缩的推进剂气体排放出测量量的活性剂。例示性计量调配物包含活性剂存于诸如氯氟碳化合物或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选组份包括共溶剂(例如，乙醇或戊烷)及表面活性剂(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油)。通常通过将经冷冻或加压的氢氟烷添加到含有活性剂、乙醇(如果存在)及表面活性剂(如果存在)的适宜容器中来制备所述组合物。将活性剂微粉化并接着与推进剂合并来制备悬浮液。或者，可通过喷雾干燥活性剂微粉化颗粒上的表面活性剂涂层来制备悬浮液调配物。接着将调配物加载到气溶胶药罐中，其构成吸入器的一部分。
本发明化合物也可以不经肠方式投予(例如经皮下、静脉内、肌内或腹腔内注射)。对于所述投予来说，以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供活性剂。制备所述调配物的例示性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)等。典型的不经肠调配物是活性剂的无菌pH 4-7水溶液。不经肠调配物也可含有一种或一种以上增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、辐照或加热使这些调配物无菌。
也可使用已知经皮递送系统及赋形剂经皮投予本发明化合物。例如，可将化合物与渗透促进剂(例如，丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合并纳入到贴片或类似递送系统中。必要时，包括胶凝剂、乳化剂及缓冲剂在内的额外赋形剂可用于所述经皮组合物中。
必要时，本发明化合物可与一种或一种以上其它治疗剂组合投予。因此，在一个实施例中，本发明组合物可任选含有与本发明化合物共投予的其它药物。例如，组合物可进一步包含一种或一种以上选自以下的群组的药物(也称为“第二药剂”)：抗阿尔茨海默尔氏病的药剂、抗惊厥剂(抗癫痫药)、抗抑郁剂、抗帕金森氏病的药剂、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂(SNRI)、非类固醇消炎剂(NSAID)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂(类鸦片止痛剂)、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。所述治疗剂的诸多实例已为此项技术中所熟知，且本文中将阐述多个实例。通过将本发明的化合物与第二药剂组合，仅使用两种活性组份即可实现三联疗法，即，血清素再吸收抑制活性、去甲肾上腺素再吸收抑制活性和与第二药剂有关的活性(例如，抗抑郁活性)。由于含有两种活性组份的医药组合物通常比含有三种活性组份的组合物更易于调配，因此所述两组份组合物提供优于含有三种活性组份的组合物的显著优势。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂。也可将第三、第四等活性剂纳入组合物中。在组合疗法中，所投予本发明化合物的量以及第二药剂的量可小于单一疗法中通常投予的量。
本发明化合物可与第二活性剂以物理方式混合以形成含有所述两种药剂的组合物；或者每一药剂可存在于同时或依序投予患者的分开的不同组合物中。例如，可使用常规程序及设备将本发明化合物与第二活性剂组合以形成包含本发明化合物和第二活性剂的活性剂组合。此外，可将活性剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将组合物的组份混合或掺和以产生物理混合物。接着使用本文所阐述的任何途径投予治疗有效量的所述物理混合物。
或者，活性剂在投予患者之前可保持分开并且不同。在此实施例中，药剂在投予之前并未物理混合在一起，而是同时或在分开的时间作为分开的组合物投予。所述组合物可分开包装或一起包装在试剂盒中。当在分开的时间投予时，第二药剂通常应在投予本发明化合物之后不到24小时时投予，所述时间在从投予本发明化合物的同时到投药后约24小时的任何时间的范围内。此也称为依序投予。因此，可使用两种片剂(其中每一种活性剂使用一种片剂)来同时或依序经口投予本发明化合物与另一活性剂，其中依序可以指在投予本发明化合物后立即或在一定预定时间之后(例如，1小时后或3小时后)投予。或者，组合可通过不同投药途径来投予，即，一种经口投予而另一种通过吸入投予。
在一个实施例中，试剂盒包含第一剂型，其包含本发明化合物；及至少一种额外剂型，其包含一种或一种以上本文所述的第二药剂，其数量足以实施本发明方法。第一剂型及第二(或第三等)剂型共同包含治疗有效量的活性剂以治疗或预防患者的疾病或医学病状。
当包括第二药剂时，其以治疗有效量存在，即与本发明化合物共投予时通常以产生治疗有益效应的量投予。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂合物、光学纯立体异构体等形式。因此，下文所列举的第二药剂打算包括所有所述形式，且市面有售或可使用常规程序及试剂来制备。
代表性抗阿尔茨海默尔氏病的药剂包括但不限于：多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚胺(memantine)、利斯的明(rivastigmine)、司立吉林(selegiline)、他克林(tacrine)和其组合。
代表性抗惊厥剂(抗癫痫药)包括但不限于：乙酰唑胺(acetazolamide)、阿布妥因(albutoin)、4-氨基-3-羟丁酸、贝克拉胺(beclamide)、卡马西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、二甲双酮(dimethadione)、依特比妥(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、劳拉西泮(lorazepam)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲琥胺(methsuximide)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯妥英(phenytoin)、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮(primidone)、普洛加胺(progabide)、溴化钠、丙戊酸钠、舒噻美(sulthiame)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸、丙戊酰胺(valpromide)、氨己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)和其组合。在一个具体实施例中，抗惊厥剂选自卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和其组合。
代表性抗抑郁剂包括但不限于：阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度硫平(dothiepin)(例如，盐酸度硫平)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛、齐美利定(zimelidine)和其组合。
代表性抗帕金森氏病的药剂包括但不限于：金刚烷胺(amantadine)、阿扑吗啡(apomorphine)、苯扎托品(benztropine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡比多巴(carbidopa)、苯海拉明(diphenhydramine)、恩他卡朋(entacapone)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、司立吉林(selegiline)、托卡朋(tolcapone)、苯海索(trihexyphenidyl)和其组合。
代表性血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂(SNRI)包括但不限于：比西发定、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮(nefazodone)、文拉法辛和其组合。
代表性非类固醇消炎剂(NSAID)包括但不限于：阿西美辛(acemetacin)、扑热息痛(acetaminophen)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿洛普令(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙酮(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、苯哌立酮(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥匹奈克(oxpinac)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫恶洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)和其组合。在具体实施例中，NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康和其组合。在具体实施例中，NSAID选自布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生(例如，萘普生钠)和其组合。
代表性肌肉松弛药包括但不限于：卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、二氟尼柳、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)和其组合。
代表性去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括但不限于：阿托西汀(atomoxetine)、安非他酮(buproprion)及安非他酮代谢物羟基安非他酮、马普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)(例如，(S，S)-瑞波西汀)、维洛沙秦(viloxazine)和其组合。在具体实施例中，去甲肾上腺素再吸收抑制剂选自阿托西汀、瑞波西汀及其组合。
代表性类鸦片激动剂(类鸦片止痛剂)包括但不限于：丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺、哌替啶(meperidine)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛芬(nalorphine)、羟考酮、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲马朵和其组合。在某些实施例中，类鸦片激动剂选自可待因、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马朵和其组合。
代表性的选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)包括但不限于：西酞普兰及西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、达泊西汀(dapoxetine)、依他普仑(escitalopram)(例如，草酸依他普仑)、氟西汀(fluoxetine)及氟西汀去甲基代谢物诺氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如，马来酸氟伏沙明)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及舍曲林代谢物去甲基舍曲林和其组合。在某些实施例中，SSRI选自西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林及其组合。
代表性钠通道阻断剂包括但不限于：卡马西平、磷苯妥英、拉莫三嗪、利多卡因、美西律(mexiletine)、奥卡西平、苯妥英和其组合。
代表性抗交感神经药包括但不限于：阿替洛尔(atenolol)、可乐定(clonidine)、多沙唑嗪(doxazosin)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、莫达非尼(modafinil)、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、利血平(reserpine)、妥拉唑啉(tolazoline)(例如，盐酸妥拉唑啉)、坦洛新(tamsulosin)和其组合。
以下调配物图解说明本发明的代表性医药组合物：
经口投予的例示性硬质明胶胶囊
将本发明化合物(50g)、喷雾干燥的乳糖(440g)及硬脂酸镁(10g)充分掺和。然后将所得组合物加载到硬质明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。
或者，将本发明化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)及硬脂酸镁(2mg)充分掺和。然后使混合物经过45号网目美国筛(U.S.sieve)并加载到硬质明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
用于经口投予的例示性明胶胶囊调配物
将本发明化合物(100mg)与聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)及淀粉粉末(250mg)充分掺和。然后将混合物加载到明胶胶囊中(400mg组合物/胶囊)。
或者，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103；259.2mg)及硬脂酸镁(0.8mg)充分掺和。接着将混合物加载到明胶胶囊(1号规格，白色，不透明)中(300mg组合物/胶囊)。
用于经口投予的例示性片剂调配物
使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)及微晶纤维素(35mg)经过20号网目美国筛并充分混合。将所得颗粒在50℃到60℃下干燥并使其经过16号网目美国筛。将聚乙烯基吡咯烷酮(4mg，作为存于无菌水中的10％溶液)的溶液与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)及滑石粉(1mg)混合，且接着使此混合物经过16号网目美国筛。据诶着向颗粒中添加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉。混合后，将混合物在压片机上压制，获得重100mg的片剂。
或者，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)及硬脂酸(5mg)充分掺和。接着压制混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。
或者，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸镁(5mg)充分掺和。接着，压制混合物以形成单痕片剂(600mg组合物/片剂)。
用于经口投予的例示性悬浮液调配物
将下列各成份混合以形成每10mL悬浮液含有100mg活性剂的悬浮液：
Figure BPA00001497747200341
通过注射投予的例示性可注射调配物
将本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺和在一起。根据需要使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调整到pH 4，且接着添加足够注射用水以提供20mL的总体积。然后通过无菌过滤器(0.22微米)将混合物过滤，提供适于通过注射投予的无菌溶液。
用于吸入投予的例示性组合物
将本发明化合物(0.2mg)微粉化且接着与乳糖(25mg)掺和在一起。然后将此掺和混合物加载到明胶吸入药筒中。例如，使用干粉吸入器投予药筒内含物。
或者，将微粉化的本发明化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶于脱矿质水(200mL)中所制成的溶液中。将所得悬浮液喷雾干燥，且接着微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的颗粒的微粉化组合物。然后将微粉化组合物加载到含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的计量式吸入器药筒中，当通过所述吸入器投予时，装填量应足以提供每剂量约10μg到约500μg的本发明化合物。
或者，将本发明化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH 5)的等渗盐水(125mL)中。搅拌混合物并超声波处理，直到化合物溶解为止。检测溶液的pH值，且必要时通过缓慢添加1N氢氧化钠水溶液调整到pH 5。使用喷雾器装置来投予所述溶液，此提供每剂量约10μg到约500μg的本发明化合物。
实例
提供以下制备及实例来图解说明本发明的特定实施例。然而，除非明确说明，否则这些特定实施例并不打算以任何方式限制本发明范围。
除非另有说明，否则以下缩写具有以下含义，且本文所用且未定义的任何其它缩写均具有其标准含义：
Figure BPA00001497747200351
本文所用且未定义的任何其它缩写均具有其普遍接受的标准含义。除非另有注明，否则诸如试剂、起始材料及溶剂等所有材料都购自商业供应商(例如西格玛-阿德里奇公司(Sigma-Aldrich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de
Figure BPA00001497747200362
)等)，且未经进一步纯化即使用。
在实例中所阐述的所有化合物中，两个手性中心由*和**符号示出。在阐述立体化学时，首先指定由*符号所指示的碳原子。因此，“SR”标识表示在由*符号所指示的碳原子处具有(S)构型且在**碳原子处具有(R)构型的化合物。外消旋混合物同样如此。例如，“RS/SR”标识表示(R，S)化合物与(S，R)化合物的外消旋混合物，即在*碳原子处具有(R)构型且在**碳原子处具有(S)构型的化合物与在*碳原子处具有(S)构型且在**碳原子处具有(R)构型的化合物的混合物。
应注意，已知*手性中心并阐述于化合物名称和/或表中。然而，化合物名称和/或表中所指定的**手性中心尚未明确知晓，且是基于非对映异构体中间体(受保护醇)混合物的反相HPLC的第一洗脱峰。
制备1
(S)-3-((S)-1-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向存于DCM中的(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，19.9mmol，1.0当量)的溶液中添加TEMPO(62mg，0.4mmol，0.02当量)及溴化钾(120mg，1.0mmol，0.05当量)。将所得混合物经冰(及少量盐，-4℃)冷却。逐滴添加0.7M次氯酸钠水溶液与饱和NaHCO3的1∶1混合物(总共56mL)。将所得混合物在冰浴中静置，直到层分离为止(约5分钟)。将各层分离并用DCM(3x30mL)萃取。用水(30mL)及饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤有机层，接着经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g)，其未经进一步纯化即使用。
在氮气下将(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5mmol)及THF(10mL，100mmol)组合，并将所得溶液冷却到-78℃。在10分钟内逐滴添加存于THF中的1.0M乙基溴化镁(7.5mL，7.5mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。接着通过逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)来终止反应。使用EtOAc(2x30mL)萃取所得混合物，并使用饱和NH4CO3水溶液(1x30mL)及饱和NaCl水溶液(1x30mL)洗涤合并的有机层，然后经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得(S)-3-(1-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
通过制备型HPLC纯化(S)-3-(1-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.5mmol)。将残余物溶于50％AcOH/H2O中，且使用10％到50％AcOH/H2O(0.05％TFA)的梯度经80分钟在2”管柱上以40mL/min来分离非对映异构体。将所收集部分冻干，获得呈油状物的每一非对映异构体(565mg，SS，第一洗脱峰；565mg，SR，第二洗脱峰)。将每一非对映异构体溶于DCM(4mL)中并添加HCO3树脂(1g，在1.95mmol/g下)以回收残余TFA。将混合物搅拌1小时。滤出产物且去除溶剂，获得标题化合物。
实例1
(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200371
将存于矿物油中的60％NaH(60∶40，NaH∶矿物油，10mg，260μmol)缓慢添加到存于DMF(680μL，8.7mmol)中的(S)-3-((S)-1-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.2mmol，1当量)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。添加2，4-二氯-1-氟苯(76μL，3当量)并将混合物在90℃下加热3小时。使用MeOH(1mL)来终止反应。在减压下去除DMF及MeOH，得到经BOC保护的中间体(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。使用存于EtOH中的1.25M HCl(1.7mL，2.2mmol)脱除保护基。将混合物在室温下搅拌过夜。然后通过制备型HPLC纯化产物，获得单TFA盐形式的标题化合物(41.5mg)。MS m/z：C13H17Cl2NO的[M+H]+计算值为274.07；实验值为274.0。
单盐酸盐
将(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.0g，58.8mmol)溶于EtOAc(50mL，500mmol)中并冷却到0℃。通过在0℃下将乙酰氯(40.0mL，562mmol)缓慢添加到EtOH(100mL，2000mmol)中来制备HCl溶液，然后在搅拌的同时添加到EtOAc溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌到室温并过夜，然后通过旋转蒸发进行浓缩。添加EtOAc(200mL)且再次通过旋转蒸发浓缩溶液。添加额外的EtOAc(200mL)并通过旋转蒸发浓缩溶液。在高真空下干燥产物，获得稠油状物/半固体形式的标题盐(16.7g，纯度＞99％)。
实例2
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当起始材料及试剂，制备呈单TFA盐形式的具有式IIa的化合物2-1到2-75：
Figure BPA00001497747200381
Figure BPA00001497747200391
1 (S)-3-[(S)-1-(3-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
2 (S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
3.(R)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
4.(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
6.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
7.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
8.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
9.(S)-3-[(S)-1-(3-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
10.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
11.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
12.(S)-3-[(S)-1-(4-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
13.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
14.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
15.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
16.(S)-3-[(S)-1-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
17.(S)-3-[(S)-1-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
18.(S)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
19.(R)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
20.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
21.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-4-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
22.(S)-3-[(S)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
23.(S)-3-[(S)-1-(2-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
24.(S)-3-[(R)-1-(2-氯苯氧基)丙基]吡咯烷
25.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-丙基]吡咯烷
26.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
27.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-6-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
28.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
29.(R)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
30.(R)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
31.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
32.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
33.(R)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
34.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)丙基]吡咯烷
35.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
36.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
37.(S)-3-[(S)-1-(2，3，6-三氯苯氧基)丙基]吡咯烷
38.(S)-3-[(R)-1-(2，3，6-三氯苯氧基)丙基]吡咯烷
39.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
40.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
41.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
42.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
43.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
44.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
45.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
46.(S)-3-[(S)-1-(2-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
47.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
48.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
49.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
50.(S)-3-[(S)-1-(2，3，4-三氟苯氧基)丙基]吡咯烷
51.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氟-4-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
52.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
53.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]吡咯烷
54.(S)-3-[(R)-1-(6-氯-2-氟-3-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
55.(S)-3-[(S)-1-(2，4，6-三氟苯氧基)丙基]吡咯烷
56.(S)-3-[(S)-1-(2，3，5，6-四氟苯氧基)丙基]吡咯烷
57.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氟-3-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
58.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
59.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
60.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
61.(R)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
62.(S)-3-((S)-1-邻甲苯氧基丙基)吡咯烷
63.(S)-3-((R)-1-邻甲苯氧基丙基)吡咯烷
64.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
65.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
66.(S)-3-[(S)-1-(2-乙基-4-氟苯氧基)丙基]吡咯烷
67.(S)-3-[(S)-1-(2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
68.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
69.(S)-3-[(S)-1-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
70.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷
71.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
72.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
73.(R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
74.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
75.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
制备2
(S)-3-((S)-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200431
在氮气下合并(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，11mmol)及THF(20mL，300mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经1小时逐滴添加存于乙醚中的2.0M丙基氯化镁(11.0mL，22.1mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)来终止反应。使用EtOAc(2x50mL)萃取所得混合物，并使用饱和NH4CO3水溶液(1x100mL)及饱和NaCl水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得浅黄色油状物(2.6g)。通过制备型HPLC将油状物以1.3g加载于1∶1 AcOH/H2O(6mL)中的两等份批料进行纯化。通过梯度(5％到70％MeCN/H2O；0.05％TFA；经70分钟，在2”BDS管柱上)分离非对映异构体。收集峰1的部分并冻干，获得油状物。冻干峰2的部分，然后再次纯化。通过NMR及HPLC识别两种产物都已纯净并通过LCMS识别质量：
(S)-3-((S)-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(810mg；第1洗脱峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-3.35(m，3H)；3.25(dd，J＝17.8，11.4，1H)；2.99(t，J＝9.8，1H)；2.38-2.25(m，2H)；2.25-2.13(m，1H)；2.04(td，J＝11.2，6.3，1H)；1.80-1.65(m，1H)；1.58-1.25(m，11H)；0.95(t，J＝6.9，3H)。
(S)-3-((R)-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(780mg，第2洗脱峰)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.43(m，3H)；3.26(dd，J＝16.0，7.6，1H)；3.13(t，J＝8.9，1H)；2.38-2.15(m，3H)；1.88(dtd，J＝14.1，6.8，2.4，1H)；1.72-1.55(m，1H)；1.55-1.34(m，11H)；0.95(t，J＝6.7，3H)。
实例3
(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200441
将(S)-3-((S)-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.2mmol)溶于DMF(1.0mL，13mmol)中。缓慢添加NaH(5.9mg，246μmol)并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加1，2-二氯-3-氟苯(67.8mg，411μmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后浓缩。添加存于EtOH中的1.2M HCl(1.0mL，1.2mmol)，并将混合物搅拌过夜。将产物浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(19mg，纯度为100％)。MS m/z：C14H19Cl2NO的[M+H]+计算值为288.08；实验值为288.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(br.s，1H)，9.53(br.s，1H)，7.16-7.04(m，2H)，6.81(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.50-3.36(m，2H)，3.36-3.22(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.77(pd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，2.34-2.06(m，2H)，1.77-1.66(m，1H)，1.60(ddd，J＝14.0，12.0，7.2Hz，1H)，1.45-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例4
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，制备呈单TFA盐形式的具有式IIb的化合物4-1到4-72：
Figure BPA00001497747200451
Figure BPA00001497747200471
1.(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
2.(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
3.(R)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
4.(R)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)-1-(4-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
6.(S)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
7.(S)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
8.(R)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
9.(R)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
10.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
11.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
12.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
13.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
14.(R)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
15.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
16.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
17.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
18.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
19.(S)-3-[(S)-1-(2-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
20.(S)-3-[(R)-1-(2-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
21.(R)-3-[(S)-1-(2-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
22.(R)-3-[(R)-1-(2-氯苯氧基)丁基]吡咯烷
23.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
24.(R)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
25.(R)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
26.(S)-3-[(R)-1-(2，3，6-三氯苯氧基)丁基]吡咯烷
27.(S)-3-[(S)-1-(2，3，6-三氯苯氧基)丁基]吡咯烷
28.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
29.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
30.(R)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
31.(R)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
32.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
33.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
34.(S)-3-[(R)-1-(2，6-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
35.(R)-3-[(S)-1-(2，6-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
36.(R)-3-[(R)-1-(2，6-二氯苯氧基)丁基]吡咯烷
37.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
38.(R)-3-[(S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
39.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
40.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
41.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
42.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丁基]吡咯烷
43.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丁基]吡咯烷
44.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氟苯氧基)丁基]吡咯烷
45.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氟苯氧基)丁基]吡咯烷
46.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
47.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
48.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
49.(S)-3-[(R)-1-(2，3，4-三氟苯氧基)丁基]吡咯烷
50.(S)-3-[(S)-1-(2，3，4-三氟苯氧基)丁基]吡咯烷
51.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
52.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)丁基]吡咯烷
53.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)丁基]吡咯烷
54.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
55.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
56.(R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
57.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
58.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
59.(R)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
60.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
61.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
62.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
63.(R)-3-[(R)-1-(2，3-二甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
64.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
65.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
66.(R)-3-[(S)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
67.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
68.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
69.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
70.(R)-3[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
71.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
72.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)丁基]吡咯烷
制备3
(S)-3-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下合并(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol)及THF(100mL，1000mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经10分钟逐滴添加存于THF中的2.0M异丙基氯化镁(30.1mL，60.2mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)来终止反应。在真空下去除THF并使用EtOAc(2x100mL)萃取所得混合物，并使用饱和NaCl水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过正相色谱(300g SiO2，12g粗产物，存于己烷中的50％到60％二乙醚)纯化粗产物，获得以下澄清油状物：
(S)-3-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.8g；第1洗脱峰)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.60-4.38(brs，1H)，3.40-3.22(m，2H)，3.28-3.02(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.28-2.12(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.70-1.56(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.38(s，9H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)。
(S)-3-((R)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g；第2洗脱峰)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.50-4.40，(brs，1H)3.42-3.28(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，3.04-2.92(m，1H)，2.26-2.12(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.62-1.46(m，2H)，1.38(s，9H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.7Hz，3H)。
通过对第二次洗脱的材料进行莫舍氏酯分析(戴尔及莫舍氏(1969)有机化学杂志34(9)：2543-2549)来指定标题化合物的立体化学。使用此分析，将第2洗脱峰材料确定为(S，R)：
ND：不能确定
注意：前两个字母对应于第2洗脱峰材料且非对映异构体的第三个字母是指莫舍氏酯手性中心。
SRS非对映异构体：1H，CDCl3，δppm 7.60-7.51(m，2H)；7.43-7.37(m，3H)；5.04(dd，J＝8.0，4.0，1H)；3.52(s，3H)；3.51-3.45(m，1H)；3.36(t，J＝8.4，1H)；3.28-3.12(m，1H)；3.07-2.90(m，1H)；2.59-2.39(m，1H)；1.97-1.80(m，2H)；1.59-1.45(m，1H)；1.43(s，9H)；0.93(d，J＝6.8，3H)；0.90(d，J＝6.8，3H)。
SRR非对映异构体：δppm 7.62-7.52(m，2H)；7.44-7.36(m，3H)；5.06-4.98(m，1H)；3.52(s，3H)；3.52-3.45(m，1H)；3.39(t，J＝8.8，1H)；3.30-3.14(m，1H)；3.10-2.96(m，1H)；2.60-2.40(m，1H)；1.96-1.80(m，2H)；1.58-1.45(m，1H)；1.43(s，9H)；0.96(m，6H)。
实例5
(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200521
将(S)-3-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(750mg，3.1mmol)溶于DMF(11mL，140mmol)中。分三批缓慢添加经洗涤及干燥的NaH(222mg，9.3mmol)，并在室温及氮气下将混合物搅拌15分钟。添加1-氯-4-氟苯(984μL，9.3mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却到室温且使用MeOH来终止反应，接着浓缩。将混合物分配于EtOAc与水(各25mL)之间以去除过量钠盐。使用EtOAc(3x25mL)再次萃取水层，且合并有机层并浓缩。然后通过硅胶(40g管柱，存于己烷中的0％到75％EtOAc，经30分钟)纯化粗制BOC保护的中间体(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。收集所要部分并浓缩，获得澄清油状物形式的BOC保护的中间体(481mg)。使用存于EtOH中的1.25M HCl(11mL，13mmol)脱除保护基。将混合物在室温及氮气下搅拌过夜。将固体再溶于1∶1 AcOH/H2O(10mL)中并通过制备型HPLC(10％到70％梯度MeCN/H2O)纯化。收集所要部分，获得单TFA盐形式的标题化合物(481mg，纯度为98％)。MS m/z：C14H20ClNO的[M+H]+计算值为254.12；实验值为254.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80-9.58(m，2H)；7.23-7.18(m，2H)；6.88-6.81(m，2H)；4.20(t，J＝5.5，1H)；3.40-3.28(m，2H)；3.27-3.15(m，1H)；2.97-2.87(m，1H)；2.75(qd，J＝13.7，7.8，1H)；2.18-2.08(m，1H)；2.06-1.97(m，1H)；1.92(qd，J＝13.5，6.7，1H)；0.98(d，J＝0.98，3H)；0.97(d，J＝0.98，3H)。
单盐酸盐结晶盐
将(S)-3-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g，10.7mmol，1.0当量)及1-氯-4-氟苯(3.4mL，32.0mmol，3.0当量)溶于DMF(12mL，150mmol)中。分三批缓慢添加NaH(385mg，16.0mmol，1.5当量)，并将混合物在室温及氮气下搅拌10分钟。将混合物在90℃下加热3小时，然后冷却到室温。使用己烷(50mL)萃取混合物并使用水(50mL)洗涤。使用己烷(50mL)再次萃取水层。合并有机层，在Na2SO4下干燥，过滤，并浓缩。然后通过管柱色谱(使用己烷及乙醚洗脱，0到100％，快速制备色谱仪(combiflash))纯化粗制的BOC保护的中间体。使用存于EtOH中的1.20MHCl(150mL，180mmol)脱除保护基。将混合物在室温下搅拌48小时。浓缩溶液直到干燥，获得单HCl盐形式的粗产物。将粗制单HCl盐溶于异丙醇(5mL)中以制得油状物，将所述油状物加热到55℃。在恒定搅拌下缓慢添加二异丙醚(25mL)以形成均匀溶液，将所述溶液冷却到室温。在反应容器中形成斑痕，且在冷却过程期间添加晶种(通过使用相似条件将100mg粗制HCl盐加热并缓慢冷却获得)。使形成的固体及溶液在室温下静置1小时。过滤固体并使用二异丙醚(10mL)洗涤，获得白色固体(1.4g)。浓缩滤液并将结晶重复两次，总共获得2.4g(来自3次沉淀)。将沉淀物溶于水中并冻干，获得灰白色结晶固体标题化合物(2.4g，纯度为99％)。
实例6
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，制备呈单TFA盐形式的具有式IIc的化合物6-1到6-77：
Figure BPA00001497747200541
Figure BPA00001497747200551
Figure BPA00001497747200561
1.(S)-3-[(S)-1-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
2.3-[1-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
3.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
4.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
6.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
7.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
8.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
9.(R)-3-[(R)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
10.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，3-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
11.3-[1-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
12.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
13.3-[1-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
14.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
15.(R)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
16.(R)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
17.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
18.3-[1-(2-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
19.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
20.(R)-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
21.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
22.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
23.(R)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
24.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
25.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
26.(S)-3-[(R)-1-(2，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
27.3-[1-(2，6-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
28.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
29.(S)-3-[(R)-1-(2，6-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
30.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
31.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
32.(R)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
33.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
34.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
35.(S)-3-[(S)-2-甲基-1-(2，3，6-三氯苯氧基)-丙基]-吡咯烷
36.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
37.(R)-3-[(R)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
38.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氯-3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
39.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
40.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
41.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
42.(R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
43.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
44.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
45.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
46.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
47.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
48.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
49.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
50.3-[1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
51.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
52.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
53.(S)-3-[(S)-2-甲基-1-(2-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷
54.(S)-3-[(S)-1-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
55.3-[1-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
56.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
57.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
58.(R)-3-[(R)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
59.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
60.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
61.(R)-3-[(R)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
62.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
63.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
64.(R)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
65.(R)-3-[(S)-1-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
66.(S)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
67.3-[1-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
68.(S)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
69.(R)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
70.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
71.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
72.3-[2-甲基-1-(3-三氟甲基苯氧基)-丙基]吡咯烷
73.3-[1-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
74.3-[1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
75.(R)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
76.(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷
77.3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷
制备4
(S)-3-((R)-1-羟戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下合并(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.8g，18.8mmol)及THF(40mL，500mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经20分钟逐滴添加存于乙醚中的2.0M正丁基氯化镁(14.1mL，28.2mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)来终止反应。使用EtOAc(2x50mL)萃取所得混合物，并使用饱和NH4CO3水溶液(1x100mL)及饱和NaCl水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得浅黄色油状物(5.2g)。通过制备型HPLC纯化所述油状物。将残余物溶于50％AcOH/H2O中且使用梯度(10％到70％MeCN/H2O及0.05％TFA)经80分钟在2”管柱上以40mL/min来分离非对映异构体。将所收集部分冻干，获得下列油状物：(S)-3-((S)-1-羟戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg；第1洗脱峰)及(S)-3-((R)-1-羟戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(789mg；第2洗脱峰)。
实例7
(S)-3-[(R)-1-(2，4，5-三氟苯氧基)戊基]吡咯烷
将(S)-3-((R)-1-羟戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，155μmol)溶于DMF(100mL，12.9mmol)中。在搅拌的同时，缓慢添加存于矿物油中的60％氢化钠(0.4∶0.6，氢化钠∶矿物油，18.6mg，311μmol)，并将混合物搅拌15分钟。添加1，2，4，5-四氟苯(52.1μL，466μmol)。然后将混合物在90℃下加热3小时。使用MeOH(1mL)来终止反应，并在减压下去除溶剂。添加存于EtOH中的1.25M HCl(2.0mL，2.5mmol)，并将混合物搅拌过夜。将产物浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(19.2mg，纯度为97％)。MS m/z：C15H20F3NO的[M+H]+计算值为288.15；实验值为288.2。
实例8
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，制备呈单TFA盐形式的具有式IId的化合物8-1到8-13：
Figure BPA00001497747200601
1.(S)-3-[(R)-1-(2-氯苯氧基)戊基]吡咯烷
2.(S)-3-[(R)-1-(2-三氟甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
3.(S)-3-[(R)-1-(4-氟苯氧基)戊基]吡咯烷
4.(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)戊基]吡咯烷
5.(S)-3-[(R)-1-(4-三氟甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
6.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)戊基]吡咯烷
7.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
8.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)戊基]吡咯烷
9.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
10.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
11.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)戊基]吡咯烷
12.(S)-3-[(R)-1-(2，6-二氯苯氧基)戊基]吡咯烷
13.(S)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)戊基]吡咯烷
制备5
(S)-3-((S)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200611
在氮气下合并(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g，30.1mmol)及THF(60mL，700mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经10分钟逐滴添加存于乙醚中的2.0M异丁基氯化镁(18.1mL，36.1mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)来终止反应。使用EtOAc(2x100mL)萃取所得混合物，并使用饱和NH4CO3水溶液(1x100mL)及饱和NaCl水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，然后经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过管柱色谱(80g SiO2，乙醚)纯化粗产物，获得呈油状物的(S)-3-((S)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g)及(S)-3-((R)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g)。
在相似条件下重复此实验且产物具有以下NMR。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(ddd，J＝9.8，7.0，2.8Hz，1H)，3.46(d，J＝21.5Hz，2H)，3.24(td，J＝10.2，7.2Hz，1H)，2.97(dd，J＝22.4，12.3Hz，2H)，2.25-2.09(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.90-1.65(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43-1.36(m，1H)，1.17(ddd，J＝13.8，9.8，2.8Hz，1H)，0.92(dd，J＝13.7，6.6Hz，6H)。
实例9
(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200612
将(S)-3-((S)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.2mmol)溶于DMF(940μL，12mmol)中。然后缓慢添加氢化钠(5.6mg，233μmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加1，2-二氯-3-氟-苯(64.1mg，388μmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。添加存于EtOH中的1.2M HCl(1.1mL，1.3mmol)，并将混合物搅拌过夜。将产物浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(37.4mg，纯度为100％)。MS m/z：C15H21Cl2NO的[M+H]+计算值为302.10；实验值为302.2。
实例10
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，制备呈单TFA盐形式的具有式IIe的化合物10-1到10-86：
Figure BPA00001497747200621
Figure BPA00001497747200631
Figure BPA00001497747200641
Figure BPA00001497747200651
1.(S)-3-[(S)-1-(2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
2.3-[1-(2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
3.3-[1-(2-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
4.(S)-3-[(S)-1-(2-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)-1-(3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
6.3-[1-(3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
7.3-[3-甲基-1-(3-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
8.(S)-3-[(S)-1-(4-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
9.3-[1-(4-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
10.3-[1-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
11.(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
12.(R)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
13.(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
14.(R)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
15.3-[3-甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
16.(S)-3-[(S)-3-甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
17.(S)-3-[(R)-3-甲基-1-(4-三氟甲基苯氧基)丁基]吡咯烷
18.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
19.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
20.3-[1-(2-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
21.(S)-3-[(S)-1-(2-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
22.3-[1-(2，3-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
23.(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
24.(R)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
25.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
26.3-[1-(3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
27.(S)-3-[(R)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
28.(R)-3-[(S)-1-(2-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
29.3-[1-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
30.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
31.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
32.(R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
33.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
34.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
35.3-[1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
36.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
37.(R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
38.1-[2-氟-6-((S)-3-甲基-1-(S)-吡咯烷-3-基-丁氧基)苯基]乙酮
39.3-[1-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
40.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
41.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
42.(S)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
43.(R)-3-[(S)-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
44.(S)-3-[(R)-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
45.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
46.(R)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
47.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
48.3-[1-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
49.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
50.(S)-3-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
51.(S)-3-[(S)-1-(2，5-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
52.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-6-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
53.3-[1-(2，6-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
54.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
55.(S)-3-[(R)-1-(2，6-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
56.(R)-3-[(S)-1-(2，6-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
57.(S)-3-[(S)-3-甲基-1-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]吡咯烷
58.3-[1-(3，6-二氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
59.3-[1-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
60.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
61.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
62.3-[1-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
63.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
64.3-[1-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
65.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
66.3-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
67.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
68.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-2，3-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
69.(S)-3-[(S)-1-(3，6-二氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
70.3-[1-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
71.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
72.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
73.(S)-3-[(R)-1-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
74.(S)-3-[(S)-1-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
75.(S)-3-[(S)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
76.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
77.(S)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
78.3-[1-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
79.(S)-3-[(R)-1-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
80.(R)-3-[(S)-1-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
81.(S)-3-[(S)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
82.3-[1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
83.(S)-3-[(R)-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
84.3-[1-(2，6-二氯-3，5-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
85.(S)-3-[(S)-1-(2，6-二氯-3，5-二氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
86.(S)-3-[(S)-1-(2-氯-3，5，6-三氟苯氧基)-3-甲基丁基]吡咯烷
制备6
(S)-3-((R)-2-乙基-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200681
在氮气下合并(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.8mmol)及THF(8mL，90mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经1小时逐滴添加存于乙醚中的2M 3-戊基溴化镁(4.70mL，9.4mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)来终止反应。使用EtOAc(2x25mL)萃取所得混合物并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)及饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤合并的有机层，然后通过MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(5％到25％EtOAc，存于己烷中)纯化粗产物，获得下列澄清油状物：
(S)-3-((R)-2-乙基-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48mg，第2洗脱峰)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.59-3.55(m，1H)，3.49-3.44(m，2H)，3.26-3.23(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44-1.39(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.95-0.90(m，6H)。
(S)-3-((S)-2-乙基-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28mg，第1洗脱峰)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.51-3.43(m，2H)，3.39-3.34(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.46(s，9H)1.45-1.40(2H，m)，1.29-1.23(m，1H)，1.10-1.04(m，1H)，0.95-0.90(m.6H)。
实例11
(S)-3-[(R)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-乙基丁基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200691
将(S)-3-((R)-2-乙基-1-羟丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.1mmol)溶于DMF(380μL，4.9mmol)中。缓慢添加存于矿物油中的60％氢化钠(0.4∶0.6，氢化钠∶矿物油，18.6mg，310μmol)，且将所得混合物在室温下搅拌15分钟。添加1，2-二氯-3-氟苯(23.8μL，206μmol)并将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，使用存于EtOH中的1.25M HCl(578μL，722μmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。将产物在真空下浓缩，再溶于1∶1 AcOH∶H2O中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(5.3mg，纯度为97％)。MS m/z：C16H23Cl2NO的[M+H]+计算值为316.12；实验值为316.3。
实例12
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式IIf的化合物12-1：
Figure BPA00001497747200692
1.(S)-3-[(S)-1-(2，3-二氯苯氧基)-2-乙基丁基]吡咯烷
实例13
(S)-3-[(S)-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200701
将(S)-3-((S)-1-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)溶于DMF(8.0mL，100mmol)中。以三份分开的部分小心添加60∶40 NaH∶矿物油(262mg，6.5mmol)且然后搅拌15分钟。然后使用2-氟萘(562μL，4.4mmol)处理混合物并在70℃下搅拌3小时。将混合物冷却到室温。添加额外的200mg 60％NaH∶矿物油并将混合物在70℃下搅拌14小时。使用MeOH来终止反应，直到鼓泡停止为止。将混合物浓缩且通过硅胶色谱(0到30％EtOAc，存于己烷中)纯化BOC中间体。然后使用存于EtOH中的1.25M HCl(12.2mL，15.3mmol)处理纯化材料并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并置于高真空下，获得油状化合物形式的标题化合物(单HCl盐；242mg)。MS m/z：C17H21NO的[M+H]+计算值为256.16；实验值为256.2。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(s，2H)，8.22-8.14(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.56-7.36(m，4H)，7.06(d，J＝7.1Hz，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.20-31.5(m，2H)，2.99-2.84(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.80-1.69(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
实例14
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式VIa的化合物14-1到14-9：
1.(S)-3-[(R)-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
2.(S)-3-[(R)-1-(萘-1-基氧基)丁基]吡咯烷
3.(S)-3-[(S)-1-(萘-1-基氧基)丁基]吡咯烷
4.(R)-3-[(S)-2-甲基-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)-2-甲基-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
6.(S)-3-[(R)-2-甲基-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
7.(R)-3-[(R)-2-甲基-1-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷
8.(S)-3-[(S)-3-甲基-1-(萘-1-基氧基)丁基]吡咯烷
9.(S)-3-[(R)-3-甲基-1-(萘-1-基氧基)丁基]吡咯烷
制备7
(S)-3-((R)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及
(S)-3-((S)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200712
在氮气下合并(S)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)及THF(10mL，100mmol)，并将所得溶液冷却到-78℃。然后经10分钟逐滴添加存于THF中的0.5M环丙基溴化镁(15mL，7.5mmol)。使混合物缓慢升温到室温并过夜。然后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)来终止反应。使用EtOAc(2x30mL)萃取所得混合物，并使用饱和NaHCO3水溶液(1x30mL)及饱和NaCl水溶液(1x30mL)洗涤合并的有机层，然后经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(15％到55％MeCN∶H2O+0.05％TFA，经80分钟)在2”管柱上纯化粗产物，获得(S)-3-((R)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(520mg，第2洗脱峰)及(S)-3-((S)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(418mg，第1洗脱峰)。将冻干的固体溶于EtOAc中并使用饱和NH4CO3水溶液洗涤，分离有机物，经Na2SO4干燥并在减压下去除溶剂。
对于(S，S)化合物(第1洗脱峰)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69-3.48(m，3H)，3.48-2.98(m，6H)，2.87-2.65(m，2H)，2.63-2.16(m，2H)，2.16-1.88(m，2H)，1.80-1.64(m，5H)，1.47(s，20H)，1.01-0.86(m，2H)，0.68-0.35(m，4H)，0.35-0.20(m，4H)。
对于(S，R)化合物(第2洗脱峰)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-3.39(m，1H)，3.35-3.12(m，1H)，2.88-2.70(m，1H)，2.39(dd，J＝15.3，8.9Hz，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.84-1.64(m，1H)，1.46(s，4H)，1.01-0.87(m，1H)，0.67-0.46(m，1H)，0.27(d，J＝19.2Hz，1H)。
实例15
(S)-3-[(R)-(3-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200721
将(S)-3-((R)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.1mmol)溶于DMF(15mL，200mmol)中。以三份分开的部分小心添加经洗涤并干燥的氢化钠(298mg，12.4mmol)且将所得混合物在室温下搅拌15分钟。添加2-氯-6-氟甲苯(749μL，6.2mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(在10分钟内0到10％存于己烷中的EtOAc，在10分钟内10％到50％)纯化BOC保护的中间体，并将所要部分分离并浓缩。然后使用存于EtOH中的1.25M HCl(23.2mL，29.0mmol)处理粗材料并在室温下搅拌过夜。将产物在真空下浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(240mg，纯度为99.4％)。MS m/z：C15H20ClNO的[M+H]+计算值为266.12；实验值为266.0。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(s，2H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，4.04(t，J＝7.3Hz，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.24(s，3H)，2.13-2.01(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.11-1.01(m，1H)，0.52-0.44(m，1H)，0.43-0.35(m，1H)，0.27-0.20(m，1H)，0.19-0.11(m，1H)。
实例16
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式IIIa的化合物16-1到16-104：
Figure BPA00001497747200731
Figure BPA00001497747200741
Figure BPA00001497747200751
Figure BPA00001497747200761
Figure BPA00001497747200771
1.(S)-3-[(S)-(2-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
2.(S)-3-[(R)-(2-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
3.(S)-3-((S)环丙基-邻甲苯氧基甲基)吡咯烷
4.(S)-3-[(R)环丙基-(2-甲基磺酰基苯氧基)甲基]吡咯烷
5.(S)-3-[(S)环丙基-(2-甲基磺酰基苯氧基)甲基]吡咯烷
6.(R)-3-[(S)环丙基-(2，3-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
7.(S)-3-[(R)环丙基-(2，3-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
8.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
9.(S)-3-[(S)-(2-氯-3-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
10.(S)-3-[(R)-(2-氯-3-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
11.(S)-3-[(S)-(3-氯-2-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
12.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3-二甲基苯氧基)-甲基]吡咯烷
13.(R)-3-[(S)-(3-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
14.(R)-3-[(R)-(3-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
15.(S)-3-[(S)-(3-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
16.(S)-3-[(S)-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
17.(S)-3-[(R)-(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
18.(S)-3-[(S)-(3-氯-2-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
19.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
20.(S)-3-[(R)环丙基-(2，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
21.(R)-3-[(R)环丙基-(2，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
22.(S)-3-[(S)-(2-氯-4-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
23.(S)-3-[(S)-(2-氯-4-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
24.(R)-3-[(R)-(2-氯-4-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
25.(S)-3-[(S)-(2-溴-4-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
26.(R)-3-[(R)-(2-溴-4-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
27.(R)-3-[(R)环丙基-(2，4-二甲基苯氧基)-甲基]吡咯烷
28.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二甲基苯氧基)-甲基]吡咯烷
29.(S)-3-[(S)-(4-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
30.(S)-3-[(R)-(4-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
31.(R)-3-[(S)-(4-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
32.(R)-3-[(R)-(4-氯-2-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
33.(S)-3-[(R)环丙基-(2-乙基-4-氟苯氧基)-甲基]吡咯烷
34.(S)-3-[(S)环丙基-(2-乙基-4-氟苯氧基)-甲基]吡咯烷
35.(S)-3-[(S)-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
36.(R)-3-[(R)-(4-氯-2-三氟甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
37.(S)-3-[(S)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
38.(S)-3-[(R)-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
39.(S)-3-[(R)环丙基-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
40.(S)-3-[(S)环丙基-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
41.(S)-3-[(S)-(4-氯-2-乙氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
42.(S)-3-[(R)-(4-氯-2-乙氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
43.(S)-3-[(S)-(4-氯-2-环己基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
44.(S)-3-[(S)环丙基-(2，6-二氯苯氧基)-甲基]吡咯烷
45.(S)-3-[(S)-(2-氯-6-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
46.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3，4-三氟苯氧基)甲基]吡咯烷
47.(S)-3-[(R)环丙基-(2，3，4-三氟苯氧基)甲基]吡咯烷
48.(S)-3-[(S)-(4-氯-2，3-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
49.(S)-3-[(R)-(4-氯-2，3-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
50.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3-二氟-4-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
51.(S)-3-[(R)环丙基-(2，3-二氟-4-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
52.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
53.(S)-3-[(S)-(3-氯-2，4-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
54.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氟-3-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
55.(S)-3-[(S)环丙基-(3，4-二氯-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
56.(S)-3-[(R)环丙基-(3，4-二氯-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
57.(S)-3-[(S)环丙基-(2，5-二氯-3-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
58.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3，6-三氯苯氧基)甲基]吡咯烷
59.(S)-3-[(S)环丙基-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
60.(S)-3-[(R)环丙基-(2，3-二氯-6-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
61.(S)-3-[(S)-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
62.(S)-3-[(S)-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
63.(S)-3-[(R)-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
64.(S)-3-[(S)-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
65.(S)-3-[(R)-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
66.(S)-3-[(S)-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
67.(S)-3-[(R)-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
68.(S)-3-[(S)-(6-氯-2-氟-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
69.(S)-3-[(R)-(6-氯-2-氟-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
70.(S)-3-[(S)-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
71.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4，5-三氯苯氧基)甲基]吡咯烷
72.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯-5-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
73.(S)-3-[(R)环丙基-(2，4-二氯-5-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
74.(S)-3-[(S)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
75.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
76.(S)-3-[(R)环丙基-(2，4-二氯-6-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
77.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
78.(S)-3-[(R)环丙基-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
79.(S)-3-[(S)-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
80.(S)-3-[(R)-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
81.(S)-3-[(S)环丙基-(2-乙基-4，6-二氟苯氧基)-甲基]吡咯烷
82.(S)-3-[(S)-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
83.(S)-3-[(S)环丙基-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)-甲基]吡咯烷
84.(S)-3-[(S)-(3-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
85.(S)-3-[(R)-(3-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
86.(S)-3-[(S)环丙基-(3-甲基磺酰基苯氧基)甲基]吡咯烷
87.(S)-3-[(S)环丙基-(3，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
88.(S)-3-[(R)环丙基-(3，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
89.(S)-3-[(S)-(3-氯-4-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
90.(R)-3-[(R)-(3-氯-4-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
91.(S)-3-[(R)-(4-氯-3-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
92.(R)-3-[(R)-(4-氯-3-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
93.(S)-3-[(S)-(4-氯-3-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
94.(S)-3-[(S)-(4-氯-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
95.(S)-3-[(R)-(4-氯-3-甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
96.(S)-3-[(S)环丙基-(3，5-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
97.(S)-3-[(R)环丙基-(3，5-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
98.(S)-3-[(S)-(3-氯-5-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
99.(S)-3-[(R)-(3-氯-5-氟苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
100.(S)-3-[(S)-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
101.(S)-3-[(S)-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
102.(S)-3-[(R)-(4-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
103.(S)-3-[(S)-(4-氯苯氧基)环丙基甲基]吡咯烷
104.(S)-3-[(S)环丙基-(4-三氟甲基苯氧基)甲基]吡咯烷
制备8
3-(环戊基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200801
在氮气下将2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.3g，50.4mmol)溶于THF(60mL，800mmol)中且然后在-78℃下冷却。经40分钟添加存于庚烷/THF/乙苯中的2M二异丙基胺化锂(34mL)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1.5小时。将环戊烷甲酰氯(6.1mL，50mmol)溶于THF(4.0mL，49mmol)中并经30分钟经由注射器缓慢逐滴添加到混合物中，然后在室温下搅拌过夜。使用饱和NH4Cl水溶液(50mL)来终止反应并将混合物在室温下搅拌30分钟。使用EtOAc(200mL)萃取混合物。使用饱和NaHCO3水溶液(2x75mL)洗涤有机层，然后使用饱和NaCl水溶液洗涤。合并水层并再次使用EtOAc(75mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。然后将材料在高真空下放置10分钟，获得粗制油状物。将油状物溶于50％AcOH/H2O中并通过制备型HPLC(10％到70％MeCN/H2O；0.05％TFA；经80分钟，在2”管柱上以40mL/min)纯化。收集所述部分并冻干，获得黄色固体3-环戊烷羰基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g)。MS m/z：C15H23NO4的[M+H]+计算值为281.3；实验值为282.2。
在氮气下将3-环戊烷羰基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.4mmol)溶于THF(3.5mL，43.7mmol)中。经15分钟经由注射器添加存于THF中的2M BH3·Me2S(6.6mL，13.1mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后在65℃下加热24小时。再过48小时后，将混合物置于冰浴上并使用冷MeOH(100mL)缓慢终止反应。将混合物搅拌15分钟，然后使用EtOAc(30mL)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液(2x50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，获得黄色油状物(300mg)。通过制备型HPLC(2”管柱；5％到50％MeCN/H2O；0.1％TFA缓冲液；以40mL/min，经80分钟)纯化所述油状物。收集所要部分，冷冻并冻干，获得标题化合物(939mg)。MS m/z：C15H27NO3的[M+H]+计算值为269.3；实验值为270.4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-3.50(m，4H)，3.40(t，1H)，2.00-1.59(m，1H)，1.58-1.56(m，11H)，1.50(s，9H)。
实例17
3-[(2-氯-4-甲基苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200811
将3-(环戊基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(94mg，35μmol)溶于DMF(1.1mL，14mmol)中。添加存于矿物油中的60％氢化钠(60∶40，氢化钠∶矿物油，17mg，420μmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加3-氯-4-氟甲苯(130μL，1.0mmol)，并将混合物在90℃下加热24小时。使用MeOH(1mL)来终止反应并在真空下去除DMF/MeOH。滤出固体且然后使用存于EtOH中的1.25M HCl(1.0mL，1.3mmol)脱除保护基。将混合物在室温下搅拌过夜。
将粗产物溶于1∶1 AcOH∶H2O(1.4mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，获得呈单TFA盐的标题化合物，其作为所有4种立体异构体(R，R、R，S、S，S和S，R)的混合物(4.2mg，纯度为100％)。MS m/z：C17H24ClNO的[M+H]+计算值为294.15；实验值为294.2。
实例18
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式IIIb的化合物18-1到18-12：
Figure BPA00001497747200821
一些产物是作为所有4种立体异构体的混合物获得：R，R、R，S、S，S和S，R的“混合物”。通过制备型HPLC来分离纯化一些产物，其中第2峰指定为对映异构体的SS/RR混合物。
1.3-[环戊基-(2，3-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
2.3-[(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
3.3-[(3-氯-2-三氟甲基苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
4.3-[环戊基-(2，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
5.3-[环戊基-(2，4-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
6.3-[(2-氯-4-甲基苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
7.3-[(4-氯-2-甲基苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
8.3-[环戊基-(2，6-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
9.3-[环戊基-(3，5-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
10.3-[环戊基-(3，5-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
11.3-[(4-氯苯氧基)环戊基甲基]吡咯烷
12.3-[环戊基-(4-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
制备9
(S)-3-((R)-环己基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，13.8mmol)溶于THF(50mL)中并在-78℃下冷却。经约10分钟经由注射器添加环己基氯化镁(2.0M存于乙醚中；10.0mL，20.0mmol，1.4当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后置于冰浴中保持30分钟。使用饱和NH4Cl水溶液(15mL)来终止反应。在减压下去除THF，且使用EtOAc(3x30mL)萃取剩余材料。使用水(25mL)及饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤有机物，通过Na2SO4干燥，并浓缩，获得粗产物。将此材料溶于MeCN(10mL)、水(8mL)和MeOH(11mL)中。通过制备型HPLC分三批纯化所述材料(2”C18管柱；20％到50％MeCN，1小时；以约46％回收所要化合物)。自第一洗脱及第二洗脱单独收集各部分，并去除MeCN。使用DCM(3x125mL)萃取每一部分，经Na2SO4干燥，并浓缩，获得(S)-3-((S)-环己基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g；第1洗脱峰)及(S)-3-((R)-环己基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g；第2洗脱峰)。
实例19
(S)-3-[(S)-环己基-(2，6-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200841
合并(S)-3-((R)-环己基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，670μmol)与PPh3(79mg，0.3mmol)、THF(0.2mL)和2，6-二氯苯酚(73mg，0.5mmol)。添加DIAD(59μL，0.3mmol)并将混合物在室温下静置2小时。添加EtOH(1.0mL)及存于二噁烷中的4.0N HCl(0.5mL，2.0mmol)，并将混合物在室温下静置过夜。在减压下去除溶剂，且将剩余材料溶于50％AcOH(6mL)中并通过制备型HPLC(1”C18管柱；10％到50％MeCN，1小时)纯化。收集纯净部分并冻干，获得单TFA盐形式的标题化合物(37mg，纯度为95％)。MS m/z：C17H23Cl2NO的[M+H]+计算值为328.12；实验值为328.4。
实例20
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式IIIc的化合物20-1到20-7：
Figure BPA00001497747200842
使用(S，R)醇制备(S，R)化合物。分别使用(R，R)醇及(R，S)醇制备RR/SS及RS/SR化合物。
1.(S)-3-[(R)-环己基-(2-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
2.3-[环己基-(2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷
3.(S)-3-[(R)-环己基-(2-硝基苯氧基)甲基]吡咯烷
4.1-[2-((R)-环己基-(S)-吡咯烷-3-基-甲氧基)苯基]乙酮
5.(S)-3-[(R)-(2-氯-3-氟苯氧基)环己基甲基]吡咯烷
6.3-[环己基-(3，5-二氯苯氧基)甲基]吡咯烷
7.(S)-3-[(R)-环己基-(3-氟苯氧基)甲基]吡咯烷
制备10
3-[(4，4-二氟环己基)羟甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200852
以类似于制备9中针对合成(S)-3-((R)-环己基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所阐述的方式来制备标题化合物。在氮气下将(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及LiHMDS溶于THF中并在-78℃下冷却。然后添加4，4-二氟-环己烷甲酰氯(通过在50℃下用存于THF中的亚硫酰氯将4，4-二氟环己烷甲酸处理2小时制得)并将所得混合物在-78℃下搅拌，然后使其达到室温过夜。添加存于THF中的BH3·Me2S并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后回流1小时。分离固体(1.03g)并溶于1∶1 AcOH∶H2O(20mL)中，并通过制备型HPLC(BDS，40％到60％)纯化。重复此过程两次，获得：
SS/RR立体异构体(220mg；第1洗脱峰)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.37-3.26(m，2H)，3.20-3.15(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.30-2.16(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.90-1.56(m，6H)，1.42-1.40(m，1H)，1.39(s，9H)，1.34-1.26(m，2H)。
SR/RS立体异构体(360mg；第2洗脱峰)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.40-3.32(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.84-1.68(m，4H)，1.60-1.55(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.39(s，9H)，1.33-1.29(m，2H)。
实例21
3-[(3，5-二氯-苯氧基)-(4，4-二氟环己基)甲基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200861
合并(R)-3-[(S)-(4，4-二氟环己基)羟甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44.0mg，138μmol)、碘化亚铜(I)(7.9mg，41μmol)、邻-菲咯啉(15mg，83μmol)及碳酸铯(89.8mg，276μmol)。添加1，3-二氯-5-碘苯(75.2mg，276μmol)，随后添加甲苯(220μL，2.1mmol)。使空气鼓泡通过混合物，密封容器，并将混合物在105℃下加热48小时。将混合物过滤，用DCM冲洗，并浓缩。使用存于EtOH中的1.25M HCl(5.8mL，7.2mmol)处理粗材料并搅拌过夜。将混合物浓缩，再溶于1∶1 AcOH∶H2O中并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(1.5mg，纯度为96％)。MS m/z：C17H21Cl2F2NO的[M+H]+计算值为364.10；实验值为364.0。
实例22
(S)-3-[(S)-环丙基(萘-1-基氧基)甲基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200862
合并(S)-3-((S)-环丙基羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，140μmol)、碘化亚铜(I)(8.3mg，43.5μmol)、邻-菲咯啉(15.7mg，87μmol)和1-碘萘(73.7mg，290μmol)。添加甲苯(463μL，4.4mmol)，然后添加碳酸铯(94.5mg，290μmol)。使空气鼓泡通过混合物，密封容器，并将混合物在105℃下加热72小时。将混合物过滤，使用DCM冲洗，并浓缩。使用存于EtOH中的1.25M HCl(1.2mL，1.5mmol)处理粗材料并搅拌过夜。将混合物浓缩，再溶于1∶1 AcOH∶H2O中并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(3.5mg，纯度为99％)。MS m/z：C18H21NO的[M+H]+计算值为268.16；实验值为268.2。
实例23
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式VIa的化合物23-1及23-2：
Figure BPA00001497747200871
1.(S)-3-[(R)-环丙基-(2-甲基-3-乙烯基苯氧基)甲基]吡咯烷
2.(S)-3-[(S)-(4-氯萘-1-基氧基)环丙基甲基]吡咯烷
制备11
(S)-3-((S)-1-羟基-丁-3-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200872
将(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，7.5mmol)溶于THF(15.0mL，186mmol)中。将反应混合物在-78℃下冷却，随后逐滴添加烯丙基溴化镁(1.0M，存于乙醚中；11.3mL，11.3mmol)。使所得混合物缓慢升温到室温过夜。逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)来终止反应。使用EtOAc(2x30mL)萃取所得混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x30mL)及饱和NaCl水溶液(1x30mL)洗涤合并的有机层，然后经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得粗产物，然后通过制备型HPLC(10％到50％MeCN∶H2O；0.05％TFA；经80分钟)纯化所述粗产物。将每一非对映异构体溶于EtOAc中且通过添加饱和NH4CO3水溶液使其变成游离碱。分离有机物，经Na2SO4干燥，并去除溶剂，获得(S)-3-((S)-1-羟基-丁-3-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg；第1洗脱峰)及(S)-3-((R)-1-羟基-丁-3-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg；第2洗脱峰)。
实例24
(S)-3-[(S)-1-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁-3-烯基]-吡咯烷
Figure BPA00001497747200881
将(S)-3-((S)-1-羟基-丁-3-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31mg，130μmol)溶于DMF(470μL，6.1mmol)中。小心添加存于矿物油中的60％氢化钠(0.4∶0.6，氢化钠∶矿物油，10.1mg，169μmol)，并将混合物静置15分钟。添加2-氯-6-氟甲苯(47.0μL，390μmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时。使用MeOH来终止反应，并去除溶剂。添加存于EtOH中的1.2M HCl(630μL，760μmol)，并将混合物搅拌过夜。将产物浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(1mg，纯度为100％)。MS m/z：C15H20ClNO的[M+H]+计算值为266.12；实验值为266.0。
实例25
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了呈单TFA盐形式的具有式IVa的化合物25-1和25-2：
Figure BPA00001497747200882
Figure BPA00001497747200891
1.(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)丁-3-烯基]吡咯烷
2.(S)-3-[(R)-1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁-3-烯基]吡咯烷
制备12
(S)-3-(1-羟基丙-2-炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001497747200892
在0℃下经5分钟将存于THF中的0.5M乙炔基溴化镁(6.3mL，3140μmol)逐滴添加到存于THF(5mL，60mmol)中的(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)的搅拌溶液中。将混合物升温到室温。4小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)来终止反应并使用EtOAc(2x10mL)萃取。合并有机层，通过MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
然后将此材料溶于MeCN(2.0mL)、水(3.0mL)及AcOH(3.0mL)的混合物中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。合并混合部分并冻干。冻干后，使固体在EtOAc(40.0mL)与饱和NaHCO3(20.0mL)之间分配。使用饱和NaCl水溶液(20.0mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得微黄色油状物形式的标题化合物(168.2mg)。
实例26
(S)-3-[1-(2，3，6-三氯苯氧基)丙-2-炔基]吡咯烷
Figure BPA00001497747200893
在室温下将(S)-3-(1-羟基丙-2-炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21.0mg，93.2μmol)与DIAD(22.0μL，112μmol)的混合物溶于甲苯(65μL，610μmol)中。将PPh3(29.3mg，112μmol)及2，3，6-三氯苯酚(20.2mg，102μmol)溶于甲苯(0.1mL，1mmol)中并在100℃下加热。在100℃下将叔丁酯混合物缓慢添加到苯酚混合物中，并搅拌1小时。然后将混合物从加热移除并在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并在室温下使用存于EtOH中的1.25M HCl(0.6mL，0.8mmol)处理所得残余物过夜。将混合物浓缩且将残余物再溶于50％AcOH/H2O(1.4mL)与MeCN(0.2mL)的混合物中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得单TFA盐形式的标题化合物(21.2mg，纯度为99％)。MSm/z：C13H12Cl3NO的[M+H]+计算值为304.00；实验值为304.0。
实例27
根据以上实例中所阐述的程序并替换适当的起始材料及试剂，还制备了通常呈单TFA盐形式的具有式Va的化合物27-1和27-2：
Figure BPA00001497747200901
1.(S)-3-[1-(2，3-二氯苯氧基)丙-2-炔基]吡咯烷
2.(S)-3-[1-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙-2-炔基]吡咯烷
分析1
hSERT、hNET和hDAT结合分析
使用膜放射性配体结合分析来测量经标记配体(3H-西酞普兰或3H-尼索西汀或3H-WIN35428)结合各种膜的抑制作用以测定测试化合物对转运蛋白的pKi值，所述膜是从表达相应人类重组转运蛋白(hSERT或hNET或hDAT)的细胞制得。
从表达hSERT、hNET或hDAT的细胞制备膜
使分别经hSERT或hNET稳定转染的重组人类胎肾(HEK-293)源性细胞系在37℃下在5％CO2加湿培养箱中在DMEM培养基中生长，所述DMEM培养基补充有10％经透析FBS(用于hSERT)或FBS(用于hNET)、100μg/mL青霉素(penicillin)、100μg/ml链霉素(streptomycin)、2mM L-谷氨酰胺和250μg/mL氨基糖苷抗生素G418。当培养物达到80％铺满时，将细胞在PBS中(没有Ca2+及Mg2+)充分洗涤并用存于PBS中的5mM EDTA使其提升。通过离心使细胞沉淀，再悬浮于溶胞缓冲液(10mMTris-HCl，pH为7.5，含有1mM EDTA)中，匀质化，通过离心沉淀，接着在4℃下再悬浮于pH为7.5的50mM Tris-HCl及10％蔗糖中。使用生物放射线布拉德福蛋白质分析试剂盒(Bio-Rad Bradford Protein Assay kit)测定膜悬浮液的蛋白质浓度。将膜快速冷冻且在-80℃下储存。自珀金埃尔默(PerkinElmer)购买表达hDAT的中国仓鼠卵巢膜(CHO-DAT)且在-80℃下储存。
结合分析
在96-孔分析板中在总体积为200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4)分别利用0.5μg、1μg和3μg膜蛋白质实施SERT、NET及DAT的结合分析。使用12种以下范围内的不同放射性配体浓度：0.005-10nM(3H-西酞普兰)、0.01-20nM(3H-尼索西汀)及0.2-50nM(3H-WIN35428)实施饱和结合研究以分别测定3H-西酞普兰、3H-尼索西汀或3H-WIN35428的放射性配体Kd值。使用1.0nM 3H-西酞普兰、1.0nM 3H-尼索西汀或3.0nM 3H-WIN35428在11种在10pM到100μM范围内的不同测试化合物浓度下实施抑制分析以测定测试化合物的pKi值。
制备测试化合物的储备溶液(10mM，存于DMSO中)，且使用稀释缓冲液(50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4，0.1％BSA，400μM抗坏血酸)制备连续稀释液。在1μM度洛西汀、1μM地昔帕明或10μM GBR12909(每一者都存于稀释缓冲液中)存在下分别测定hSERT、hNET或hDAT分析的非特异性放射性配体结合。
在22℃下培养60分钟(或足以达到平衡的时间)后，通过在96-孔优尼过滤器(UniFilter)GF/B板上快速过滤收获膜，利用0.3％聚乙烯亚胺预处理，并使用300μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，0.9％NaCl，pH 7.5，4℃)洗涤6次。在室温下将板干燥过夜，添加约45μl MicroScintTM-20(珀金埃尔默)并经由液体闪烁光谱对结合放射性进行定量。使用GraphPad Prism软件包(GraphPad软件公司，加利福尼亚州圣地亚哥(SanDiego，CA))分析抑制曲线及饱和等温线。使用Prism GraphPad中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成IC50值。使用Prism GraphPad中的饱和结合整体拟合算法(Saturation Binding Global Fit algorithm)从饱和等温线生成放射性配体的Kd及Bmax值。使用城-普鲁索夫等式(城及普鲁索夫(1973)生化药理学杂志(Biochem.Pharmacol.)22(23)：3099-3108)：Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)从最佳拟合IC50值及放射性配体的Kd值来计算测试化合物的pKi(Ki的以10为底的负对数)值，其中[L]＝放射性配体浓度。
发现在此分析中所测试的本发明化合物显示如下所述的pKi值：
Figure BPA00001497747200921
Figure BPA00001497747200931
Figure BPA00001497747200941
Figure BPA00001497747200951
Figure BPA00001497747200961
Figure BPA00001497747200981
n.d.＝未测定
分析2
hSERT、hNET和hDAT的神经递质吸收分析
使用神经递质吸收分析来测量3H-血清素(3H-5-HT)、3H-去甲肾上腺素(3H-NE)和3H-多巴胺(3H-DA)到表达相应转运蛋白(hSERT、hNET或hDAT)的细胞中的吸收抑制，以测定测试化合物对转运蛋白的pIC50值。
3H-5-HT、3H-NE和3H-DA吸收分析
使分别经hSERT、hNET或hDAT稳定转染的HEK-293源性细胞系在37℃下在5％CO2加湿培养箱中在DMEM培养基中生长，所述DMEM培养基补充有10％经透析FBS(用于hSERT)或FBS(用于hNET及hDAT)、100μg/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺及250μg/mL氨基糖苷抗生素G418(用于hSERT及hNET)或800μg/mL氨基糖甙抗生素G418(用于hDAT)。当培养物达到80％铺满时，在PBS中(没有Ca2+及Mg2+)充分洗涤细胞并利用存于PBS中的5mM EDTA使其提升。通过在1100rpm下离心5分钟来收获细胞，通过在PBS中再悬浮洗涤一次，然后离心。去除上清液并通过轻柔研磨在室温下及含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)及帕吉林(pargyline，200μM)且pH为7.4的克雷布斯-林格(Krebs-Ringer)碳酸氢盐缓冲液中再悬浮细胞沉淀物。细胞悬浮液中SERT、NET和DAT细胞系的最终细胞浓度分别为7.5x104个细胞/mL、1.25x105个细胞/mL和5.0x104个细胞/mL。
在96-孔分析板中在总体积为400μL的分析缓冲液(克雷布斯-林格碳酸氢盐缓冲液，含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)及帕吉林(200μM)，pH 7.4)中对于SERT、NET及DAT分别利用1.5x104个细胞及2.5x104个细胞实施神经递质吸收分析。使用在10pM到100μM范围内的11种不同浓度实施抑制分析以测定测试化合物的pIC50值。制备测试化合物的储备溶液(10mM，存于DMSO中)并使用50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)、0.1％BSA、400μM抗坏血酸制备连续稀释液。在37℃下将测试化合物与相应细胞一起培养30分钟，然后添加经放射标记的神经递质3H-5-HT(20nM最终浓度)、3H-NE(50nM最终浓度)或3H-DA(100nM最终浓度)。在2.5μM度洛西汀、2.5μM地昔帕明或10uM GBR-12909(每一者存于稀释缓冲液中)存在下分别测定hSERT、hNET或hDAT分析的非特异性神经递质吸收。
在37℃下与放射性配体一起培养10分钟后，通过在经1％BSA预处理的96-孔优尼过滤器GF/B板上快速过滤来收获细胞，并使用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)洗涤6次。在37℃下将板干燥过夜，添加约45μl MicroScintTM-20(珀金埃尔默)并经由液体闪烁光谱对纳入的放射性进行定量。使用GraphPad Prism软件包(GraphPad软件公司，加利福尼亚州圣地亚哥)分析抑制曲线。使用Prism GraphPad中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成IC50值。
在此分析或如鹤田等人在(2010)药理和毒理方法杂志61(2)：192-204中所阐述的基于荧光的分析中测试本发明化合物(在表中由星号表示的数据)，且发现其血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制pIC50值如下：
Figure BPA00001497747201011
Figure BPA00001497747201021
Figure BPA00001497747201031
Figure BPA00001497747201041
Figure BPA00001497747201051
Figure BPA00001497747201061
Figure BPA00001497747201071
Figure BPA00001497747201081
Figure BPA00001497747201091
Figure BPA00001497747201101
n.d.＝未测定
分析3
离体SERT及NET转运蛋白的占用研究
使用离体放射性配体结合及神经递质吸收分析来测定活体内投予(急性或慢性)测试化合物后SERT及NET在选定大脑区域中的活体内占用情况。以适当剂量(0.0001到100mg/kg)投予测试化合物(通过静脉内、腹膜腔内、经口、皮下或其它途径)之后，在特定时间点(10分钟到48小时)通过断头术将大鼠(≥n＝4/组)无痛处死并在冰上切割大脑。切割相关大脑区域，冷冻并在使用前储存在-80℃下。
离体SERT及NET放射性配体结合分析
对于离体放射性配体结合分析来说，监测SERT(3H-西酞普兰)及NET-(3H-尼索西汀)选择性放射性配体与从经媒剂及测试化合物处理的动物制得的大鼠大脑粗匀浆的初始缔合速率(参见赫斯(Hess)等人，(2004)药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)310(2)：488-497)。通过在0.15mL(每毫克湿重量)50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)缓冲液中匀质化冷冻的组织部分来制备粗大脑组织匀浆。在96-孔分析板中使用650μg湿重量组织(相当于25μg蛋白质)在总体积为200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025％BSA，pH为7.4)中实施放射性配体缔合分析。将匀浆分别与3H-西酞普兰(3nM)及3H-尼索西汀(5nM)一起培养长达5分钟，然后通过在经0.3％聚乙烯亚胺预处理的96-孔优尼过滤器GF/B板上快速过滤来终止分析。然后使用300μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，pH为7.4，在4℃下)将滤液洗涤6次。在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明存在下分别测定3H-西酞普兰或3H-尼索西汀的非特异性放射性配体结合。在室温下将板干燥过夜，添加约45μl MicroScintTM-20(珀金埃尔默)并经由液体闪烁光谱对结合放射性进行定量。使用GraphPad Prism软件包(GraphPad软件公司，加利福尼亚州圣地亚哥)通过线性回归测定3H-西酞普兰及3H-尼索西汀的初始缔合速率。测定放射性配体与来自经媒剂处理的动物的大脑组织匀浆的平均缔合速率。然后使用以下等式测定测试化合物的占用％：
占用％＝100x(1-(经测试化合物处理的组织的初始缔合速率/经媒剂处理的组织的平均缔合速率))
通过将log 10测试化合物剂量对占用％绘图来测定ED50值。使用GraphPad Prism中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成ED50值。
离体SERT及NET吸收分析
使用离体神经递质吸收分析来测量活体内SERT及NET转运蛋白占用情况，其中3H-5-HT或3H-NE吸收到自经媒剂及测试化合物处理的动物制得的大鼠大脑粗匀浆中(参见汪(Wong)等人，(1993)神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)8(1)：23-33)。通过在22℃下于0.5mL(每毫克湿重量)10mM HEPES缓冲液(pH为7.4，含有0.32M蔗糖、200μM抗坏血酸及200μM帕吉林)中将冷冻组织部分匀质化来制备粗大脑组织匀浆。在96-孔阿克斯真(Axygen)板中使用50μg蛋白质在总体积为350μl的分析缓冲液(克雷布斯-林格碳酸氢盐缓冲液，其含有10mM HEPES、2.2mMCaCl2、200μM抗坏血酸及200μM帕吉林，pH为7.4)中实施神经递质吸收分析。将匀浆分别与3H-5-HT(20nM)及3H-NE(50nM)在37℃下一起培养5分钟，然后通过在经1％BSA预处理的96-孔优尼过滤器GF/B板上快速过滤终止分析。使用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)将板洗涤6次并在37℃下干燥过夜，然后添加约45μl MicroScintTM-20(珀金埃尔默)。经由液体闪烁光谱对纳入的放射性进行定量。在平行分析中测定非特异性神经递质吸收，其中将组织匀浆与3H-5-HT(20nM)或3H-NE(50nM)在4℃下一起培养5分钟。
分析4
其它分析
用于评价测试化合物的药理性质的其它分析包括(但不限于)利用从表达hSERT或hNET的细胞制得的膜进行的冷配体结合动力学分析(莫图尔斯基(Motulsky)及马汉(Mahan)(1984)分子药理学(Molecular Pharmacol.)25(1)：1-9)；使用经放射标记(例如经氚标记)的测试化合物进行的常规膜放射性配体结合分析；使用来自(例如)啮齿动物或人类大脑进行的自然组织的放射性配体结合分析；使用人类或啮齿动物血小板进行的神经递质吸收分析；使用来自啮齿动物大脑的粗或纯突触体制剂进行的神经递质吸收分析。
分析5
福尔马林爪测试
评价化合物在抑制由注射50μl福尔马林(5％)所引起的行为反应中的能力。将金属带贴附到雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(200g到250g)的左后爪上并使每一大鼠在塑料圆筒(直径为15cm)内呆60分钟以适应所述带。在医药上可接受的媒剂中制备化合物并以预定次数全身性地(经腹膜内、经口)投予，然后实施福尔马林挑战。使用自动伤害感受分析仪(automated nociception analyzer)(加利福尼亚大学圣地亚哥分校麻醉学研究(UCSD Anesthesiology Research)，加利福尼亚州圣地亚哥)对由经注射(捆扎)后爪的退缩组成的自发性伤害感受行为连续计数60分钟。通过比较在经媒剂及经化合物处理的大鼠中的退缩数量来测定测试物品的镇痛性质(雅克斯星TL(Yaksh TL)等人，“用于福尔马林伤害性生物分析的自动退缩检测系统(An automatedflinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay)”(2001)应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)90(6)：2386-2402)。
分析6
脊神经结扎模型
评价化合物逆转由神经损伤诱发的触觉异常性疼痛(对于无害机械刺激的敏感性增加)的能力。如外科手术一般准备好雄性斯普拉格-道利大鼠，如金姆(Kim)及宗(Chung)“在大鼠中由节段性脊神经结扎所产生的周围神经病变的实验模型(An experimentalmodel for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in therat)”(1992)疼痛(Pain)50(3)：355-363中所述。机械敏感性测定为在神经损伤之前及之后对无害机械刺激的50％躲避反应(withdrawal response)(查普曼(Chaplan)等人，“在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价(Quantitative assessment of tactile allodynia inthe rat paw)”(1994)神经科学方法杂志(J.Neurosci.Methods)53(1)：55-63)。手术后1到4周，在医药上可接受的媒剂中制备化合物并全身性地投予(经腹膜内、经口)。治疗前及治疗后的由神经损伤诱发的机械敏感性程度用作化合物镇痛性质的指标。
尽管已参考本发明的特定方面或实施例阐述了本发明，但所属领域的技术人员应理解，在不偏离本发明的真实精神及范围的情形下，可进行各种改变或可取代等效内容。此外，在适用专利法及条例所允许的范围内，本文中所引用的所有出版物、专利及专利申请案的全部内容均以引用方式并入本文中，其并入程度如同每一文件均个别地以引用方式并入本文中一般。

Claims (31)

1.一种式I化合物，
其中：
R1选自-C2-6烷基、任选经1个或2个氟原子取代的-C3-8环烷基、-C2-6烯基和-C3-6炔基；
R2到R6独立地选自氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-8环烷基和-NO2；或R4与R5一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R5与R6一起形成-CH-CH＝CH-CH-；
其限制条件为当R1为乙基，R2为氟，R4为氯，R5为氢，且R6为氢时，那么R3不为氟或氯；
或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和3-戊基的-C2-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选经1个或2个氟原子取代的选自环丙基、环戊基、环己基和4，4-二氟环己基的-C3-8环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为丁-3-烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为丙-2-炔基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-8环烷基或-NO2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为氢、氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-C(O)-CH3、-S-CH3、环己基或-NO。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为氢、氟、氯、-CH3、-CF3、-O-CH3或-S-CH3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为氢、卤基、-C1-6烷基、-CF3或-O-C1-6烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4为氢、氟、氯、-CH3、-CF3或-O-CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为氢、卤基、-C1-6烷基或-O-C1-6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5为氢、氟、氯、-CH3或-O-CH3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢、卤基或-C1-6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6为氢、氟、氯或-CH3。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R5与R6一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3为非氢部分，且R4、R5和R6为氢。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4为非氢部分，且R3、R5和R6为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为非氢部分，且R2、R5和R6为氢。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4为非氢部分，且R5和R6为氢。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4和R6为非氢部分，且R3和R5为氢。
22.根据权利要求1所述的化合物，其为3-[1-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷。
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的构型：
Figure FPA00001497747100031
或富含具有所述构型的立体异构体形式。
24.根据权利要求23所述的化合物，其选自(R)-3-[(R)-1-(4-氯-苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷、(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷、(S)-3-[(R)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷和(R)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷。
25.一种制备根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物的方法，所述方法包含脱除下式化合物的保护基：
其中P表示氨基保护基，以提供式I化合物或其盐。
26.一种适用于根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物的合成中的中间体，其具有下式：
Figure FPA00001497747100042
其中P表示氨基保护基。
27.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
28.根据权利要求27所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的第二治疗剂：抗阿尔茨海默尔氏病的药剂(anti-Alzheimer’s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病的药剂(anti-Parkinson’s agent)、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。
29.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。
30.根据权利要求29所述的化合物，其用于治疗疼痛病症、抑郁病症、情感障碍、注意力缺陷多动病症、认知病症、压力性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症和与绝经期有关的血管舒缩症状。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述疼痛病症是神经性疼痛、纤维肌痛或慢性疼痛。
CN2010800318921A 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物 Pending CN102471258A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510846397.0A CN105254552A (zh) 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22507409P 2009-07-13 2009-07-13
US61/225,074 2009-07-13
PCT/US2010/041654 WO2011008666A2 (en) 2009-07-13 2010-07-12 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510846397.0A Division CN105254552A (zh) 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102471258A true CN102471258A (zh) 2012-05-23

Family

ID=43402084

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800318921A Pending CN102471258A (zh) 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
CN201510846397.0A Pending CN105254552A (zh) 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510846397.0A Pending CN105254552A (zh) 2009-07-13 2010-07-12 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7994209B2 (zh)
EP (1) EP2454234B1 (zh)
JP (2) JP5826173B2 (zh)
KR (1) KR20120070561A (zh)
CN (2) CN102471258A (zh)
AR (1) AR077662A1 (zh)
AU (1) AU2010273645B2 (zh)
CA (1) CA2767372A1 (zh)
CL (1) CL2012000097A1 (zh)
ES (1) ES2675791T3 (zh)
IL (1) IL217049A (zh)
MX (1) MX2012000685A (zh)
NZ (1) NZ597433A (zh)
RU (1) RU2535669C2 (zh)
SG (1) SG177647A1 (zh)
TW (1) TWI450718B (zh)
WO (1) WO2011008666A2 (zh)
ZA (1) ZA201200093B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038211A (zh) * 2010-07-09 2013-04-10 施万制药 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI438190B (zh) 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
CA2811641A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
CN109674759A (zh) * 2019-01-22 2019-04-26 深圳信立泰药业股份有限公司 一种达泊西汀药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2008023258A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
DE2549999A1 (de) 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3835291A1 (de) 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
GB9324018D0 (en) 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6518284B2 (en) 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
PT1459751E (pt) 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US7384941B2 (en) 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
WO2004110995A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Pfizer Limited N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
US7264788B2 (en) * 2003-11-26 2007-09-04 Cabot Corporation Fuel reformer catalyst and absorbent materials
CA2548304A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
WO2005092835A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB0409744D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
US20090215857A1 (en) 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
EP1854785A1 (en) 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
TWI438190B (zh) 2008-07-24 2014-05-21 Theravance Inc ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
US20100267743A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Stangeland Eric L 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
CA2767372A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
ES2495366T3 (es) * 2009-07-21 2014-09-17 Theravance, Inc. Compuestos de 3-fenoximetilpirrolidina
NZ605490A (en) * 2010-07-09 2014-10-31 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2008023258A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL V. FISH等: "4-Piperidines and 3-pyrrolidines as dual serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors：Design, synthesis and structure-activity relationships", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY 》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038211A (zh) * 2010-07-09 2013-04-10 施万制药 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式
CN103038211B (zh) * 2010-07-09 2015-04-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式

Also Published As

Publication number Publication date
TWI450718B (zh) 2014-09-01
IL217049A (en) 2015-03-31
RU2012104856A (ru) 2013-08-20
EP2454234B1 (en) 2018-04-11
US20150126577A1 (en) 2015-05-07
KR20120070561A (ko) 2012-06-29
EP2454234A2 (en) 2012-05-23
SG177647A1 (en) 2012-02-28
JP5826173B2 (ja) 2015-12-02
RU2535669C2 (ru) 2014-12-20
AR077662A1 (es) 2011-09-14
US7994209B2 (en) 2011-08-09
WO2011008666A3 (en) 2011-03-10
CN105254552A (zh) 2016-01-20
MX2012000685A (es) 2012-02-28
TW201106948A (en) 2011-03-01
CA2767372A1 (en) 2011-01-20
WO2011008666A2 (en) 2011-01-20
JP2014218519A (ja) 2014-11-20
IL217049A0 (en) 2012-02-29
AU2010273645B2 (en) 2014-12-04
NZ597433A (en) 2013-12-20
ES2675791T3 (es) 2018-07-12
US20110009465A1 (en) 2011-01-13
US20110257243A1 (en) 2011-10-20
CL2012000097A1 (es) 2012-08-10
JP2012532930A (ja) 2012-12-20
ZA201200093B (en) 2012-09-26
US9227933B2 (en) 2016-01-05
AU2010273645A1 (en) 2012-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102471258A (zh) 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物
CN102216272B (zh) 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物
TWI438190B (zh) ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
US8853255B2 (en) 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
JP2012524098A (ja) ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
CN103038211B (zh) 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式
US9012460B2 (en) 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SCHWAN BIOPHARMA RESEARCH + DEVELOPMENT IP CO., LT

Free format text: FORMER OWNER: SCHWAN PHARMACY

Effective date: 20140909

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20140909

Address after: American California

Applicant after: THERAVANCE BIOPHARMA R.D IP, LLC

Address before: American California

Applicant before: Shiwan Pharmaceuticals Inc.

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120523