PT2358675E - Compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina - Google Patents

Compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina Download PDF

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Daniel D Long
Lori Jean Patterson
Eric L Stangeland
Sheila Zipfel
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE 4—[2—(2—FLUOROFENOXIMETIL)FENIL]PIPERIDINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina tendo actividade como inibidores da recaptação da serotonina (5-HT) e da norepinefrina (NE). A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e processos e intermediários para preparar esses compostos. São descritos métodos de utilização desses compostos para tratar um distúrbio de dor, tal como dor neuropática e outras doenças.
ESTADO DA TÉCNICA A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais de tecidos ou descrita em termos desses danos (International Association for the Study of Pain (IASP), Pain Terminology). A dor crónica persiste para além da dor aguda ou para além do tempo esperado para um ferimento sarar (American Pain Society. “Pain Control in the Primary Care Setting2006:15) . A dor neuropática é uma dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou uma disfunção no sistema nervoso. A dor neuropática periférica ocorre quando a lesão ou a 1 e a dor disfunção afecta o sistema nervoso periférico neuropática central quando a lesão ou a disfunção afecta o sistema nervoso central (IASP). São actualmente utilizados vários tipos de agentes terapêuticos para tratar a dor neuropática incluindo, por exemplo, antidepressivos triciclicos (TCA), inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRI), ligandos do canal de cálcio (e. g., gabapentina e pregabalina), lidocaína tópica e agonistas opióides (e. g., morfina, oxicodona, metadona, levorfanol e tramadol). No entanto, a dor neuropática pode ser muito difícil de tratar com, na melhor das hipóteses, não mais de 40-60% dos doentes a obterem alívio parcial da sua dor (Dworkin et al., (2007) Pain 132:23 7-251). Além disso, todos os agentes terapêuticos actualmente utilizados para tratar a dor neuropática têm vários efeitos secundários (e. g., náusea, sedação, vertigem e sonolência) que podem limitar a sua eficácia em alguns doentes (Dworkin. et al., supra). O documento W02004/087155 descreve inibidores da recaptação da norepinefrina. Os SNRI, tal como duloxetina e venlafaxina, são frequentemente utilizados como terapia de primeira de linha para tratar a dor neuropática. Estes agentes inibem a recaptação tanto da serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) como da norepinefrina (NE) por ligação aos transportadores da serotonina e da norepinefrina (respectivamente, SERT e NET). No entanto, tanto a duloxetina como a venlafaxina têm uma afinidade mais elevada para SERT em relação a NET (Vaishnavi et al. (2004)
Biol. Psychiatry 55(3):320-322).
Os estudos pré-clínicos sugerem que possa ser necessária a inibição tanto de SERT como de NET para o tratamento maximamente 2 eficaz de estados de dor neuropática e outros crónicos (Jones et al., (2006) Neuropharmacology 51 (7-8):1172-1180; Vickers et al., (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235; Fishbain et al., (2000) Paln Med. 1(4):310-316,- e Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:S15-S19). No entanto, em estudos clínicos, foi descrito que a inibição de SERT está relacionada com náuseas e outros efeitos secundários (Greist et al., (2004) Clin. Ther. 26(9):1446-1455). Deste modo, é esperado que agentes terapêuticos tendo uma afinidade mais equilibrada para SERT e NET ou uma afinidade para NET ligeiramente mais elevada sejam particularmente úteis para tratar a dor crónica produzindo menos efeitos secundários, tal como náusea.
Deste modo, uma existe necessidade para novos compostos que sejam úteis para tratar a dor crónica, tal como a dor neuropática. Em particular uma existe uma necessidade para novos compostos que sejam úteis para tratar a dor crónica e que tenham efeitos secundários reduzidos, tal como náusea. Existe também uma necessidade para novos compostos de actuação dual que inibam tanto SERT como NET com afinidade elevada (e. g., pKi ^8,0 ou Ki ^ 10 nM) e inibição equilibrada (e. g., uma proporção entre Ki de ligação SERT/NET de 0,1 a 100).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos que revelaram possuir actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina. Consequentemente, é esperado que os compostos da invenção sejam úteis e vantajosos como agentes terapêuticos dessas doenças e distúrbios que podem ser tratados pela inibição 3 do transportador da serotonina e/ou da norepinefrina, tal como dor neuropática.
Um aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula I:
(I) em que: a é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R1 é independentemente halogéneo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, ou -alquiloCi-6; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio ou halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula II:
(«) em que: (a) R3 e R5 são hidrogénio e: 4 (i) R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0; (ii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro; (iv) R4 é fluoro, R6 é cloro e a é 0; (v) R4 é cloro, R6 é fluoro e a é 0; ou (vi) R4 é bromo, R6 é cloro e a é 0; ou (b) R3 e R4 são hidrogénio, R5 é fluoro, R6 é cloro, e: (i) a é 0; (ii) a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; ou (iii) a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; ou (c) R4 e R5 são hidrogénio, R6 é fluoro e; (i) R3 é fluoro e a é 0; (ii) R3 é fluoro, a é 1 e R1 é 3-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R3 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; ou (iv) R3 é cloro ou metilo e a é 0; ou 5 (d) R3, R4 e R5 sao hidrogénio e: (i) R6 é H e a é 0; (ii) R6 é H, a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; (iii) R6 é fluoro e a é 0; (iv) R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro ou 6-fluoro; (v) R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro ou 4,6-difluoro; (vi) R6 é cloro e a é 0; (vii) R6 é cloro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 6-fluoro ou 5-trifluorometilo; (viii) R6 é cloro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro; ou (ix) R6 é bromo e a é 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção. Essas composições podem conter opcionalmente outros agentes activos tais como agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes anti-Parkinson, inibidores duais da recaptação de serotonina-norepinefrina, agentes anti-inflamatórios não 6 esteróides, inibidores da recaptação da norepinefrina, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores selectivos da recaptação da serotonina, bloqueadores do canal de sódio, simpatoliticos e suas combinações. Consequentemente, em ainda um outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica compreende um composto da invenção, um segundo agente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Um outro aspecto da invenção refere-se a uma combinação de agentes activos, compreendendo um composto da invenção e um segundo agente activo. Os compostos da invenção podem ser formulados em conjunto ou separadamente do ou dos agentes adicionais. Quando formulados separadamente, pode ser incluído um veículo farmaceuticamente aceitável com o ou os agentes) adicionais. Deste modo, ainda um outro aspecto da invenção refere-se a uma combinação de composições farmacêuticas, compreendendo a combinação: uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um primeiro veículo farmaceuticamente aceitável e uma segunda composição farmacêutica compreendendo um segundo agente activo e um segundo veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se também a um kit contendo essas composições farmacêuticas, por exemplo, em que as primeiras e segundas composições farmacêuticas são composições farmacêuticas separadas.
Os compostos da invenção possuem actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina e consequentemente é esperado que sejam úteis como agentes terapêuticos para tratar doentes sofrendo de uma doença ou distúrbio que é tratado pela inibição do transportador da serotonina e/ou da norepinefrina. Deste modo, um aspecto da invenção encontra utilidade num método para tratar: um distúrbio 7 de dor, tais como dor neuropática ou fibromialgia; um distúrbio depressivo, tal como depressão severa; um distúrbio afectivo, tal como um distúrbio de ansiedade; distúrbio da hiperactividade do défice da atenção; um distúrbio cognitivo, tal como demência; incontinência urinária do stress; sindrome da fadiga crónica; obesidade; ou sintomas vasomotores associados à menopausa, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostos da invenção. A invenção encontra também utilidade num método para inibir a recaptação da serotonina num mamifero compreendendo administrar ao mamifero, uma quantidade de um composto da invenção inibidora do transportador da serotonina; um método para inibir a recaptação da norepinefrina num mamifero compreendendo administrar ao mamifero, uma quantidade de um composto da invenção inibidora do transportador da norepinefrina; e um método para inibir a recaptação da serotonina e a recaptação da norepinefrina num mamífero compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da invenção inibidora do transportador da serotonina e do transportador da norepinefrina.
Dos compostos de fórmula I, os compostos de interesse particular são os que têm uma constante de inibição (pKi) para SERT superior ou igual a cerca de 7,9 e uma constante de inibição (pKi) para NET superior ou igual a cerca de 8,0. Numa outra forma de realização, os compostos de interesse têm uma actividade para SERT e para NET equilibrada, i. e., têm o mesmo valor de pKi tanto para SERT como para NET ± 0,5. Além disso os compostos de interesse particular são os que têm valores de pICso para a inibição da recaptação da serotonina superiores ou iguais a cerca de 7,0 e valores de pIC5o para a inibição da recaptação da norepinefrina superiores ou iguais a cerca de 7,0.
Uma vez que os compostos da invenção possuem actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina, esses compostos são também úteis como ferramentas de investigação. Consequentemente, a invenção encontra utilidade em métodos de utilização dos compostos da invenção como ferramentas de investigação, compreendendo realizar um ensaio biológico utilizando um composto da invenção. Os compostos da invenção podem ser também utilizados para avaliar novos compostos químicos. Deste modo, a invenção encontra utilidade num método de avaliar um composto de teste num ensaio biológico, compreendendo: (a) realizar um ensaio biológico com um composto de teste para proporcionar um primeiro valor de ensaio; (b) realizar o ensaio biológico com um composto da invenção para proporcionar um segundo valor de ensaio; em que o passo (a) é realizado antes, após ou simultaneamente ao passo (b) ; e (c) comparar o valor do primeiro ensaio do passo (a) com o valor do segundo do ensaio do passo (b). Os ensaios biológicos característicos incluem um ensaio de recaptação da serotonina e um ensaio de recaptação da norepinefrina. A invenção encontra ainda utilidade num método para estudar um sistema biológico ou uma amostra compreendendo transportadores da serotonina, transportadores da norepinefrina ou ambos, compreendendo o método: (a) fazer contactar o sistema biológico ou amostra com um composto da invenção; e (b) determinar os efeitos causados pelo composto ao sistema biológico ou à amostra. A invenção refere-se também a processos e intermediários úteis para preparar compostos da invenção. Consequentemente, um aspecto da invenção refere-se a processos para preparar 9 compostos de fórmula I, compreendendo o processo desproteger um composto de fórmula III:
(III) ou um seu sal, em que P é um grupo protector de amino para proporcionar compostos de fórmula I ou II, em que a, R1 e R3 6 são como definidos, respect ivamente, para as fórmulas I ou II. Em outros aspectos, a invenção refere-se a novos intermediários utilizados nesses processos.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos da invenção para a utilização em terapia, especialmente para o tratamento de distúrbios de dor, distúrbios depressivos, distúrbios afectivos, distúrbio da hiperactividade do défice da atenção, distúrbios cognitivos, incontinência urinária do stress. Os compostos podem ser utilizados para inibir a recaptação da serotonina num mamífero ou para inibir a recaptação da norepinefrina num mamífero. Os compostos da invenção podem ser também utilizados como ferramentas de investigação. São aqui divulgados outros aspectos e formas de realização da invenção. 10
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Quando se descrevem os compostos, composições, métodos e processos da invenção, os seguintes termos têm os significados seguintes a menos que indicado de outra forma. Adicionalmente, como aqui utilizado, as formas singulares "um", "uma" e "o(a)" incluem as formas plurais correspondentes a menos que o contexto da utilização determine claramente de outra forma. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" pretendem ser inclusivos e significar que podem existir elementos adicionais para além dos elementos listados. Todos os números expressando quantidades dos ingredientes, propriedades tal como o peso molecular, condições de reacção e outras utilizadas aqui devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de", a menos que indicado de outra forma.
Consequentemente, os números aqui estabelecidos abaixo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades pretendidas planeadas para serem obtidas pela presente invenção. Pelo menos e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina dos equivalentes ao âmbito das reivindicações, cada número deve ser pelo menos interpretado à luz dos dígitos significativos descritos e por aplicação de técnicas de arredondamento normais. 0 termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto saturado monovalente que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de outra forma, esses grupos alquilo contêm tipicamente 1 a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -alquiloCi_21 -alquiloCi_3, -alquiloCi_4, -alquiloCi_6 e -alquiloCi-s · Os grupos alquilo representativos incluem, a título 11 de exemplo, metilo, etilo, Λ-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e semelhantes.
Quando é pretendido um número específico de átomos de carbono para um termo particular aqui utilizado, o número de átomos de carbono é mostrado como subscrito seguinte ao termo. Por exemplo, o termo "-alquiloCi-6" significa um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono e o termo "-alquilenoCi-4" significa um grupo alquileno tendo 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de carbono estão em qualquer configuração aceitável. 0 termo "alquileno" significa um grupo hidrocarboneto divalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de outra forma, esses grupos alquileno contêm tipicamente 0 a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -alquilenoCo-i, -alquileno C0-2, -alquilenoCo-3, -alquilenoCo-6, -alquilenoCi-4, -alquilenoC2-4 e -alquilenoCi_6. Os grupos alquileno representativos incluem, a título de exemplo, metileno, etano-1,2-di-ilo ("etileno"), propano-1,2-di-ilo, propano-1,3-di-ilo, butano-1,4-di-ilo, pentano-1,5-di-ilo e semelhantes. É entendido que quando o termo alquileno inclui zero carbonos tal como -alquilenoCo-i-, -alquilenoCo-3_ ou -alquilenoCo-6“r esses termos pretendem incluir a ausência de átomos de carbono, i. e., o grupo alquileno não está presente excepto por uma ligação covalente unindo os grupos separados pelo termo alquileno. O termo "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações triplas 12 carbono-carbono. A menos que definido de outra forma, esses grupos alcinilo contêm tipicamente 2 a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -alciniloC2-4, -alciniloC2-6 e -alciniloC3_io. Os grupos alcinilo representativos incluem, a titulo de exemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo e semelhantes. O termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, a frase "de fórmula", "tendo a fórmula" ou "tendo a estrutura" não pretende ser limitante e é utilizada da mesma forma que o termo "compreendendo" é normalmente utilizado. O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material que não é inaceitável biologicamente ou de outra forma quando utilizado na invenção. Por exemplo, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material que pode ser incorporado numa composição e administrado a um doente sem causar efeitos biológicos inaceitáveis ou interagir de uma forma inaceitável com outros componentes da composição. Esses materiais farmaceuticamente aceitáveis estão tipicamente de acordo com padrões necessários de testes toxicológicos e de preparação e incluem os materiais identificados como ingredientes inactivos adequados pela U.S. Food and Drug Administration. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal preparado a partir de uma base ou de um ácido que é aceitável para a administração para um doente, tal como um mamífero (e. g., sais tendo segurança aceitável em mamíferos para um determinado regime de dosagem). No entanto, é entendido que não 13 é necessário que os sais abrangidos pela invenção sejam sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de compostos intermediários que não se destinam a administração a um doente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, quando o composto de fórmula I contém tanto uma parte básica, tal como uma amina, como uma parte acidica tal como um ácido carboxilico, podem ser formados zwiteriões e estão incluídos dentro do termo "sal" como aqui utilizado. Os sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio e zinco e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, IV-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, iV-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Os sais derivados de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos bórico, carbónico, halogenídrico (bromídrico, clorídrico, fluorídrico ou idodídrico), nítrico, fosfórico, sulfâmico e sulfúrico. Os sais derivados de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos hidroxílicos alifáticos (e. g. , ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico e tartárico), ácidos monocarboxílicos alifáticos (e. g., ácidos 14 acético, butírico, ácido fórmico, propiónico e trifluoroacético), aminoácidos (e. g., ácidos aspártico e glutâmico), ácidos carboxilicos aromáticos (e. g., ácidos benzóico, p-clorobenzóico, difenilacético, gentisico, hipúrico e trifenilacético), ácidos hidroxílicos aromáticos (e. g. , ácidos o-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzóico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilico e 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxilicos (e. g., ácidos fumárico, maleico, oxálico e succinico), glucurónico, mandélico, múcico, nicotinico, orótico, pamóico, pantoténico, ácidos sulfónicos (e. g. , ácidos benzenossulfónico, canforsulfónico, edisilico, etanossulfónico, isetiónico, metanossulfónico, naftalenossulfónico, naftaleno-1,5-dissulfónico, naftaleno-2,6-dissulfónico e p-toluenossulfónico), ácido xinafóico e semelhantes. 0 termo "solvato" significa um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, e. g., um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma ou mais moléculas de um solvente. Esses solvatos são tipicamente sólidos cristalinos tendo uma proporção molar substancialmente fixa entre soluto e solvente. Os solventes representativos incluem, a titulo de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético e semelhantes. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para realizar o tratamento quando administrada a um doente com necessidade deste, i. e., a quantidade de fármaco necessária para obter o efeito terapêutico pretendido. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar dor neuropática é uma quantidade de composto necessária, por exemplo, para reduzir, suprimir, eliminar ou 15 prevenir os sintomas da dor neuropática ou tratar a causa subjacente à dor neuropática. Por outro lado, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para obter um resultado pretendido, que pode não ser necessariamente um resultado terapêutico. Por exemplo, num estudo de um sistema compreendendo um transportador da norepinefrina, uma "quantidade eficaz" pode ser a quantidade necessária para inibir a recaptação da norepinefrina. 0 termo "tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado significa o tratar ou o tratamento de uma doença ou patologia médica (tal como dor neuropática) num doente, tal como um mamífero (particularmente um humano) , que inclui um ou mais do seguinte: (a) prevenir a ocorrência da doença ou da patologia médica, i. e., tratamento profiláctico de um doente; (b) melhorar a doença ou patologia médica, i. e., eliminar ou causar a regressão da doença ou da patologia médica num doente; (c) suprimir a doença ou a patologia médica, i. e., retardar ou parar o desenvolvimento da doença ou da patologia médica num doente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou da patologia médica num doente. Por exemplo, o termo "tratar a dor neuropática" irá incluir a prevenção da ocorrência da dor neuropática, a melhoria da dor neuropática, a supressão da dor neuropática e o alívio dos sintomas da dor neuropática. 0 termo "doente" pretende incluir os mamíferos, tais como os humanos, que têm necessidade de tratamento ou de prevenção de doença, que estão a ser presentemente tratados para a prevenção de doença ou o tratamento de uma doença ou de uma patologia médica específica, assim como indivíduos de teste em que os compostos da invenção estão a ser avaliados ou a ser utilizados num ensaio, por exemplo um modelo animal. 16
Todos outros termos aqui utilizados pretendem ter o seu significado comum como entendido pelos comuns especialistas na técnica à qual estes pertencem.
Num aspecto, esta invenção refere-se a compostos de fórmula I:
R3 R4 a) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, o termo "composto da invenção" ou "compostos da invenção" inclui em todos os compostos abrangidos pelas fórmulas I, II e III, tais como espécies representadas nas fórmulas lia, Ilb, IIc e Ild e quaisquer outras subespécies dessas fórmulas. Além disso, quando um composto da invenção contém um grupo básico ou acídico (e. g., grupos amino ou carboxilicos), o composto pode existir como uma base livre, ácido livre, zwiterião ou em várias formas de sal. Todas essas formas de sal estão incluídas dentro do âmbito da invenção. Consequentemente, os especialistas na técnica irão reconhecer que a referência a compostos aqui, por exemplo, referência a um "composto da invenção" ou a um "composto de fórmula I" inclui um composto de fórmula I assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis desse composto a menos que indicado de outra forma. 17
Além disso, os solvatos estão também incluídos dentro do âmbito desta invenção.
Os compostos da invenção, assim como os compostos utilizados na sua síntese, podem também incluir compostos marcados isotopicamente, i. e., em que um ou mais átomos foram enriquecidos por átomos tendo uma massa atómica diferente da massa atómica predominantemente encontrada na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18H, 17H, 35S, 36C1 e 18F. São de particular interesse compostos de fórmula I enriquecidos em trítio ou carbono 14 que podem ser utilizados, por exemplo, em estudos de distribuição em tecidos; compostos de fórmula I enriquecidos em deutério especialmente num local de metabolismo resultando, por exemplo, em compostos tendo uma maior estabilidade metabólica; e compostos de fórmula I enriquecidos num isótopo emissor de I ~ 11 IO 1 C 11 ,, positroes, tal como C, F, 0 e N, que podem ser utilizados, por exemplo, em estudos de Topografia de Emissão de Positrão (PET).
Os compostos da invenção revelaram possuir actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina. Entre outras propriedades, é esperado que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para tratar a dor crónica, tal como a dor neuropática. Pode ser realizada uma terapia dupla, i. e., actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina, utilizando um componente único activo, combinando actividade dual num único composto. Uma vez que as composições farmacêuticas contendo um componente activo são tipicamente mais fáceis de formular do que 18 composições contendo dois componentes activos, essas composições de componente único proporcionam uma vantagem significativa em relação a composições contendo dois componentes activos.
Muitos inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina combinados (SNRI) são mais selectivos para SERT do que para NET. Por exemplo, milnaciprano, duloxetina e venlafaxina apresentam, respectivamente, uma selectividade de 2,5 vezes, 10 vezes e 100 vezes (medida como pKi) para SERT em relação a NET. Alguns, no entanto, são menos selectivos, tal como a bicifadina, que tem um pKi para SERT de 7,0 e um pKi para NET de 6,7. Uma vez que pode ser desejável evitar compostos selectivos, numa forma de realização da invenção os compostos têm uma actividade para SERT e para NET mais equilibrada, i. e., têm o mesmo valor de pKi tanto para SERT como para NET ± 0,5.
Os compostos aqui descritos foram tipicamente denominados utilizando a caracteristica AutoNom do software disponível comercialmente MDL® ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, Califórnia). Tipicamente, os compostos da invenção foram denominados como 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidinas. A numeração parcial dos compostos aqui descritos é como se segue: 4
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FORMAS DE REALIZAÇAO REPRESENTATIVAS
Os seguintes substituintes e valores pretendem proporcionar exemplos representativos de vários aspectos e formas de realização da invenção. Estes valores representativos pretendem definir e ilustrar adicionalmente esses aspectos e formas de realização e não pretendem excluir outras formas de realização ou limitar o âmbito da invenção. No que a isto respeita, a representação em que é preferido um valor ou um substituinte particular não pretende de modo algum excluir outros valores ou substituintes da invenção a menos que indicado especificamente.
Num aspecto, esta invenção refere-se a compostos de fórmula I:
Em compostos de fórmula I, o número inteiro pode ser 0, 1, 2, 3 ou 4. Cada R1 é independentemente halogéneo ou trifluorometilo. R3 é hidrogénio, halogéneo, ou -alquiloCi-6. R\ R5 e R6 são independentemente hidrogénio ou halogéneo. Os grupos halogéneo característicos incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos -alquiloCi-6 caracteristicos incluem -CH3, -CH2CH3 e -CH(CH3)2. Numa forma de realização, R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo. Numa forma de realização, R4 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo. Numa forma de realização, R5 é hidrogénio ou flúor. Numa forma de realização, R6 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo. 20
Numa forma de realizaçao dos compostos de fórmula I, a é 0. Isto pode ser representado como a fórmula Ia:
(Ia)
Numa forma de realização dos compostos de fórmula Ia, R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo; R4 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I, a é 1. Isto pode ser representado como fórmula Ib:
Numa forma de realização dos compostos de fórmula Ib, R1 é 3-fluoro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro. Numa outra forma de realização, de compostos de fórmula Ib, R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio ou flúor; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, flúor ou cloro. 21
Em ainda uma outra forma de realizaçao dos compostos de fórmula I, a é 2. Isto pode ser representado como fórmula Ic:
Numa forma de realização dos compostos de fórmula Ic, R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro. Numa outra forma de realização, de compostos de fórmula Ib, R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio ou flúor; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, fluor ou cloro.
Num aspecto particular da invenção, os compostos de fórmula I apresentam um pKi para SERT >7,9 e um pKi para NET > 8.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a compostos de fórmula II:
em que: 22 (II) (a) R3 e R5 sao hidrogénio e: (i) R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0; (ii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-4,6-difluoro ou 5,6-difluoro; (iv) R4 é fluoro, R6 é cloro e a é 0; (v) R4 é cloro, R6 é fluoro e a é 0; ou (vi) R4 é bromo, R6 é cloro e a é 0; ou (b) R3 e R4 são hidrogénio, R5 é fluoro, R6 é cloro (i) a é 0; (ii) a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; ou (iii) a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; ou (c) R4 e R5 são hidrogénio, R6 é fluoro e; (i) R3 é fluoro e a é 0; (ii) R3 é fluoro, a é 1 e R1 é 3-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R3 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; ou 4-fluoro, difluoro, e: 5-fluoro, 23 (iv) R3 é cloro ou metilo e a é 0; ou (d) R3, R4 e R5 são hidrogénio e: (i) R6 é H e a é 0; (ii) R6 é H, a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; (iii) R6 é fluoro e a é 0; (iv) R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro ou 6-fluoro; (v) R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro ou 4,6-difluoro; (vi) R6 é cloro e a é 0; (vii) R6 é cloro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 6-fluoro ou 5-trifluorometilo; (viii) R6 é cloro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro; ou (ix) R6 é bromo e a é 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização dos compostos de fórmula II, R3 e R5 são hidrogénio. Isto pode ser representado como fórmula lia: 24
Numa forma de realização dos compostos de fórmula lia, R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0. Numa outra forma de realização, R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro. Numa outra forma de realização, R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro. Numa forma de realização, R4 é fluoro, R6 é cloro e a é 0. Numa outra forma de realização, R4 é cloro, R6 é fluoro e a é 0. Numa outra forma de realização, R4 é bromo, R6 é cloro e a é 0. Em ainda uma outra forma de realização, estes compostos de fórmula lia apresentam um pKi para SERT > 7,9 e um pKi para NET > 8.
Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R3 e R4 são hidrogénio, R5 é fluoro e R6 é cloro. Isto pode ser representado como fórmula Ilb:
(Ilb) 25
Numa forma de realização dos compostos de fórmula Ilb, a é 0. Numa outra forma de realização, a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro. Numa outra forma de realização, a é 2 e R1 é 4,6-difluoro. Em ainda uma outra forma de realização, estes compostos de fórmula Ilb apresentam um pKi para SERT > 7,9 e um pKi para NET ^ 8.
Em ainda uma outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R4 e R5 são hidrogénio e R6 é fluoro. Isto pode ser representado como fórmula IIc:
Numa forma de realização dos compostos de fórmula IIc, R3 é fluoro e a é 0. Numa outra forma de realização, R3 é fluoro, a é 1 e R1 é 3-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro. Numa outra forma de realização, R3 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,6-difluoro. Numa outra forma de realização, R3 é cloro ou metilo e a é 0. Em ainda uma outra forma de realização, estes compostos de fórmula IIc apresentam um pKi para SERT > 7, 9 e um pKi para NET ^ 8.
Em ainda uma outra forma de realização dos compostos de fórmula II, R3, R4 e R5 são hidrogénio. Isto pode ser representado como fórmula Ild: 26
(Ild)
Numa forma de realização dos compostos de fórmula Ild, R6 é H e a é 0. Numa outra forma de realização, R6 é H, a é 1 e R1 é 5- fluoro ou 6-fluoro. Numa outra forma de realização, R6 é fluor ou cloro e a é 0. Em ainda uma outra forma de realização, R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro ou 6-fluoro. Em ainda uma outra forma de realização, R6 é ou cloro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 6- fluoro ou 5-trifluorometilo. Numa forma de realização, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro ou 4,6-difluoro. Numa forma de realização, R6 é cloro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro. Numa outra forma de realização, R6 é bromo e a é 0. Em ainda uma outra forma de realização, estes compostos de fórmula Ild apresentam um pKi para SERT > 7,9 e um pKi para NET > 8.
Numa forma de realização, os compostos da invenção têm afinidade elevada para NET e têm uma afinidade relativamente equilibrada para SERT em relação a NET e numa forma de realização, afinidade mais elevada para NET em relação a SERT. Numa forma de realização particular, os compostos da invenção apresentam um pKi para SERT >7,9 e um pKi para NET > 8. Surpreendentemente, este equilíbrio entre a actividade para SERT e para NET não é encontrado em alguns compostos estruturalmente semelhantes. Por exemplo, o seguinte composto da invenção: 27
apresenta um pK± para SERT de 7,9 e um pK± para NET de 8,3, como determinado no Ensaio 1. Avaliados no mesmo ensaio, os seguintes compostos apresentam ligação baixa a ambos os alvos (não substituídos) ou maior ligação a SERT do que a NET (2-cloro e 2-metilo):
Composto pKi para SERT pKi para NET não substituído 7,5 2-cloro 8,4 2-metilo 8,8 774 7.5 7.5
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis utilizando os seguintes métodos gerais, os processos estabelecidos abaixo nos 28
Exemplos ou utilizando outros métodos, reagentes e materiais de partida que sejam conhecidos dos especialistas na técnica. Embora os processos seguintes possam ilustrar uma forma de realização particular da invenção, é entendido que podem ser preparadas outras formas de realização da invenção da mesma forma utilizando os mesmos métodos ou semelhantes ou utilizando outros métodos, reagentes e materiais de partida conhecidos dos comuns especialistas na técnica. Irá ser tido também em consideração que quando são proporcionadas condições de processo típicas ou preferidas (i. e., temperaturas de reacção, tempos, proporções molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.), podem ser também utilizadas outras condições de processo a menos que indicado de outra forma. Embora as condições de reacção óptimas irão variar tipicamente dependendo de vários parâmetros de reacção tais como reagentes, solventes e quantidades particulares utilizados, os comuns especialistas na técnica podem determinar facilmente condições de reacção adequadas utilizando processos de optimização de rotina.
Adicionalmente, como irá ser evidente para os especialistas na técnica, podem ser necessários ou pretendidos grupos de protecção convencionais para impedir alguns grupos funcionais de sofrer reacções indesejáveis. São bem conhecidos na técnica a selecção de um grupo protector adequado para um grupo funcional particular assim como condições adequadas e reagentes para protecção e desprotecção desses grupos funcionais. Se pretendido, podem ser utilizados outros grupos protectores para além dos ilustrados nos processos aqui descritos. Por exemplo, em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999 e em referências aí citadas, são descritos numerosos grupos de protecção e sua introdução e remoção. 29
Mais particularmente, nos esquemas abaixo, P representa um "grupo protector de amino," um termo utilizado aqui para significar um grupo protector adequado para prevenir reacções indesejáveis num grupo amino. Os grupos protectores de amino representativos incluem, mas não são limitados a, t-butoxicarbonilo (Boc), tritilo (Tr), benziloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, benzilo e semelhantes. São utilizadas técnicas de desprotecção convencionais e reagentes tais como TFA em DCM ou HC1 em 1,4-dioxano, metanol ou etanol, para remover grupos de protecção, quando presentes. Por exemplo, um grupo Boc pode ser removido utilizando um reagente acidico tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e semelhantes; embora um grupo Cbz possa ser removido por utilização de condições de hidrogenação catalítica tal como H2 (1 atm) , Pd/C a 10% num solvente alcoólico. Os esquemas são ilustrados com Boc como o grupo protector.
Nos esquemas abaixo, L representa um "grupo abandonante", um termo aqui utilizado para significar um grupo ou átomo funcional que pode ser deslocado por outro grupo ou átomo funcional numa reacção de substituição, tal como uma reacção de substituição nucleofílica. A título de exemplo, os grupos abandonante representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfónico, tal como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e semelhantes; e grupos aciloxilo, tal como acetoxilo, trifluoroacetoxilo e semelhantes.
Os diluentes ou os solventes inertes adequados para utilização nestes esquemas incluem, a título de ilustração e não de limitação, tetra-hidrofurano (THF), acetonitrilo, 30 N, iV-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), clorofórmio (CHCI3) e semelhantes.
Todas as reacções são tipicamente realizadas a uma temperatura dentro da gama de cerca de -78 °C a cerca de 110 °C, por exemplo à temperatura ambiente. As reacções podem ser monitorizadas por utilização de cromatografia em camada delgada (TLC), cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) e/ou LCMS até à finalização. As reacções podem estar completas em minutos, podem levar horas, tipicamente 1-2 horas e até 48 horas ou dias, tal como até 3-4 dias. Após a finalização, a mistura resultante ou o produto de reacção podem ser tratados adicionalmente para obter o produto pretendido. Por exemplo, a mistura ou o produto de reacção resultante podem ser submetidos a um ou mais dos processos seguintes: diluição (por exemplo com NaHCCb saturado); extracção (por exemplo, com acetato de etilo, CHCI3, DCM, HC1 aquoso) ; lavagem (por exemplo, com DCM, NaCl aquoso saturado ou NaHCCb aquoso saturado); secagem (por exemplo, sobre MgS04 ou Na2S04 ou in vacuo) ; filtração; ser concentrado (por exemplo, in vacuo); ser redissolvido (por exemplo num solução ácido acético:H20 1:1); e/ou purificação (por exemplo por HPLC preparativa, HPLC preparativa em fase inversa ou cristalização). A titulo de ilustração, os compostos da invenção podem ser preparados por um ou mais dos esquemas seguintes, que são detalhados nos exemplos. 31
Esquema A
0 material inicial 1, por exemplo, éster t-butílico do ácido 4-(2-carboxifenil)piperidina-l-carboxílico (P=Boc), está comercialmente disponível e sofre uma redução com borano para formar o composto 2. Os reagentes de redução adequados incluem complexo borano sulfureto de dimetilo, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, complexo borano 1,2-bis(t-butiltio)etano, complexo borano t-butilamina, complexo borano di(t-butil)fosfina, complexo borano-tetra-hidrofurano e semelhantes. 0 passo seguinte envolve converter o grupo hidroxilo do composto 2 num grupo abandonante. Por exemplo, o Composto 2 pode sofrer tosilação com um reagente adequado tal como cloreto de p-toluenossulfonilo (TsCl) numa base adequada tal como trietilenodiamina, para formar éster de tosilato, composto 3. Ver, por exemplo, Hartung et al., (1997) Synthesis 12:1433-1438. Alternativamente, o composto 2 pode ser combinado com anidrido metanossulfónico em MV-di-isopropiletilamina. 32 0 composto 4 2-fluorofenol é ligado ao composto 3 por deslocamento nucleofílico. A amina protegida é então desprotegida para originar um composto da invenção. 0 composto 4 está comercialmente disponível ou é facilmente sintetizado por técnicas que são bem conhecidas na técnica.
Esquema B
Os compostos da invenção podem ser também preparados utilizando a reacção de ligação de Mitsunobu (Mitsunobu e Yamada (1967) M. Buli. Chem. Soc. JPN. 40:2380-2382), seguida por desprotecção da amina. Esta reacção é tipicamente realizada utilizando condições de ligação de Mitsunobu convencionais, utilizando um sistema redox contendo um azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) e um catalisador fosfina tal como trifenilfosfina (PPh3) . 0 material inicial, composto 5, pode ser sintetizado como se segue: 33
7 são ligados utilizando de Suzuki para formar o representativos incluem de niquel, tal como (II) , 0 composto 6 e o composto condições de reacção de ligação composto 8. Os catalisadores catalisadores de paládio e bis(trifenilfosfina)paládio tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), [l,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II), bis[1,2-bis(difenilfosfino) propano]paládio (0), acetato de paládio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroníquel (II) e semelhantes. Opcionalmente, é utilizada uma base nesta reacção, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, trietilamina e semelhantes. O composto 8 é hidrogenado, tipicamente utilizando Catalisador de Pearlman (Pd(OH)2/0 húmido) para formar o composto 9, que sofre depois uma redução com borano para formar o composto 5.
Os materiais de partida 6 e 7 estão comercialmente disponíveis ou são facilmente sintetizados por técnicas que são bem conhecidas na técnica. Os grupos abandonantes preferidos (L) incluem halogéneo e triflato e os exemplos de composto 6 incluem 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo. Os exemplos de composto 7 incluem éster t-butílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- 34 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxílico.
Se pretendido, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I ou II podem ser preparados fazendo contactar a forma ácida ou base livre de um composto de fórmula I ou II, respectivamente, com uma base ou um ácido farmaceuticamente aceitável.
Acredita-se que alguns dos intermediários aqui descritos sejam novos e consequentemente, esses compostos são proporcionados como aspectos adicionais da invenção incluindo, por exemplo, os compostos de fórmula III:
ou um seu sal, em que P representa um grupo protector de amino especificamente como denominado na reivindicação 21, particularmente t-butoxicarbonilo (Boc) em que a, R1 e R3-6 são como definidos para as fórmulas I ou II. Numa forma de realização da invenção, os compostos da invenção podem ser preparados por desprotecção de compostos de fórmula III para proporcionar compostos de fórmula I ou II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 35
Nos Exemplos estabelecidos abaixo são descritos detalhes no que respeita a condições de reacção especificas e a outros processos para preparar compostos representativos da invenção ou seus intermediários.
UTILIDADE
Os compostos da invenção possuem actividade inibidora da recaptação da serotonina e da norepinefrina. Deste modo, é esperado que estes compostos tenham utilidade terapêutica como inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina combinados (SNRI). Numa forma de realização, os compostos da invenção possuem actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação da norepinefrina igual ou aproximadamente igual. A constante de inibição (Ki) de um composto é a concentração do ligando competidor num ensaio de competição que ocuparia 50% dos transportadores se não estivesse presente qualquer radioligando. Os valores de Ki podem ser determinados a partir de estudos de competição de ligação de radioligando com 3H-nisoxetina (para o transportador da norepinefrina, NET) e 3H-citalopram (para o transportador da serotonina, SERT), como descrito no Ensaio 1. Estes valores de Kj são derivados de valores de IC50 no ensaio de ligação utilizando a equação de Cheng-Prusoff e o Kd do radioligando (Cheng e Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108). Os valores de IC50 funcionais podem ser determinados nos ensaios de inibição funcional da incorporação descritos no Ensaio 2. Estes valores de IC50 podem ser convertidos em valores de Ki utilizando a equação de Cheng-Prusof f e a Km do transmissor para o 36 transportador. É salientado no entanto, se as condições do ensaio de incorporação descritas no Ensaio 2 forem tais que os valores de IC50 estiverem muito próximos dos valores de Kif deve ser pretendida uma conversão matemática, uma vez que a concentração do neurotransmissor (5-HT ou NE) utilizado no ensaio está bastante abaixo da sua Km para o respectivo transportador.
Uma medida da afinidade de um composto para SERT ou para NET é a constante de inibição (pKi) para a ligação ao transportador. 0 valor de pKi é o logaritmo negativo em base 10 de Ki. Os compostos da invenção de interesse particular são os que têm um pKi para SERT superior ou igual a cerca de 7,5 e numa forma de realização particular superior ou igual a cerca de 7,9. Os compostos da invenção de interesse particular incluem também os que têm um pKi para NET superior ou igual a cerca de 7,5 e numa forma de realização particular superior ou igual a cerca de 8,0. Numa outra forma de realização, os compostos de interesse têm um pKi para NET dentro da gama de 8,0 a 9,0. Numa outra forma de realização, os compostos de interesse têm um pKi para SERT superior ou igual a cerca de 7,9 e um pKi para NET superior ou igual a cerca de 8,0. Numa outra forma de realização, os compostos de interesse têm um pKi para SERT e para NET superior ou igual a cerca de 8,0. Esses valores podem ser determinados por técnicas que são bem conhecidas na técnica, assim como nos ensaios aqui descritos.
Numa forma de realização, os compostos da invenção apresentam um pKi para NET ^ 8 e: uma Ki para SERT/Κι para NET na gama de 0,1 a 100; uma K± para SERT/Ki para NET na gama de 0,3 a 100; uma Κ± para SERT/Ki para NET na gama de 0,3 a 10; ou uma K± para SERT/Ki para NET na gama de 0,1 a 30. Numa outra forma de 37 realização, os compostos da invenção apresentam um pKi para NET > 9 e: uma Ki para SERT/Kí para NET na gama de 0,1 a 100; uma Ki para SERT/Kí para NET na gama de 0,3 a 100; uma Ki para SERT/Kí para NET na gama de 0,3 a 10; ou uma Ki para SERT/Ki para NET na gama de 0,1 a 30.
Uma outra medida da inibição da recaptação da serotonina e da norepinefrina é o valor de pIC5o. Numa forma de realização, os compostos de interesse têm um valor de pIC5o para a inibição da recaptação da serotonina superior ou igual a cerca de 7,0 e uma valor de pIC5o para a inibição da recaptação da norepinefrina superior ou igual a cerca de 7,0; e numa outra forma de realização, os compostos de interesse têm um valor de pIC5o para a inibição da recaptação da serotonina superior ou igual a cerca de 7,5 e um valor de pICso para a inibição da recaptação da norepinefrina superior ou igual a cerca de 7,5. Numa forma de realização particular, os compostos têm um valor de pICso para a inibição da recaptação da serotonina superior ou igual a cerca de 8,0 e um valor de pIC5o para a inibição da recaptação da norepinefrina superior ou igual a cerca de 8,0. Numa forma de realização particular, os compostos da invenção valores de pIC5o equilibrados, i. e., têm o mesmo valor de pIC5o tanto para SERT como para NET ± 0,6.
Numa outra forma de realização, os compostos da invenção são selectivos para a inibição de SERT e de NET em relação ao transportador da dopamina (DAT). Por exemplo nesta forma de realização, os compostos de interesse particular são os que apresentam uma afinidade de ligação para SERT e para NET que é pelo menos 5 vezes mais elevada do que a afinidade de ligação para DAT ou é pelo menos 10 vezes mais elevada do que para DAT ou pelo menos 20 ou 30 vezes mais elevada do que para DAT. Numa 38 outra forma de realização, os compostos não apresentam uma inibição significativa de DAT. Em ainda uma outra forma de realização, os compostos apresentam uma inibição de menos de 50% da actividade de DAT quando medida numa concentração de 794 nM. Sob as condições de ensaio utilizadas, um composto que apresenta uma inibição de 50% ^ irá ter um valor de pKi estimado para DAT de ^ 6,1.
Em ainda uma outra forma de realização, os compostos da invenção possuem actividade inibidora da recaptação da dopamina assim como actividade para SERT e NET. Por exemplo nesta forma de realização, os compostos de interesse particular são os que apresentam um pKi para SERT e NET superior ou igual a cerca de 7,5 e um pKi para DAT superior ou igual a cerca de 7,0. É salientado que em alguns casos, os compostos da invenção podem possuir quer fraca actividade inibidora da recaptação da serotonina ou fraca actividade inibidora da recaptação da norepinefrina. Nestes casos, os técnicos com conhecimentos normais na matéria irão reconhecer que esses compostos têm ainda utilidade como, principalmente um inibidor de NET ou como um inibidor de SERT, respectivamente, ou irão ter utilidade como ferramentas de investigação.
Os ensaios característicos para determinar a actividade inibidora da recaptação da serotonina e/ou da norepinefrina de compostos da invenção incluem a titulo de ilustração e não de limitação, ensaios que medem a ligação a SERT e a NET, por exemplo, como descrito no Ensaio 1. Além disso, é útil compreender o nivel de ligação e captação de DAT num ensaio tal como o descrito no Ensaio 1. Os ensaios secundários úteis incluem ensaios de incorporação de neurotransmissor para medir a 39 inibição competitiva da incorporação de serotonina e norepinefrina em células expressando o respectivo transportador recombinante humano ou de rato (hSERT, hNET ou hDAT) como descrito no Ensaio 2 e ensaios de ligação de radioligando ex vivo e de incorporação de neurotransmissor que são utilizados para determinar a ocupação in vivo de SERT, NET e DAT no tecido como descrito no Ensaio 3. Outros ensaios que são úteis para avaliar propriedades farmacológicas de compostos de teste incluem os listados no Ensaio 4. Os ensaios in vivo característicos incluem o teste da pata com formalina descrito no Ensaio 5, que é um previsor fiável da eficácia clinica para o tratamento da dor neuropática e o modelo de ligação ao nervo espinal descrito no Ensaio 6. Os ensaios referidos acima são úteis na determinação da utilidade terapêutica, por exemplo, a actividade de alívio da dor neuropática, de compostos da invenção. Outras propriedades e utilidades de compostos da invenção podem ser demonstradas utilizando vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos dos especialistas na técnica. É esperado que os compostos da invenção sejam úteis para o tratamento e/ou a prevenção de patologias médicas em que está envolvida a regulação da função transportadora de monoamina, em particular as patologias mediadas ou que respondem à inibição da recaptação da serotonina e da norepinefrina. Deste modo é esperado que os doentes sofrendo de uma doença ou de um distúrbio que é tratado pela inibição do transportador da serotonina e/ou da norepinefrina possam ser tratados administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da recaptação da serotonina e da norepinefrina da invenção. Essas patologias médicas incluem, a título de exemplo: distúrbios da dor tal como dor neuropática, fibromialgia e dor crónica; distúrbios depressivos tal como depressão severa; 40 distúrbios afectivos tal como um distúrbio de ansiedade; distúrbio da hiperactividade do défice da atenção; distúrbios cognitivos tal como demência; incontinência urinária do stress; dor lombar crónica; e osteoartrite. A quantidade do agente activo administrada por dose ou a quantidade total administrada por dia pode ser pré-determinada ou pode ser determinada com base num doente individual tendo em consideração numerosos factores, incluindo a natureza e a gravidade da patologia do doente, a patologia a ser tratada, a idade, peso e saúde geral do doente, a tolerância do doente ao agente activo, a via da administração, considerações farmacológicas tais como os perfis de actividade, eficácia, farmacocinética e toxicologia do agente activo e quaisquer agentes secundários a serem administrados e semelhantes. 0 tratamento de um doente sofrendo de uma doença ou patologia médica (tal como dor neuropática) pode iniciar com uma dosagem pré-determinada ou uma dosagem determinada pelo médico assistente e irá continuar durante o período de tempo necessário para prevenir, melhorar, suprimir ou aliviar os sintomas da doença ou da patologia médica. Os doentes submetidos a esse tratamento irão ser tipicamente monitorizados numa base de rotina para determinar a eficácia da terapia. Por exemplo, no tratamento dor neuropática, uma medida da eficácia do tratamento pode envolver a avaliação da qualidade de vida do doente, e. g., melhorias nos modelos de sono do doente, assiduidade laborai, capacidade de se exercitar e ter mobilidade, etc. Podem ser também utilizadas escalas de dor, que funcionam numa base de pontuação, para ajudar a avaliar o nível de dor de um doente. São bem conhecidos dos especialistas na técnica e facilmente disponíveis ao médico assistente, indicadores para outras doenças e patologias aqui descritas. A monitorização contínua 41 pelo médico irá assegurar que irá ser administrada a quantidade óptima do agente activo em qualquer tempo determinado, assim como facilitar a determinação da duração do tratamento. Isto tem um valor particular quando estão a ser também administrados agentes secundários, dado que sua selecção, dosagem e duração da terapia podem também necessitar de ajuste. Deste modo, o regime de tratamento e a calendarização da dosagem podem ser ajustados ao longo do decurso da terapia de forma a que seja administrada a quantidade mais baixa do agente activo que apresente a eficácia pretendida e, além disso, essa administração seja apenas prossseguida na medida em que seja necessária para tratar com sucesso a doença ou a patologia médica.
Distúrbios de Dor
Os SNRI revelaram ter um efeito benéfico na dor tal como neuropatia diabética dolorosa (duloxetina, Goldstein et al. (2005) Pain 116:109-118; venlafaxina, Rowbotham et al. (2004)
Pain 110:697-706), fibromialgia (duloxetina, Russell et al. (2008) Pain 136(3):432-444; milnaciprano, Vitton et al. (2004)
Human Psychopharmacology 19:S27-S35) e enxaqueca (venlafaxina, Ozialcina et al. (2005) Headache 45(2):144-152). Deste modo, uma forma de realização da invenção encontra utilidade num método para tratar um distúrbio de dor, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tipicamente, a quantidade terapeuticamente eficaz irá ser a quantidade que é suficiente para aliviar a dor. Os distúrbios de dor caracteristicos incluem, a titulo de ilustração, dor aguda, dor persistente, dor crónica, dor inflamatória e dor neuropática. Mais especificamente, estes incluem a dor associada com ou causada por: artrite; dor de 42 costas incluindo dor lombar crónica; cancro, incluindo dor relacionada com tumor (e. g. , dor óssea, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) e dor associada à terapia do cancro (e. g., sindrome pós-quimioterapia, sindrome da dor pós-cirúrgica crónica e sindrome pós-radiação); sindrome do túnel cárpico; fibromialgia; dores de cabeça incluindo dores de cabeça de tensão crónicas; inflamação associada a polimialgia, artrite reumatóide e osteoartrite; enxaqueca; dor neuropática incluindo sindrome da dor regional complexa; dor geral; dor pós-operativa; dor do ombro; sindromes de dor central, incluindo dor após acidente vascular cerebral e dor associada a danos da medula espinais e esclerose múltipla; dor do membro fantasma; dor associada à doença de Parkinson; e dor visceral (e. g., sindrome do intestino irritável). É de interesse particular o tratamento da dor neuropática, que inclui a neuropatia periférica diabética (DPN) , neuropatia relacionada com SIDA, neuralgia pós-herpética (PHN) e neuropatia periférica induzida por quimioterapia. Quando utilizados para tratar distúrbios de dor tal como dor neuropática, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo anticonvulsivos, antidepressivos, relaxantes musculares, NSAID, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores selectivos da recaptação da serotonina, bloqueadores do canal de sódio e simpatoliticos. São aqui descritos compostos caracteristicos dentro dessas classes.
Distúrbios Depressivos
Uma outra forma de realização da invenção encontra utilidade no método de tratamento de um distúrbio depressivo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz 43 de um composto da invenção a um doente. Tipicamente, a quantidade terapeuticamente eficaz irá ser a quantidade que é suficiente para aliviar a depressão e proporcionar um sensação de bem-estar geral. Os distúrbios depressivos caracteristicos incluem, a título de ilustração e não de limitação: depressão associada à doença de Alzheimer, distúrbio bipolar, cancro, abuso infantil, infertilidade, doença de Parkinson, pós-enfarte do miocárdio e psicose; distimia; síndrome do idoso mal-disposto ou irritável; depressão induzida; depressão severa; depressão pediátrica; depressão pós-menopausa; depressão pós-parto; depressão recorrente; depressão de um único episódio; e depressão sintomática subsindrómica. É de interesse particular o tratamento da depressão severa. Quando utilizados para tratar distúrbios depressivos, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos e inibidores duais da recaptação da serotonina-norepinefrina. São aqui descritos compostos característicos dentro dessas classes.
Distúrbios Afectivos
Uma outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método de tratamento de um distúrbio afectivo, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Os distúrbios afectivos característicos incluem, a título de ilustração e não de limitação: distúrbios de ansiedade tal como distúrbio de ansiedade geral; distúrbio de personalidade tímida; distúrbios alimentares tais como anorexia nervosa, bulimia nervosa e obesidade; distúrbio obsessivo compulsivo; distúrbio de pânico; distúrbios de personalidade tal como distúrbio de 44 personalidade tímida e distúrbio de hiperactividade do défice da atenção (ADHD); síndrome do stress pós-traumático; fobias tal como agorafobia, assim como fobias simples e outras específicas e fobia social; síndrome pré-menstrual; distúrbios psicóticos, tal como esquizofrenia e mania; distúrbio afectivo sazonal; disfunção sexual, incluindo ejaculação precoce, impotência masculina e disfunção sexual feminina tal como distúrbio da excitação sexual feminina; distúrbio da ansiedade social; e distúrbios de abuso de substâncias, incluindo dependências químicas tais como adições a álcool, benzodiazepinas, cocaína, heroína, nicotina e fenobarbital, assim como síndromes de privação que podem resultar dessas dependências. Quando utilizados para tratar distúrbios afectivos, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos. São aqui descritos compostos característicos dentro dessas classes. A atomoxetina, que é 10 vezes selectiva para NET, está aprovada para a terapia do distúrbio da hiperactividade do défice da atenção (ADHD) e estudos clínicos mostraram que o SNRI, venlafaxina, pode ter também um efeito benéfico no tratamento da ADHD (Mukaddes et al. (2002) Eur. Neuropsychopharm. 12 (Sup 3):421). Deste modo, também se espera que os compostos da invenção sejam úteis em métodos para tratar o distúrbio da hiperactividade do défice da atenção administrando a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Quando utilizados para tratar depressão, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos. São aqui descritos compostos característicos dentro dessas classes. 45
Distúrbios Cognitivos
Uma outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método de tratamento de um distúrbio cognitivo, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Os distúrbios cognitivos caracteristicos incluem, a titulo de ilustração e não de limitação: demência, que inclui demência degenerativa (e. g., doença de Alzheimer, doença de Greutzfeldt-Jakob, coreia de Huntingdon, doença de Parkinson, doença de Pick e demência senil), demência vascular (e. g., demência multi-enfarte) e demência associada a lesões ocupando o espaço intracraniano, traumatismo, infecções e patologias relacionadas (incluindo infecção com HIV), metabolismo, toxinas, anoxia e deficiência em vitaminas; e dificuldades cognitivas menores associadas ao envelhecimento, tal como dificuldade de memória associada à idade, distúrbio amnésico e declínio cognitivo relacionado com a idade. Quando utilizados para tratar distúrbios cognitivos, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes anti-Alzheimer e agentes anti-Parkinson. São aqui descritos compostos caracteristicos dentro dessas classes.
Outros Distúrbios
Os SNRI revelaram ser também eficazes para o tratamento da incontinência urinária do stress (Dmochowski (2003) Journal of Urology 170(4):1259-1263). Deste modo, uma outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método para tratar incontinência urinária do stress, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 46 invenção. Quando utilizados para tratar a incontinência urinária do stress, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo anticonvulsivos. São aqui descritos compostos caracteristicos dentro dessas classes. A duloxetina, um SNRI, está ser submetida a ensaios clínicos para avaliar a sua eficácia no tratamento da síndrome da fadiga crónica e revelou recentemente ser eficaz no tratamento da fibromialgia (Russell et ai., (2008) Pain 136(3) :432-444) . É também esperado que os compostos da invenção, devido à sua capacidade para inibir SERT e NET, tenham esta utilidade e outra forma de realização da invenção refere-se a um método para tratar a síndrome da fadiga crónica, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A sibutramina, um inibidor da recaptação da norepinefrina e da dopamina, revelou ser útil no tratamento da obesidade (Wirth et al., (2001) JAMA 286 (11):1331-1339). É também esperado que os compostos da invenção, devido à sua capacidade para inibir NET, tenham esta utilidade e outra forma de realização da invenção refere-se a um método para tratar a obesidade, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A desvenlafaxina, um SNRI, revelou aliviar sintomas vasomotores associados com a menopausa (Deecher et al., (2007) Endocrinology 148(3):1376-1383). É também esperado que os compostos da invenção, devido à sua capacidade para inibir SERT e NET, tenham esta utilidade e outra forma de realização da invenção refere-se a um método para tratar sintomas vasomotores 47 associados com a menopausa, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Ferramentas de Investigação
Uma vez que os compostos da invenção possuem tanto actividade de inibição da recaptação da serotonina como actividade de inibição da recaptação da norepinefrina, esses compostos são também úteis como ferramentas de investigação para investigar ou estudar sistemas ou amostras biológicos tendo de transportadores serotonina ou de norepinefrina. Pode ser utilizado nesse estudos, que podem ser realizados in vitro ou in vivo, qualquer sistema biológico ou amostra adequados tendo transportadores da serotonina e/ou da norepinefrina. Os sistemas biológicos representativos ou as amostras adequadas para esses estudos incluem, mas não estão limitados a, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, amostras de tecido, orgãos isolados, mamíferos (tais como murganhos, ratos, cobaias, coelhos, cães, porcos, humanos e semelhantes) e semelhantes, sendo os mamíferos de particular interesse. Numa forma de realização particular da invenção, a recaptação da serotonina num mamífero é inibida pela administração de uma quantidade de um composto da invenção inibidora da recaptação de serotonina. Numa outra forma de realização particular, a recaptação da norepinefrina num mamífero é inibida administrando uma quantidade de um composto da invenção inibidora da recaptação da norepinefrina. Os compostos da invenção podem ser também utilizados como ferramentas de investigação pela realização de ensaios biológicos utilizando esses compostos. 48
Quando utilizados como um ferramenta de pesquisa, um sistema ou amostra biológica compreendendo um transportador da serotonina e/ou um transportador da norepinefrina é tipicamente feito contactar com uma quantidade inibidora da recaptação da serotonina ou inibidora da recaptação da norepinefrina de um composto da invenção. Após o sistema biológico ou a amostra ter sido exposto ao composto, são determinados os efeitos da inibição da recaptação da serotonina e/ou da recaptação da norepinefrina utilizando processos e equipamento convencionais. A exposição abrange fazer contactar células ou tecido com o composto, administrando o composto a um mamífero, por exemplo, por administração i.p. ou i.v. e semelhantes. Este passo determinante pode compreender a medição de uma resposta, i. e., uma análise quantitativa ou pode compreender uma observação, i. e., uma análise qualitativa. A medição de uma resposta envolve, por exemplo, determinar os efeitos do composto no sistema ou amostra biológicos utilizam processos e equipamento convencionais, tal como ensaios de recaptação da serotonina e da norepinefrina. Os resultados do ensaio podem ser utilizados para determinar o nível de actividade assim como a quantidade de composto necessária para obter o resultado pretendido, i. e., uma quantidade inibidora da recaptação da serotonina e inibidora da recaptação da norepinefrina.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser utilizados como ferramentas de investigação para avaliar outros compostos químicos e deste modo são também úteis em ensaios de rastreio para encontrar, por exemplo, novos compostos tendo tanto actividade inibidora da recaptação da serotonina como actividade inibidora da recaptação da norepinefrina. Desta forma, os compostos da invenção são utilizados como padrões num ensaio para permitir a comparação entre os resultados obtidos 49 com um composto de teste e com compostos da invenção para identificar os compostos de teste que têm uma actividade inibidora da recaptação aproximadamente igual ou superior, se tiverem alguma. Por exemplo, os dados de recaptação de um composto de teste ou de um grupo de compostos de teste são comparados com os dados de recaptação de um composto da invenção para identificar os compostos de teste que têm as propriedades pretendidas, e. g., compostos de teste tendo actividade inibidora da recaptação aproximadamente igual ou superior a um composto da invenção, se alguma. Este aspecto da invenção inclui, como formas de realização separadas, tanto a produção de dados de comparação (utilizando os ensaios adequados) como a análise dos dados de teste para identificar compostos de teste de interesse. Deste modo, um composto de teste pode ser avaliado num ensaio biológico, por um método compreendendo os passos de: (a) realizar um ensaio biológico com um composto de teste para proporcionar um primeiro valor de ensaio; (b) realizar o ensaio biológico com um composto da invenção para proporcionar um segundo valor de ensaio; em que o passo (a) é realizado antes, após ou simultaneamente ao passo (b) ; e (c) comparar o valor do primeiro ensaio do passo (a) com o segundo valor de ensaio do passo (b) . Os ensaios biológicos caracteristicos incluem ensaios de recaptação da serotonina e da norepinefrina.
COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção são tipicamente administrados a um doente na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Essas composições farmacêuticas podem ser administradas ao doente por qualquer via de administração aceitável incluindo, mas não limitadas a oral, rectal, vaginal, nasal, inalada, 50 tópica (incluindo transdérmica) e modos parentéricos de administração. Além disso, os compostos da invenção podem ser administrados, por exemplo oralmente, em doses múltiplas por dia (e. g., duas vezes, três vezes ou quatro vezes diariamente), numa única dose diária, numa dose duas vezes por dia, numa única dose semanal e semelhantes. Irá ser entendido que pode ser utilizada nas composições farmacêuticas aqui discutidas qualquer forma dos compostos da invenção, (i. e., base livre, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, etc.) que seja adequada ao modo particular de administração.
Consequentemente, numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção. As composições podem conter outros agentes terapêuticos e/ou formulantes se pretendido. Quando se discutem composições, "composto da invenção" pode ser também aqui designado como "agente activo," para o distinguir de outros componentes da formulação, tal como o veículo. Deste modo, é entendido que o termo "agente activo" inclui compostos de fórmula I assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos desse composto.
As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Os especialistas na técnica irão reconhecer, no entanto, que uma composição farmacêutica pode conter mais que uma quantidade terapeuticamente eficaz, i. e. , composições em quantidade ou menos que uma quantidade terapeuticamente eficaz, i. e., doses unitárias individuais concebidas para administração múltipla para obter uma quantidade terapeuticamente eficaz. Tipicamente, a composição irá conter cerca de 0,01-95% em peso do agente activo, incluindo, cerca de 0,01-30% em peso, tal como 51 cerca de 0,01-10% em peso, com a quantidade real dependendo da própria formulação, da via da administração, da frequência da dosagem e semelhantes. Numa forma de realização, uma composição adequada, por exemplo, para uma forma de dosagem oral pode conter cerca de 5-70% em peso ou cerca de 10-60% em peso do agente activo. Numa forma de realização característica, uma composição farmacêutica contém cerca de 1 a 20 mg do agente activo, incluindo cerca de 1 a 15 mg do agente activo e cerca de 1 a 10 mg do agente activo. Numa outra forma de realização caracteristica, uma composição farmacêutica contém cerca de 5 a 20 mg do agente activo, incluindo cerca de 7,5 a 15 mg do agente activo. Por exemplo o agente activo pode ser formulado em doses unitárias de 1 mg e de 10 mg.
Podem ser utilizado qualquer veiculo ou excipiente convencional nas composições farmacêuticas da invenção. A selecção de um veículo ou excipiente ou combinações de veículos ou excipientes particulares irá depender do modo de administração que é utilizado para tratar um doente ou tipo de patologia médica ou estado de doença particular. No que a isto respeita, a preparação de uma composição adequada para um modo de administração particular está bem dentro do âmbito dos especialistas nas técnicas farmacêuticas. Adicionalmente, os veículos ou os excipientes utilizado nessas composições estão comercialmente disponíveis. A título de ilustração adicional, são descritas técnicas de formulação convencionais em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); e H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) . 52
Os exemplos representativos de materiais que podem servir de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados ao seguinte: açúcar, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tal como amido de milho e amido de batata; celulose, tal como celulose microcristalina e seus derivados, tal como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propilenoglicol; polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, tal como oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogénios; soro fisiológico isotónico; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão fosfato; gases propulsores comprimidos, tal como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; e outras substâncias compatíveis não-tóxicas utilizadas em composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas são tipicamente preparadas por mistura ou incorporação cuidadosamente e infimamente do agente activo com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais ingredientes opcionais. A mistura uniformemente incorporada resultante pode ser depois enformada ou aplicada em comprimidos, cápsulas, pílulas, latas, cartuchos, dispensadores e semelhantes, utilizando processos e equipamento convencionais.
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas são adequadas para a administração oral. Um regime de dosagem caracteristico irá ser uma forma de dosagem oral administrada 53 uma ou duas vezes diariamente. As composições adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, losangos, hóstias, drageias, pós, grânulos; soluções ou suspensões num líquido aquoso ou não-aquoso; emulsões líquidas óleo-em-água ou água-em-óleo; elixires ou xaropes; e semelhantes; cada um contendo uma quantidade pré-determinada do agente activo.
Quando destinada a administração oral numa forma de dosagem sólida (i. e., como cápsulas, comprimidos, pílulas e semelhantes), a composição irá compreender tipicamente o agente activo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico. As formas de dosagem sólidas podem também compreender: enchimentos ou diluentes, tais como amidos, celulose microcristalina, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; ligantes, tal como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; humidificantes, tal como glicerol; agentes desintegrantes, tal como agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, alguns silicatos e/ou carbonato de sódio; agentes retardantes de solução, tal como parafina; aceleradores de absorção, tal como compostos de amónio quaternário; agentes molhantes, tal como álcool cetílico e/ou monoestearato de glicerol; absorventes, tal como argila de caulino e/ou de bentonite; lubrificantes, tal como talco, cálcio estearato, estearato de magnésio, polietilenoglicol sólido, lauril sulfato de sódio e/ou suas misturas; agentes corantes; e agentes tamponantes.
Podem estar também presentes nas composições farmacêuticas agentes de libertação, agentes molhantes, agentes de revestimento, adoçantes, agentes aromatizantes e perfumantes, 54 conservantes e antioxidantes. Os agentes de revestimento característicos para comprimidos, cápsulas, pílulas e semelhantes, incluem os utilizados para revestimentos entéricos, tal como ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, co-polímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose, carboximetiletilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes. Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisterna, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol e semelhantes; e agentes quelantes de metal, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiaminatetra-acético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.
As composições podem ser também formuladas para proporcionar libertação lenta ou controlada do agente activo utilizando, a título de exemplo, lipossomas e/ou microesferas de hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis ou outras matrizes de polímero. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem conter agentes opacificantes e podem ser formuladas para que estes libertem o agente activo apenas ou de um modo preferido, numa determinada porção do tracto gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Os exemplos composições de inclusão que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 agente activo pode estar também na forma micro-encapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima. 55
As formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral incluem, a título de ilustração, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem líquidas compreendem tipicamente o agente activo e um diluente inerte, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, óleos (e. g., óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, castor e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurilico, ésteres de polietilenoglicol e de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas. As suspensões podem conter agentes de suspensão tal como, por exemplo, alcoóis isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar e tragacanto e suas misturas.
Quando destinadas a administração oral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser embaladas numa forma de dosagem unitária. 0 termo "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada para dosear um doente, i. e., cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do agente activo calculado para produzir o efeito terapêutico pretendido isoladamente ou em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, essas formas de dosagem unitária podem ser cápsulas, comprimidos, pílulas e semelhantes.
Numa outra forma de realização, as composições da invenção são adequadas para administração inalada e irão estar tipicamente na forma de um aerossol ou de um pó. Essas 56 composições são geralmente administradas utilizando dispositivos de distribuição bem conhecidos, tal como um nebulizador, pó seco ou inalador de dose calibrada. Os dispositivos nebulizadores produzem uma corrente de ar de velocidade elevada que faz com que a composição vaporize como uma névoa que é conduzida para o tracto respiratório de um doente. Uma formulação nebulizadora caracteristica compreende o agente activo dissolvido num veiculo para formar uma solução ou micronizado e combinado com um veiculo para formar uma suspensão de partículas micronizada de tamanho respirável. Os inaladores de pó seco administram o agente activo como um pó fluido que é disperso no fluxo respiratório de um doente durante a inspiração. Uma formulação de pó seco caracteristica compreende o agente activo incorporado a seco com um excipiente tal como lactose, amido, manitol, dextrose, ácido poliláctico, polilactido-co-glicólido e suas combinações. Os inaladores de dose calibrada descarregam uma quantidade calibrada do agente activo utilizando gás de propulsor comprimido. Uma formulação de dose calibrada caracteristica compreende uma solução ou suspensão do agente activo num propulsor liquefeito, tal como um clorofluorocarbono ou hidrofluoroalcano. Os componentes opcionais dessas formulações incluem co-solventes, tal como etanol ou pentano e tensioactivos, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina e glicerina. Essas composições são tipicamente preparadas adicionando hidrofluoroalcano arrefecido ou pressurizado a um recipiente adequado contendo o agente activo, etanol (se estiver presente) e tensioactivo (se estiver presente). Para preparar uma suspensão, o agente activo é micronizado e depois é combinado com o propulsor. Alternativamente, pode ser preparada uma formulação de suspensão por secagem por vaporização de um revestimento de tensioactivo sobre partículas micronizadas do agente activo. A formulação é 57 depois aplicada numa lata de aerossol, que forma uma porção do inalador.
Os compostos da invenção podem ser também administrados parentericamente (e. g. , por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal). Para essa administração, o agente activo é proporcionado numa solução, suspensão ou emulsão estéril. Os solventes caracteristicos para preparar essas formulações incluem água, soro fisiológico, alcoóis de baixo peso molecular tal como propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos, gelatina, ésteres de ácidos gordos tal como oleato de etilo e semelhantes. Uma formulação parenterica típica é uma solução aquosa estéril do agente activo com pH 4-7. As formulações parentéricas podem também conter um ou mais solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes molhantes, emulsionantes e agentes dispersantes. Estas formulações podem ser proporcionadas estéreis por utilização de um meio injectável estéril, um agente esterilizante, filtração, irradiação ou calor.
Os compostos da invenção podem ser também administrados transdermicamente utilizando sistemas de distribuição transdérmica e excipientes conhecidos. Por exemplo, o composto pode ser misturado com intensificadores da permeação, tal como propilenoglicol, polietilenoglicol monolaurato, azacicloalcan-2-onas e semelhantes e incorporado num adesivo ou num sistema de distribuição semelhante. Se pretendido, podem ser utilizados excipientes adicionais nessas composições transdérmicas, incluindo agentes gelificantes, emulsionantes e tampões. 58
Se pretendido, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Deste modo, numa forma de realização, as composições da invenção podem conter opcionalmente outros fármacos que são co-administrados com um composto da invenção. Por exemplo, a composição pode compreender adicionalmente um ou mais fármacos secundário(s)") anti-Alzheimer, antidepressivos, recaptação da anti-inflamatórios (também designado(s) como "agente(s) seleccionados do grupo de agentes anticonvulsivos (antiepilépticos), agentes anti-Parkinson, inibidores duais da serotonina-norepinefrina (SNRI), agentes não esteróides (NSAID), inibidores da recaptação da norepinefrina, agonistas opióides (analgésicos opióides), antagonistas opióides, inibidores da recaptação da serotonina selectivos, bloqueadores do canal de sódio, simpatoliticos e suas combinações. São bem conhecidos na técnica numerosos exemplos desses agentes terapêuticos e são aqui descritos exemplos. Pode ser realizada terapia tripla i. e., actividade inibidora da recaptação da serotonina, actividade inibidora recaptação da norepinefrina e actividade associada ao agente secundário (e. g. , actividade antidepressiva) combinando um composto da invenção com um agente secundário, utilizando apenas dois componentes activos. Uma vez que composições farmacêuticas contendo dois componentes activos são tipicamente mais fáceis formular do que composições contendo três componentes activos, essas composições de dois componentes proporcionam uma vantagem significativa em relação a composições contendo três componentes activos. Consequentemente, em ainda um outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica compreende um composto da invenção, um segundo agente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Podem ser também incluídos na composição terceiro, quarto, etc. agentes activos. 59
Em terapia de combinação, a quantidade do composto da invenção que é administrada, assim como a quantidade de agentes secundários, pode ser inferior à quantidade tipicamente administrada em monoterapia.
Um composto da invenção pode ser misturado fisicamente com o segundo agente activo para formar uma composição contendo ambos os agentes; ou cada agente pode estar presente em composições separadas e distintas que são administrados ao doente simultaneamente ou sequencialmente. Por exemplo, um composto da invenção pode ser combinado com um segundo agente activo utilizando processos e equipamento convencionais para formar uma combinação de agentes activos compreendendo um composto da invenção e um segundo agente activo. Adicionalmente, os agentes activos podem ser combinados com um veiculo farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, um segundo agente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Nesta forma de realização, os componentes da composição são tipicamente misturados ou incorporados para criar uma mistura fisica. A mistura fisica é depois administrada numa quantidade terapeuticamente eficaz utilizando qualquer das vias aqui descritas.
Alternativamente, os agentes activos podem permanecer separados e distinto antes da administração ao doente. Nesta forma de realização, os agentes não são fisicamente misturados em conjunto antes da administração mas são administrados simultaneamente ou em tempos separados como composições separadas. Essas composições podem ser embaladas separadamente ou embaladas em conjunto num kit. Quando administrado em tempos separados, o agente secundário irá ser tipicamente administrado 60 menos de 24 horas após a administração do composto da invenção, variando algures desde simultâneo à administração do composto da invenção até cerca de de 24 horas após a dose. Isto é também designado administração sequencial. Deste modo, um composto da invenção pode ser administrado oralmente simultaneamente ou sequencialmente com outro agente activo utilizando dois comprimidos, com um comprimido para cada agente activo, em que sequencial pode significar ser administrado imediatamente após a administração do composto da invenção ou algum tempo pré-determinado mais tarde (e. g., uma hora mais tarde ou três horas mais tarde). Alternativamente, a combinação pode ser administrada por vias de administração diferentes, i. e., um oralmente e outro por inalação.
Numa forma de realização, o kit compreende uma primeira forma de dosagem compreendendo um composto da invenção e pelo menos uma forma de dosagem adicional compreendendo um ou mais dos agentes secundários aqui estabelecidos abaixo, em quantidades suficientes para realizar os métodos da invenção. A primeira forma de dosagem e a segunda (ou terceira, etc.) forma de dosagem compreendem em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz de agentes activos para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou patologia médica num doente. 0 ou os agentes secundários, quando incluídos, estão presentes numa quantidade terapeuticamente eficaz, i. e., são tipicamente administrados numa quantidade que produz um efeito terapeuticamente benéfico quando co-administrados com um composto da invenção. 0 agente secundário pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisómero opticamente puro e semelhantes. Deste modo, os agentes secundários listados abaixo pretendem incluir todas essas formas 61 e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando processos e reagentes convencionais.
Os agentes anti-Alzheimer representativos incluem, mas não estão limitados a: donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, selegilina, tacrina e suas combinações.
Os anticonvulsivos representativos (antiepilépticos) incluem, mas não estão limitados a: acetazolamida, albutoína, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, beclamida; carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, diazepam, dimetadiona, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, lorazepam, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metsuximida, midazolam, nitrazepam, oxazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, feneturida, fenobarbital, fensuximida, fenitoína, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, valproato sódio, sultiamo, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida e suas combinações. Numa forma de realização particular, o anticonvulsivo é seleccionado de carbamazepina, gabapentina, pregabalina e suas combinações.
Os antidepressivos representativos incluem, mas não estão limitados a: adinazolam, amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina (e. g., cloridrato de dotiepina), doxepina, imipramina, lofepramina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxina, zimelidina e suas combinações. 62
Os agentes anti-Parkinson representativos incluem, mas não estão limitados a: amantadina, apomorfina, benztropina, bromocriptina, carbidopa, difenidramina, entacapona, levodopa, pergolida, pramipexole, ropinirole, selegilina, tolcapona, tri-hexifenidilo e suas combinações.
Os inibidores duais da recaptação da serotonina-norepinefrina representativos (SNRI) incluem, mas não estão limitados a: bicifadina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano, nefazodona, venlafaxina e suas combinações.
Os agentes anti-inflamatórios não esteróides representativos (NSAID) incluem, mas não estão limitados a: acemetacina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, amfcnac, amiprilose, amoxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilona, broperamole, ácido buclóxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, ácido flufenâmico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lofemizole, lornoxicam, meclofenamato, ácido meclofenâmico, mefenâmico ácido, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenâmico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac e suas combinações. Numa forma de realização particular, o NSAID é seleccionado de etodolac, 63 flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam e suas combinações. Numa forma de realização particular, o NSAID é seleccionado de ibuprofeno, indometacina, nabumetona, naproxeno (por exemplo, naproxeno sódico) e suas combinações.
Os relaxantes musculares representativos incluem, mas não estão imitados a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol e suas combinações.
Os inibidores da recaptação da norepinefrina representativos incluem, mas não estão limitados a: atomoxetina, bupropriona e o metabolito de bupropriona, hidroxibupropriona, maprotilina, reboxetina (por exemplo, (S,S)-reboxetina), viloxazina e suas combinações. Numa forma de realização particular, o inibidor da recaptação da norepinefrina é seleccionado de atomoxetina, reboxetina e suas combinações.
Os agonistas (analgésicos opióides) e antagonistas opióides representativos incluem, mas não estão limitados a: buprenorfina, butorfanol, codeína, di-hidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol e suas combinações. Em algumas formas de realização, o agonista opióide é seleccionado de codeína, di-hidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol e suas combinações.
Os inibidores da recaptação da serotonina selectivos representativos (SSRI) incluem, mas não estão limitados a: citalopram e o metabolito de citalopram, desmetilcitalopram, 64 dapoxetina, escitalopram (e. g., oxalato de escitalopram), fluoxetina e o metabolito desmetil de fluoxetina, norfluoxetina, fluvoxamina (e. g., maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina e o metabolito da sertralina, demetilsertralina e suas combinações. Em algumas formas de realização, o SSRI é seleccionado de citalopram, paroxetina, sertralina e suas combinações.
Os bloqueadores do canal de sódio representativos incluem, mas não estão limitados a: carbamazepina, fosfenitoina, lamotrignina, lidocaina, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoina e suas combinações.
Os simpatoliticos representativos incluem, mas não estão limitados a: atenolol, clonidina, doxazosina, guanetidina, guanfacina, modafinil, fentolamina, prazosina, reserpina, tolazolina (e. g. , cloridrato de tolazolina) , tamsulosina e suas combinações.
As seguintes formulações ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção: Cápsula de Gelatina Rígida Para Administração Oral Característica São cuidadosamente incorporados um composto da invenção (50 g), lactose seca por vaporização (440 g) e estearato de magnésio (10 g) . A composição resultante é depois aplicada em cápsulas rígidas de gelatina (500 mg de composição por cápsula). 65
Alternativamente, é cuidadosamente incorporado um composto da invenção (20 mg) com amido (89 mg), celulose microcristalina (89 mg) e estearato de magnésio (2 mg) . A mistura é depois passada por um peneiro U. S. com um crivo N° 45 e aplicada numa cápsula rígida de gelatina (200 mg de composição por cápsula).
Formulação de Cápsula de Gelatina Para Administração Oral Característica É cuidadosamente incorporado um composto da invenção (100 mg) com mono-oleato de polioxietileno sorbitano (50 mg) e pó de amido (250 mg) . A mistura é depois aplicada numa cápsula de gelatina (400 mg de composição por cápsula).
Alternativamente, é cuidadosamente incorporado um composto da invenção (40 mg) com celulose microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) e estearato de magnésio (0,8 mg) . A mistura é depois aplicada numa cápsula de gelatina (Tamanho N° 1, Branco, Opaca) (300 mg de composição por cápsula).
Formulação de Comprimido Para Administração Oral Característica
Um composto da invenção (10 mg), amido (45 mg) e celulose microcristalina (35 mg) são passados por um peneiro U. S. com um crivo N° 20 e misturados cuidadosamente. Os grânulos produzidos deste modo são secos a 50-60 °C e passados por um peneiro U. S. com um crivo N° 16. É misturada uma solução de polivinilpirrolidona (4 mg como uma solução a 10% em água estéril) com carboximetilamido de sódio (4,5 mg), estearato de 66 magnésio (0,5 mg) e talco (1 mg) e esta mistura é depois passada por um peneiro U. S. com um crivo N° 16. São depois adicionados carboximetil amido de sódio, estearato de magnésio e talco aos grânulos. Após misturar, a mistura é prensada numa máquina de comprimidos para originar um comprimido pesando 100 mg.
Alternativamente, é cuidadosamente incorporado um composto da invenção (250 mg) com celulose microcristalina (400 mg), dióxido de silício fumado (10 mg) e ácido esteárico (5 mg) . A mistura é depois prensada para formar comprimidos (665 mg de composição por comprimido).
Alternativamente, é cuidadosamente incorporado um composto da invenção (400 mg) com amido de milho (50 mg), croscarmelose sódica (25 mg), lactose (120 mg) e estearato de magnésio (5 mg). A mistura é depois prensada para formar um comprimido de dose única (600 mg de composições por comprimido).
Formulação de Suspensão Para Administração Oral Característica
Os ingredientes seguintes são misturados para formar uma suspensão contendo 100 mg do agente activo por 10 mL de suspensão:
Ingredientes Quantidade
Composto da invenção 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metilparabeno 0,15 g 67 0,05 g 2 5,5 g 12,85 g 1,0 g
0,035 mL 0,5 mg q. b. para 100 mL
Propilparabeno Açúcar granulado Sorbitol (solução a 70%)
Veegum® K (sílicato de magnésio e alumínio)
Aromatizantes
Corantes Água destilada
Formulação Injectável Para Administração Por Injecção Característica É incorporado um composto da invenção (0,2 g) com solução de tampão acetato de sódio 0,4 M (2,0 mL) . O pH da solução resultante é ajustado para pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso 0,5 N ou hidróxido de sódio aquoso 0,5 N, de acordo com a necessidade e depois é adicionada água de injecção suficiente para proporcionar um volume total de 20 mL. A mistura é depois filtrada através de um filtro estéril (0,22 mícron) para proporcionar uma solução estéril adequada para administração por injecção.
Composições Para Administração Por Inalação Características É micronizado um composto da invenção (0,2 mg) e depois incorporada com lactose (25 mg). Esta mistura incorporada é depois aplicada num cartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartucho são administrados utilizando, por exemplo, um inalador de pó seco. 68
Alternativamente, um composto da invenção micronizado (10 g) é disperso numa solução preparada dissolvendo lecitina (0,2 g) em água desmineralizada (200 mL). A suspensão resultante é seca por vaporização e depois micronizada para formar uma composição micronizada compreendendo partículas tendo um diâmetro médio inferior a cerca de 1,5 pm. A composição micronizada é depois aplicada em cartuchos de inalador de dose calibrada contendo 1,1,1,2-tetrafluoroetano pressurizado numa quantidade suficiente para proporcionar cerca de 10 pg a cerca de 500 pg do composto da invenção por dose quando administrado pelo inalador.
Alternativamente, um composto da invenção (25 mg) é dissolvido em soro fisiológico isotónico (125 mL) tamponado com citrato (pH 5) . A mistura é agitada e sonicada até ao composto estar dissolvido. Se necessário, o pH da solução é verificado e ajustado para pH 5 por adição lentamente de hidróxido de sódio aquoso 1 N. A solução é administrada utilizando um dispositivo nebulizador que proporciona cerca de 10 pg a cerca de 500 pg do composto da invenção por dose.
EXEMPLOS
As Preparações e os Exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar formas de realização específicas da invenção. No entanto, estas formas de realização específicas, não pretendem limitar o âmbito da invenção de qualquer forma, a menos que indicado especificamente. 69
As abreviaturas seguintes têm os significados seguintes a menos gue indicado de outra forma e gualguer outra abreviatura agui utilizada e não definida tem o seu significado comum:
AcOH ácido acético Boc t-butoxicarbonilo BSA albumina de soro bovino DCM diclorometano (i. e.r cloreto de metileno) DIAD azodicarboxilato de di-isopropilo DIPEA N, IV-di-isopropilet ilamina DMEM Meio de Eagle Modificado de Dulbecco DMSO dimetilsulfóxido EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FBS soro fetal de bovino hDAT transportador da dopamina humano HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfónico hNET transportador da norepinefrina humano hSERT transportador da serotonina humano 5-HT 5-hidroxitriptamina IPA álcool isopropilico IPAc acetato de isopropilo MeCN acetonitrilo (CH3CN) MeOH metanol NA noradrenalina PBS soro fisiológico tamponado com fosfato PPh3 trifenilfosfina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TsCl cloreto de p-toluenossulfonilo ou cloreto de 70 4-metilbenzenossulfonilo
Quaisquer outras abreviaturas aqui utilizadas mas não definidas tem o seu significado comum, geralmente aceite. A menos que referido de outra forma, todos os materiais, tais como reagentes, materiais de partida e solventes, foram adquiridos de fornecedores comerciais (tais como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haên e semelhantes) e foram utilizados sem purificação adicional.
Preparação 1 Éster t-butílico do ácido 4-[2-(tolueno-4-sulfoniloximetil) fenil]piperidina-l-carboxílico
Foram combinados éster t-butilico do ácido 4-(2-carboxifenil)piperidina-l-carboxílico (5,0 g, 16 mmol, 1,0 eq.) e THF (130 mL, 1,7 mol) à temperatura ambiente sob azoto. Foi adicionado complexo borano dimetilsulfureto (2,9 mL, 33 mmol, 2,0 eq.) gota a gota e a mistura foi agitada durante 5 minutos, depois aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a reacção foi terminada gota a gota com MeOH (40 mL) , depois concentrada por 71 evaporação rotativa. Foi formado um azeótropo do material com MeOH (2x40 mL) . A mistura foi depois diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com HC1 1 M (2 x 50 mL) , depois NaHC03 (2 x 50 mL) , depois NaCl aquoso saturado (1 x 50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar éster t-butílico do ácido 4-(2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (4,8 g) como um óleo amarelo claro, transparente que solidificou após repouso. RMN de ΤΗ (CDC13) δ (ppm) 7, 34-7, 22 (m, 3H) ; 7,19 (dt, J= 1,6 Hz, 7,2, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,32-4,14 (m, 2H); 3,00 (tt, J= 4,0 Hz, 12,0, 1H); 2,80 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 1,78-1,56 (m, 4H); 1,47 (m, 9H).
Foram dissolvidos éster t-butílico do ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidina-l-carboxílico (0,4 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e trietilenodiamina (220 mg, 2,0 mmol, 1,4 eq.) em DCM (11 mL, 170 mmol) . A mistura foi arrefecida a 0 °C sob azoto, foi adicionado TsCl (290 mg, 1,5 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 60 minutos adicionais. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada por evaporação rotativa para originar o composto do título (500 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de ΤΗ (CDC13) δ (ppm) 7,81 (t, J = 2, 0 Hz, 1H) ; 7,79 (t, J= 2,0 Hz, 1H); 7,37-7,32 (m, 4H); 7,25-7,21 (m, 1H); 7,21-7,13 (m, 1H), 5,12 (s, 2H) ; 4,34-4,12 (m, 2H) ; 2,81-2,61 (m, 3H) ; 2,45 (s, 3H); 1,70-1,52 (m, 4H); 1,48 (s, 9H). 72
Preparaçao 2 (Éster t-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoniloxime-tilfenil)piperidina-l-carboxílico
Foram combinados éster t-butílico do ácido 4-(2-carboxifenil)piperidina-l-carboxílico (5,0 g, 160 mmol, 1,0 eq.) e THF (100 mL, 1,0 mol) à temperatura ambiente sob azoto. Foi adicionado complexo Borano-THF 1,0 M em THF (32,7 mL, 32,7 mmol, 2,0 eq.) gota a gota ao longo de 10 minutos (exotérmica 5 °C, desenvolvimento de gás). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, depois aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a reacção foi terminada lentamente com MeOH (30 mL) (exotérmica ligeira, desenvolvimento significativo de gás), depois concentrada por evaporação rotativa. Foi formado um azeótropo do material com MeOH (2 x 50 mL) . O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL, 1 mol), lavado com NaHC03 (50 mL) , depois NaCl aquoso saturado (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar éster t-butílico do ácido 4-(2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (4,4 g) como um óleo amarelo claro, transparente que solidificou após repouso. 73
Foi dissolvido éster t-butílico do ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidina-l-carboxílico (50,0 g, 172 mmol, 1,0 eq. ) em DCM (500 mL, 8000 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C sob azoto e foi adicionado anidrido metanossulfónico (44,8 g, 257 mmol, 1,5 eq.) numa porção. Foi adicionada DIPEA (47,8 mL, 274 mmol, 1,6 eq.) gota a gota ao longo de 5 minutos e a mistura foi agitada a 0 °C durante 90 minutos. Foi adicionada água (400 mL, 20 mol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (300 mL) , seca sobre Na2S04 e o solvente removido para originar o composto do titulo (70 g) como um óleo espesso, que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,37-7, 43 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 2,92-3,10 (m, 1H) , 2,92 (s, 3H), 2, 80-2,92 (m, 2H) , 1,63-1,81 (m, 4H) , 1,51 (s, 9H) . EXEMPLO 1 4-[2-(2,4,6-Trifluorofenoximetil)fenil]piperidina
H
Foi dissolvido éster t-butilico do ácido 4-[ 2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)fenil]piperidina-l-carboxílico (2,1 g, 74 4,7 mmol, 1,0 eq.) em MeCN (46 mL, 890 mmol) e adicionado a K2COA (1,9 g, 14 mmol, 3,0 eq.) e 2, 4,6-trifluorofenol (1,0 g, 7.0 mmol, 1,5 eq. ) . A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, depois arrefecida até à temperatura ambiente. O sobrenadante foi separado do K2C03 e dos outros sólidos. Foi adicionado TFA (7 mL, 90 mmol, 20,0 eq.) ao sobrenadante e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi depois concentrada para originar um resíduo bruto. O resíduo foi dissolvido em 5,0 mL de Ac0H/H20 1:1, depois em 2.0 mL adicionais AcOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa para originar o composto do título como um sal de TFA (1,3 g, pureza de 97,5%) . MS m/z: [M+H]+calc para C18H18F3NO, 322,13; encontrado 322,2. RMN de 1 H (CDCI3) δ (ppm) 9,83 (br.s, 1H) ; 9,32 (br.s, 1H) ; 7,46-7,39 (m, 2H); 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,26-7,21 (m, 1H) ; 6,76-6,66 (m, 2H) ; 5,07 (s, 2H); 3,69-3,50 (m, 2H) ; 3,38 (t, J = 11,6 Hz, 1H); 3,20-3 ,02 (m, 2H) ; 2,19 (q, J = 12,8 Hz, 2H) ; 2, 12-2,01 (m, 2H) . Síntese de 4-[2-(2,4,6-Trifluorofenoximetil)fenil] piperidina como um Sal de HC1 Cristalino
Foi dissolvido éster t-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoniloximetilfenil)piperidina-l-carboxílico (27,0 g, 60,6 mmol, 1,0 eq. ) em MeCN (540 mL) e adicionado a K2CC>3 (25 g, 180 mmol, 3,0 eq.) e 2,4,6-trif luorofenol (13,5 g, 90,9 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada vigorosamente a 50 °C durante 6 horas, removida do calor e misturada durante a noite. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com EtOAc ( 700 mL) e água ( 700 mL) . As fases foram separadas e a 75 camada orgânica foi lavada duas vezes com NaOH 1,0 M em água (2 x 400 mL) e NaCl aquoso saturado (1 x 400 mL) , depois seca sobre Na2S04 e o solvente removido para originar éster t-butílico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)-fenil]piperidina-1-carboxilico (25,0 g) bruto. O produto bruto foi combinado com operações de menor escala num total de 30 g e purificado por cromatografia (EtOAc a 0-10% em hexanos) para originar éster t-butílico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil] piperidina-l-carboxílico (22,0 g).
Foi combinado o éster t-butílico (22,0 g, 31,3 mmol, 1,0 eq.) com HC1 1,25 M em EtOH (250 mL, 310 mmol, 10,0 eq. ) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, depois armazenada a -10 °C ao longo de aproximadamente 48 horas. A maior parte do solvente foi removida por evaporação rotativa. Foi adicionado EtOAc (80 mL) à pasta espessa resultante, seguido por mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A primeira recolha foi isolada por filtração e a bolacha da filtração foi lavada com EtOAc (20 mL) e seca para originar o composto do título como um sal cloridrato (8,5 g, pureza > 99%) sólido branco. A HPLC do filtrado mostra uma área de -25% do produto. Para a segunda recolha, o solvente foi removido por evaporação rotativa e o sólido resultante (-10 g) foi empastado em EtOAc (40 mL), primeiro à temperatura ambiente, depois a 60 °C e novamente à temperatura ambiente para originar o composto do título como um sal cloridrato (1,7 g, pureza > 99%).
Foram combinados dois lotes do sal cloridrato (18,5 g, 51,7 mmol) com EtOAc (75 mL, 770 mmol). A pasta espessa mas fluida resultante foi aquecida a 65 °C durante 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O frasco e a bolacha da filtração foram lavados com EtOAc (20 mL) e os 76 sólidos secos sob vácuo elevado à temperatura ambiente durante a noite para originar o sal cloridrato cristalino (18,2 g, pureza de 99,3%).
Foi observada uma boa cristalinidade por XRPD. A LC-MS (2 mg em 2 mL de MeCN: HC1 aq 1 M 1:1; API 150EX LC/MS System) revelou ser consistente com a estrutura. A RMN (DMS0-d6, Varian VnmrJ 400) revelou ser consistente com a estrutura e a forma do sal. Síntese Alternativa de 4-[2- (2, 4, 6-Trifluorofenoximetil) fenil]piperidina como um Sal de HC1 Cristalino
Foi adicionado lentamente cloreto de acetilo (83,5 mL, 1170 mmol) a EtOH (140 mL, 2,4 mol). Foi adicionado éster t-butílico do ácido 4-[2-(2,4, 6-trifluorofenoximetil)fenil] piperidina-l-carboxilico (55,0 g, 117 mmol) dissolvido em EtOH (100 mL, 2,0 mol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A maior parte do solvente foi removida por evaporação rotativa. Foi adicionado EtOAc à pasta espessa resultante (300 mL), seguido pela remoção parcial do solvente até -100 mL. Foi adicionado EtOAc novo (200 mL) e a pasta resultante foi agitada durante 1 hora, filtrada e seca para originar um sal cloridrato (28,0 g, pureza de -99%) . O filtrado foi concentrado até uma pasta espessa e foi adicionado IPAc (100 mL), agitado durante 1 hora, filtrado e seco originar adicionalmente 5, 0 g do sal cloridrato (pureza -99%) .
Foram combinados dois lotes de sal cloridrato (83,0 g, 230 mmol, pureza de -99%) com EtOAc (250 mL, 2,6 mol) . A pasta 77 resultante foi aquecida a 70 °C e depois arrefecida lentamente até à temperatura ambiente, seguida por agitação durante a noite. A pasta fluida resultante foi filtrada e a bolacha da filtração foi lavada com EtOAc (50 mL) depois seca sob vácuo elevado durante aproximadamente 48 horas para originar um sal cloridrato cristalino (81,0 g, pureza > 99%). RMN de XH (DMSO-d6, 400 Hz) revelou ser consistente com a estrutura e a forma de sal do Exemplo 1.
Foi dissolvido o sal cloridrato cristalino (50,0 g, 1,40 mol, pureza > 99%) em IPA (250 mL, 3,3 mol) e a pasta resultante foi aquecida a 75 °C. Foi adicionada água (25 mL, 1,4 mol) . Foi observada a dissolução completa em 5 minutos e a temperatura interna da solução era de 65 °C. A solução foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e seco ao ar durante 2 horas para originar um produto semi-seco. Os sólidos foram então secos sob elevado vácuo à temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas para originar o sal cloridrato cristalino do titulo (44,1 g, pureza de 99,5%). O material apresentou uma boa cristalinidade por XRPD e DSC.
Foi também preparado o sal cloridrato cristalino (151,1 g, pureza de 99,5%) do titulo de uma forma semelhante utilizando 175,0 g do sal cloridrato e 10 volumes de água a 5% em IPA (total de 90 mL de água e 1,8 L de IPA). 78 EXEMPLO 2 4- [2-(2,6-Difluorofenoximetil)fenil]piperidina
H
Foi dissolvido éster t-butilico do ácido 4-[2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)fenil]piperidina-l-carboxílico (225 mg, 505 pmol, 1,0 eq.) em MeCN (5,0 mL, 97 mmol) e adicionado a K2C03 (210 mg, 1,5 mmo1, 3,0 eq.) e 2,6-difluorofenol (98 mg, 760 pmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, depois arrefecida à temperatura ambiente. 0 sobrenadante foi separado do K2CO3 e dos outros sólidos.
Foi adicionado TFA (800 pL, 10 mmol, 20,0 eq.) ao sobrenadante e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi depois concentrada para originar um resíduo bruto. O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL Ac0H/H20 1:1, depois em 0,3 mL adicionais de AcOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa para originar o composto do título como um sal de TFA (115 mg, pureza de 95%) . MS m/z: [M+H]+calc para CigH19F2NO, 304, 14; encontrado 304, 2.
Os seguintes dados de RMN foram obtidos para um lote separado do material que foi preparado de uma forma semelhante à descrita acima: 79 RMN de 4H (CDC13) δ (ppm) 9, 60 (br. ,S, 1H) 9, 25 (br.s, 1H) ; 7, 42 -7,37 (m, 2H) ; 7,33 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) ; 7, .26-7,20 (m, t—1 7, 03- -6,86 (m, 3H) ; 5, 11 (s, 2H) ; 3,64- -3, 50 (m, 2H) ; 3,38 (t, J = 11,0 Hz, 1H); 3 ,16- 3,00 (m, 2 H) ; 2,18 (q, J = 12, 4 Hz, 2H); 2 ,10-2, 01 (m, 2H) e EXEMPLO 3
Foram também preparados os compostos 3-1 a 3-10, tendo a fórmula Ia, seguindo os processos descritos nos exemplos acima e substituindo os materiais de partida e reagentes adequados:
Fórmula MS m/z: [M+H]+ Comp R3 R4 R5 R6 calc encontrado 3-1 H H H H c18h20fno 286,15 286,2 3-2 H Cl H F c18h18cif2no 338,10 338,0 3-3 F H H F c18h18f3no 322,13 322,2 3-4 Cl H H F Ci8Hi8C1F 2NO 338,10 338,0 3-5 -ch3 H H F Cl9H21F2N0 318,16 318,2 3-6 H H F Cl C18Hi8C1F2NO 338,10 338,0 3-7 H H H Cl CisHigCIFNO 320,11 320,0 3-8 H H H Br CisHigBrFNO 364,06 364, 0 3-9 H Br H Cl C18Hi8BrClFNO 398,02 398,0 3-10 H F H Cl C18Hi8C1F2NO 338,10 338,0 80
Preparação 3 Éster t-butílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxílico
Foi dissolvida Boc-4-piperidona (1,99 g, 10 iranol) em THF (10 mL, 0,2 mol) e arrefecida a -20 °C. Foi adicionada lentamente 1,0 M bis(trimetilsilil)amida de sódio em THF (11,0 mL, 11 iranol) . A mistura foi agitada entre -30 °C e -20 °C durante 30 minutos. Foi adicionada n-fenil- bis(trifluorometanossulfonimida) (3,57 g, 10 iranol) em THF (7 mL) . A mistura resultante foi agitada entre -20 °C e -10 °C durante 60 minutos, depois foi adicionado NaOH 1,0 M em água (9,4 mL, 9,4 iranol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foram adicionados EtOAc (60,0 mL) e heptano (30 mL) à mistura e agitou-se durante 5 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (5 x 25 mL), NaCl aquoso saturado (10,0 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para originar éster t-butilico do ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-l- carboxilico (3,1 g) como um óleo amarelado, que foi utilizado sem purificação adicional. 81 RMN de ΤΗ (CDC13) δ (ppm) 5,76 (m, 1H) ; 4,04 (m, 2H) ; 3,62 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).
Foi dissolvido éster t-butílico do ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-carboxílico (990 mg, 3,0 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) e foram adicionados acetato de potássio (883,3 mg, 9,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (788 mg, 3,1 mmol), complexo 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio (II) em diclorometano (52 mg, 63 pmol) e 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (38 mg, 68 pmol). A mistura foi desgaseifiçada e purgada com azoto (4 x), seguido por aquecimento a 80 °C durante 17 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite® utilizando EtOAc (25 mL) para lavar o produto, originando o composto do titulo (296 mg) como um sólido branco semi-ceroso. 82
Preparaçao 4 Éster t-butílico do ácido 4-(4-fluoro-2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico
F F F
Foram combinados 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (1,8 g, 7.5 mmol), éster t-butílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-l-carboxílico (2,3 g, 7,5 mmol), THF (69 mL, 850 mmol) e carbonato de sódio 2 M em água (15,0 mL, 30,0 mmol) e a mistura foi desgaseifiçada e borbulhada com azoto. Foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (158 mg, 225 pmol) e a mistura foi novamente desgaseifiçada e borbulhada com azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. A mistura foi depois arrefecida e as camadas separadas, diluída com EtOAc (50 mL) , lavada com NaCl aquoso saturado (30 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc de 0-50% em hexanos) . Foi hidrogenada uma solução do material bruto e Catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio:negro de carvão, 0,1:0,4, 1,1 g, 1.5 mmol) em MeOH (60,8 mL, 150 mmol) a 1 atm à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois evacuada, purgada com azoto, filtra através de Celite® e concentrada para originar um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em THF (30 mL, 83 400 mmol) e tratado com o complexo borano-sulfureto de dimetilo (1,3 mL, 15,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado MeOH (20 mL) lentamente e foi removido por evaporação rotativa. Foram adicionados mais 20 mL de MeOH e foram removidos por evaporação rotativa. O resíduo foi depois dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com 1 N HC1 e NaHC03 sat., seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado. O material foi depois purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc de 0-50% em hexanos) para originar o composto do título (924 mg) como um sólido pegajoso incolor. 1H) ; 2,80 RMN de ΤΗ (CDCls) δ (ppm) 7,21 (br.s, 1H) ; 7,16 (m, 6,98 (m, 1H); 4,76 (br.s, 2H); 4,24 (m, 2H); 2,89 (m, 1H) ; (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,47 (s, 9H). EXEMPLO 4 4-[4-Fluoro-2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina
Foi adicionado DIAD (23,6 μ L, 120 pmol) a uma solução de PPh3 (28,9 mg, 110 pmol) em tolueno (533 pL, 5 mmol). A mistura foi agitada brevemente e foi adicionado éster t-butílico do 84 ácido 4-(4-fluoro-2-hidroximetilfenil)piperidina-l-carboxílico (30,9 mg, 100 pmol). Esta mistura foi combinada com 2,4,6-trifluorofenol (14,8 mg), aquecida a 80 °C durante 4 horas, depois concentrada. O material bruto foi desprotegido utilizando HC1 1,25 M em EtOH (1 mL) durante a noite à temperatura ambiente. O material foi depois concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para originar o composto do título como um sal de TFA (7,8 mg, pureza de 100%). MS m/z: [M+H]+calc para CigH17F4NO, 340,12; encontrado 340, 0. EXEMPLO 5
Foram também preparados os compostos 5-1 a 5-17, seguindo os processos descritos nos exemplos acima e substituindo os materiais de partida e reagentes adequados, tendo a fórmula Ib:
Comp R1 R3 R4 R5 R6 Fórmula MS m/z: [M+H]+ calc encontrado 5-1 5-fluoro H H H H CigHigF 2NO 304,14 304,2 5-2 4-fluoro H H H F CisHigF 3NO 322,13 322,0 5-3 5-fluoro H H H F CisHigF 3NO 322,13 322,2 5-4 6-fluoro H F H F C18H17F4NO 340,12 340,0 5-5 5-fluoro H F H F c18h17f4no 340,12 340,0 85 (continuação)
Comp R1 R3 R4 R5 R6 Fórmula MS m/z: [M+H]+ calc encontrado 5-6 3-fluoro F H H F Ci8H17F4NO 340,12 340,0 5-7 5-fluoro F H H F Ci8H17F4NO 340,12 340,0 5-8 5-fluoro H H F Cl Ci8H17C1F3NO 356,10 356,0 5-9 4-fluoro H H H Cl c18h18cif2no 338,10 338,0 5-10 6-fluoro H H H Cl c18h18cif2no 338,10 338,0 5-11 6-fluoro H H H H c18h19f2no 304,14 304,2 5-12 6-fluoro H H H F c18h18f3no 322,13 322,2 5-13 5-CF3 H H H Cl Cl 9H18C1F 4NO 388,10 388,0 5-14 5-CF3 F H H F Cl 9H17F6NO 390,12 390,0 5-15 6-fluoro F H H F c18h17f4no 340,12 340,0 5-16 5-CF3 H F H F Cl 9H17F6NO 390,12 390,0 5-17 6-fluoro H H F Cl c18h17cif3no 356,10 356,0 EXEMPLO 6
Foram também preparados os compostos 6-1 a 6-7, seguindo os processos descritos nos exemplos acima e substituindo os materiais de partida e reagentes adequados, tendo a fórmula II-3 :
R3R4
H (Ic) 86
Comp R1 R3 R4 R5 R6 Fórmula MS m/z: [M+H]+ calc encontrado 6-1 4,5-difluoro H H H F Ci8H17F4NO 340,12 340, 0 6-2 4,5-difluoro H F H F C18H16F5NO 358,12 358, 0 6-3 4,5-difluoro H H H Cl c18h17cif3no 356,10 356, 0 6-4 4,6-difluoro H H H F Ci8H17F4NO 340,12 340, 0 6-5 4,6-difluoro F H H F Ci8H16F5NO 358,12 358, 0 6-6 4,6-difluoro H F H F Ci8H16F5NO 358,12 358, 3 6-7 5,6-difluoro H F H F Ci8H16F5NO 358,12 358, 2 00 1 to 4,6-difluoro H H F Cl Ci8H16C1F4NO 374,09 374, 0 ENSAIO 1
Ensaios de Ligação de hSERT, hNET e hDAT
Foram utilizados ensaios de ligação de radioligando à membrana para medir a inibição competitiva da ligação do ligando marcado (3H-citalopram ou 3H-nisoxetina ou 3H-WIN35428) a membranas preparadas a partir de células expressando o respectivo transportador recombinante humano (hSERT ou hNET ou hDAT) para determinar os valores de ρΚ4 de compostos de teste nos transportadores.
Preparação de Membranas a Partir de Células Expressando hSERT, hNET ou hDAT
Foram cultivadas linhas cululares recombinantes derivadas de rim embrionário humano (HEK-293) transfectadas de forma estável, respectivamente, com hSERT ou hNET, em meio DMEM suplementado com FBS a 10% dialisado (para hSERT) ou FBS (para hNET), penicilina 100 pg/mL, estreptomicina 100 pg/mL, 87 L-glutamina 2 mM e antibiótico aminoglicósido G418 250 pg/mL, numa incubadora de C02 a 5% humidificada a 37 °C. Quando as culturas atingiram uma confluência de 80%, as células foram lavadas cuidadosamente em PBS (sem Ca2+ e Mg2+) e destacadas com EDTA 5 mM em PBS. As células foram sedimentadas por centrifugação, ressuspensas em tampão de lise (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5 contendo EDTA 1 mM), homogeneizadas, sedimentadas por centrifugação, depois ressuspensas em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e sacarose a 10% a 4 °C. Foi determinada a concentração de proteína da suspensão de membranas utilizando um kit Bio-Rad Bradford Protein Assay. As membranas foram congeladas instantaneamente e armazenadas a -80 °C. As membranas de ovário de hamster chinês expressando hDAT (CHO-DAT) foram adquiridas de PerkinElmer e armazenadas a -80 °C.
Ensaios de Ligação
Os ensaios de ligação foram realizados numa placa de ensaio de 96 poços num volume total de 200 pL de tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4) com 0,5, 1 e 3 pg proteína de membrana, para, respectivamente, SERT, NET e DAT. Foram realizados estudos de saturação da ligação, para determinar valores Kd do radioligando para, respectivamente, 3H-citalopram, 3H-nisoxetina ou 3H-WIN35428 utilizando 12 concentrações diferentes de radioligando variando entre 0,005-10 nM (3H-citalopram); 0,01-20 nM (3H-nisoxetina) e 0,2-50 nM (3H-WIN35428). Foram realizados ensaios de deslocamento para a determinação de valores de pKi de compostos de teste com 3H-citalopram 1,0 nM, 3H-nisoxetina 1,0 nM ou 3H-WIN35428 3,0 nM, em 11 concentrações diferentes do composto de teste variando entre 10 pM e 100 pM. 88
Foram preparadas soluções de armazenamento (10 mM em DMSO) do composto de teste e foram realizadas diluições em série utilizando Tampão de Diluição (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4, BSA a 0,1%, ácido ascórbico 400 μΜ). Foi determinada a ligação não-especifica de radioligando na presença de duloxetina 1 μΜ, desipramina 1 μΜ ou de GBR12909 10 μΜ (cada um em Tampão de Diluição) para, respectivamente, os ensaios de hSERT, hNET ou hDAT.
Após uma incubação de 60 minutos a 22 °C (ou um período suficiente atingir equilíbrio), as membranas foram recolhidas por filtração rápida sobre uma placa de 96 poços UniFilter GF/B, pré-tratadas com polietilenoimina a 0,3% e lavadas 6 vezes com 300 pL de tampão de lavagem (Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,9%, pH 7,5 a 4 °C) . As placas foram secas durante a noite à temperatura ambiente, foram adicionados ~45 pL de MicroScint™-20 (Perkin Elmer) e foi quantificada a radioactividade ligada através de espectroscopia de cintilação líquida. As curvas de inibição competitivas e as curvas isotérmicas de saturação foram analisadas utilizando o conjunto de Programas informáticos GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Foram produzidos valores de IC5o a partir de curvas de resposta de concentração utilizando o algoritmo Sigmoidal Dose Response (declive variável) no GraphPad Prism. Foram produzidos valores de Kd e Bmax para o radioligando a partir de isotérmicas de saturação utilizando o algoritmo Saturation Binding Global Fit no GraphPad Prism. Foram calculados os valores de pKd (o logaritmo decimal negativo de Kd) para compostos de teste a partir dos valores de IC5o melhor ajustados e o valor de Kd do radioligando, utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng e Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108): 89 Κι = IC50/(1 + [L]/Kd), em que [L] = concentração de radioligando.
Todos os compostos referidos acima foram testados neste ensaio e revelaram apresentar um pKi para SERT >7,9 e um pKi para NET > 8,0.
Ensaio 2
Ensaios de Incorporação de Neurotransmissor hSERTr hNET e
hDAT
Foram utilizados ensaios de incorporação de neurotransmissor para medir a inibição competitiva da incorporação de 3H-serotonina (3H-5-HT), 3H-norepinefrina (3H-NE) e 3H-dopamina (3H-DA) em células expressando o respectivo transportador (hSERT, hNET ou hDAT) para determinar os valores de pIC5o de compostos de teste nos transportadores.
Ensaios de Incorporação de 3H-5-HT, 3H-NE e 3H-DA
Foram cultivadas linhas celulares derivadas de HEK-293 transfectadas de forma estável, respectivamente, com hSERT, hNET ou hDAT, em meio DMEM suplementado com FBS dialisado a 10% (para hSERT) ou FBS (para hNET e hDAT), penicilina 100 pg/mL, estreptomicina 100 pg/mL, L-glutamina 2 mM e antibiótico aminoglicósido G418 250 pg/mL (para hSERT e hNET) ou 800 ug/mL (para hDAT), numa incubadora de C02 a 5% humidificada a 37 °C. Quando as culturas atingiram uma confluência de 80%, as células foram lavadas cuidadosamente em PBS (sem Ca2+ e Mg2+) e destacadas 90 com EDTA 5 mM em PBS. As células foram recolhidas por centrifugação a 1100 rpm durante 5 minutos, lavadas uma vez por ressuspensão em PBS, depois, centrifugadas. O sobrenadante foi descartado e o sedimento de célula suspenso, por trituração suave, em tampão bicarbonato de Krebs-Ringer contendo HEPES (10 mM) , CaCl2 (2,2 mM) , ácido ascórbico (200 μΜ) e pargilina (200 μΜ) , pH 7,4 à temperatura ambiente. A concentração final de células na suspensão de célula foi de 7,5 x 104 células/mL, 1, 25 x 105 células/mL e 5, 0 x 104 células/mL, respectivamente, para as linhas celulares de SERT, NET e DAT.
Foram realizados ensaios de incorporação de neurotransmissor numa placa de ensaio de 96 poços num volume total de 400 pL de tampão de ensaio (tampão bicarbonato de
Krebs-Ringer contendo HEPES (10 mM) , CaCl2 (2,2 mM) , ácido ascórbico (200 μΜ) e pargilina (200 μΜ) , pH 7,4) com 1,5 x 104 e 2.5 x 104 células, respectivamente, para SERT e NET. Foram realizados ensaios de competição para a determinação de valores de PIC50 dos compostos de teste com 11 concentrações diferentes, variando entre 10 pM e 100 μΜ. Foram preparadas soluções de armazenamento (10 mM em DMSO) do composto de teste e foram preparadas diluições em série utilizando Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4, BSA a 0,1%, ácido ascórbico 400 μΜ. Os compostos de teste foram incubados durante 30 minutos a 37 °C com as respectivas células, antes da adição de neurotransmissor radiomarcado, 3H-5-HT (concentração final 20 nM) , 3H-NE (concentração final 50 nM) ou 3H-DA (concentração final 100 nM) . Foi determinada a incorporação não especifica de neurotransmissor na presença de duloxetina 2,5 μΜ ou desipramina 2.5 μΜ (cada em Tampão de Diluição) para, respectivamente, os ensaios de hSERT, hNET ou hDAT. 91
As células foram recolhidas por filtração rápida sobre uma placa de 96 poços UniFilter GF/B, pré-tratada com BSA a 1% e lavada 6 vezes com 650 pL de tampão de lavagem (PBS gelado) , após uma incubação de 10 minutos, a 37 °C, com radioligando. As placas foram secas durante a noite a 37 °C, foram adicionados ~45 pL de MicroScint™-20 (Perkin Elmer) e foi quantificada a radioactividade incorporada através de espectroscopia de cintilação líquida. As curvas de inibição competitiva foram analisadas utilizando o conjunto de Programas informáticos GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Foram produzidos valores de IC50 a partir de curvas de resposta de concentração utilizando o algoritmo Sigmoidal Dose Response (declive variável) no Prism GraphPad. ENSAIO 3
Estudos Ex Vivo de Ocupação do Transportador SERT e NET
Foram utilizados ensaios ex vivo de ligação de radioligando e incorporação de neurotransmissor para determinar a ocupação in vivo de SERT e NET, em regiões cerebrais seleccionadas, após administração in vivo (aguda ou crónica) de compostos de teste. Após a administração de composto de teste (por via intravenosa, intraperitoneal, oral, subcutânea ou outra) na dose adequada (0, 0001 a 100 mg/quilogramas) , os ratos (h n=4 por grupo) foram eutanasiados em pontos temporais específicos (10 minutos a 48 horas) por decapitação e o cérebro foi dissectado em gelo. As regiões cerebrais relevantes foram dissectadas, congeladas e armazenadas a -80 °C até à utilização. 92
Ensaio Ex Vivo de Ligação de Radioligando a SERT e NET
Para ensaios ex vivo de ligação de radioligando, foram monitorizadas as velocidades iniciais de associação de radioligandos selectivos para SERT (3H-citalopram) e para NET (3H-nisoxetina) com homogeneizados brutos de cérebro de rato preparados a partir de animais tratados com veiculo e composto de teste (ver Hess et al. (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther. 310(2):488-497). Foram preparados homogeneizados brutos de tecido cerebral por homogeneização de pedaços de tecido congelados em 0,15 mL (por mg de peso húmido) de tampão Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4. Foram realizados ensaios de associação de radioligando numa placa de ensaio de 96 poços num volume total de 200 pL de tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, BSA a 0,025%, pH 7,4) com 650 pg de tecido em peso húmido (equivalente a 25 pg de proteina) . Os homogeneizados foram incubados durante até 5 minutos com, respectivamente, 3H-citalopram (3 nM) e 3H-nisoxetina (5 nM) antes da terminação do ensaio por filtração rápida sobre uma placa de 96 poços UniFilter GF/B, pré-tratada com polietilenoimina a 0,3%. Os filtros foram então lavados 6 vezes com 300 pL de tampão de lavagem (Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,9%, pH 7,4 a 4 °C). A ligação não-especifica de radioligando foi determinada na presença de duloxetina 1 pM ou despiramina 1 pM, respectivamente, para 3H-citalopram ou 3H-nisoxetina. As placas foram secas durante a noite à temperatura ambiente, foram adicionados 45 pL de MicroScin™-20 (Perkin Elmer) e a radioactividade ligada quantificada através de espectroscopia de cintilação liquida. Foram determinadas as velocidades iniciais da associação de 3H-citalopram e 3H-nisoxetina por regressão linear utilizando o conjunto de Software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Foi determinada a 93 velocidade média da associação radioligando ao tecido cerebral homogeneizados de animais tratados por veiculo. A ocupação em % de compostos de teste foi depois determinada utilizando a equação seguinte: % de ocupação = 100 x (1 - (velocidade de associação inicial para tecido tratado com composto de teste/velocidade média de associação para tecido tratado com veiculo))
Foram determinados valores de ED50 representando o log 10 da dose do composto de teste em ordem à % de ocupação. Foram produzidos valores de ED5o a partir de curvas de resposta de concentração utilizando o algoritmo Sigmoidal Dose Response (declive variável) no GraphPad Prism.
Ensaios Ex Vivo de Captação de SERT e NET
Foram utilizados ensaios ex vivo de incorporação de neurotransmissor, nos quais a incorporação de 3H-5-HT ou 3H-NE em homogeneizados brutos de cérebro de rato, preparados de animais tratados com veiculo e composto de teste, para medir a ocupação in vivo de transportador SERT e NET (ver Wong et al. (1993) Neuropsychopharmacology 8(1):23-33). Foram preparados homogeneizados brutos de tecido cerebral por homogeneização de pedaços de tecido congelado em 0,5 mL (por mg de peso húmido) de tampão de HEPES 10 mM pH 7,4, contendo sacarose 0,32 M, ácido ascórbico 200 μΜ e pargilina 200 μΜ, a 22 °C. Foram realizados ensaios de incorporação de neurotransmissor numa placa de 96 poços Axigen num volume total de 350 pL de tampão de ensaio (tampão bicarbonato de Krebs-Ringer com HEPES 10 mM, CaCl2 2,2 mM, ácido ascórbico 200 μΜ e pargilina 200 μΜ, pH 7,4) com 94 50 pg proteína. Os homogeneizados foram incubados durante 5 minutos a 37 °C com, respectivamente, 3H-5-HT (20 nM) e 3H-NE (50 nM) antes da terminação do ensaio por filtração rápida sobre uma placa de 96 poços UniFilter GF/B, pré-tratada com BSA a 1%. As placas foram lavadas 6 vezes com 650 pL de tampão de lavagem (PBS gelado) e secas durante a noite a 37 °C, antes da adição de ~ 45 pL de MicroScint™-20 (Perkin Elmer) adicionado. A radioactividade incorporada foi quantificada através de espectroscopia de cintilação líquida. A incorporação não-específica de neurotransmissor foi determinada em ensaios paralelos em que o tecido homogeneizado foi incubado com 3H-5-HT (20 nM) ou 3H-NE (50 nM) durante 5 minutos a 4 °C. ENSAIO 4
Outros Ensaios
Outros ensaios que foram utilizados para avaliar as propriedades farmacológicas de compostos de teste incluem, mas não estão limitados a, ensaios cinéticos de ligação de ligando frio (Motulsky e Mahan (1984) Molecular Pharmacol. 25(1):1-9) com membranas preparadas a partir de células expressando hSERT ou hNET; ensaios convencionais de ligação de radioligando a membrana utilizando composto de teste radiomarcado, por exemplo, tritiado; ensaios de ligação de radioligando utilizando tecido nativo proveniente de, por exemplo, cérebro de roedor ou humano; ensaios de incorporação de neurotransmissor utilizando plaquetas humanas ou de roedor; ensaios de incorporação de neurotransmissor utilizando preparações de sinaptossoma de cérebro de roedor brutas ou puras. 95 ENSAIO 5
Teste da Pata com Formalina São avaliados compostos para a sua capacidade para inibir a resposta comportamental evocada por uma injecção de 50 pL de formalina (5%). É fixada uma banda metálica à pata posterior esquerda de ratos Sprague-Dawley do sexo masculino (200-250 g) e cada rato é acondicionado à banda durante 60 minutos dentro de um cilindro plástico (diâmetro de 15 cm). São preparados compostos em veiculos farmaceuticamente aceitáveis e administrados sistemicamente (i. p.f p. o.) em tempos pré-determinados antes do desafio com formalina. São contados os comportamentos nociceptivos espontâneos consistindo na retracção da pata traseira injectada (com banda) continuamente durante 60 minutos utilizando um analisador de nocicepção automatizado (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA) . São determinadas propriedades antinociceptivas de artigos de teste por comparação do número de retracções em ratos tratados com veiculo e com composto (Yahsh et al., "An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay" (2001) J. Appl. Physiol. 90(6):2386-2402). ENSAIO 6
Modelo de Ligação de Nervo Espinal
Os compostos são avaliados para a sua capacidade para inverter a alodinia táctil (sensibilidade aumentada a um estimulo mecânico inócuo) induzida por danos no nervo. São preparados cirurgicamente ratos Sprague-Dawley do sexo masculino 96 como descrito em Kim e Chung "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentai spinal nerve ligation in the rat" (1992) Pain 50(3):355-363. A sensibilidade mecânica é determinada como a resposta de retirada a 50% a estímulos mecânicos inócuos (Chaplan et al., "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63) antes e após danos no nervo. Os compostos são preparados em veículos farmaceuticamente aceitáveis e administrados sistemicamente (i.p., p.o.), uma a quatro semanas após-cirurgia. O grau desensibilidade mecânica induzida por danos do nervo antes e após o tratamento serve como um indicação das propriedades antinociceptivas dos compostos.
Lisboa, 27 de Novembro de 2012 97

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    em que: a é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R1 é independentemente halogéneo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, ou -alquiloCi-6; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio ou halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 . Composto da Reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo.
  3. 3. Composto da Reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
  4. 4. Composto da Reivindicação 1 r em que R5 é hidrogénio ou flúor.
  5. 5. Composto da Reivindicação 1, em que R6 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
  6. 6. Composto da Reivindicação 1, em que a é 0 . 1
  7. 7. Composto da Reivindicação 6, em que R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo; R4 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
  8. 8. Composto da Reivindicação 1, em que a é 0, R3 e R5 são hidrogénio e R4 e R6 são fluoro.
  9. 9. Composto da Reivindicação 1, em que a é 1.
  10. 10. Composto da Reivindicação 9, em que R1 é 3-fluoro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro.
  11. 11. Composto da Reivindicação 9, em que R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio ou flúor; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, fluor ou cloro.
  12. 12. Composto da Reivindicação 1, em que a é 2.
  13. 13. Composto da Reivindicação 12, em que R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro.
  14. 14. Composto da Reivindicação 12, em que R3 é hidrogénio ou flúor; R4 é hidrogénio ou flúor; R5 é hidrogénio ou flúor; e R6 é hidrogénio, fluor ou cloro.
  15. 15. Composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 1: 2
    R (Π) em que (a) R3 e R5 sao hidrogénio e: (i) R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0; (ii) R4 é fluoro, R5 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro; (iv) R4 é fluoro, R6 é cloro e a é 0; (v) R4 é cloro, R6 é fluoro e a é 0; ou (vi) R4 é bromo, R6 é cloro e a é 0; ou (b) R3 e R4 sao hidrogénio, R5 é fluoro, R6 é cloro, e: (i) a é 0; (ii) a é 1 e R1 é 5-fluoro ou β-fluoro; ou 3 (iii) a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; ou (c) R4 e R5 são hidrogénio, R6 é fluoro e; (i) R3 é fluoro e a é 0; (ii) R3 é fluoro, a é 1 e R1 é 3-fluoro, 5-fluoro, 5- trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R3 é fluoro, a é 2 e Rf é 4,6-difluoro; ou (iv) R3 é cloro ou metilo e a é 0; ou (d) R3, R4 e R5 são hidrogénio e: (i) R6 é H e a é 0; (ii) R6 é H, a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; (iii) R6 é fluoro e a é 0; (iv) R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro ou 6- fluoro; (v) R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro ou 4,6-difluoro; (vi) R6 é cloro e a é 0; (vii) R6 é cloro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 6-fluoro ou 5-trifluorometilo; 4 (viii) R6 é cloro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro; ou (ix) R6 é bromo e a é 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composto da Reivindicação 15, em que R3 e R5 são hidrogénio, e: (i) R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0; (ii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R4 é fluoro, R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro, 4,6-difluoro ou 5,6-difluoro : (iv) R4 é fluoro, R6 é cloro e a é 0; (v) R4 é cloro, R6 é fluoro e a é 0; ou (vi) R4 é bromo, R5 é cloro e a é 0.
  17. 17. Composto da Reivindicação 16, em que R4 é fluoro, R6 é fluoro e a é 0.
  18. 18. Composto da Reivindicação 15, em que R3 e R4 são hidrogénio, R5 é fluoro, R6 é cloro, e: (i) a é 0; (ii) a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; ou 5 (iii) a é 2 e R1 é 4,6-difluoro. 4 5
  19. ~ 19. Composto da Reivindicação 15, em que R e R sao R6 é fluoro, e; (i) R3 é fluoro e a é 0; (ii) R3 é fluoro, a é 1 e R1 é 3-fluoro 5-trifluorometilo ou 6-fluoro; (iii) R3 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,6-difluoro; (iv) R3 é cloro ou metilo e a é 0.
  20. 20. Composto da Reivindicação 15, em que R3, R4 hidrogénio, e: (i) R6 é H e a é 0; (ii) R6 é H, a é 1 e R1 é 5-fluoro ou 6-fluoro; (iii) R6 é fluoro e a é 0; (iv) R6 é fluoro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, ! 6-fluoro; (v) R6 é fluoro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro ou 4,6 (vi) R6 é cloro e a é 0; hidrogénio, , 5-fluoro, ou e R5 são -fluoro ou difluoro; 6 (vii) R6 é cloro, a é 1 e R1 é 4-fluoro, 6-fluoro ou 5-trifluorometilo; (viii) R6 é cloro, a é 2 e R1 é 4,5-difluoro; ou (ix) R6 é bromo e a é 0.
  21. 21. Composto de fórmula III, útil na síntese de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 20:
    (III) em que P representa um grupo protector de amino seleccionado de t-butoxicarbonilo, tritilo, benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo e benzilo; ou um seu sal
  22. 22. Composto da Reivindicação 21, em que a é 0, R e R são hidrogénio e R4 e R6 são fluoro.
  23. 23. Método para preparar um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 20, compreendendo o processo de desproteger um composto de fórmula III: 7
    R“ R ou um seu sal, em que P representa um grupo protector de amino, para proporcionar um composto de fórmula II ou I.
  24. 24. Método da Reivindicação 23, em que a é 0, R3 e R5 são hidrogénio e R4 e R6 São fluoro.
  25. 25. Composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 e um veiculo farmaceuticamente aceitável, compreendendo ainda opcionalmente, um segundo agente terapêutico.
  26. 26. Composição da Reivindicação 25, em que está presente um segundo agente terapêutico e é seleccionado de agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes anti-Parkinson, inibidores duais da recaptação da serotonina-norepinefrina, agentes anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da recaptação da norepinefrina, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores da recaptação da serotonina selectivos, bloqueadores do canal de sódio, simpatoliticos e suas combinações.
  27. 27. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 20 para utilização em terapia. 8
  28. 28. Composto da Reivindicação 27, para a utilização no tratamento de um distúrbio de dor, um distúrbio depressivo, um distúrbio afectivo, distúrbio da hiperactividade do défice da atenção, um distúrbio cognitivo, incontinência urinária do stress, sindrome da fadiga crónica, obesidade e sintomas vasomotores associados à menopausa.
  29. 29. Composto da Reivindicação 28, em que o distúrbio de dor é a dor neuropática ou a fibromialgia.
  30. 30. Composto da Reivindicação 27, para utilização no tratamento da dor lombar crónica ou da osteoartrite. Lisboa, 27 de Novembro de 2012 9
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