CN102216272B - 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中a、R¹和R^3-6如本说明书中所定义；或其医药学上可接受的盐。式(I)化合物是血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；以及制备所述化合物的方法和中间物。

Description

4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物

技术领域

本发明涉及4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物，其具有作为血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再吸收抑制剂的活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的方法和中间物，以及使用所述化合物治疗疼痛障碍(诸如神经痛)和其它疾病的方法。

背景技术

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的令人不愉快的感觉和情绪经历，或者可依据所述损害加以描述(国际疼痛研究协会(International Association for the Study ofPain，IASP)，疼痛术语)。慢性疼痛的持续时间超过急性疼痛或超过所预期的损伤痊愈的时间(美国疼痛学会(American Pain Society).“基础护理机构中的疼痛控制(Pain Controlin the Primary Care Setting).”2006：15)。神经痛是由神经系统中的原发性病变或功能障碍所引发或引起的疼痛。当病变或功能障碍影响到周边神经系统时会出现周边神经痛，并且当病变或功能障碍影响到中枢神经系统时会出现中枢神经痛(IASP)。

目前使用数种类型的治疗剂来治疗神经痛，包括例如三环抗抑郁剂(TCA)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、钙通道配体(例如加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部用利多卡因(lidocaine)，以及类鸦片激动剂(例如吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)和曲马多(tramadol))。然而，神经痛很难治疗，且至多40％到60％的患者最好也只不过实现其疼痛的部分缓解(道津(Dworkin)等人(2007)疼痛杂志(Pain)132：237-251)。此外，目前用于治疗神经痛的所有治疗剂都具有各种副作用(例如恶心、镇静、眩晕和嗜睡)，这将限制其对一些患者的有效性(同上文道津(Dworkin)等人)。

SNRI，诸如度洛西汀(duloxetine)和维拉法辛(venlafaxine)，通常被用作治疗神经痛的第一线疗法。这些药剂通过结合血清素(5-羟色胺，5-HT)转运体和去甲肾上腺素(NE)转运体(分别为SERT和NET)来抑制血清素和去甲肾上腺素的再吸收。然而，度洛西汀和维拉法辛对于SERT的亲和性高于其对NET的亲和力(瓦仕纳维(Vaishnavi)等人(2004)生物精神病学(Biol.Psychiatry)55(3)：320-322)。

临床前研究表明，抑制SERT和NET可能是最大限度地有效治疗神经痛和其它慢性疼痛状况所必需的(琼斯(Jones)等人(2006)神经药理学(Neuropharmacology)51(7-8)：1172-1180；维克斯(Vickers)等人(2008)生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)18：3230-3235；费希拜恩(Fishbain)等人(2000)疼痛医学(Pain Med.)1(4)：310-316；及望月(Mochizucki)(2004)人类精神药理学(Human Psychopharmacology)19：S15-S19)。然而，在临床研究中，曾报导过抑制SERT会涉及恶心和其它副作用(格雷斯特(Greist)等人(2004)临床治疗学(Clin.Ther.)26(9)：1446-1455)。因此，预期对于SERT和NET具有较为均衡的亲和性或对于NET具有略高亲和性的治疗剂将特别适用于治疗慢性疼痛，同时也产生较少副作用，诸如恶心。

因此，需要适用于治疗慢性疼痛(诸如神经痛)的新颖化合物。具体点说，需要适用于治疗慢性疼痛且具有较少副作用(诸如恶心)的新颖化合物。也需要以高亲和性(例如pK_i≥8.0或K_i≤10nM)和均衡抑制作用(例如结合SERT/NET的K_i比率为0.1到100)抑制SERT和NET的新颖双效化合物。

发明内容

本发明提供一种新颖化合物，已发现其具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性。因此，预期本发明化合物可用作且适宜作为可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运体治疗的疾病和病症(诸如神经痛)的治疗剂。

本发明一方面涉及式I化合物：

其中：a为0、1、2、3或4；各R¹独立地为卤基或三氟甲基；R³为氢、卤基或-C_1-6烷基；R⁴、R⁵和R⁶独立地为氢或卤基；或其医药学上可接受的盐。

本发明另一方面涉及式II化合物：

其中：

(a)R³和R⁵都为氢且：

(i)R⁴为氟，R⁶为氟，且a为0；

(ii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；

(iii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为2，且R¹为4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟；

(iv)R⁴为氟，R⁶为氯，且a为0；

(v)R⁴为氯，R⁶为氟，且a为0；或

(vi)R⁴为溴，R⁶为氯，且a为0；或

(b)R³和R⁴都为氢，R⁵为氟，R⁶为氯，且：

(i)a为0；

(ii)a为1，且R¹为5-氟或6-氟；或

(iii)a为2，且R¹为4，6-二氟；或

(c)R⁴和R⁵都为氢，R⁶为氟且；

(i)R³为氟，且a为0；

(ii)R³为氟，a为1，且R¹为3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；

(iii)R³为氟，a为2，且R¹为4，6-二氟；或

(iv)R³为氯或甲基，且a为0；或

(d)R³、R⁴和R⁵都为氢，且：

(i)R⁶为H，且a为0；

(ii)R⁶为H，a为1，且R¹为5-氟或6-氟；

(iii)R⁶为氟，且a为0；

(iv)R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟或6-氟；

(v)R⁶为氟，a为2，且R¹为4，5-二氟或4，6-二氟；

(vi)R⁶为氯，且a为0；

(vii)R⁶为氯，a为1，且R¹为4-氟、6-氟或5-三氟甲基；

(viii)R⁶为氯，a为2，且R¹为4，5-二氟；或

(ix)R⁶为溴，且a为0；

或其医药学上可接受的盐。

本发明另一方面涉及医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物。这些组合物可任选含有其它活性剂，诸如抗阿兹海默氏病剂(anti-Alzheimer′s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病剂(anti-Parkinson′s agent)、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、交感神经抑制剂，及其组合。因此，在本发明另一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂。本发明另一方面涉及一种活性剂组合，其包含本发明化合物和第二活性剂。本发明化合物可与其它药剂一起调配或与其它药剂分开调配。当分开调配时，可包括医药学上可接受的载剂和其它药剂。因此，本发明另一方面涉及一种医药组合物的组合，这一组合包含：第一医药组合物，其包含式I化合物或其医药学上可接受的盐和第一医药学上可接受的载剂；及第二医药组合物，其包含第二活性剂和第二医药学上可接受的载剂。本发明还涉及一种含有所述医药组合物的试剂盒，例如第一医药组合物与第二医药组合物为独立医药组合物的情形。

本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性，且因此预期其适用作治疗患有可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运体治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本发明一方面涉及一种治疗以下病症的方法：疼痛障碍，诸如神经痛或纤维肌痛；抑郁症，诸如严重抑郁症；情感障碍，诸如焦虑症；注意力不足过动症；认知障碍，诸如痴呆；压力性尿失禁；慢性疲劳综合症；肥胖症；或与绝经相关的血管舒缩症状，所述方法包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。

本发明又一方面涉及一种抑制哺乳动物血清素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予抑制血清素转运体的量的本发明化合物。本发明另一方面涉及一种抑制哺乳动物去甲肾上腺素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予抑制去甲肾上腺素转运体的量的本发明化合物。且本发明另一方面涉及一种抑制哺乳动物血清素再吸收和去甲肾上腺素再吸收的方法，其包含向所述哺乳动物投予抑制血清素转运体和去甲肾上腺素转运体的量的本发明化合物。

在式I化合物中，特别值得关注的化合物是对于SERT的抑制常数(pK_i)大于或等于约7.9且对于NET的抑制常数(pK_i)大于或等于约8.0的化合物。在另一实施例中，相关化合物具有均衡的SERT和NET活性，即，对于SERT和NET具有相同的pK_i值(±0.5)。其它特别值得关注的化合物是抑制血清素再吸收的pIC₅₀值大于或等于约7.0且抑制去甲肾上腺素再吸收的pIC₅₀值大于或等于约7.0的化合物。

因为本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性，所以这些化合物也可用作研究工具。因此，本发明一方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，其包含使用本发明化合物进行生物分析法。也可使用本发明化合物来评估新型化合物。因此，本发明另一方面涉及一种在生物分析法中评估测试化合物的方法，其包含：(a)用测试化合物进行生物分析法以提供第一分析值；(b)用本发明化合物进行所述生物分析法以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；及(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。例示性生物分析法包括血清素再吸收分析法和去甲肾上腺素再吸收分析法。本发明又一方面涉及一种研究包含血清素转运体、去甲肾上腺素转运体或血清素转运体与去甲肾上腺素转运体两者的生物系统或样品的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或样品与本发明化合物接触；及(b)测定由所述化合物所引起的针对所述生物系统或样品的作用。

本发明还涉及适用于制备本发明化合物的方法和中间物。因此，本发明一方面涉及一种制备式I化合物的方法，所述方法包含使式III化合物：

或其盐(其中P为氨基保护基)脱除保护基以提供式I或II化合物，其中a、R¹和R^3-6分别如关于式I或II所定义。在其它方面中，本发明涉及这些方法中所使用的新颖中间物。

本发明另一方面涉及本发明化合物的用途，其用于制造药物，尤其是制造适用于治疗疼痛障碍、抑郁症、情感障碍、注意力不足过动症、认知障碍、压力性尿失禁；抑制哺乳动物血清素再吸收，或抑制哺乳动物去甲肾上腺素再吸收的药物。本发明又一方面涉及使用本发明化合物作为研究工具。本文中将揭示本发明其它方面和实施例。

具体实施方式

定义

除非另外指出，否则当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，以下术语具有以下含义。另外，除非使用的上下文另外明确指出，否则本文中使用的单数形式“一”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”拟为包括性的，并且是指可能存在除所列要素以外的其它要素。除非另外指出，否则本文中所使用的表示成份数量、诸如分子量等性质、反应条件等等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，本文中阐述的数字是近似值，其可视本发明设法获得的所要性质而变化。最低限度上，且不打算将均等论的应用局限于权利要求书的范围，每一数字应至少根据所报导的有效数位并应用常用的舍入技术来解释。

术语“烷基”是指单价饱和烃基，其可为直链或分支链。除非另外定义，否则这些烷基通常含有1到10个碳原子且包括例如-C_1-2烷基、-C_1-3烷基、-C_1-4烷基、-C_1-6烷基和-C_1-8烷基。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。

当本文中的某一特定术语打算使用特定数目的碳原子时，碳原子数目是作为下标在这一术语之前显示。举例而言，术语“-C_1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的烷基，且术语“-C_1-4亚烷基”是指具有1到4个碳原子的亚烷基，其中碳原子为任何可接受的构型。

术语“亚烷基”是指二价饱和烃基，其可为直链或分支链。除非另外定义，否则这些亚烷基通常含有0到10个碳原子且包括例如-C_0-1亚烷基、-C_0-2亚烷基、-C_0-3亚烷基、-C_0-6亚烷基、-C_1-4亚烷基、-C_2-4亚烷基和-C_1-6伸烷基。代表性亚烷基包括例如亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等。应了解，当术语亚烷基包括零个碳时，诸如-C_0-1亚烷基-、-C_0-3亚烷基-或-C_0-6亚烷基-，这些术语打算包括无碳原子的情况，即除连接由术语亚烷基所分开的基团的共价键外，不存在亚烷基。

术语“炔基”是指单价不饱和烃基，其可为直链或分支链，且其具有至少一个且通常1、2或3个碳-碳三键。除非另外定义，否则这些炔基通常含有2到10个碳原子且包括例如-C_2-4炔基、-C_2-6炔基和-C_3-10炔基。代表性炔基包括例如乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。

术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。

本文中使用的短语“式”、“具有式”或“具有结构”并不打算为限制性的，并且是与常用的术语“包含”同样的方式使用。

术语“医药学上可接受”是指一种物质当在本发明中使用时不为生物学上不可接受或在其它方面不可接受的。举例来说，术语“医药学上可接受的载剂”是指可并入组合物中并投予患者而不造成不可接受的生物效应或以不可接受的方式与组合物中其它组份相互作用的物质。这些医药学上可接受的物质通常符合毒理学和制造测试所需的标准，并且包括由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)鉴别为适合的非活性成份的物质。

术语“医药学上可接受的盐”是指由投予患者(诸如哺乳动物)可接受的碱或酸所制备的盐(例如，对于指定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应了解，本发明所涵盖的盐不需要为医药学上可接受的盐，诸如不打算投予患者的中间化合物的盐。医药学上可接受的盐可衍生自医药学上可接受的无机碱或有机碱，以及衍生自医药学上可接受的无机酸或有机酸。此外，当式I化合物含有碱性部分(诸如胺)和酸性部分(诸如羧酸)时，可形成两性离子，并且其包括在本文所使用的术语“盐”内。衍生自医药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自医药学上可接受的有机碱的盐包括以下各碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。衍生自医药学上可接受的无机酸的盐包括以下各酸的盐：硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸。衍生自医药学上可接受的有机酸的盐包括以下各酸的盐：脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸(gentisic acid)、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸和丁二酸)、葡糖醛酸、杏仁酸、粘液酸、烟碱酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、1，2-乙二磺酸(edisylic acid)、乙烷磺酸、羟乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸和对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。

术语“溶剂化物”是指由一个或一个以上溶质分子(例如式I化合物或其医药学上可接受的盐)与一个或一个以上溶剂分子形成的复合物或聚集体。这些溶剂化物通常石具有实质上固定的溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。

术语“治疗有效量”是指当投予有需要的患者时足以实现治疗的量，即获得所要治疗效果所需要的药物量。举例来说，治疗神经痛的治疗有效量是例如减少、抑止、消除或预防神经痛的症状或者治疗神经痛的潜在病因所需要的化合物量。另一方面，术语“有效量”是指足以获得所要结果(可能未必为治疗结果)的量。举例来说，当研究包含去甲肾上腺素转运体的系统时，“有效量”可为抑制去甲肾上腺素再吸收所需的量。

本文中所用的术语“治疗”是指对于诸如哺乳动物(尤其人类)等患者的疾病或医学病状(诸如神经痛)的治疗，其包括以下一种或一种以上：(a)预防患者的疾病或医学病状发生，即进行预防性治疗；(b)改善患者的疾病或医学病状，即消除疾病或医学病状或者使其消退；(c)抑止患者的疾病或医学病状，即减缓或停滞所述疾病或医学病状的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。举例来说，术语“治疗神经痛”包括预防神经痛发生、改善神经痛、抑止神经痛以及减轻神经痛的症状。术语“患者”拟包括哺乳动物，诸如人类，其需要治疗或疾病预防；目前正针对特定疾病或医学病状的疾病预防或治疗进行治疗；以及进行本发明化合物评估或分析法中所使用的测试个体，例如动物模型。

本文中所使用的所有其它术语拟具有如这些术语所属领域技术人员所了解的其一般意义。

一方面，本发明涉及式I化合物：

或其医药学上可接受的盐。

本文中所用的术语“本发明化合物”包括式I、II和III所涵盖的所有化合物，诸如式IIa、IIb、IIc和IId中所包括的种类，及这些式的所有其它亚类。此外，当本发明化合物含有碱性基团或酸性基团(例如氨基或羧基)时，这一化合物可以游离碱、游离酸、两性离子形式或以各种盐形式存在。所有这些盐形式都包括在本发明的范围内。因此，除非另外指出，否则所属领域技术人员将了解，提到本文中的化合物，例如提到“本发明化合物”或“式I化合物”，将包括式I化合物以及所述化合物的医药学上可接受的盐。此外，溶剂化物也包括在本发明的范围内。

本发明化合物以及其合成中所使用的化合物也可包括经同位素标记的化合物，即其中一个或一个以上原子富集有原子质量与自然界发现的主要原子质量不同的原子。可并入本发明化合物中的同位素的实例例如包括(但不限于)²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、³⁶Cl和¹⁸F。特别值得关注的是富集氚或碳-14的式I化合物，其可用于例如组织分布研究；富集氘的式I化合物，尤其在产生例如具有较高代谢稳定性的化合物的代谢部位处富集者；和富集正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)的式I化合物，其可用于例如正电子发射断层摄影(Positron Emission Topography，PET)研究中。

已发现本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性。连同其它性质一起，这些化合物预期将适用作治疗慢性疼痛(诸如神经痛)的治疗剂。通过将双重活性组合于单一化合物中，可使用单一活性组份达成双重疗效，即血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性。由于含有一种活性组份的医药组合物通常比含有两种活性组份的组合物易于调配，故这些单一组份组合物将提供优于含有两种活性组份的组合物的显著优势。

许多组合的血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)对SERT的选择性比对NET的选择性大。举例来说，米那普仑(milnacipran)、度洛西汀和维拉法辛对SERT的选择性分别是NET的选择性的2.5倍、10倍和100倍(根据pK_i值测量)。然而，有些化合物具有较小选择性，诸如比西发定(bicifadine)，其对于SERT的pK_i值为7.0且对于NET的pK_i值为6.7。由于可能需要避免选择性化合物，故在本发明一个实施例中化合物具有较为均衡的SERT和NET活性，即对于SERT和NET具有相同的pK_i值(±0.5)。

本文中描述的化合物通常使用市售MDL

 ISIS/Draw软件(西麦斯公司(Symyx)，加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara，California))的AutoNom特征来命名。通常，本发明化合物命名为4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶。本文中描述的化合物的部分编号如下：

代表性实施例

以下取代基和值拟提供本发明各个方面和实施例的代表性实例。这些代表性值将进一步定义并说明这些方面和实施例，并且不打算排除其它实施例或限制本发明的范围。就此点来说，除非特别指出，否则优选某一特定值或取代基的表达并不打算以任何方式排除本发明中的其它值或取代基。

一方面，本发明涉及式I化合物：

在式I化合物中，整数a可为0、1、2、3或4。各R¹独立地为卤基或三氟甲基。R³为氢、卤基或-C_1-6烷基。R⁴、R⁵和R⁶独立地为氢或卤基。例示性卤基包括氟、氯、溴和碘。例示性-C_1-6烷基包括-CH₃、-CH₂CH₃和-CH(CH₃)₂。在一个实施例中，R³为氢、氟、氯或甲基。在一个实施例中，R⁴为氢、氟、氯或溴。在一个实施例中，R⁵为氢或氟。在一个实施例中，R⁶为氢、氟、氯或溴。

在式I化合物的一个实施例中，a为0。此可以式Ia描述：

在式Ia化合物的一个实施例中，R³为氢、氟、氯或甲基；R⁴为氢、氟、氯或溴；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟、氯或溴。

在式I化合物的另一实施例中，a为1。此可以式Ib描述：

在式Ib化合物的一个实施例中，R¹为3-氟、4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在式Ib化合物的另一实施例中，R³为氢或氟；R⁴为氢或氟；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟或氯。

在式I化合物的另一实施例中，a为2。此可以式Ic描述：

在式Ic化合物的一个实施例中，R¹为4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟。在式Ib化合物的另一实施例中，R³为氢或氟；R⁴为氢或氟；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟或氯。

在本发明一个特定方面中，式I化合物显示SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。

另一方面，本发明涉及式II化合物：

其中：

(a)R³和R⁵都为氢且：

(i)R⁴为氟，R⁶为氟，且a为0；

(ii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；

(iii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为2，且R¹为4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟；

(iv)R⁴为氟，R⁶为氯，且a为0；

(v)R⁴为氯，R⁶为氟，且a为0；或

(vi)R⁴为溴，R⁶为氯，且a为0；或

(b)R³和R⁴都为氢，R⁵为氟，R⁶为氯，且：

(i)a为0；

(ii)a为1，且R¹为5-氟或6-氟；或

(iii)a为2，且R¹为4，6-二氟；或

(c)R⁴和R⁵都为氢，R⁶为氟且；

(i)R³为氟，且a为0；

(ii)R³为氟，a为1，且R¹为3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；

(iii)R³为氟，a为2，且R¹为4，6-二氟；或

(iv)R³为氯或甲基，且a为0；或

(d)R³、R⁴和R⁵都为氢，且：

(i)R⁶为H，且a为0；

(ii)R⁶为H，a为1，且R¹为5-氟或6-氟；

(iii)R⁶为氟，且a为0；

(iv)R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟或6-氟；

(v)R⁶为氟，a为2，且R¹为4，5-二氟或4，6-二氟；

(vi)R⁶为氯，且a为0；

(vii)R⁶为氯，a为1，且R¹为4-氟、6-氟或5-三氟甲基；

(viii)R⁶为氯，a为2，且R¹为4，5-二氟；或

(ix)R⁶为溴，且a为0；

或其医药学上可接受的盐。

在式II化合物的一个实施例中，R³和R⁵都为氢。此可以式IIa描述：

在式IIa化合物的一个实施例中，R⁴为氟，R⁶为氟且a为0。在另一实施例中，R⁴为氟，R⁶为氟，a为1且R¹为4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在另一实施例中，R⁴为氟，R⁶为氟，a为2且R¹为4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟。在一个实施例中，R⁴为氟，R⁶为氯，且a为0。在另一实施例中，R⁴为氯，R⁶为氟，且a为0。在另一实施例中，R⁴为溴，R⁶为氯，且a为0。在另一实施例中，这些式IIa化合物现实SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。

在式II化合物的另一实施例中，R³和R⁴都为氢，R⁵为氟，且R⁶为氯。此可以式IIb描述：

在式IIb化合物的一个实施例中，a为0。在另一实施例中，a为1且R¹为5-氟或6-氟。在另一实施例中，a为2且R¹为4，6-二氟。在另一实施例中，这些式IIb化合物现实SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。

在式II化合物的又一实施例中，R⁴和R⁵都为氢，且R⁶为氟。此可以式IIc描述：

在式IIc化合物的一个实施例中，R³为氟且a为0。在另一实施例中，R³为氟，a为1，且R¹为3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在另一实施例中，R³为氟，a为2，且R¹为4，6-二氟。在另一实施例中，R³为氯或甲基，且a为0。在另一实施例中，这些式IIc化合物显示SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。

在式II化合物的另一实施例中，R³、R⁴和R⁵都为氢。此可以式IId描述：

在式IId化合物的一个实施例中，R⁶为H且a为0。在另一实施例中，R⁶为H，a为1，且R¹为5-氟或6-氟。在另一实施例中，R⁶为氟或氯，且a为0。在另一实施例中，R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟或6-氟。在另一实施例中，R⁶为氯，a为1，且R¹为4-氟、6-氟或5-三氟甲基。在一个实施例中，R⁶为氟，a为2，且R¹为4，5-二氟或4，6-二氟。在一个实施例中，R⁶为氯，a为2，且R¹为4，5-二氟。在另一实施例中，R⁶为溴且a为0。在另一实施例中，这些式IId化合物显示SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。

在一个实施例中，本发明化合物对NET具有高亲和性，且对于SERT的亲和性与对于NET的亲和性相对均衡，并且在一个实施例中对于NET的亲和性高于SERT。在一个特定实施例中，本发明化合物显示SERT pK_i≥7.9且NET pK_i≥8。令人惊讶的是，这一SERT与NET活性的均衡在一些结构类似的化合物中并未发现。举例来说，以下本发明化合物：

显示SERT pK_i值为7.9且NET pK_i值为8.3，如分析法1中所测定。如在同一分析法中所评估，以下化合物显示与SERT和NET两个目标(未经取代)的弱结合或与SERT的结合比NET强(2-氯和2-甲基)：

通用合成程序

本发明化合物可使用以下通用方法、各实例中阐述的程序由容易获得的起始物质制备，或通过使用所属领域技术人员已知的其它方法、试剂和起始物质制备。虽然以下程序可说明本发明的特定实施例，但应了解，本发明的其它实施例可使用相同或类似方法或者通过使用所属领域技术人员已知的其它方法、试剂和起始物质类似地制备。还应了解，除非另作说明，否则当给定典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其它方法条件。虽然最佳反应条件通常会视各种反应参数(诸如所使用的特定反应物、溶剂和数量)而变化，但所属领域技术人员可使用常规优化程序容易地确定适当反应条件。

此外，所属领域技术人员将显而易知，常规保护基可为防止某些官能团经历不当反应所必需或想要的。某一特定官能团的适当保护基以及进行这些官能团的保护和保护基脱除的适当条件和试剂的选择是此项技术中众所熟知的。必要时，可使用除本文描述的程序中所说明的保护基以外的其它保护基。举例来说，许多保护基以及其引入和去除描述于格里尼(T.W.Greene)和伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，第三版，威立出版公司(Wiley)，纽约(New York)，1999，及其中引用的参考文献中。

更具体点说，在以下方案中，P表示“氨基保护基”，其为本文中使用的术语，意思指适于防止氨基发生不当反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)叔丁氧羰基(Boc)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、苄基等。当存在保护基时，可使用标准脱除保护基技术和试剂(诸如DCM中的TFA或者1，4-二噁烷、甲醇或乙醇中的HCl)来进行去除。举例来说，可使用诸如盐酸、三氟乙酸等酸性试剂来去除Boc基团；而Cbz基团则可使用催化氢化条件(诸如H₂(1个大气压)、醇溶剂中的10％Pd/C)来去除。这些方案是以Boc作为保护基来说明。

在以下方案中，L表示“离去基”，其为本文中使用的术语，意思指在诸如亲核取代反应等取代反应中可由另一官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性离去基包括氯基、溴基和碘基；磺酸酯基，诸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基等；和酰氧基，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。

这些方案中使用的适当惰性稀释剂或溶剂包括(说明性而非限制性)：四氢呋喃(THF)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl₃)等。

所有反应通常是在约-78℃到约110℃范围内的温度(例如室温)下进行。反应可使用薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)和/或LCMS监测直至完成。反应可在数分钟内完成；可耗费数小时，通常1到2小时且多达48小时；或可耗费数日，诸如多达3到4日。当完成时，就可进一步处理所得混合物或反应产物以获得想要的产物。举例来说，所得混合物或反应产物可经历以下一个或一个以上程序：稀释(例如用饱和NaHCO₃)；萃取(例如用乙酸乙酯、CHCl₃、DCM、HCl水溶液)；洗涤(例如用DCM、饱和NaCl水溶液或饱和NaHCO₃水溶液)；干燥(例如经由MgSO₄或Na₂SO₄，或在真空中)；过滤；浓缩(例如在真空中)；再溶解(例如在1∶1的乙酸∶水的溶液中)；和/或纯化(例如利用制备型HPLC、反相制备型HPLC或结晶法)。

举例说明，本发明化合物可通过以下一个或一个以上方案来制备，这些流程将在各实例中予以详述。

方案A

起始物质1(例如4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(P＝Boc))为市售的，并经历硼烷还原以形成化合物2。适当的还原剂包括甲硼烷二甲硫醚络合物、9-硼双环[3.3.1]壬烷、甲硼烷1，2-双(叔丁基硫基)乙烷络合物、甲硼烷叔丁基胺络合物、甲硼烷二(叔丁基)膦络合物、甲硼烷-四氢呋喃络合物，等等。下一步骤涉及将化合物2的羟基转化成离去基。举例来说，可用适当试剂(诸如对甲苯磺酰氯(TsCl))在适当碱(诸如三亚乙基二胺)中使化合物2经历甲苯磺酰化以形成甲苯磺酸酯，即化合物3。参见例如哈坦格(Hartung)等人(1997)合成(Synthesis)12：1433-1438。或者，可使化合物2与甲烷磺酸酐在N，N-二异丙基乙胺中化合。

2-氟苯酚化合物4与化合物3经由亲核置换而偶合。随后脱除受保护胺的保护基以获得本发明化合物。化合物4可为市售的，或易于由此项技术中熟知的技术合成。

方案B

也可使用光延偶合反应(Mitsunobu coupling reaction)(光延(Mitsunobu)和山田(Yamada)(1967)日本化学学会通报(M.Bull.Chem.Soc.JPN.)40：2380-2382)，随后使胺脱除保护基来制备本发明化合物。这一反应通常是使用标准光延偶合反应条件，使用含有偶氮二羧酸酯(诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦催化剂(诸如三苯基膦(PPh₃))的氧化还原系统进行。

起始物质化合物5可如下合成：

化合物6与化合物7是使用铃木偶合反应(Suzuki coupling reaction)条件偶合以形成化合物8。代表性催化剂包括钯和镍催化剂，诸如双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双[1，2-双(二苯基膦基)丙烷]钯(0)、乙酸钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化镍(II)等。任选在此反应中使用碱，诸如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺等。通常使用佩尔曼氏催化剂(Pearlman′sCatalyst)(湿Pd(OH)₂/C)将化合物8氢化以形成化合物9，其随后经历硼烷还原以形成化合物5。

起始物质6和7可为市售的，或易于由此项技术中熟知的技术合成。优选的离去基(L)包括卤素和三氟甲磺酸酯，且化合物6的实例包括2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。化合物7的实例包括4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。

必要时，可通过分别使游离酸或游离碱形式的式I或式II化合物与医药学上可接受的碱或酸接触来制备式I或式II化合物的医药学上可接受的盐。

相信某些本文中描述的中间物为新颖的，且因此提供这些化合物作为本发明其它方面，包括例如式III化合物：

或其盐，其中P表示氨基保护基，尤其叔丁氧羰基(Boc)，其中a、R¹和R^3-6如关于式I或式II所定义。在本发明一个实施例中，本发明化合物可通过使式III化合物脱除保护基以提供式I或式II化合物或其医药学上可接受的盐来制备。

关于制备本发明代表性化合物或其中间物的具体反应条件和其它程序的更多细节将于以下阐述的实例中描述。

效用

本发明化合物具有血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制活性。因此，预期这些化合物具有如组合血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)般的治疗效用。在一个实施例中，本发明化合物具有相等或大致相等的血清素再吸收抑制活性与去甲肾上腺素再吸收抑制活性。

化合物的抑制常数(K_i)是在竞争分析法中竞争性配体的浓度，当不存在放射性配体时，这一竞争性配体占据了50％的转运体。K_i值可由以³H-尼索西汀(nisoxetine)(针对去甲肾上腺素转运体，NET)和³H-西酞普兰(citalopram)(针对血清素转运体，SERT)进行的放射性配体竞争结合研究测定，如分析法1中所述。这些K_i值是由结合分析法中的IC₅₀值使用程-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)方程式和放射性配体的K_d值得到(程(Cheng)和普鲁索夫(Prusoff)(1973)生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)22(23)：3099-3108)。功能性IC₅₀值可在分析法2中描述的功能性吸收抑制分析法中测定。可使用程-普鲁索夫方程式以及递质对于转运体的K_m值将这些IC₅₀值转化成K_i值。然而，应注意到，因为分析法2中所使用的神经递质(5-HT或NE)浓度正好低于其对于个别转运体的K_m值，所以如果想要进行数学转化，那么所述分析法中描述的吸收分析条件应使得IC₅₀值极其接近K_i值。

化合物对SERT或NET的亲和性的一种度量是结合转运体的抑制常数(pK_i)。pK_i值为K_i值的底数为10的负对数。特别值得关注的本发明化合物是对SERT的pK_i值大于或等于约7.5且在一个特定实施例中大于或等于约7.9的化合物。特别值得关注的本发明化合物也包括对NET的pK_i值大于或等于约7.5且在一个特定实施例中大于或等于约8.0的化合物。在另一实施例中，相关化合物对NET的pK_i值在8.0到9.0的范围内。在另一实施例中，相关化合物对SERT的pK_i值大于或等于约7.9且对NET的pK_i值大于或等于约8.0。在另一实施例中，相关化合物对SERT的pK_i值和对NET的pK_i值都大于或等于约8.0。这些值可由此项技术中熟知的技术以及在本文描述的分析法中测定。

在一个实施例中，本发明化合物显示NET pK_i≥8且：SERT K_i/NET K_i在0.1到100的范围内；SERT K_i/NET K_i在0.3到100的范围内；SERT K_i/NET K_i在0.3到10的范围内；或SERT K_i/NET K_i在0.1到30的范围内。在另一实施例中，本发明化合物显示NETpK_i≥9且：SERT K_i/NET K_i在0.1到100的范围内；SERT K_i/NET K_i在0.3到100的范围内；SERT K_i/NET K_i在0.3到10的范围内；或SERT K_i/NET K_i在0.1到30的范围内。

血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制作用的另一种度量为pIC₅₀值。在一个实施例中，相关化合物的血清素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约7.0且去甲肾上腺素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约7.0；且在另一实施例中，相关化合物的血清素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约7.5且去甲肾上腺素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约7.5。在一个特定实施例中，化合物的血清素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约8.0且去甲肾上腺素再吸收抑制作用的pIC₅₀值大于或等于约8.0。在一个特定实施例中，本发明化合物具有均衡的pIC₅₀值，即对于SERT和NET具有相同的pIC₅₀值(±0.6)。

在另一实施例中，本发明化合物对于SERT和NET的抑制的选择性优于对于多巴胺转运体(DAT)的抑制的选择性。举例来说，在此实施例中，特别值得关注的化合物是对于SERT和NET的结合亲和性为对于DAT的结合亲和性的至少5倍，或为DAT的至少10倍，或为DAT的至少20倍或30倍的化合物。在另一实施例中，化合物不显示显著的DAT抑制。在又一实施例中，当在794nM的浓度下测量时，化合物显示小于50％的对于DAT活性的抑制作用。在所用分析条件下，显示≤50％抑制作用的化合物对于DAT的估计pK_i值将≤6.1。

在又一实施例中，本发明化合物具有多巴胺再吸收抑制活性以及SERT和NET活性。举例来说，在此实施例中，特别值得关注的化合物是对于SERT和NET的pK_i值大于或等于约7.5且对于DAT的pK_i值大于或等于约7.0的化合物。

应注意到，在一些情况下，本发明化合物可能具有弱的血清素再吸收抑制活性或弱的去甲肾上腺素再吸收抑制活性。在这些情况下，所属领域技术人员将了解，这些化合物仍具有分别主要作为NET抑制剂或SERT抑制剂的效用，或者将具有作为研究工具的效用。

测定本发明化合物的血清素和/或去甲肾上腺素再吸收抑制活性的例示性分析法包括(说明性而非限制性)测量SERT和NET结合的分析法，例如，如分析法1中所述。此外，了解分析法(诸如分析法1中所描述者)中DAT结合和吸收的水平也很有用。适用的其它分析法包括神经递质吸收分析法，用以测量表达个别人类或大鼠重组转运体(hSERT、hNET或hDAT)的细胞中血清素和去甲肾上腺素吸收的竞争性抑制，如分析法2中所述；及离体放射性配体结合和神经递质吸收分析法，用于测定组织中SERT、NET和DAT的体内占有率，如分析法3中所述。其它适用于评估测试化合物的药理学性质的分析法包括分析法4中所列出者。例示性体内分析法包括分析法5中描述的爪福尔马林(formalin)测试，这是一种有关治疗神经痛的临床功效的可靠预测测试；和分析法6中描述的脊髓神经结扎模型。上述分析法适用于测定本发明化合物的治疗效用，例如神经痛缓解活性。本发明化合物的其它性质和效用可使用所属领域技术人员熟知的各种体外和体内分析法来说明。

预期本发明化合物适用于治疗和/或预防涉及单胺转运体功能调节的医学病状，尤其由抑制血清素和去甲肾上腺素再吸收所介导或对抑制血清素和去甲肾上腺素再吸收起反应的病状。因此，预期患有由抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运体治疗的疾病或病症的患者可通过投予治疗有效量的本发明血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂来治疗。所述医学病状包括例如：疼痛障碍，诸如神经痛、纤维肌痛和慢性疼痛；抑郁症，诸如严重抑郁症；情感障碍，诸如焦虑症；注意力不足过动症；认知障碍，诸如痴呆；压力性尿失禁；慢性下背痛；和骨关节炎。

每剂投予的活性剂的量或每日投予的总量可为预定的，或其可考虑到许多因素基于个别患者确定，包括患者病状的性质和严重程度；所治疗的病状；患者的年龄、体重和一般健康状况；患者对活性剂的耐受性；投药途径；药理学考虑因素，诸如所投予的活性剂和任何第二药剂的活性、功效、药物动力学和毒理学概况，等等。治疗患有疾病或医学病状(诸如神经痛)的患者可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始，并持续一段预防、改善、抑止或减轻所述疾病或医学病状的症状所必需的时间。经历所述治疗的患者通常将经历常规监测以确定治疗有效性。举例来说，在治疗神经痛时，治疗有效性的度量可涉及评估患者的生活质量，例如患者睡眠模式、出勤率、运动能力的改良和不必卧床等。也可使用以点为基础操作的疼痛量表来帮助评估患者的疼痛程度。本文描述的其它疾病和病状的指标为所属领域技术人员所熟知的且易于为治疗医师获得。医师的持续监测将确保在任何给定时间投予活性剂的最佳量，以及便利治疗持续时间的确定。当同时投予第二药剂时，此举特别有用，因为这些药剂的选择、剂量和疗法持续时间也需要调整。以此方式，可在疗程内调整治疗方案和给药时程，以便投予最少量的活性剂而显示所要的有效性，并且另外仅仅只要持续所述投药一段成功治疗疾病或医学病状所必需的时间。

疼痛障碍

已经显示，SNRI对疼痛，诸如疼痛性糖尿病性神经病(度洛西汀，古德斯坦(Goldstein)等人(2005)疼痛杂志(Pain)116：109-118；维拉法辛，罗伯沙姆(Rowbotham)等人(2004)疼痛杂志，110：697-706)、纤维肌痛(度洛西汀，鲁塞尔(Russell)等人(2008)疼痛杂志，136(3)：432-444；米那普仑，威顿(Vitton)等人(2004)人类精神药理学(HumanPsychopharmacology)19：S27-S35)和偏头痛(维拉法辛，奥兹艾辛(Ozyalcin)等人(2005)头痛杂志(Headache)45(2)：144-152)具有有益作用。因此，本发明一个实施例涉及一种治疗疼痛障碍的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，治疗有效量是足以缓解疼痛的量。例示性疼痛障碍包括(举例说明)急性疼痛、持续性疼痛、慢性疼痛、发炎性疼痛和神经痛。更具体点说，这些疼痛障碍包括与以下相关或由以下引起的疼痛：关节炎；背痛，包括慢性下背痛；癌症，包括肿瘤相关疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)和与癌症疗法相关的疼痛(例如化疗后综合症、慢性手术后疼痛综合症和放射后综合症)；腕管综合症；纤维肌痛；头痛，包括慢性紧张性头痛；与多肌痛、类风湿性关节炎和骨关节炎相关的发炎；偏头痛；神经痛，包括复杂区域疼痛综合症；全身疼痛；术后疼痛；肩痛；中枢性疼痛综合症，包括中风后疼痛，以及与脊髓损伤和多发性硬化症相关的疼痛；幻肢痛；与帕金森氏病相关的疼痛；和内脏疼痛(例如肠易激综合症)。特别值得关注的是神经痛的治疗，其包括糖尿病性周围神经病(DPN)、HIV相关性神经病、疱疹后神经痛(PHN)和化疗诱发的周围神经病。当用于治疗诸如神经痛等疼痛障碍时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗惊厥剂、抗抑郁剂、肌肉松弛剂、NSAID、类鸦片激动剂、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂和交感神经抑制剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

抑郁症

本发明另一实施例涉及一种治疗抑郁症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，治疗有效量是足以减轻抑郁症并提供一般健康感觉的量。例示性抑郁症包括(说明性而非限制性)：与阿兹海默氏病、双极症、癌症、虐待儿童、不育症、帕金森氏病、心肌梗塞后和精神病相关的抑郁症；心境恶劣；老人性情乖戾或易怒综合症；诱发性抑郁症；严重抑郁症；儿科抑郁症；绝经后抑郁症；产后抑郁症；复发性抑郁症；单次发作抑郁症；和亚综合症性症状性抑郁症(subsyndromal symptomaticdepression)。特别值得关注的是严重抑郁症的治疗。当用于治疗抑郁症时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗抑郁剂和血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

情感障碍

本发明另一实施例涉及一种治疗情感障碍到方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。例示性情感障碍包括(说明性而非限制性)：焦虑症，诸如广泛性焦虑症；逃避型人格障碍；进食障碍，诸如神经性厌食症、神经性贪食症和肥胖症；强迫症；恐慌症；人格障碍，诸如逃避型人格障碍和注意力不足过动症(ADHD)；创伤后压力综合症；恐惧症，诸如畏旷症，以及单纯性和其它特定恐惧症，和社交恐惧症；经前综合症；精神病症，诸如精神分裂症和躁狂症；季节性情感障碍；性功能障碍，包括早泄、男性阳痿，和女性性功能障碍，诸如女性性唤起障碍；社交焦虑症；和药物滥用病症，包括对酒精、苯并二氮杂卓、可卡因、海洛因、烟碱和苯巴比妥(phenobarbital)的化学依赖，诸如成瘾，以及可能由这些依赖性引起的戒断综合症。当用于治疗情感障碍时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗抑郁剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

阿托西汀(Atomoxetine)具有10倍的NET选择性，被批准用于注意力不足过动症(ADHD)疗法，且临床研究显示，SNRI维拉法辛也可具有治疗ADHD的有益作用(穆卡德斯(Mukaddes)等人(2002)欧洲神经心理药理学(Eur.Neuropsychopharm.)12(增刊3)：421)。因此，预期本发明化合物也适用于通过向患者投予治疗有效量的本发明化合物来治疗注意力不足过动症的方法中。当用于治疗抑郁症时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗抑郁剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

认知障碍

本发明另一实施例涉及一种治疗认知障碍的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。例示性认知障碍包括(说明性而非限制性)：痴呆，包括退化性痴呆(例如阿兹海默氏病、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨丁顿氏舞蹈病(Huntingdon′schorea)、帕金森氏症、皮克氏病(Pick′s disease)和老年痴呆)、血管型痴呆(例如多发梗塞性痴呆)，以及与颅内占位性病变、创伤、感染和相关病状(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏相关的痴呆；以及与衰老相关的轻度认知障碍，诸如年龄相关性记忆障碍、健忘症和年龄相关性认知衰退。当用于治疗认知障碍时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗阿兹海默氏病剂及抗帕金森氏病剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

其它病症

SNRI也已经显示出对治疗压力性尿失禁的功效(德莫查韦斯基(Dmochowski)(2003)泌尿外科杂志(Journal of Urology)170(4)：1259-1263)。因此，本发明另一实施例涉及一种治疗压力性尿失禁的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。当用于治疗压力性尿失禁时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗惊厥剂)组合投予。这些种类中的例示性化合物将在本文中描述。

度洛西汀，一种SNRI，正在经历用于评估其治疗慢性疲劳综合症的功效的临床试验，并且近来已显示其可有效治疗纤维肌痛(鲁塞尔(Russell)等人(2008)疼痛杂志(Pain)136(3)：432-444)。由于本发明化合物能够抑制SERT和NET，故预期其也具有此效用，且本发明另一实施例涉及一种治疗慢性疲劳综合症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。

诺美婷(Sibutramine)，一种去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂，已显示适用于治疗肥胖症(维斯(Wirth)等人(2001)美国医学会杂志(JAMA)286(11)：1331-1339)。由于本发明化合物能够抑制NET，故预期其也具有此效用，且本发明另一实施例涉及一种治疗肥胖症的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。

去甲维拉法辛(Desvenlafaxine)，一种SNRI，已显示能缓解与绝经相关的血管舒缩症状(迪查尔(Deecher)等人(2007)内分泌学(Endocrinology)148(3)：1376-1383)。由于本发明化合物能够抑制SERT和NET，故预期其也具有此效用，且本发明另一实施例涉及一种治疗与绝经相关到血管舒缩症状的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明化合物。

研究工具

由于本发明化合物具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性，故这些化合物也可用作调查或研究具有血清素或去甲肾上腺素转运体的生物系统或样品的研究工具。具有血清素和/或去甲肾上腺素转运体的任何适当的生物系统或样品都可用于可在体外或体内进行的这些研究中。适于这些研究的代表性生物系统或样品包括(但不限于)：细胞、细胞提取物、质膜、组织样品、离体器官、哺乳动物(诸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、犬、猪、人类等)等，其中哺乳动物特别值得关注。在本发明一个特定实施例中，通过投予抑制血清素再吸收量的本发明化合物来抑制哺乳动物的血清素再吸收。在另一特定实施例中，通过投予抑制去甲肾上腺素再吸收量的本发明化合物来抑制哺乳动物的去甲肾上腺素再吸收。也可通过使用这些化合物进行生物分析法而将本发明化合物用作研究工具。

当用作研究工具时，通常使包含血清素转运体和/或去甲肾上腺素转运体的生物系统或样品与抑制血清素再吸收或抑制去甲肾上腺素再吸收量的本发明化合物接触。在生物系统或样品暴露于所述化合物之后，使用常规程序和设备测定抑制血清素再吸收和/或去甲肾上腺素再吸收的效果。暴露涵盖使细胞或组织与化合物接触、例如经腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)投药向哺乳动物投予化合物等等。此测定步骤可包含测量反应，即定量分析；或可包含观测，即定性分析。测量反应涉及例如使用常规程序和设备测定化合物对生物系统或样品的作用，诸如血清素和去甲肾上腺素再吸收分析法。分析结果可用来确定达成所要结果必需的化合物的活性水平和量，即抑制血清素再吸收和抑制去甲肾上腺素再吸收的量。

另外，本发明化合物可用作评估其它化合物的研究工具，且因此也适用于筛选分析法以发现例如具有血清素再吸收抑制活性和去甲肾上腺素再吸收抑制活性的新型化合物。以此方式，将本发明化合物用作分析法中的标准物，以便比较利用测试化合物与利用本发明化合物得到的结果，从而鉴别出具有大致相等或优良的再吸收抑制活性的测试化合物(如果存在的话)。举例来说，将一种测试化合物或一组测试化合物的再吸收数据与本发明化合物的再吸收数据相比较，以鉴别具有所要性质的测试化合物，例如再吸收抑制活性大致等于或优于本发明化合物的测试化合物(如果存在的话)。作为独立实施例，本发明这一方面包括产生比较数据(使用适当分析法)和分析测试数据以鉴别相关测试化合物。因此，可在生物分析法中，利用包含以下步骤的方法评估测试化合物：(a)用测试化合物进行生物分析法以提供第一分析值；(b)用本发明化合物进行所述生物分析法以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；及(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。例示性生物分析法包括血清素和去甲肾上腺素再吸收分析法。

医药组合物和调配物

本发明化合物通常是以医药组合物或调配物形式投予患者。这些医药组合物可经由任何可接受的投药途径投予患者，这些途径包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括透皮)和不经肠模式投药。另外，本发明化合物可以每日多剂(例如每日两剂、三剂或四剂)、以每日一剂、以每日两剂、以每周一剂等等例如经口投予。应了解，适于特定投药模式的本发明化合物的任何形式(即游离碱、医药学上可接受的盐、溶剂化物等)都可用于本文所讨论的医药组合物中。

因此，在一个实施例中，本发明涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物。必要时，组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当讨论组合物时，“本发明化合物”在本文中也可称为“活性剂”，用以将其与调配物中其它组份(诸如载剂)区分开。因此，应了解，术语“活性剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域技术人员将认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量，即整体组合物；或小于治疗有效量，即设计用于多次投药以达成治疗有效量的个别单位剂量。通常，组合物将含有约0.01wt％到95wt％活性剂，包括约0.01wt％到30wt％，诸如约0.01wt％到10wt％活性剂，其中实际量视调配物本身、投药途径、给药频率等等而定。在一个实施例中，适于口服剂型的组合物例如可含有约5wt％到70wt％或约10wt％到60wt％活性剂。在一个例示性实施例中，医药组合物含有约1mg到20mg活性剂，包括约1mg到15mg活性剂和约1mg到10mg活性剂。在另一例示性实施例中，医药组合物含有约5mg到20mg活性剂，包括约7.5mg到15mg活性剂。举例来说，活性剂可以1mg和10mg的单位剂量调配。

任何常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。特定载剂或赋形剂或者载剂或赋形剂组合的选择将视用以治疗特定患者或者特定类型医学病状或疾病状态的投药模式而定。就此点来说，用于特定投药模式的适当组合物的制备正好在医药领域技术人员的技能范围内。另外，这些组合物中所使用的载剂或赋形剂为市售的。为进一步说明，常规调配技术描述于雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practiceof Pharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯与怀特出版公司(Lippincott Williams &White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)(2000)；和安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型和药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯与怀特出版公司，马里兰州巴尔的摩(1999)中。

可用作医药学上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)以下：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，诸如微晶纤维素，及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗生理食盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩的推进剂气体，诸如氯氟碳化物和氢氟碳化物；及其它用于医药组合物中的无毒可相容物质。

通常通过将活性剂与医药学上可接受的载剂和一种或一种以上任选使用的成份充分且精细混合或掺合来制备医药组合物。随后可使用常规程序和设备使所得均匀掺合的混合物成形，或将其装入片剂、胶囊、丸剂、小罐、药筒、分配器等中。

在一个实施例中，医药组合物适于经口投予。一种例示性给药方案为每日一次或两次投予口服剂型。适于经口投予的组合物可呈胶囊、片剂、丸剂、口含锭、扁胶剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂形式；呈于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；呈水包油或油包水型液体乳液形式；呈酏剂或糖浆形式；等等，每种形式都含有预定量的活性剂。

当欲经口投予固体剂型(即胶囊、片剂、丸剂等)时，组合物通常包含活性剂和一种或一种以上医药学上可接受的载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙)。固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，诸如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解延迟剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；湿润剂，诸如十六醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸附剂，诸如高岭土和/或膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。

脱模剂、湿润剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于医药组合物中。用于片剂、胶囊、丸剂等的例示性包衣剂包括用于肠溶包衣者，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素等。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

也可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体调配组合物，以便使活性剂缓慢或受控释放。此外，本发明的医药组合物还可含有乳浊剂，并且可经调配以使其任选以延迟方式仅在或优先在胃肠道某一部分中释放活性剂。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂也可呈适当时与一种或一种以上上述赋形剂一起囊封的微囊封形式。

适于经口投予的液体剂型包括(举例说明)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，诸如乙氧化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。

当打算经口投药时，本发明医药组合物可以单位剂型封装。术语“单位剂型”是指适合给予患者的物理离散单位，即每一单位含有预定量的活性剂，所述量经计算以单独或与一个或一个以上额外单位组合而产生所要的治疗效果。举例来说，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等。

在另一实施例中，本发明组合物适于经吸入投予，并且通常呈气雾剂或散剂的形式。这些组合物一般使用众所周知的传递装置(诸如喷雾器、干粉或定剂量吸入器)投予。喷雾器装置产生高速气流，使得组合物以细雾形式喷洒，从而能够被携带进入患者的呼吸道中。例示性喷雾器调配物包含活性剂溶于载剂中形成的溶液，或活性剂微粉化并与载剂组合形成的具有可呼吸尺寸的微粉化粒子的悬浮液。干粉吸入器投予呈自由流动的粉末形式的活性剂，其在患者吸气期间分散到患者的气流中。例示性干粉调配物包含活性剂与赋形剂(诸如乳糖、淀粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯及其组合)的干掺合物。定剂量吸入器使用压缩的推进剂气体放出经测量的量的活性剂。例示性定剂量调配物包含活性剂于液化推进剂(诸如氯氟碳化物或氢氟烷烃)中的溶液或悬浮液。这些调配物中任选使用的组份包括共溶剂(诸如乙醇或戊烷)和表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油)。所述组合物通常是通过向含有活性剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的适当容器中添加经冷却或加压的氢氟烷烃制备得到。为制备悬浮液，将活性剂微粉化，接着与推进剂组合。或者，可通过喷雾干燥微粉化活性剂粒子上的表面活性剂涂层来制备悬浮液调配物。随后将这一调配物装入气雾剂小罐中，其形成吸入器的一部分。

本发明化合物也可不经肠(例如经皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内注射)投予。对于此类投药，活性剂是以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供。制备此类调配物的例示性溶剂包括水、生理食盐水、低分子量醇(诸如丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(诸如油酸乙酯)等。典型的不经肠调配物为活性剂的无菌pH 4到pH 7水溶液。不经肠调配物还可含有一种或一种以上增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过使用无菌可注射介质、灭菌剂、过滤、照射或加热使这些调配物无菌。

本发明化合物还可使用已知的透皮传递系统和赋形剂透皮投予。举例来说，所述化合物可与渗透增强剂(诸如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合，且并入贴片剂或类似传递系统中。必要时，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂在内的其它赋形剂也可用于这些透皮组合物中。

必要时，本发明化合物可与一种或一种以上其它治疗剂组合投予。因此，在一个实施例中，本发明组合物可任选含有与本发明化合物共投予的其它药物。举例来说，组合物可进一步包含一种或一种以上选自以下群组的药物(也称为“第二药剂”)：抗阿兹海默氏病剂、抗惊厥剂(抗癫痫药)、抗抑郁剂、抗帕金森氏病剂、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂(SNRI)、非类固醇消炎剂(NSAID)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂(类鸦片止痛剂)、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、交感神经抑制剂及其组合。这些治疗剂的许多实例为此项技术中所熟知，且实例将于本文中描述。通过将本发明化合物与第二药剂组合，可使用仅仅两种活性组份，达成三重疗效，即血清素再吸收抑制活性、去甲肾上腺素再吸收抑制活性和与第二药剂相关的活性(例如抗抑郁剂活性)。由于含有两种活性组份的医药组合物通常比含有三种活性组份的组合物易于调配，故此类两组份组合物可提供优于含有三种活性组份的组合物的显著优势。因此，在本发明另一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂。组合物中还可包括第三活性剂、第四活性剂等。在组合疗法中，所投予的本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单药疗法中通常所投予的量。

可依物理方式将本发明化合物与第二活性剂混合，以形成含有两种药剂的组合物；或各药剂可能存在于独立且不同的组合物中，同时或依次投予患者。举例来说，可使用常规程序和设备，将本发明化合物与第二活性剂组合，形成包含本发明化合物和第二活性剂的活性剂组合。另外，活性剂可与医药学上可接受的载剂组合，形成包含本发明化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，组合物中各组份通常经混合或掺合，产生物理性混合物。随后使用本文描述的任何途径投予治疗有效量的物理性混合物。

或者，在投予患者之前，活性剂可保持独立和分开。在此实施例中，这些药剂在投药之前未依物理方式混合在一起，而是作为独立组合物同时投予或分次投予。所述组合物可单独封装或可一起封装在试剂盒中。当分次投予时，通常在投予本发明化合物之后不到24小时内(范围为自与本发明化合物同时投药到给药后约24小时内任何时间)投予第二药剂。此也称为依次投药。因此，可使用两种片剂将本发明化合物与另一种活性剂同时或依次经口投予，其中每种活性剂对应一种片剂，其中依次可指在投予本发明化合物之后立即投予或在一定预定时间以后(例如1小时后或3小时后)投予。或者，可通过不同投药途径投予这一组合，即一种经口投予而另一种经吸入投予。

在一个实施例中，试剂盒包含包括本发明化合物的第一剂型，以及至少一种包括一种或一种以上本文阐述的第二药剂的其它剂型，其数量足以进行本发明的方法。第一剂型话第二(或第三等)剂型一起包含治疗有效量的活性剂以治疗或预防患者的疾病或医学病状。

当包括第二药剂时，其是以治疗有效量存在，即通常以当与本发明化合物共投予时产生治疗有益作用的量投予。第二药剂可呈医药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯立体异构体等等形式。因此，下文所列的第二药剂意欲包括所有所述形式，且可为市售的或可使用常规程序和试剂制备。

代表性抗阿兹海默氏病剂包括(但不限于)：冬尼培唑(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、雷斯替明(rivastigmine)、司来吉兰(selegiline)、他克林(tacrine)及其组合。

代表性抗惊厥剂(抗癫痫药)包括(但不限于)：乙酰偶氮胺(acetazolamide)、阿布妥因(albutoin)、4-氨基-3-羟丁酸、贝克拉胺(beclamide)、卡马西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、安定(diazepam)、二甲双酮(dimethadione)、依特比妥(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁、拉库酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、罗拉西泮(lorazepam)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲琥胺(methsuximide)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯妥英(phenytoin)、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮(primidone)、普罗加比(progabide)、溴化钠、丙戊酸钠(sodium valproate)、硫噻嗪(sulthiame)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酰胺(valpromide)、氨己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)及其组合。在一个特定实施例中，抗惊厥剂选自卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林及其组合。

代表性抗抑郁剂包括(但不限于)：阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多硫平(dothiepin)(例如盐酸多硫平)、多虑平(doxepin)、米帕明(imipramine)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、维拉法辛、苯吡烯胺(zimelidine)及其组合。

代表性抗帕金森氏病剂包括(但不限于)：三环癸胺(amantadine)、阿朴吗啡(apomorphine)、苯扎托品(benztropine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡比多巴(carbidopa)、苯海拉明(diphenhydramine)、恩他卡朋(entacapone)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼洛(ropinirole)、司来吉兰、托卡朋(tolcapone)、苯海索(trihexyphenidyl)及其组合。

代表性血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂(SNRI)包括(但不限于)：比西发定、去甲维拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮(nefazodone)、维拉法辛及其组合。

代表性非类固醇消炎剂(NSAID)包括(但不限于)：阿西美辛(acemetacin)、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫普林(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙酮(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、苄哌立隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛芬(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、恶丙嗪(oxaprozin)、奥平酸(oxpinac)、羟布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫恶洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)及其组合。在一个特定实施例中，NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、美洛昔康、萘普生、恶丙嗪、吡罗昔康及其组合。在一个特定实施例中，NSAID选自布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生(例如萘普生钠)及其组合。

代表性肌肉松弛剂包括(但不限于)：肌安宁(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎平(cyclobenzaprine)、二氟尼柳、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)及其组合。

代表性去甲肾上腺素再吸收抑制剂包括(但不限于)：阿托西汀、丁氨苯丙酮(buproprion)和丁氨苯丙酮代谢物羟基丁氨苯丙酮、麦普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)(例如(S，S)-瑞波西汀)、维洛沙嗪(viloxazine)及其组合。在一个特定实施例中，去甲肾上腺素再吸收抑制剂选自阿托西汀、瑞波西汀及其组合。

代表性类鸦片激动剂(类鸦片止痛剂)和拮抗剂包括(但不限于)：丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺、哌替啶(meperidine)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛芬、羟考酮、氧化吗啡酮(oxymorphone)、戊唑星(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲马多及其组合。在某些实施例中，类鸦片激动剂选自可待因、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、氧化吗啡酮、曲马多及其组合。

代表性选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)包括(但不限于)：西酞普兰和西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰(desmethylcitalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、依地普兰(escitalopram)(例如草酸依地普兰)、氟西汀(fluoxetine)和氟西汀去甲基代谢物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如顺丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxaminemaleate))、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和舍曲林代谢物去甲基舍曲林(demethylsertraline)，及其组合。在某些实施例中，SSRI选自西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林及其组合。

代表性钠通道阻断剂包括(但不限于)：卡马西平、磷苯妥英、拉莫三嗪(lamotrignine)、利多卡因、美西律(mexiletine)、奥卡西平、苯妥英及其组合。

代表性交感神经抑制剂包括(但不限于)：阿替洛尔(atenolol)、可乐定(clonidine)、多沙唑嗪(doxazosin)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、莫达非尼(modafinil)、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、蛇根素碱(reserpine)、妥拉唑林(tolazoline)(例如盐酸妥拉唑林)、他苏洛辛(tamsulosin)及其组合。

以下调配物将说明本发明的代表性医药组合物：

供经口投药的例示性硬明胶胶囊

充分掺合本发明化合物(50g)、经喷雾干燥的乳糖(440g)和硬脂酸镁(10g)。随后将所得组合物装入硬明胶胶囊中(每个胶囊500mg组合物)。

或者，将本发明化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺合。接着使混合物通过45号筛目的美国筛(U.S.sieve)并装入硬明胶胶囊中(每个胶囊200mg组合物)。

供经口投药的例示性明胶胶囊调配物

将本发明化合物(100mg)与聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(50mg)和淀粉(250mg)充分掺合。随后将混合物装入明胶胶囊中(每个胶囊400mg组合物)。

或者，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103；259.2mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分掺合。随后将混合物装入明胶胶囊中(1号尺寸，白色不透明)(每个胶囊300mg组合物)。

供经口投药的例示性片剂调配物

使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)通过20号筛目的美国筛并充分混合。在50℃到60℃下干燥由此产生的颗粒并通过16号筛目的美国筛。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液(4mg于无菌水中形成的10％溶液)与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石(1mg)混合，随后使此混合物通过16号筛目的美国筛。随后将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石添加到这些颗粒中。混合后，在压片机上压制混合物，得到重100mg的片剂。

或者，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺合。随后压制混合物以形成片剂(每粒片剂665mg组合物)。

或者，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺合。随后压制混合物以形成单刻痕片剂(每粒片剂600mg组合物)。

供经口投药段例示性悬浮液调配物

将以下成份混合以形成每10mL悬浮液含有100mg活性剂的悬浮液：

供注射投药的例示性可注射调配物

将本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺合。必要时，使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调节到pH 4，接着添加足量注射用水，得到20mL总体积。随后经由无菌过滤器(0.22微米)过滤混合物，得到适于注射投药的无菌溶液。

供吸入投药的例示性组合物

将本发明化合物(0.2mg)微粉化，接着与乳糖(25mg)掺合。随后将此掺合混合物装入明胶吸入药筒中。使用例如干粉吸入器来投予药筒的内容物。

或者，将微粉化本发明化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶于去矿物质水(200mL)中而制备的溶液中。将所得悬浮液喷雾干燥，接着微粉化以形成微粉化组合物，其包含平均直径小于约1.5μm的粒子。随后将微粉化组合物装入含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的定剂量吸入器药筒中，装入量为当经吸入器投药时每剂足以提供约10μg到约500μg本发明化合物的量。

或者，将本发明化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH 5)的等渗生理食盐水(125mL)中。搅拌混合物并用声波处理，直至化合物溶解。检查溶液的pH值，且必要时通过缓慢添加1N氢氧化钠水溶液将其调节到pH 5。使用每剂提供约10μg到约500μg本发明化合物的喷雾器装置投予所述溶液。

实例

提供以下制备和实例以说明本发明的具体实施例。然而，除非特别指出，否则这些具体实施例并不打算以任何方式限制本发明的范围。

除非另外指出，否则以下缩写具有以下含义，并且本文中使用且未定义的任何其它缩写具有其标准含义：

本文中使用但未定义的任何其它缩写都具有其一般公认的标准含义。除非另外指出，否则所有物质，诸如试剂、起始物质和溶剂，都购自供应商(诸如西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)、弗卡雷德尔-德汉恩公司(Fluka Riedel-de )等)且不经进一步纯化即可使用。

制备1

4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气下将4-(2-羧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，16mmol，1.0eq.)与THF(130mL，1.7mol)组合。逐滴添加甲硼烷二甲硫醚络合物(2.9mL，33mmol，2.0eq.)，并搅拌混合物5分钟，随后在回流下加热1小时。将混合物冷却到室温，并以逐滴MeOH(40mL)淬灭反应，随后通过旋转蒸发浓缩。将所得物质与MeOH(2×40mL)共沸。随后以EtOAc(100mL)稀释混合物，并依次用1M HCl(2×50mL)、NaHCO₃(2×50mL)、NaCl饱和水溶液(1×50mL)洗涤。经无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩，获得呈澄清、淡黄色油状的4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.8g)，其在静置时固化。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.34-7.22(m，3H)；7.19(dt，J＝1.6Hz，7.2，1H)；4.73(s，2H)；4.32-4.14(m，2H)；3.00(tt，J＝4.0Hz，12.0，1H)；2.80(t，J＝11.6Hz，2H)；1.78-1.56(m，4H)；1.47(m，9H)。

将4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.0mmol，1.0eq.)与三亚乙基二胺(220mg，2.0mmol，1.4eq.)溶于DCM(11mL，170mmol)中。在0℃下，于氮气下冷却混合物，添加TsCl(290mg，1.5mmol，1.1eq.)，并在0℃下再搅拌混合物60分钟。以EtOAc(50mL)稀释混合物，并用水(2×25mL)洗涤。经无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤并通过旋转蒸发浓缩，获得标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.81(t，J＝2.0Hz，1H)；7.79(t，J＝2.0Hz，1H)；7.37-7.32(m，4H)；7.25-7.21(m，1H)；7.21-7.13(m，1H)，5.12(s，2H)；4.34-4.12(m，2H)；2.81-2.61(m，3H)；2.45(s，3H)；1.70-1.52(m，4H)；1.48(s，9H)。

制备2

4-(2-甲烷磺酰基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气下将4-(2-羧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，160mmol，1.0eq.)与THF(100mL，1.0mol)组合。经10分钟逐滴添加1.0M甲硼烷-THF络合物的THF溶液(32.7mL，32.7mmol，2.0eq.)(5℃放热，放出气体)。在室温下搅拌混合物5分钟，随后在50℃下加热1小时。将混合物冷却到室温，并以MeOH(30mL)缓慢淬灭反应(轻微放热，大量气体放出)，随后通过旋转蒸发浓缩。将所得物质与MeOH(2×50mL)共沸。将粗产物溶于EtOAc(100mL，1mol)中，依次用NaHCO₃(50mL)、NaCl饱和水溶液(50mL)洗涤。经无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩，获得呈澄清、淡黄色油状的4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g)，其在静置时固化。

将4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0g，172mmol，1.0eq.)溶于DCM(500mL，8000mmol)中。在0℃下，于氮气下冷却混合物，并一次性添加甲烷磺酸酐(44.8g，257mmol，1.5eq.)。经5分钟逐滴添加DIPEA(47.8mL，274mmol，1.6eq.)，并在0℃下搅拌混合物90分钟。添加水(400mL，20mol)，并搅拌混合物5分钟。分离各相，且用水(300mL)洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，且去除溶剂，获得呈浓稠油状的标题化合物(70g)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)7.37-7.43(m，3H)，7.31(d，1H)，7.22(m，2H)，5.38(s，2H)，4.28(m，2H)，2.92-3.10(m，1H)，2.92(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，1.63-1.81(m，4H)，1.51(s，9H)。

实例1

4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶

将4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，4.7mmol，1.0eq.)溶于MeCN(46mL，890mmol)中，并添加到K₂CO₃(1.9g，14mmol，3.0eq.)和2，4，6-三氟苯酚(1.0g，7.0mmol，1.5eq.)中。在50℃下震荡混合物过夜，随后冷却到室温。将上清液与K₂CO₃和其它固体分离。将TFA(7mL，90mmol，20.0eq.)添加到上清液中并在室温下震荡混合物过夜。随后浓缩溶液，获得粗残余物。将残余物溶于5.0mL 1∶1的AcOH/H₂O中，随后再溶于2.0mLAcOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，获得呈TFA盐形式的标题化合物(1.3g，97.5％纯度)。MS m/z：C₁₈H₁₈F₃NO的[M+H]⁺计算值为322.13；实验值为322.2。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)9.83(宽单峰，1H)；9.32(宽单峰，1H)；7.46-7.39(m，2H)；7.32(d，J＝6.8Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；6.76-6.66(m，2H)；5.07(s，2H)；3.69-3.50(m，2H)；3.38(t，J＝11.6Hz，1H)；3.20-3.02(m，2H)；2.19(q，J＝12.8Hz，2H)；2.12-2.01(m，2H)。

合成呈结晶盐酸盐形式的4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶

将4-(2-甲烷磺酰基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.0g，60.6mmol，1.0eq.)溶于MeCN(540mL)中，并添加到K₂CO₃(25g，180mmol，3.0eq.)和2，4，6-三氟苯酚(13.5g，90.9mmol，1.5eq.)中。在50℃下剧烈搅拌混合物6小时，停止加热，并搅拌过夜。在室温下冷却混合物，并以EtOAc(700mL)和水(700mL)稀释。分离各相，并用1.0M NaOH水溶液(2×400mL)和饱和NaCl水溶液(1×400mL)洗涤有机层两次，随后经Na₂SO₄干燥并去除溶剂，获得4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品(25.0g)。将粗产物与若干较小批次合并，总共30g，并通过色谱法(含0-10％EtOAc的己烷中)纯化，获得4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.0g)。

将叔丁酯(22.0g，31.3mmol，1.0eq)与1.25M HCl的EtOH溶液(250mL，310mmol，10.0eq.)组合。在室温下搅拌混合物8小时，随后于-10℃储存约48小时。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。向所得稠浆液中添加EtOAc(80mL)，随后在室温下搅拌2小时。通过过滤分离第一批产物，且用EtOAc(20mL)洗涤滤饼并干燥，获得呈盐酸盐形式的白色固体状标题化合物(8.5g，＞99％纯度)。滤液的HPLC显示产物面积为约25％。通过旋转蒸发去除第二批产物的溶剂，并于EtOAc(40mL)中将所得固体(约10g)制成浆液，首先在室温下，接着在60℃下且再在室温下处理，获得呈盐酸盐形式的标题化合物(1.7g，＞99％纯度)。

将两批盐酸盐(18.5g，51.7mmol)与EtOAc(75mL，770mmol)组合。将所得浓稠但可自由流动的浆液在65℃下加热30分钟，冷却到室温，且过滤。用EtOAc(20mL)洗涤烧瓶和滤饼，并在高真空下于室温下干燥固体过夜，获得结晶盐酸盐(18.2g，99.3％纯度)。

利用XRPD观测到良好结晶度。发现LC-MS(2mg于2mL 1∶1的MeCN∶1M HCl水溶液中；API 150EX LC/MS系统)与结构一致。发现NMR(DMSO-d₆，瓦里安公司(Varian)VnmrJ 400)与结构和盐形式一致。

呈结晶盐酸盐形式的4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的替代性合成

将乙酰氯(83.5mL，1170mmol)缓慢添加到EtOH(140mL，2.4mol)中。添加溶于EtOH(100mL，2.0mol)中的4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(55.0g，117mmol)，并在室温下搅拌所得混合物6小时。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。向所得稠浆液中添加EtOAc(300mL)，随后去除部分溶剂使体积为约100mL。添加新鲜EtOAc(200mL)并搅拌所得浆液1小时，过滤并干燥，获得盐酸盐(28.0g，约99％纯度)。将滤液浓缩成浓稠糊状物，并添加IPAc(100mL)，搅拌1小时，过滤并干燥，另外获得5.0g盐酸盐(约99％纯度)。

将两批盐酸盐(83.0g，230mmol，约99％纯度)与EtOAc(250mL，2.6mol)组合。将所得浆液在70℃下加热，接着缓慢冷却到室温，随后搅拌过夜。过滤所得自由流动的浆液，并用EtOAc(50mL)洗涤滤饼，接着在高真空下干燥约48小时，获得结晶盐酸盐(81.0g，＞99％纯度)。发现¹H NMR(DMSO-d₆，400Hz)与实例1的结构和盐形式一致。

将结晶盐酸盐(50.0g，1.40mol，＞99％纯度)溶于IPA(250mL，3.3mol)中，并将所得浆液加热到75℃。添加水(25mL，1.4mol)。5分钟内观测到完全溶解，且溶液的内温为65℃。将溶液缓慢冷却到室温，接着在室温下搅拌过夜。将所得固体过滤且在空气下干燥2小时，获得半干产物。接着在高真空下于室温下干燥固体约48小时，获得标题结晶盐酸盐(44.1g，99.5％纯度)。根据XRPD和DSC，所述物质显示良好结晶度。

也以类似方式，使用175.0g盐酸盐和10体积含5％水的IPA(总共90mL水和1.8L IPA)制备标题结晶盐酸盐(151.1g，99.5％纯度)。

实例2

4-[2-(2，6-二氟苯氧基甲基)苯基]哌啶

将4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，505μmol，1.0eq.)溶于MeCN(5.0mL，97mmol)中，并添加到K₂CO₃(210mg，1.5mmol，3.0eq.)和2，6-二氟苯酚(98mg，760μmol，1.5eq.)中。在50℃下震荡混合物过夜，随后冷却到室温。将上清液与K₂CO₃和其它固体分离。

将TFA(800μL，10mmol，20.0eq.)添加到上清液中并在室温下震荡混合物过夜。随后浓缩溶液，获得粗残余物。将残余物溶于1.5mL 1∶1的AcOH/H₂O中，随后再溶于0.3mLAcOH中，过滤且通过制备型HPLC纯化，获得呈TFA盐形式的标题化合物(115mg，95％纯度)。MS m/z：C₁₈H₁₉F₂NO的[M+H]⁺计算值为304.14；实验值为304.2。

以下NMR数据是由以类似于上文所述的方式制备的另一批物质获得：

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)9.60(宽单峰，1H)；9.25(宽单峰，1H)；7.42-7.37(m，2H)；7.33(d，J＝7.6Hz，1H)；7.26-7.20(m，1H)；7.03-6.86(m，3H)；5.11(s，2H)；3.64-3.50(m，2H)；3.38(t，J＝11.0Hz，1H)；3.16-3.00(m，2H)；2.18(q，J＝12.4Hz，2H)；2.10-2.01(m，2H)。

实例3

根据上述实例中所描述的程序，并替换适当起始物质和试剂，也制备出具有式Ia的化合物3-1到3-10：

制备3

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

将Boc-4-哌啶酮(1.99g，10mmol)溶于THF(10mL，0.2mol)中并在-20℃下冷却。缓慢添加1.0M双(三甲基硅烷基)氨基钠的THF溶液(11.0mL，11mmol)。在-30℃到-20℃下搅拌混合物30分钟。将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(3.57g，10mmol)添加到THF(7mL)中。在-20℃到-10℃下搅拌所得混合物60分钟，接着添加1.0M NaOH水溶液(9.4mL，9.4mmol)。使混合物升温到室温。将EtOAc(60.0mL)和庚烷(30mL)添加到混合物中并搅拌5分钟。分离各层，并用1N NaOH(5×25mL)、饱和NaCl水溶液(10.0mL)洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，获得呈浅黄色油状的4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.76(m，1H)；4.04(m，2H)；3.62(m，2H)；2.45(m，2H)；1.48(s，9H)。

将4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(990mg，3.0mmol)溶于1，4-二噁烷(9mL，100mmol)中，并添加乙酸钾(883.3mg，9.0mmol)、双(频哪醇根基)二硼(788mg，3.1mmol)、l，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(52mg，63μmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(38mg，68μmol)。将混合物脱气并以氮气净化(4次)，随后在80℃下加热17小时。使混合物冷却到室温，并经由Celite过滤，使用EtOAc(25mL)洗涤产物，获得呈半蜡状白色固体状的标题化合物(296mg)。

制备4

4-(4-氟-2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g，7.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，7.5mmol)、THF(69mL，850mmol)和2M碳酸钠水溶液(15.0mL，30.0mmol)组合，且将混合物脱气并以氮气冲洗。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(158mg，225μmol)，且再将混合物脱气并以氮气冲洗。在80℃下加热混合物1小时。接着冷却混合物并分离各层，以EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱法(含0-50％EtOAc的己烷纯化粗产物。在1个大气压下于室温下氢化粗物质与佩尔曼氏催化剂(0.1∶0.4，氢氧化钯∶碳黑，1.1g，1.5mmol)于MeOH(60.8mL，150mmol)中的溶液。接着抽空混合物，以氮气净化，经由Celite

过滤并浓缩，获得无色油状物。将此油状物溶于THF(30mL，400mmol)中并在室温下用甲硼烷-二甲硫醚络合物(1.3mL，15.0mmol)处理。将混合物加热到回流，保持5小时。冷却到室温后，缓慢添加MeOH(20mL)并通过旋转蒸发去除。再添加20mLMeOH并通过旋转蒸发去除。接着将残余物溶于EtOAc(100mL)中且以1N HCl和饱和NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。接着通过硅胶色谱法(含0-50％EtOAc的己烷)纯化所述物质，获得呈无色粘性固体状的标题化合物(924mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.21(宽单峰，1H)；7.16(m，1H)；6.98(m，1H)；4.76(宽单峰，2H)；4.24(m，2H)；2.89(m，1H)；2.80(m，2H)；1.72(m，2H)；1.60(m，2H)；1.47(s，9H)。

实例4

4-[4-氟-2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶

将DIAD(23.6μL，120μmol)添加到PPh₃(28.9mg，110μmol)于甲苯(533μL，5mmol)中的溶液中。短暂搅拌混合物，并添加4-(4-氟-2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.9mg，100μmol)。将此混合物与2，4，6-三氟苯酚(14.8mg)组合，在80℃下加热4小时，接着浓缩。使用1.25M HCl的EtOH溶液(1mL)使粗物质脱除保护基过夜。接着浓缩所得物质，并通过制备型HPLC纯化残余物，获得呈TFA盐形式的标题化合物(7.8mg，100％纯度)。MS m/z：C₁₈H₁₇F₄NO的[M+H]⁺计算值为340.12；实验值为340.0。

实例5

根据上述实例中所描述的程序，并替换适当起始物质和试剂，也制备出具有式Ib的化合物5-1到5-17：

实例6

根据上述实例中所描述的程序，并替换适当起始物质和试剂，也制备出具有式Ic的化合物6-1到6-7：

分析法1

hSERT、hNET和hDAT结合分析法

使用膜放射性配体结合分析法来测量经标记配体(³H-西酞普兰或³H-尼索西汀或³H-WIN35428)结合于由表达个别人重组转运体(hSERT或hNET或hDAT)的细胞制备的膜的竞争性抑制，以便测定测试化合物对转运体的pK_i值。

由表达hSERT、hNET或hDAT的细胞制备膜

在37℃下，于含5％CO₂的潮湿培育箱中，使分别经hSERT或hNET稳定转染的重组人胚肾(HEK-293)源性细胞系在补充有10％经透析FBS(对于hSERT)或FBS(对于hNET)、100μg/ml青霉素(penicillin)、100μg/ml链霉素(streptomycin)、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml氨基醣苷抗生素G418的DMEM培养基中生长。当培养物达到80％汇合时，于PBS(不含Ca²⁺和Mg²⁺)中充分洗涤细胞，并用5mM EDTA的PBS溶液剥离(lifted)。在4℃下，通过离心使细胞聚结成球，再悬浮于溶解缓冲液(含有1mMEDTA的10mM Tris-HCl，pH 7.5)中，均质化，通过离心使其聚结成球，接着再悬浮于50mM Tris-HCl(pH 7.5)和10％蔗糖中。使用伯乐公司(Bio-Rad)布莱德福德蛋白质分析试剂盒(Bradford Protein Assay kit)测定膜悬浮液中的蛋白质浓度。将膜急速冷冻并在-80℃下储存。自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)购买表达hDAT的中国仓鼠卵巢膜(CHO-DAT)且于-80℃下储存。

结合分析法

在96孔分析板中，于总体积为200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl，pH 7.4)中，利用0.5μg、1μg和3μg膜蛋白分别对SERT、NET和DAT进行结合分析法。使用在0.005-10nM(³H-西酞普兰)、0.01-20nM(³H-尼索西汀)和0.2-50nM(³H-WIN35428)范围内的12种不同浓度的放射性配体进行饱和结合研究，以分别测定³H-西酞普兰、³H-尼索西汀或³H-WIN35428的放射性配体K_d值。用1.0nM³H-西酞普兰、1.0nM ³H-尼索西汀或3.0nM ³H-WIN35428，以在10pM到100μM范围内的11种不同浓度的测试化合物进行置换分析法，由此测定测试化合物的pK_i值。

制备测试化合物的储备溶液(10mM的DMSO溶液)，并使用稀释缓冲液(50mMTris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)，0.1％BSA、400μM抗坏血酸)进行连续稀释。在1μM度洛西汀、1μM地昔帕明或10μM GBR12909(各溶于稀释缓冲液中)存在下，分别测定hSERT、hNET或hDAT分析法中非特异性放射性配体的结合。

在22℃下培育60分钟(或足以达成平衡的时期)之后，经用0.3％聚(乙烯亚胺)预处理的96孔UniFilter GF/B板快速过滤来收集膜，且用300μl洗涤缓冲液(4℃，50mMTris-HCl、0.9％NaCl，pH 7.5)洗涤6次。在室温下将板干燥过夜，添加约45μlMicroScint^TM-20(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))，并经由液体闪烁光谱法定量经结合放射能。使用GraphPad Prism软体包(格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software，Inc.)，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))分析竞争性抑制曲线和饱和等温线。由使用Prism GraphPad中的S形剂量反应(可变斜率)算法得到的浓度反应曲线得到IC₅₀值。由使用Prism GraphPad中的饱和结合全局拟合算法(Saturation Binding Global Fitalgorithm)得到的饱和等温线得到放射性配体的K_d值和B_max值。测试化合物的pK_i值(K_i的底数为10的负对数)是使用程-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)方程(程(Cheng)和普鲁索夫(Prusoff)(1973)生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)22(23)：3099-3108)：K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_d)(其中[L]＝放射性配体的浓度)，由最佳拟合IC₅₀值和放射性配体的K_d值计算得到。

在此分析法中测试所有上述化合物且发现其显示SERT pK_i≥7.9和NET pK_i≥8.0。

分析法2

hSERT、hNET和hDAT神经递质吸收分析法

使用神经递质吸收分析法来测量对于³H-血清素(³H-5-HT)、³H-去甲肾上腺素(³H-NE)和³H-多巴胺(³H-DA)吸收到表达个别转运体(hSERT、hNET或hDAT)的细胞中的竞争性抑制，以便测定测试化合物对转运体的pIC₅₀值。

³H-5-HT、³H-NE和³H-DA吸收分析法

在37℃下，于含5％CO₂的潮湿培育箱中，使分别经hSERT、hNET或hDAT稳定转染的HEK-293源性细胞系在补充有10％经透析FBS(对于hSERT)或FBS(对于hNET和hDAT)、100μg/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml氨基醣苷抗生素G418(对于hSERT和hNET)或800μg/ml(对于hDAT)的DMEM培养基中生长。当培养物达到80％汇合时，于PBS(不含Ca²⁺和Mg²⁺)中充分洗涤这些细胞，并用5mM EDTA的PBS溶液剥离。通过以1100rpm离心5分钟来收集细胞，通过再悬浮于PBS中来洗涤一次，接着离心。弃去上清液，并通过在含有HEPES(10mM)、CaCl₂(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和巴吉林(pargyline)(200μM)的室温克雷布-林格氏(Krebs-Ringer)碳酸氢盐缓冲液(pH 7.4)中小心研磨使细胞小球再悬浮。对于SERT、NET和DAT细胞系，细胞悬浮液中细胞的最终浓度分别为7.5×10⁴个细胞/毫升、1.25×10⁵个细胞/毫升和5.0×10⁴个细胞/毫升。

在96孔分析板中，于总体积为400μl的分析缓冲液(含有HEPES(10mM)、CaCl₂(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和巴吉林(200μM)的克雷布-林格氏碳酸氢盐缓冲液，pH 7.4)中，利用1.5×10⁴个和2.5×10⁴个细胞，分别对SERT和NET进行神经递质吸收分析法。用在10pM到100μM范围内的11种不同浓度进行竞争分析法以测定测试化合物的pIC₅₀值。制备测试化合物的储备溶液(10mM的DMSO溶液)，并使用50mMTris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)、0.1％BSA、400μM抗坏血酸制备连续稀释液。在37℃下，将测试化合物与个别细胞一起培育30分钟，随后添加经放射性标记的神经递质³H-5-HT(20nM最终浓度)、³H-NE(50nM最终浓度)或³H-DA(100nM最终浓度)。在2.5μM度洛西汀或2.5μM地昔帕明(各溶于稀释缓冲液中)存在下，分别测定hSERT、hNET或hDAT分析法中的非特异性神经递质吸收。

在37℃下与放射性配体一起培育10分钟之后，经用1％BSA预处理的96孔UniFilterGF/B板快速过滤来收集细胞，并用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)洗涤6次。在37℃下将板干燥过夜，添加约45μl MicroScint^TM-20(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))，并经由液体闪烁光谱法定量并入的放射能。使用GraphPad Prism软体包(格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software，Inc.)，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))分析竞争性抑制曲线。由使用Prism GraphPad中的S形剂量反应(可变斜率)算法得到的浓度反应曲线得到IC₅₀值。

分析法3

离体SERT和NET转运体占有率研究

使用离体放射性配体结合和神经递质吸收分析法来测定体内投予(短期或长期)测试化合物之后所选脑区中SERT和NET的体内占有率。在(经静脉内、腹膜内、经口、皮下或其它途径)投予适当剂量(0.0001mg/kg到100mg/kg)测试化合物之后，在特定时间点(10分钟到48小时)，借助断头术对大鼠(每组≥n＝4)实施安乐死，且在冰上解剖大脑。解剖相关脑区，冷冻且于-80℃下储存待用。

离体SERT和NET放射性配体结合分析法

对于离体放射性配体结合分析法，监测SERT(³H-西酞普兰)和NET-(³H-尼索西汀)选择性放射性配体与由经媒剂和测试化合物处理的动物制备的大鼠脑粗匀浆的初始缔合速率(参见海斯(Hess)等人(2004)药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)310(2)：488-497)。通过在0.15mL(每毫克湿重)含有50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)的缓冲液中均质化冷冻组织片来制备粗脑组织匀浆。在96孔分析板中，于总体积为200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025％BSA，pH 7.4)中，利用650μg湿重的组织(相当于25μg蛋白质)进行放射性配体缔合分析法。将匀浆分别与³H-西酞普兰(3nM)和³H-尼索西汀(5nM)一起培育5分钟，随后经用0.3％聚(乙烯亚胺)预处理的96孔UniFilter GF/B板快速过滤来终止分析。随后用300μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，pH 7.4，4℃)洗涤滤板6次。在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明存在下，分别测定³H-西酞普兰或³H-尼索西汀的非特异性放射性配体结合。在室温下将板干燥过夜，添加约45μlMicroScint^TM-20(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))，并经由液体闪烁光谱法定量经结合放射能。使用GraphPad Prism软体包(格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software，Inc.)，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))，通过线性回归测定³H-西酞普兰和³H-尼索西汀的初始缔合速率。测定放射性配体与经媒剂处理动物的脑组织匀浆的平均缔合速率。随后使用以下方程式测定测试化合物的占有率％：

占有率％＝100×(1-(经测试化合物处理的组织的初始缔合速率/经媒剂处理的组织的平均缔合速率))

通过将测试化合物的剂量的log 10对占有率％绘图来测定ED₅₀值。由使用GraphPadPrism中的S形剂量反应(可变斜率)算法得到的浓度反应曲线得到ED₅₀值。

离体SERT和NET吸收分析法

使用离体神经递质吸收分析法(其中³H-5-HT或³H-NE被吸收到由经媒剂和测试化合物处理的动物制备的大鼠脑粗匀浆中)来测量体内SERT和NET转运体占有率(参见黄(Wong)等人(1993)神经心理药理学(Neuropsychopharmacology)8(1)：23-33)。在22℃下，通过在0.5mL(每毫克湿重)含有0.32M蔗糖、200μM抗坏血酸和200μM巴吉林的10mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中均质化冷冻组织片，来制备粗脑组织匀浆。在96孔Axygen板中，于总体积为350μl的分析缓冲液(含有10mM HEPES、2.2mMCaCl₂、200μM抗坏血酸和200μM巴吉林的克雷布-林格氏碳酸氢盐缓冲液，pH 7.4)中利用50μg蛋白质进行神经递质吸收分析法。在37℃下将匀浆分别与³H-5-HT(20nM)和³H-NE(50nM)一起培育5分钟，随后经用1％BSA预处理的96孔UniFilter GF/B板快速过滤来终止分析。以650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)洗涤板6次且在37℃下干燥过夜，随后添加约45μl MicroScint^TM-20(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))。经由液体闪烁光谱法定量并入的放射能。在平行分析法中测定非特异性神经递质吸收，其中组织匀浆在4℃下与³H-5-HT(20nM)或³H-NE(50nM)一起培育5分钟。

分析法4

其它分析法

用于评估测试化合物的药理学性质的其它分析法包括(但不限于)：利用由表达hSERT或hNET的细胞制备的膜进行的冷配体结合动力学分析法(穆托斯基(Motulsky)和马汉(Mahan)(1984)分子药理学(Molecular Pharmacol.)25(1)：1-9)；使用经放射性标记(例如经氚化)的测试化合物进行的常规膜放射性配体结合分析法；使用例如来自啮齿动物或人脑的天然组织进行的放射性配体结合分析法；使用人类或啮齿动物血小板进行的神经递质吸收分析法；使用来自啮齿动物脑的粗或纯突触体标本进行的神经递质吸收分析法。

分析法5

福尔马林爪测试

评估化合物抑制由50μl福尔马林(5％)注射液引起的行为反应的能力。将金属带固定于雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(200-250g)的左后足，并使每只大鼠在塑料圆筒(15cm直径)内适应金属带60分钟。利用医药学上可接受的媒剂制备化合物，并在预先指定的时间全身(经腹膜内、经口)投予，随后进行福尔马林激发。使用自动伤痛刺激分析器(automated nociception analyzer)(美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校麻醉学研究会(UCSD Anesthesiology Research)，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))在连续60分钟内对由经注射(扎带)后爪退缩组成的自发性伤痛刺激行为进行计数。通过比较经媒剂处理与经化合物处理大鼠的退缩次数来测定测试物的抗伤痛刺激性(贾克沙(Yaksh)等人，“用于福尔马林伤痛刺激生物分析法中的自动退缩检测系统(Anautomated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay)”(2001)应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)90(6)：2386-2402)。

分析法6

脊髓神经结扎模型

评估化合物逆转由神经损伤诱发的触诱发痛(对无害机械刺激的增大的敏感性)的能力。如金(Kim)和张(Chung)的“大鼠中由部分脊髓神经结扎引起的周围神经病变的实验模型(An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentalspinal nerve ligation in the rat)”(1992)疼痛杂志(Pain)50(3)：355-363中所述，以手术方式准备雄性斯普拉-道来大鼠。机械敏感性是以在神经损伤之前和之后对无害机械刺激的50％缩回反应测定(查普兰(Chaplan)等人，“大鼠爪触诱发痛的定量评估(Quantitativeassessment of tactile allodynia in the rat paw)”(1994)神经科学方法杂志(J.Neurosci.Methods)53(1)：55-63)。手术后1到4周，利用医药学上可接受的媒剂制备化合物且全身(经腹膜内、经口)投予。在处理之前和之后神经损伤诱发的机械敏感性程度作为化合物的抗伤痛刺激性的指标。

尽管已参照本发明的具体方面或实施例描述本发明，但所属领域技术人员应了解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可进行多种变化或可取代等效物。另外，在适用的专利状况和条例许可的情况下，本文中引用的所有公开案、专利和专利申请案都以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同各文献是以引用的方式个别地并入本文中一般。

Claims (36)

1.一种式I化合物，

其中：a为0、1、2、3或4；各R¹独立地为卤基；R³为氢、卤基或-C_1-6烷基；R⁴、R⁵和R⁶独立地为氢或卤基；或其医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R³为氢、氟、氯或甲基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴为氢、氟、氯或溴。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵为氢或氟。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁶为氢、氟、氯或溴。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中a为0。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R³为氢、氟、氯或甲基；R⁴为氢、氟、氯或溴；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟、氯或溴。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中a为0，R³和R⁵都为氢，且R⁴和R⁶都为氟。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中a为1。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R¹为氟。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中R³为氢或氟；R⁴为氢或氟；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟或氯。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中a为2。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R¹为氟。

14.根据权利要求12所述的化合物，其中R³为氢或氟；R⁴为氢或氟；R⁵为氢或氟；且R⁶为氢、氟或氯。

15.根据权利要求1所述的化合物，其显示SERT pK_i≥7.9及NET pK_i≥8。

16.一种式II化合物，

其中：

(a)R³和R⁵都为氢且：

(i)R⁴为氟，R⁶为氟，且a为0；

(ii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟或6-氟；

(iii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为2，且R¹为氟；

(iv)R⁴为氟，R⁶为氯，且a为0；

(v)R⁴为氯，R⁶为氟，且a为0；或

(vi)R⁴为溴，R⁶为氯，且a为0；或

(b)R³和R⁴都为氢，R⁵为氟，R⁶为氯，且：

(i)a为0；

(ii)a为1，且R¹为5-氟；或

(iii)a为2，且R¹为氟；或

(c)R⁴和R⁵都为氢，R⁶为氟且；

(i)R³为氟，且a为0；

(ii)R³为氟，a为1，且R¹为3-氟或5-氟；

(iii)R³为氟，a为2，且R¹为氟；或

(iv)R³为氯或甲基，且a为0；或

(d)R³、R⁴和R⁵都为氢，且：

(i)R⁶为H，且a为0；

(ii)R⁶为H，a为1，且R¹为5-氟；

(iii)R⁶为氟，且a为0；

(iv)R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟或5-氟；

(v)R⁶为氟，a为2，且R¹为氟；

(vi)R⁶为氯，且a为0；

(vii)R⁶为氯，a为1，且R¹为4-氟或6-氟；

(viii)R⁶为氯，a为2，且R¹为氟；或

(ix)R⁶为溴，且a为0；

或其医药学上可接受的盐。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R³和R⁵都为氢，且：

(i)R⁴为氟，R⁶为氟，且a为0；

(ii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟、5-氟或6-氟；

(iii)R⁴为氟，R⁶为氟，a为2，且R¹为氟；

(iv)R⁴为氟，R⁶为氯，且a为0；

(v)R⁴为氯，R⁶为氟，且a为0；或

(vi)R⁴为溴，R⁶为氯，且a为0。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R⁴为氟，R⁶为氟且a为0。

19.根据权利要求16所述的化合物，其中R³和R⁴都为氢，R⁵为氟，R⁶为氯，且：

(i)a为0；

(ii)a为1且R¹为5-氟；或

(iii)a为2且R¹为氟。

20.根据权利要求16所述的化合物，其中R⁴和R⁵都为氢，R⁶为氟，且；

(i)R³为氟，且a为0；

(ii)R³为氟，a为1，且R¹为3-氟或5-氟；

(iii)R³为氟，a为2，且R¹为氟；或

(iv)R³为氯或甲基，且a为0。

21.根据权利要求16所述的化合物，其中R³、R⁴和R⁵都为氢，且：

(i)R⁶为H，且a为0；

(ii)R⁶为H，a为1，且R¹为5-氟；

(iii)R⁶为氟，且a为0；

(iv)R⁶为氟，a为1，且R¹为4-氟或5-氟；

(v)R⁶为氟，a为2，且R¹为氟；

(vi)R⁶为氯，且a为0；

(vii)R⁶为氯，a为1，且R¹为4-氟或6-氟；

(viii)R⁶为氯，a为2，且R¹为氟；或

(ix)R⁶为溴，且a为0。

22.一种式III化合物，其适用于合成根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物：

其中P表示氨基保护基；或其盐。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中a为0，R³和R⁵都为氢，且R⁴和R⁶都为氟。

24.一种制备根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物的方法，所述方法包含使式III化合物：

或其盐脱除保护基，其中P表示氨基保护基；以提供式II或式I化合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其中a为0，R³和R⁵都为氢，且R⁴和R⁶都为氟。

26.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。

27.根据权利要求26所述的医药组合物，其进一步包含第二治疗剂。

28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述第二治疗剂选自抗阿兹海默氏病剂(anti-Alzheimer′s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病剂(anti-Parkinson′sagent)、血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂、非类固醇消炎剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片激动剂、类鸦片拮抗剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、交感神经抑制剂及其组合。

29.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药物，其中所述药物适用于治疗疼痛障碍、抑郁症、情感障碍、注意力不足过动症、认知障碍、压力性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症和与绝经相关的血管舒缩症状。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述疼痛障碍为神经痛或纤维肌痛。

31.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物适用于治疗注意力不足过动症。

32.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药物，其中所述药物适用于治疗慢性下背痛或骨关节炎。

33.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药物，其中所述药物适用于抑制血清素再吸收。

34.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造药物，其中所述药物适用于抑制去甲肾上腺素再吸收。

35.一种在生物分析法中评估测试化合物的体外方法，其包含：

(a)用测试化合物进行生物分析法以提供第一分析值；

(b)用根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物进行所述生物分析法以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；和

(c)将来自步骤(a)的所述第一分析值与来自步骤(b)的所述第二分析值相比较。

36.根据权利要求35所述的体外方法，其中所述生物分析法为血清素或去甲肾上腺素再吸收分析法。