TW202345817A

TW202345817A - 治療患有多系統萎縮之個體的方法

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Publication number: TW202345817A
Application number: TW112111814A
Authority: TW
Inventors: 羅斯維克瑞; 大衛 L 布德特; 泰格格林; 考夫曼露西諾克里夫; 北瑤鄭
Original assignee: 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司
Priority date: 2022-03-28
Filing date: 2023-03-28
Publication date: 2023-12-01
Also published as: US20230372318A1; WO2023192290A1

Abstract

本發明揭示使用阿普羅西汀(ampreloxetine)或其醫藥學上可接受之鹽治療患有多系統萎縮(multiple system atrophy；MSA)之個體的方法。所揭示之方法包括使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽來(i)治療患有MSA之個體之神經源性起立性低血壓的症狀；(ii)降低患有MSA之個體之生活品質下降幅度；及/或(iii)提高患有MSA之個體中之去甲腎上腺素水平。

Description

治療患有多系統萎縮之個體的方法

本申請案揭示使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽治療患有多系統萎縮(MSA)之個體的方法。所揭示之方法包括使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽來(i)治療患有MSA之個體中之神經源性起立性低血壓症狀；(ii)降低患有MSA之個體之生活品質下降幅度；及/或(iii)提高患有MSA之個體中之去甲腎上腺素水平。

神經源性起立性低血壓(nOH)為起立性低血壓(OH)之形式，且為多系統萎縮(MSA)或帕金森氏病(Parkinson's Disease；PD)之高度相關症狀。nOH分別由中樞或周邊神經病症，諸如MSA或PD引起。此類病症可引起去甲腎上腺素缺乏或失調，該去甲腎上腺素為回應於姿勢改變以調節血壓之主要神經傳導物(Loavenbruck等人, Curr. Med. Res. Opin., 2015; 31:2095-2104)。因此，自主神經系統在姿勢改變期間無法正常調節血壓，且患者經歷血壓顯著下降，從而引起例如眩暈、無力、疲乏、視覺模糊、注意力不集中、頭部及頸部不適或暈厥。

因此，nOH治療之一個目標為提高患者去甲腎上腺素之水平。提高去甲腎上腺素水平之一種方式為投與產生去甲腎上腺素之藥劑。舉例而言，屈昔多巴(droxidopa) (L-蘇-3-4-二羥基苯基絲胺酸)為一種胺基酸，其在中樞及周邊神經系統兩者中藉由去羧作用轉化為去甲腎上腺素，由此提高去甲腎上腺素水平(Kaufmann等人, Circulation, 2003; 108:724-728；Kaufmann, Clin. Auton. Res. (2008) 18[增刊1]:19-24)；及Isaacson等人, Vascular Health and Risk Management, 2014, 10:169-176)。在美國，屈昔多巴經批准用於治療成人患者之起立性眩暈、頭暈目眩或「自己快要暈過去的感覺」，該等成人患者患有由原發性自主神經功能衰竭(帕金森氏病、多系統萎縮及純自主神經功能衰竭)、多巴胺β-羥化酶缺乏及非糖尿病自主神經病變引起之症狀性nOH。屈昔多巴之主要副作用為仰臥高血壓且由於此嚴重副作用，其處方資訊包括黑框警告。此外，屈昔多巴之處方資訊表明尚未確認超過2週之治療的有效性。

或者，可藉由抑制負責去甲腎上腺素再吸收之去甲腎上腺素轉運蛋白來提高患者之去甲腎上腺素水平。舉例而言，阿托莫西汀(atomoxetine)為美國批准用於治療注意力缺陷過動症(attention-deficit hyperactivity disorder；ADHD)之選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑。據顯示，阿托莫西汀升高患有中樞自主神經功能衰竭之患者的血壓(Ramirez等人, Hypertension, 2014; 64:1235-40；及Shibao等人, Hypertension, 2007; 50:47-53)。然而，阿托莫西汀主要經由CYP2D6酶路徑代謝且因此，其藥物動力學特性視個體是否具有降低之CYP2D6活性(弱代謝者)或正常CYP2D6活性(強代謝者)而變化(Ring等人, Drug Metabolism and Distribution, 2002, 30:319-323)。另外，當用於治療ADHD時，阿托莫西汀與多種胃腸道不良反應(包括口乾及噁心)相關。阿托莫西汀尚未批准用於治療nOH。此外，在最新研究中，阿托莫西汀已顯示對MSA患者之nOH無效，同時未顯示對非MSA患者之改善。(Urechie等人, Hypertension, 2022; 79[增刊1]: AP063-AP063)。

米多君(midodrine)，一種α1-腎上腺素受體促效劑，為FDA批准之唯一用於治療症狀性nOH之其他藥物，且用於治療nOH之其他藥劑包括合成礦物性皮質素(mineralocortioid)、氟可體松(fludrocortisone)；及膽鹼酯酶抑制劑、吡啶斯狄明(pyridostigmine)。此等藥劑之副作用可包括：對於米多君，仰臥高血壓、感覺異常(包括頭皮刺痛)、豎毛(雞皮疙瘩)及尿急或尿滯留；對於氟可體松，低鉀血症、頭痛、周邊水腫、心臟衰竭及仰臥高血壓；及對於吡啶斯狄明，腹部不適及尿急。

因此，需要可用於治療nOH，尤其用於治療MSA患者之其他選項。特定言之，需要提供一種具有可預測之藥物動力學特性的安全且良好耐受之藥物以用於治療nOH，且亦需要提供一種在延長週期內有效且對患者之各種子組有效之藥物。

現已發現，在用阿普羅西汀治療患有多系統萎縮之個體時，與nOH相關之某些症狀長時間出人意料地減少。舉例而言，在患有多系統萎縮及症狀性神經源性起立性低血壓之個體中，用阿普羅西汀治療至少約22週出人意料地引起以下兩者可量測地減少：(i)個體之眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺可能會暈過去的症狀；及(ii)個體關於症狀嚴重程度的總體印象。此外，患有多系統萎縮之個體之生活品質下降幅度可在用阿普羅西汀治療個體至少約22週時降低。出人意料地，亦已發現，患有多系統萎縮之個體中之去甲腎上腺素水平在個體每天用阿普羅西汀治療時增加持續至少約8週。

因此，本發明提供使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽，或包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物治療患有多系統萎縮之個體的方法。本文所揭示之方法包括(但不限於)使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽來(i)治療患有多系統萎縮之個體中之神經源性起立性低血壓的症狀；(ii)降低患有多系統萎縮之個體之生活品質下降幅度；及/或(iii)提高患有MSA之個體中之去甲腎上腺素水平。

在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體中之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)的方法，該方法包含每天向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約8週，其中投與使得起立性低血壓症狀評估(Orthostatic Hypotension Symptom Assessment；OHSA)組合評分、起立性低血壓每日活動量表(Orthostatic Hypotension Daily Activities Scale；OHDAS)第1項評分(短時間站立)及OHDAS第3項評分(短時間步行)中之至少一者降低。

在一些實施例中，醫藥組合物係經口及/或每天一次向個體投與。在一些實施例中，使用起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，進行治療之個體在不存在用醫藥組合物治療之情況下經歷神經源性起立性低血壓的症狀。在一些實施例中，個體患有MSA亞型P (MSA-P)或MSA亞型C (MSA-C)。在一些實施例中，在投與之前，個體在進行作為起立性站立測試之部分的站立或自經傾斜床測試所測定之仰臥位置向上傾斜≥60° 的3分鐘內具有≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低。在一些實施例中，在治療之前，個體在投與之前在統一多系統萎縮評級量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale；UMSARS)第IV部分中具有4或更低之評分。在一些實施例中，個體在投與之前在OHSA第1項評分中至少為4。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少約12週。在一些實施例中，以鹽酸鹽形式投與阿普羅西汀。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。

在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體中之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)的方法，該方法包含每天向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約22週，其中： (a) 使用起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，進行治療之個體在不存在用醫藥組合物治療之情況下經歷神經源性起立性低血壓的症狀；及 (b) 每天向個體投與醫藥組合物持續至少約22週引起以下中之至少一者可量測地減少：(i)個體之OHSA組合評分、(ii)起立性低血壓問卷(Orthostatic Hypotension Questionnaire；OHQ)組合評分、(iii)起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分或(iv) OHDAS第1項(短時間站立)。

在一些實施例中，醫藥組合物係經口向個體投與。在一些實施例中，醫藥組合物係每天一次向個體投與。在一些實施例中，在用醫藥組合物治療之前，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平低於約350 pg/mL。在一些實施例中，在用醫藥組合物治療約8週之後，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。在一些實施例中，個體患有MSA亞型P (MSA-P)。在一些實施例中，個體在投與之前已診斷患有MSA至少1.3年。在一些實施例中，個體在投與之前患有nOH發作1.6年或更久。在一些實施例中，個體在投與之前具有5或更高之OSHA組合評分。在一些實施例中，個體在投與之前具有7或更高之OSHA第1項評分。在一些實施例中，個體在投與之前在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分具有≤4之評分。在一些實施例中，個體在投與之前在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分具有4之評分。在一些實施例中，以鹽酸鹽形式投與阿普羅西汀。在一些實施例中，投與醫藥組合物至少約12個月。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。

在一個態樣中，本發明係關於一種鑑別患有多系統萎縮(MSA)且對阿普羅西汀有反應之個體的方法，其包含向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至少8週。

在一些實施例中，投與醫藥組合物至少12週。在一些實施例中，方法進一步包含確定個體在投與之後是否顯示起立性低血壓症狀評估(OHSA)第1項評分減少至少2分。在一些實施例中，醫藥組合物係經口向個體投與。在一些實施例中，醫藥組合物係每天一次向個體投與。在一些實施例中，MSA為MSA亞型P (MSA-P)或MSA亞型C (MSA-C)。

在一個態樣中，本發明係關於一種治療患有多系統萎縮(MSA)之個體中之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)的方法，其包含向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中個體具有： (a) 在投與之前，5或更高之起立性低血壓評估量表(OSHA)組合評分；及/或 (b) 在投與之前，7或更高之OSHA第1項評分。

本文亦提供包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體中之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)。

本文揭示其他態樣及實施例。

相關申請案之交互參照

本申請案主張根據35 U.S.C. §119(e)於2022年3月28日申請之美國臨時申請案第63/324,313號之權利，其以全文引用之方式併入本文中。

在各種態樣及實施例中，本申請案揭示使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽治療患有多系統萎縮之個體的方法。

定義除非另外指示，否則當描述本文中所揭示之態樣及實施例時，以下術語具有以下含義。

除非在上下文使用中另外清晰地指明，否則單數術語「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括相應之複數術語。

術語「約」意謂指定值之± 5%。

術語「熔點」意謂藉由微差掃描熱量法針對對應於固相至液相變化之熱轉化觀測到最大吸熱熱流的溫度。

術語「醫藥學上可接受」意謂在向個體投與時為可接受的(例如，針對特定使用情況具有可接受之安全性)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂由酸及鹼(包括兩性離子)製備之可接受用於向個體投與之鹽(例如，對於給定劑量方案具有可接受之安全性的鹽)。

術語「個體」意謂人類個體或患者。

術語「治療有效量」意謂當向需要治療之個體投與時足以實現治療之量，例如獲得所需治療作用所需之量。

術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂改善或遏制進行治療之醫學病況或病症；或緩解該醫學病況或病症之症狀。

術語「單位劑型」或「單位劑量」意謂適用於對個體進行給藥之物理離散單元，亦即各單元含有經計算以單獨或與一或多個額外單元組合產生治療作用的預定量之治療劑。實例包括膠囊、錠劑及其類似物。

術語「靜坐收縮壓」意謂在靜坐5分鐘及10分鐘之後所記錄之收縮壓。

術語「站立收縮壓」意謂在站立1、3、5及10分鐘之後所記錄之收縮壓。

本文中所使用之所有其他術語均意欲具有所屬領域的一般技術者所理解之普通含義。

式 I 化合物阿普羅西汀或4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶為具有式I之去甲腎上腺素再吸收抑制劑：。

參見例如，Smith等人, Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18(2)pyu027。阿普羅西汀亦稱為TD-9855。

美國專利第8,304,432號；第8,604,058號；第9,162,982號；第9,675,599號；第10,034,870號；第10,306,913號；第10,441,579號；第10,722,504號；及第10,946,007號揭示4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物，包括阿普羅西汀及其醫藥學上可接受之鹽。另外，美國專利第8,304,433號；第8,592,596號；第9,073,859號；第10,226,454號；第10,576,073號；及第10,946,006號揭示阿普羅西汀之結晶鹽酸鹽。此等專利揭示阿普羅西汀及其鹽之各種用途，包括治療疼痛病症、抑鬱症、認知病症、應力性尿失禁、慢性疲勞症候群、肥胖、與停經相關之血管舒張症狀、慢性下背痛、骨關節炎及其他病症。

美國專利第10,238,642號揭示使用阿普羅西汀及其醫藥學上可接受之鹽治療患有多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病(PD)或純自主神經功能衰竭(PAF)的人類患者中之神經源性起立性低血壓(nOH)及其症狀的方法。

已在若干臨床試驗中評估阿普羅西汀。舉例而言，在健康個體中以2至50 mg範圍內之劑量進行的單次遞增劑量研究中及在健康個體中以4、10、20及40 mg之每日劑量持續至多14天的多次遞增劑量研究中評估阿普羅西汀之安全性及耐受性。在健康個體中，阿普羅西汀之至多50 mg之單次劑量及每天一次至多20 mg之多次劑量一般具有良好耐受性。

亦在兩項2期研究中在患有注意力缺陷過動症及肌肉纖維疼痛之個體中評估阿普羅西汀之安全性、耐受性及功效。在兩項研究中，每天一次投與5 mg或20 mg之阿普羅西汀劑量持續6週，且阿普羅西汀一般具有良好耐受性且無臨床上顯著之安全性信號。

在此等研究中，就所投與劑量之最大濃度(C _max)及曲線下面積(AUC)而言，阿普羅西汀之藥物動力學(PK)特性與幾乎與劑量成比例之暴露呈線性關係。阿普羅西汀具有大約30至40小時之消除半衰期(t ₁ _/ ₂)，其在6天內達成穩態。與消除半衰期一致，在穩態下觀測到3至4倍之阿普羅西汀積聚。基於健康個體之臨床PK研究，經由代謝消除＞90%之阿普羅西汀，其中細胞色素P450 1A2 (CYP1A2)為負責阿普羅西汀代謝之主要酶。參見例如，Kanodia等人,「Pharmacokinetics of Ampreloxetine, a Norepinephrine Reuptake Inhibitor, in Healthy Subjects and Adults with Attention-Deficit/Hyperactive Disorder or Fibromyalgia Pain」, Clin Pharmacokinetics, (2021) 60:121-131。

亦在患有症狀性nOH之個體中在多中心、隨機分組、三部分、單盲(A部分)、雙盲、安慰劑對照(B部分)及開放標記多次劑量擴展(C部分) 2期研究中評估阿普羅西汀。A部分評估至多20 mg之阿普羅西汀之單次遞增劑量的劑量反應。儘管未觀測到劑量反應，但在較高劑量下觀測到靜坐及站立收縮壓(SBP)數值升高之趨勢。在以10 mg給藥後的4小時，在大約100秒之站立時間內觀測到改善。在B部分中，在雙盲、安慰劑對照之1天住院患者研究中，用阿普羅西汀(至多15 mg)治療個體。接受阿普羅西汀之個體在給藥後4小時及7小時站立3分鐘之後展現SBP相對於基線之持續增加。在此等時間點，在經安慰劑治療之個體中未觀測到SBP增加。參見例如，Kaufmann等人, Clin Auton Res (2021) 31:699-711；及Kaufmann等人, 「A Phase 2, Dose-Escalation Study of Ampreloxetine (TD-9855), a Norepinephrine Reuptake Inhibitor, Given Once-Daily to Treat Neurogenic Orthostatic Hypotension (nOH) in Subjects with Synucleinopathies.」於International Parkinson and Movement Disorder Society上所呈現之公告126; 2019年9月22日至26日; Nice, France。

此研究之C部分評估阿普羅西汀在患有nOH之個體的開放標記2期多中心研究中之反應持久性、安全性及耐受性。每天一次用經口阿普羅西汀(3至20 mg)治療個體持續至多20週，且在阿普羅西汀治療停藥後追蹤4週。C部分之主要功效終點為起立性低血壓症狀評估(OHSA)問題1 (OHSA#1)評分相對於基線至少2分之改善。OHSA#1為眩暈、頭暈眼花、感到頭暈或快要暈過去之感覺的量度。大比例之個體符合此終點。參見例如，Kaufmann等人, Clin Auton Res (2021) 31:699-711；及Kaufmann等人,「Efficacy, Durability, and Safety of Ampreloxetine, a Norepinephrine Reuptake Inhibitor, Given Once-Daily to Treat Neurogenic Orthostatic Hypotension (nOH) in Subjects with Primary Autonomic Failure.」於World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders中所呈現之公告087; 2019年6月16日至19日; Montreal, Canada；及Kaufmann等人, 「A Phase 2 study of the Efficacy, Durability, and Safety of Ampreloxetine (TD-9855), a Norepinephrine Reuptake Inhibitor, Given Once-Daily to Treat Neurogenic Orthostatic Hypotension (nOH) in Subjects with Synucleinopathies.」於International Parkinson and Movement Disorder Society中所呈現之公告125; 2019年9月22日至26日; Nice, France。

近年來，在兩項3期研究中評估阿普羅西汀。第一項3期研究為隨機分組、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究，其經設計以評估其在4週之治療後在患有原發性自主神經功能衰竭(MSA、PD或PAF)及症狀性nOH之個體中的功效、安全性及耐受性。此研究之主要目標為評估在4週時阿普羅西汀與安慰劑相比在經歷症狀性nOH之患有MSA、PD或PAF之個體中之功效，藉由OHSA#1評分相對於基線之變化量測。在4週之治療後，此研究未滿足主要終點。

第二項3期研究為多中心、隨機分組停藥研究，其評估阿普羅西汀在患有原發性自主神經功能衰竭(MSA、PD或PAF)及症狀性nOH之個體中治療22週後之功效及安全性的持續益處。研究由使用阿普羅西汀之16週開放標記(OL)治療期，隨後6週之雙盲隨機分組停藥期組成，其中向個體投與阿普羅西汀或安慰劑。

本文中所揭示之態樣及實施例使用具有式I之阿普羅西汀(TD-9855或4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基-甲基)苯基]哌啶)：或其醫藥學上可接受之鹽。

阿普羅西汀及其中間產物可經本文實例中所描述或藉由美國專利第8,304,432號；第8,304,433號；第8,247,433號；及第10,640,467號(該等專利以引用之方式併入本文中)；以及相關專利中所揭示之方法及程序來製備。

在一些實施例中，阿普羅西汀係以醫藥學上可接受之鹽形式使用。代表性醫藥學上可接受之鹽包括以下酸之鹽(其中對應之陰離子展示於圓括號中)：乙酸(乙酸根)、抗壞血酸(抗壞血酸根)、苯磺酸(苯磺酸根(benzenesulfonate)或苯磺酸根(besylate))、苯甲酸(苯甲酸根)、樟腦磺酸(樟腦磺酸根)、氯茶鹼酸(chlortheophylline) (氯茶鹼酸根)、檸檬酸(檸檬酸根)、乙磺酸(乙磺酸根)、乙烷二磺酸或乙二磺酸(乙烷二磺酸根或乙二磺酸根)、反丁烯二酸(反丁烯二酸根)、龍膽酸(龍膽酸根)、葡糖酸(葡糖酸根)、葡糖醛酸(葡糖醛酸根)、葡庚糖酸(葡庚糖酸根)、麩胺酸(麩胺酸根)、馬尿酸(馬尿酸根)、氫溴酸(溴離子)、氫氯酸(氯離子)、氫碘酸(碘離子)、羥乙基磺酸(羥乙基磺酸根)、乳酸(乳酸根)、乳糖酸(乳糖酸根)、月桂基磺酸(月桂基磺酸根)、順丁烯二酸(順丁烯二酸根)、蘋果酸(蘋果酸根)、杏仁酸(杏仁酸根)、甲烷磺酸(甲烷磺酸根或甲磺酸根)、甲基磺酸(甲基磺酸根)、黏液酸(黏液酸根)、萘磺酸(萘磺酸根(naphthalenesulfonate)或萘磺酸根(napsylate))、萘-1,5-二磺酸(萘-1,5-二磺酸根)、萘-2,6-二磺酸(萘-2,6-二磺酸根)、萘甲酸(萘甲酸根)、菸鹼酸(菸鹼酸根)、硝酸(硝酸根)、十八烷酸(十八烷酸根)、油酸(油酸根)、乳清酸(乳清酸根)、草酸(草酸根)、雙羥萘酸(雙羥萘酸根)、泛酸(泛酸根)、磷酸(磷酸根)、聚半乳糖醛酸(聚半乳糖醛酸根)、丁二酸(丁二酸根)、磺基柳酸(磺基柳酸根)、硫酸(硫酸根)、酒石酸(酒石酸根)、對甲苯磺酸(對甲苯磺酸根或對甲苯磺酸根)及羥萘甲酸(羥萘甲酸根)，及其類似物。此類鹽有時稱為酸加成鹽。

可藉由使一莫耳當量之阿普羅西汀與約0.95至約1.05莫耳當量之醫藥學上可接受之酸的酸性質子接觸來製備鹽。舉例而言，可使一莫耳當量之阿普羅西汀與約一莫耳當量之鹽酸接觸以形成阿普羅西汀鹽酸鹽；或可使一莫耳當量之阿普羅西汀與約0.5莫耳當量之硫酸接觸以形成阿普羅西汀硫酸鹽。

此類反應通常在諸如二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水及其類似物之稀釋劑中，在約-20℃至約65℃範圍內之溫度下進行約0.5至約12小時或直至反應實質上完成。反應完成後，產物通常使用習知程序，諸如過濾、層析、再結晶及其類似程序分離。此類反應之產物可為或可不為結晶。

在一些實施例中，阿普羅西汀之經保護之衍生物(諸如4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯)係與醫藥學上可接受之酸(諸如鹽酸)接觸以脫除保護基及形成阿普羅西汀之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，所使用之化合物為阿普羅西汀鹽酸鹽。在另一實施例中，化合物為阿普羅西汀之結晶鹽酸鹽，其係由包含4.44±0.2、10.22±0.2及21.78±0.2之2θ值處之繞射峰的粉末x射線繞射圖案表徵。在另一實施例中，結晶鹽酸鹽係進一步由具有選自以下之2θ值處的一或多個額外繞射峰表徵：8.11±0.2、13.18±0.2、16.06±0.2、17.16±0.2、18.38±0.2、23.76±0.2、26.32±0.2、27.24±0.2、29.60±0.2及31.94±0.2。在另一實施例中，化合物為阿普羅西汀之結晶鹽酸鹽，其係由具有約197±2℃之微差掃描熱量法跡線表徵。

在一些實施例中，阿普羅西汀之結晶鹽酸鹽含有約0至約2重量百分比之水，例如基於相對濕度，結晶鹽酸鹽吸附或解吸附水。

所使用之阿普羅西汀之結晶鹽酸鹽可經本文實例中所描述或藉由美國專利第8,304,432號；第8,304,433號；及第8,247,433號；以及相關專利中所揭示之方法及程序製備。

醫藥組合物、調配物及劑型當如本文所揭示使用時，阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽通常係以醫藥組合物或調配物形式向個體或患者投與。當描述本文之組合物或調配物時，阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽可稱為「活性劑」，以將其與調配物之其他組分(諸如載劑或賦形劑)區分開。因此，術語「活性劑」包括阿普羅西汀以及其醫藥學上可接受之鹽。此外，除非另外規定，否則術語「載劑」及「賦形劑」在本文中可互換地使用且具有相同含義。

醫藥組合物通常含有治療有效量之活性劑。然而，熟習此項技術者將認識到，醫藥組合物可含有超過治療有效量(例如散裝組合物)，或低於治療有效量(例如經設計以用於多次投與來達成治療有效量的個別單位劑量)。

通常，醫藥組合物將含有約0.01至約95 wt%，包括約0.01至約30 wt%，諸如約0.01至約10 wt%之活性劑，其中實際量視調配物、投與途徑、給藥頻率等而定。舉例而言，適合作為口服劑型之醫藥組合物可含有約0.1至約10 wt%，包括約0.5至約5 wt%之活性劑。

在一個代表性實施例中，醫藥組合物含有每單位劑量約0.5至約20 mg之活性劑，包括每單位劑量約1至約10 mg之活性劑。舉例而言，活性劑可以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg單位劑量，諸如1 mg、3 mg、5 mg、10 mg及15 mg單位劑量調配(其中各量係指阿普羅西汀之游離鹼當量)。在一特定實施例中，醫藥組合物含有每單位劑量約10 mg之活性劑(游離鹼當量)。

醫藥組合物中可使用任何習知或適合之醫藥學上可接受之載劑。特定載劑或載劑之組合的選擇將視各種因素，諸如投與模式、給藥量、給藥頻率、活性劑之釋放時序及其類似因素而定。就此而言，製備用於特定投與模式之適合醫藥組合物完全在熟習醫藥技術者之範疇內，且用於此類組合物中之載劑為市場有售的。作為進一步說明，習知調配物及調配技術描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第23版, Academic Press, Cambridge, MA (2020)；及Loyd V. Allen, Jr.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第11版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2017)中。

醫藥學上可接受之載劑的代表性實例包括(但不限於)：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原質之水；等張生理鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；壓縮推進劑氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；以及在醫藥組合物中所使用之其他無毒相容物質。

通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及任何視情況選用之成分充分且緊密地混合或摻合來製備醫藥組合物。所得均勻摻合之混合物可隨後使用習知程序及設備來成形或負載至錠劑、膠囊、丸劑、罐、筒、小瓶、瓶子、分配器及其類似物中。

在一些實施例中，醫藥組合物適用於經口投與。用於經口投與之醫藥組合物可呈例如膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒、溶液、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿及其類似物之形式；各自含有預定量之活性劑。

當意欲以固體劑型(諸如膠囊、錠劑及其類似物)經口投與時，醫藥組合物通常將包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之固體載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土(kaolin)及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑；釋放劑；包衣劑；甜味劑、調味劑及/或芳香劑；或防腐劑及/或抗氧化劑。

用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性包衣劑包括用於腸溶衣之包衣劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇及其類似物。

代表性抗氧化劑包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。

醫藥組合物亦可經調配以藉助於例如呈變化比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體，來提供活性劑之減緩或控制釋放。另外，醫藥組合物可含有乳濁劑，且可經調配從而使其視情況以延遲之方式僅在或優先在胃腸道之某些部分釋放活性劑。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈(若適宜)與上文所描述之賦形劑中之一或多者之微囊封形式。

用於經口投與之適合液體劑型包括例如醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如水、果汁或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，及其混合物。

在另一實施例中，醫藥組合物適用於局部投與，諸如經皮投與。對於此類投與，可使用已知的經皮遞送系統及賦形劑。舉例而言，活性劑可與滲入增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物)摻合，且併入至貼片或類似遞送系統中。若需要，可在此類經皮組合物中使用其他賦形劑，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝液。

在另一實施例中，醫藥組合物適用於非經腸投與(例如藉由皮下、靜脈內、肌內或腹膜內注射)。對於此類投與，活性劑係以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。用於製備此類調配物之例示性載劑包括水、生理鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇、聚乙二醇)、油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、照射或加熱來使此等調配物呈現無菌。

典型之靜脈內調配物為包含活性劑及生理學上可接受之水性載劑的pH為4至7的無菌水溶液。代表性生理學上可接受之水性載劑包括例如注射用無菌水，USP；右旋糖注射液，USP (例如2.5、5.0、10、20%右旋糖，包括5%右旋糖注射液(D5/W))；右旋糖及氯化鈉注射液，USP (例如由2.5至10%變化之右旋糖及由0.12 (19 mEq鈉)至0.9% (154 mEq鈉)變化之氯化鈉)；甘露糖醇注射液，USP (例如5、10、15、20及25%甘露糖醇)；林格氏注射液，USP (例如每公升147 mEq鈉、4 mEq鉀、 4.5 mEq鈣及156 mEq氯化物)；乳酸化林格氏注射液，USP (例如每公升2.7 mEq鈣、4 mEq鉀、 130 mEq鈉及28 mEq乳酸鹽)；氯化鈉注射液，USP (例如0.9%氯化鈉)及其類似物。當向個體投與時，活性劑通常將以每毫克活性劑約0.1 mL至約10 mL水性載劑，諸如每毫克約0.5至約5 mL來稀釋。隨後通常藉由靜脈內輸注向個體投與給藥溶液。

作為說明，可如以下實例中所描述來製備代表性醫藥組合物。

A. 硬明膠膠囊將活性劑(5 g)、噴霧乾燥之乳糖(485 g)及硬脂酸鎂(10 g)充分摻合。隨後將所得組合物負載至硬明膠膠囊(每膠囊500 mg組合物)中。各膠囊提供適用於經口投與之每單位劑量5 mg活性劑。

B. 硬明膠膠囊將活性劑(2 g)與澱粉(98 g)、微晶纖維素(98 g)及硬脂酸鎂(2 g)充分摻合。隨後使混合物穿過45號目之美國篩，且負載至硬明膠膠囊(每膠囊200 mg組合物)中。各膠囊提供適用於經口投與之每單位劑量2 mg活性劑。

C. 軟明膠膠囊將活性劑(5 g)與聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(65 g)及澱粉粉末(330 g)充分摻合。隨後將混合物負載至軟明膠膠囊(每膠囊400 mg組合物)中。各膠囊提供適用於經口投與之每單位劑量5 mg活性劑。

D. 軟明膠膠囊將活性劑(1 g)與微晶纖維素(290 g)及硬脂酸鎂(9 g)充分摻合。隨後將混合物負載至軟明膠膠囊(每膠囊300 mg組合物)中。各膠囊提供適用於經口投與之每單位劑量1 mg活性劑。

E. 錠劑使活性劑(10 g)、澱粉(45 g)及微晶纖維素(35 g)穿過20號目之美國篩並充分混合。所得顆粒在50至60℃下乾燥，且穿過16號目之美國篩。單獨地，將聚乙烯吡咯啶酮之溶液(4 g，呈10%無菌水中之溶液形式)與羧甲基澱粉鈉(4.5 g)、硬脂酸鎂(0.5 g)及滑石(1 g)混合，且使此混合物穿過16號目之美國篩。隨後將所得混合物添加至顆粒中。在充分混合之後，在製錠機上壓實混合物以形成各自重100 mg之錠劑。各錠劑提供適用於經口投與之每單位劑量10 mg活性劑。

F. 錠劑將活性劑(40 g)與微晶纖維素(445 g)、氣相二氧化矽(10 g)及硬脂酸(5 g)充分摻合。隨後在製錠機上壓實混合物以形成各自重100 mg之錠劑。各錠劑提供適用於經口投與之每單位劑量8 mg活性劑。

G. 錠劑將活性劑(10 g)與玉米澱粉(50 g)、交聯羧甲纖維素鈉(25 g)、乳糖(110 mg)及硬脂酸鎂(5 mg)充分摻合。隨後在製錠機上壓實混合物以形成各自重200 mg之錠劑。各錠劑提供適用於經口投與之每單位劑量10 mg活性劑。

H. 錠劑將活性劑(10 g)與玉米澱粉(230 g)及明膠水溶液(50 g)充分摻合。乾燥混合物且研磨為細粉。隨後將微晶纖維素(100 g)及硬脂酸鎂(10 g)與明膠調配物摻合、粒化且將所得混合物在製錠機上壓實以形成各自重200 mg之錠劑。各錠劑提供適用於經口投與之每單位劑量5 mg活性劑。

I. 糖漿充分混合以下成分直至所有固體成分均溶解：

成分	量
活性劑	0.5 g
檸檬酸	2.1 g
人造覆盆子調味劑	2.0 mL
對羥苯甲酸甲酯	2.0 g
對羥苯甲酸丙酯	0.5 g
山梨糖醇溶液USP (64%溶液)，得到	1000.0 mL

所得糖漿含有適用於經口投與之每10 mL糖漿5 mg活性劑。

J. 無菌靜脈內溶液將活性劑(5 mg)與0.4 M乙酸鈉緩衝溶液(2.0 mL)摻合。視需要使用0.5 N鹽酸水溶液或0.5 N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH調節至pH 4，且隨後添加足夠之注射用水以提供20 mL之總體積。隨後經由無菌過濾器(0.22微米)過濾混合物以提供適用於藉由靜脈內輸注進行投與之無菌溶液。

共同投與及組合若需要，則阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑(「二級藥劑」)組合投與。

舉例而言，可與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽組合投與的代表性類別之治療劑包括α ₁-腎上腺素激導性受體(α ₁-腎上腺素受體)促效劑、α ₂-腎上腺素激導性受體(α ₂-腎上腺素受體)拮抗劑、皮質類固醇、去甲腎上腺素前驅物、膽鹼酯酶抑制劑；或其組合。熟習此項技術者將理解，術語「α ₁-腎上腺素激導性受體促效劑」、「α ₂-腎上腺素激導性受體拮抗劑」、「皮質類固醇」、「去甲腎上腺素前驅物」及「膽鹼酯酶抑制劑」包括在向個體投與之後具有指定活性之化合物的所有形式，諸如醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、結晶形式、多晶型物、前藥及其類似物。類似地，術語「二級藥劑」包括二級藥劑之所有形式，諸如醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、結晶形式、多晶型物、前藥及其類似物。

α ₁-腎上腺素激導性受體促效劑之代表性實例包括脫甘胺酸米多君(desglymidodrine)、依替福林(etilefrine)、間羥胺、米多君及其類似物，或在各情況下包括其醫藥學上可接受之鹽。米多君為脫甘胺酸米多君之前藥，其為α ₁-腎上腺素激導性受體促效劑。在一些實施例中，二級藥劑為米多君或其醫藥學上可接受之鹽，諸如米多君鹽酸鹽。

α ₂-腎上腺素激導性受體拮抗劑之代表性實例包括育亨賓(yohimbine)及其類似物或其醫藥學上可接受之鹽。

皮質類固醇之代表性實例包括氟可體松、氟可體松乙酸酯及其類似物，或在各情況下包括其醫藥學上可接受之鹽。氟可體松乙酸酯為氟可體松之前藥。在一些實施例中，二級藥劑為氟可體松乙酸酯。

去甲腎上腺素前驅物之代表性實例包括屈昔多巴或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，二級藥劑為屈昔多巴。

膽鹼酯酶抑制劑之代表性實例包括吡啶斯狄明或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，二級藥劑為吡啶斯狄明或其醫藥學上可接受之鹽，諸如溴化吡啶斯狄明。

阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽及二級藥劑可以物理方式混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑可同時或依序地分別向個體投與。舉例而言，可使用習知程序及設備將阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽與二級藥劑組合以形成包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽及二級藥劑之藥劑組合。另外，藥劑可與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽、二級藥劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常混合或摻合組合物之組分以產生物理混合物。隨後藉由任何適合之投與途徑，諸如經口、局部或非經腸投與模式向個體投與物理混合物。

或者，藥劑在向個體投與之前可保持為獨立且不同的。在此實施例中，藥劑在投與之前不以物理方式混合在一起，而以獨立組合物形式同時或在獨立時間投與。此類組合物可分別封裝或可一起封裝於套組中。當在獨立時間投與時，通常將在投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽後小於24小時，例如在同時投與至給藥後約24小時範圍內之任何時間投與二級藥劑。此亦稱為依序投與。因此，舉例而言，可使用兩種錠劑(例如每種活性劑一種錠劑)使阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽與二級藥劑同時或依序經口投與，其中依序包括在投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽之前或之後立即投與或在一些其他時間(例如一小時之前或之後；或三個小時之前或之後等)投與。或者，組合可藉由不同投與途徑投與，例如一個經口且另一個局部或非經腸。

當使用時，二級藥劑係以治療有效量，亦即以在與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽共同投與時產生治療有益作用的量使用。舉例而言，此類藥劑通常以其所批准之劑量使用。舉例而言，通常以約2.5 mg至約10 mg範圍內之量每天至多經口投與三次米多君鹽酸鹽；且通常以約100 mg至約600 mg範圍內之量每天至多經口投與三次屈昔多巴。

效用評估阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸鹽)對患有多系統萎縮之個體的治療。多系統萎縮症(MSA)，亦稱為夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome)，為一種進行性神經退化性病症，其特徵為影響自主神經系統及運動兩者之症狀的組合。MSA之初始症狀通常難以與帕金森氏病之初始症狀區分，且包括行動緩慢、震顫或僵直(僵硬)；笨拙或不協調；言語障礙、話音沙啞顫抖；由起立性低血壓造成之昏厥或頭暈目眩；膀胱控制問題，諸如突然有強烈的尿意或難以排空膀胱。在評估個體時，視最突出之症狀將MSA劃分成兩種不同類型：帕金森氏病類型(MSA-P)，其中主要特徵類似於帕金森氏病(諸如行動緩慢、僵硬及震顫)，以及平衡、協調及自主神經系統功能障礙問題；及小腦類型(MSA-C)，其中主要症狀特徵為失調症(具有平衡及協調之問題)、吞咽困難、言語異常或話音顫抖及眼動異常。MSA之病因未知。MSA之顯著特徵為支援腦中神經細胞之神經膠質細胞中的蛋白質α-突觸核蛋白的積聚。此等α-突觸核蛋白之沈積物尤其出現在寡樹突神經膠質細胞中，該寡樹突神經膠質細胞為產生髓鞘(使其快速傳導電信號之神經細胞上的塗層)之細胞類型。近期研究表明朊病毒形式之α-突觸核蛋白蛋白質可為疾病之病因(Prusiner等人, PNAS, (2015) 112: E5308-17)。

MSA之特徵在於中樞自主神經路徑退化；然而，周邊節後去甲腎上腺素激導性纖維及兒茶酚胺再吸收機制似乎在MSA個體中為完整的，因此維持交感神經緊張(Biaggioni, Pharmacolgical Reviews(2017) 69(1): 53-62)。通常，在站立後周邊去甲腎上腺素濃度之增加經去甲腎上腺素活化之中樞α2-腎上腺素受體介導之CNS交感神經阻滯活性抵消，由此緩衝周邊升壓效應且維持姿勢之正常血壓。然而，在MSA中，完整周邊交感神經節後腎上腺素激導性纖維基本上與CNS調節「斷開」，因此使得去甲腎上腺素升壓效應完全暴露。儘管由於此「斷開」，此等個體中之殘餘交感神經緊張無法藉由壓力反射路徑或CNS輸入調控，但其可在藥理學上經靶向。使用阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽增加周邊交感神經突觸去甲腎上腺素應在患有nOH之MSA個體中誘導升壓效應。

阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽通常以每天約0.5 mg至約20 mg範圍內之量；或按需要向需要治療之個體投與。在一些實施例中，向個體投與之量在每天約1 mg至約10 mg範圍內。在一些實施例中，向個體投與之量在每天約3 mg至約10 mg範圍內。在一些實施例中，向個體投與之量為每天1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg，包括每天1 mg、3 mg、5 mg或10 mg。在一些實施例中，以每天約10 mg之量向個體投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每天一次約10 mg之量向個體投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每天約10 mg之量向個體投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽，其中10 mg之量為阿普羅西汀之游離鹼當量。通常將由治療個體之醫師決定向個體投與之量、投與途徑及投與頻率。

可藉由任何可接受之投與途徑(包括例如經口、局部(包括經皮)及非經腸(包括靜脈內)投與模式)向個體投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽係以固體或液體劑型經口向個體投與。在一特定實施例中，向個體投與之形式為包括錠劑或膠囊之固體劑型。在另一特定實施例中，向個體投與之形式為包括溶液、漿液、懸浮液或乳液之液體劑型。

在另一實施例中，投與途徑為局部投與。在一特定實施例中，投與途徑為使用經皮貼片經皮投與。

在另一實施例中，投與途徑為非經腸。在一特定實施例中，投與途徑為靜脈內投與。

阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽可以單次每日劑量(亦即一天一次)；以每天多次劑量(例如每天兩次、三次或四次)；或以每週多次劑量(例如每週兩次、三次、四次、五次或六次)向個體投與。或者，醫藥組合物可使用例如經皮貼片連續投與。在一特定實施例中，阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽係每天一次向個體投與。

不同於目前可獲得之其他療法，阿普羅西汀可長時間投與且在長時段(例如超過兩週)內仍展示有效性。在一些情況下，視給藥方案而定，需要投與阿普羅西汀持續某一時段以展示有效性。舉例而言，向個體投與阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽持續至少約四週、至少約五週、至少約六週、至少約七週、至少約八週、至少約九週、至少約十週、至少約十一週、至少約十二週、至少約十三週、至少約十四週、至少約十五週、至少約十六週、至少約十七週、至少約十八週、至少約十九週、至少約二十週、至少約二十一週、至少約二十二週、至少約二十三週、至少約二十四週、至少一年或至少兩年。在一些實施例中，可投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續前述時段。本文中所描述之實例展示持續長時段之此類投與的一些實施例。

在一些實施例中，可向MSA患者或個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約8週以治療nOH。投與可進行至少約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週或約24週。在一些實施例中，投與可進行更長之時段，諸如6、12、18及24個月或更久。

阿普羅西汀之此類投與可使得nOH症狀改善，其可藉由以下中之一或多者相對於基線之減少證明：起立性低血壓症狀評估(OHSA)第1、2、3、4、5、6項及組合評分、起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)第1、2、3、4項及組合評分、起立性低血壓問卷(OHQ)組合評分，以及EQ-5D-5L健康狀況問卷量表評分。在一些實施例中，OHSA (組合或任何單獨項)、OHDAS (組合或任何單獨項)或OHQ組合評分可減少至少1、2、3或4分。阿普羅西汀之投與可引起靜坐或站立收縮壓升高(例如，大於約20 mmHg)，其可超過誘導暈厥之臨界值。在一些實施例中，投與可使得患者變化整體印象(Patient Global Impression of Change；PGI-C)、患者嚴重程度整體印象(Patient Global Impression of Severity；PGI-S)、醫院焦慮及抑鬱量表(Hospital Anxiety and Depression Scale；HADS)中之一或多者得到改善，該醫院焦慮及抑鬱量表包括焦慮總評分(Anxiety Total Score)、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)、UMSARS量表、COMPASS-31、非運動症狀量表(Non-Motor Symptom Scale；NMSS)、家庭照護者負擔量表-簡版(Burden Scale for Family Caregivers-short version；BSFC-s)、暈倒發生率，以及處於站立位置所耗費之時間(例如3分鐘或更久)。

投與阿普羅西汀之患者或個體可選自患者/個體之不同組，且可展示在廣泛各種患者/個體中之有效性(如藉由前述參數所證明)。舉例而言，患者或個體可具有以下特性中之一或多者：男性或女性；至少30歲；小於65歲，至少65歲。在治療之前，個體或患者可具有小於4之統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分；4之UMSARS第IV部分；大於4之UMSARS第IV部分；在自經傾斜床測試所測定之仰臥位置向上傾斜至≥60°的3分鐘內具有≥20 mmHg (收縮)或≥10 mmHg (舒張)之BP持續降低；至少3、4、5、6或7之OHSA第1項；MSA帕金森氏病(Parkinsonian)亞型(MSA-P)或MSA小腦亞型(MSA-C)之可能或很可能之診斷；及/或在保持靜坐位置30分鐘之後具有＞100 pg/mL之血漿NE水平。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可已患有少於約0.5、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2或3年之nOH發作。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可已患有至少約0.5、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2或3年之nOH發作。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可已接受少於約0.5、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2或3年之MSA診斷。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可已具有至少約0.5、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2或3年之MSA診斷。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有低於1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHSA組合評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHSA組合評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有低於1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHSA第1、2、3、4、5或6項評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHSA第1、2、3、4、5或6項評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有低於1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHDAS組合評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHDAS組合評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有低於1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHDAS第1、2、3或4項評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHDAS第1、2、3或4項評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有低於1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHQ組合評分。在一些實施例中，個體或患者在治療之前可具有至少1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.3、4.5、4.7、5、5.3、5.5、5.7、6、6.3、6.5、6.7、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10之OHQ組合評分。在一些實施例中，個體或患者在投與之前可具有5或更高之起立性低血壓評估量表(OSHA)組合評分；及/或在投與之前具有7或更高之OSHA第1項評分。

在一些實施例中，個體或患者可未患有產生自主神經病變之全身性疾病，包括(但不限於)澱粉樣變性及自體免疫神經病變及/或糖尿病(DM)。在一些實施例中，個體可對其他NRI或SNRI不具有已知的不耐受性。個體或患者可不使用伴隨之抗高血壓藥物來治療原發性高血壓。在一些實施例中，個體或患者可不同時使用強力CYP1A2抑制劑或誘導劑、米多君或屈昔多巴。在一些實施例中，個體或患者可未患有已知或疑似之酒精或藥物濫用、臨床上不穩定之冠狀動脈疾病或在過去6個月無嚴重心血管事件(例如心肌梗塞)、無顯著不受控之心律不整、心臟傳導完全阻斷之病史、顯著之QTc延長(男性≥450毫秒且女性≥470毫秒)、在眼科醫師看來未經治療之閉角型青光眼或經治療之閉角型青光眼之病史、＜21之蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment；MoCA)、充血性心臟衰竭(紐約心臟協會[New York Heart Association；NYHA]3級或4級)、在治療前的2年內除子宮頸原位癌或基底細胞癌瘤外的任何惡性病、已知的胃腸道(GI)病況、可干擾認知能力之精神、神經或行為障礙、臨床上顯著異常之實驗室發現(例如丙胺酸轉胺酶[ALT]或天冬胺酸轉胺酶[AST]≥3.0×正常值上限[ULN]；血膽紅素[總計]≥3.0×ULN；估計之腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/1.73 m ²，或可干擾個體安全性之任何異常實驗室值)。

在一些實施例中，在阿普羅西汀之長期投與(例如8週或更久)之前，可首先鑑別對阿普羅西汀有反應或可用阿普羅西汀治療之個體或患者以進行更有效率且更有效之治療。舉例而言，可向個體或患者投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg之阿普羅西汀的醫藥組合物至少8週。若個體或患者對阿普羅西汀有反應，則患者或個體可展示nOH症狀之改善，其可藉由以下中之一或多者相對於基線之減少證明：起立性低血壓症狀評估(OHSA)第1、2、3、4、5、6項及組合評分、起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)第1、2、3、4項及組合評分、起立性低血壓問卷(OHQ)組合評分。在一些實施例中，OHSA (組合或任何單獨項)、OHDAS (組合或任何單獨項)或OHQ組合評分可減少至少1、2、3或4分。舉例而言，投與至少8週可引起起立性低血壓症狀評估(OHSA)問題1評分(「眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺自己可能會暈過去」)減少至少1或2分。若確定個體或患者對阿普羅西汀有反應，則可繼續治療，且可向個體投與包括阿普羅西汀之醫藥組合物持續延長時間(持續至少8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、1年、2年或3年)。若確定個體或患者對阿普羅西汀無反應，則可不繼續治療且不再投與醫藥組合物。

實施例實施例1. 一種用於治療患有多系統萎縮之個體中之症狀性神經源性起立性低血壓的方法，該方法包含每天向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約22週，其中： (a) 在不存在用醫藥組合物治療之情況下，進行治療之個體經歷使用起立性低血壓評估量表(OHSA)所測定之神經源性起立性低血壓症狀；及 (b) 每天向個體投與醫藥組合物持續至少約22週引起以下兩者可量測地減少：(i)使用個體之OHSA問題1評分所測定的個體之眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺可能會暈過去的症狀；及(ii)使用個體之OHSA組合評分所測定的個體之症狀嚴重程度的總體印象。實施例2. 如實施例1之方法，其中每天投與醫藥組合物持續至少約22週進一步引起個體之起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分可量測地減少。實施例3. 如實施例1或2之方法，其中每天投與醫藥組合物持續至少約22週進一步引起個體在站立3分鐘後的收縮壓可量測地升高。實施例4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中醫藥組合物係經口向個體投與。實施例5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中醫藥組合物係每天一次向個體投與。實施例6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之前，個體具有低於約200 pg/mL之仰臥血漿去甲腎上腺素水平。實施例7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中在用醫藥組合物治療之前，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平低於約350 pg/mL。實施例8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中在用醫藥組合物治療約8週之後，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。實施例9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽形式投與。實施例10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由包含4.44±0.2、10.22±0.2及21.78±0.2之2θ值處之繞射峰的粉末x射線繞射圖案表徵。實施例11. 如實施例10之方法，其中結晶鹽酸鹽阿普羅西汀進一步係由具有選自以下之2θ值處的一或多個額外繞射峰表徵：8.11±0.2、13.18±0.2、16.06±0.2、17.16±0.2、18.38±0.2、23.76±0.2、26.32±0.2、27.24±0.2、29.60±0.2及31.94±0.2。實施例12. 如實施例1至11中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由具有約197±2℃之熔點的微差掃描熱量法跡線表徵。實施例13. 如實施例1至12中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素。實施例14. 如實施例1至12中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含乳糖。實施例15. 如實施例1至12中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含硬脂酸鎂。實施例16. 如實施例1至12中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂。實施例17. 一種用於降低患有多系統萎縮之個體之生活品質下降幅度的方法，該方法包含每天向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約22週，其中在垂直類比量表上使用個體自我評級之健康狀況評估來量測個體之生活品質下降幅度。實施例18. 如實施例17之方法，其中垂直類比量表包含標記為「可設想之最佳健康狀況」及「可設想之最差健康狀況」的終點。實施例19. 如實施例17或18之方法，其中垂直類比量表為EQ-5D-5L問卷之部分。實施例20. 如實施例17至19中任一項之方法，其中醫藥組合物係經口投與個體。實施例21. 如實施例17至20中任一項之方法，其中醫藥組合物係每天一次投與個體。實施例22. 如實施例17至21中任一項之方法，其中當個體不投與該醫藥組合物時，個體之生活品質下降幅度增加。實施例23. 如實施例17至22中任一項之方法，其中在不用該醫藥組合物治療下，該進行治療之個體經歷神經源性起立性低血壓症狀，如使用起立性低血壓評估量表(OHSA)所測定；且每天向該個體投與該醫藥組合物至少約22週造成該個體之眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺可能會暈過去(black out)的症狀可量測地減少，如使用該個體之OHSA問題1評分所測定。實施例24. 如實施例17至23中任一項之方法，其中在不用該醫藥組合物治療下，該進行治療之個體經歷神經源性起立性低血壓症狀，如使用起立性低血壓評估量表(OHSA)所測定；且每天向該個體投與該醫藥組合物至少約22週造成該個體之症狀嚴重程度總體印象可量測地減少，如使用該個體之OHSA組合評分所測定。實施例25. 如實施例17至24中任一項之方法，其中在不用該醫藥組合物治療下，該進行治療之個體經歷神經源性起立性低血壓症狀，如使用起立性低血壓評估量表(OHSA)所測定；且每天投與該醫藥組合物至少約22週進一步造成該個體之起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分可量測地減少。實施例26. 如實施例17至26中任一項之方法，其中每天投與醫藥組合物持續至少約22週進一步引起個體在站立3分鐘後的收縮血壓可量測地升高。實施例27. 如實施例17至26中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之前，個體具有低於約200 pg/mL之仰臥血漿去甲腎上腺素水平。實施例28. 如實施例17至30中任一項之方法，其中在用醫藥組合物治療之前，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平低於約350 pg/mL。實施例29. 如實施例17至28中任一項之方法，其中在用醫藥組合物治療約8週之後，個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。實施例30. 如實施例17至29中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽形式投與。實施例31. 如實施例17至30中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由包含4.44±0.2、10.22±0.2及21.78±0.2之2θ值處之繞射峰的粉末x射線繞射圖案表徵。實施例32. 如實施例31之方法，其中結晶鹽酸鹽阿普羅西汀進一步係由具有選自以下之2θ值處的一或多個額外繞射峰表徵：8.11±0.2、13.18±0.2、16.06±0.2、17.16±0.2、18.38±0.2、23.76±0.2、26.32±0.2、27.24±0.2、29.60±0.2及31.94±0.2。實施例33. 如實施例17至32中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由具有約197±2℃之熔點的微差掃描熱量法跡線表徵。實施例34. 如實施例17至33中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素。實施例35. 如實施例17至33中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含乳糖。實施例36. 如實施例17至33中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含硬脂酸鎂。實施例37. 如實施例17至33中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂。實施例38. 一種用於提高患有多系統萎縮之個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平的方法，該方法包含每天向個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物持續至少約8週，其中在用醫藥組合物治療約8週之後，個體中之仰血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。實施例39. 如實施例38之方法，其中醫藥組合物係經口向個體投與。實施例40. 如實施例37或39之方法，其中醫藥組合物係每天一次向個體投與。實施例41. 如實施例37至40中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之前，個體具有低於約200 pg/mL之仰臥血漿去甲腎上腺素水平。實施例42. 如實施例37至41中任一項之方法，其中在投與醫藥組合物之前，個體具有低於約350 pg/mL之仰臥血漿去甲腎上腺素水平。實施例43. 如實施例37至42中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽形式投與。實施例44. 如實施例37至43中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由包含4.44±0.2、10.22±0.2及21.78±0.2之2θ值處之繞射峰的粉末x射線繞射圖案表徵。實施例45. 如實施例44之方法，其中結晶鹽酸鹽阿普羅西汀進一步係由具有選自以下之2θ值處的一或多個額外繞射峰表徵：8.11±0.2、13.18±0.2、16.06±0.2、17.16±0.2、18.38±0.2、23.76±0.2、26.32±0.2、27.24±0.2、29.60±0.2及31.94±0.2。實施例46. 如實施例37至45中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以結晶鹽酸鹽形式投與，該結晶鹽酸鹽係由具有約197±2℃之熔點的微差掃描熱量法跡線表徵。實施例47. 如實施例37至46中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素。實施例48. 如實施例37至46中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含乳糖。實施例49. 如實施例37至46中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含硬脂酸鎂。實施例50. 如實施例37至46中任一項之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂。

實例提供以下實例以說明本發明之各種態樣及實施例，且除非特定指示，否則不意欲限制本發明之範疇。

除非另外規定，否則以下實例中所使用之所有反應劑、起始物質及溶劑係購自商業供應商(諸如Sigma-Aldrich, St. Louis, MO及其附屬公司)且不經進一步純化即可使用。

除非另外指示，否則以下縮寫具有以下含義： 5-HT 5-羥基色胺(或血清素) AE 不良事件 bHCG β人類絨毛膜促性腺素 BP 血壓 BSA 牛血清白蛋白 BSFC-s 家庭照護者負擔量表-簡版(Burden Scale for Family Caregivers - short version) CHO 中國倉鼠卵巢 COMPASS-31 複合自主神經症狀評分-31 (Composite Autonomic Symptoms Score-31) C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale) DA 多巴胺 DAT 多巴胺轉運蛋白 DBP 舒張壓 DHPG 二羥基苯基乙二醇 DSM-IV-TR 精神病症診斷與統計手冊，第四版，正文修訂(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) ECG 心電圖 eGFR 估計之腎小球濾過率 ESC 招募指導委員會(Enrollment Steering Committee) ET 早期稱為 EQ-5D-5L 歐洲生命質量學會-五維度-五水平量表(EuroQol-5D-5L) FAS 全分析集 GDPR 一般資料保護規則 HADS 醫院焦慮及抑鬱量表(Hospital Anxiety and Depression Scale) hDAT 人類多巴胺轉運蛋白 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸 Hgba1c 血紅蛋白A1c HIPAA 健康保險可攜性與責任法案(Health Insurance Portability及Accountability Act) hNET 人類去甲腎上腺素轉運蛋白 hSERT 人類血清素轉運蛋白 HR 心率 MAO-I 單胺氧化酶抑制劑 MAP 平均動脈壓 MAR 隨機缺失 MMRM 重複量測混合模型 MoCA 蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment) MSA 多系統萎縮 MSA-C MSA小腦亞型 MSA-P MSA帕金森氏病亞型 NA 去甲腎上腺素(noradrenaline) NE 去甲腎上腺素(norepinephrine) NET 去甲腎上腺素轉運蛋白 NF 國家處方集(National Formulary)等級 NMSS 非運動症狀量表(Non-motor Symptom Scale) nOH 神經源性起立性低血壓 NRI 去甲腎上腺素再吸收抑制劑 NYHA 紐約心臟協會(New York Heart Association) OH 起立性低血壓 OHQ 起立性低血壓問卷(Orthostatic Hypotension Questionnaire) OHDAS 起立性低血壓每日活動量表(Orthostatic Hypotension Daily Activity Scale) OHSA 起立性低血壓症狀評估(Orthostatic Hypotension Symptom Assessment) OHSA#1 起立性低血壓症狀評估問題1 (Orthostatic Hypotension Symptom Assessment Question 1) OL 開放標記 PAF 純自主神經功能衰竭 PBO 安慰劑 PD 帕金森氏病(Parkinson's disease) PDQ-8 帕金森氏病問卷-8 (Parkinson's Disease Questionaire-8) PGI-C 患者變化整體印象(Patient Global Impression of Change) PGI-S 患者嚴重程度整體印象(Patient Global Impression of Severity) PI 主要研究者 PK 藥物動力學 QD 每天 RR 呼吸率 SAP 統計分析計劃 SBP 收縮壓 SERT 血清素再吸收轉運蛋白症狀性nOH 症狀性神經源性起立性低血壓 SNRI 血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑 Tris tris(羥甲基)胺基甲烷 ULN 正常值上限 UMSARS 統一多系統萎縮評級量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale) UPDRS 統一帕金森氏病評級量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale) V1、V2、V3等研究問診

本文中使用但未定義之其他縮寫均具有一般熟習其相關技術者所理解之普通含義。

實例1 放射性配位體結合及神經傳導物吸收分析法以Smith等人, Inter . J . Neuropsychopharmcol .(2015) 1-11；及Tsuruda等人, J . Pharmacol . Toxicol . Meth .(2010) 61:192-204所描述來表徵阿普羅西汀在人類重組及大鼠原生單胺轉運蛋白處之活體外藥理學。亦參見例如，美國專利第8,304,432 B2號及第8,304,433 B2號。放射性配位體為商業來源的(Perkin Elmer LifeSciences或GE Healthcare Life Sciences)。

簡言之，在不存在或存在用於SERT之4-[2-(2,4,6-)苯基]哌啶及[ ³H]-西酞普蘭(citalopram) (1.0 nM)、用於NET之[ ³H]-尼索西汀(nisoxetine) (2.0 nM)，以及用於DAT之[ ³H]-WIN35428 (3.0 nM)的情況下，在22℃下於pH為7.4之50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM KCl、0.025% BSA、100 μM抗壞血酸中培育由用人類重組SERT (HEK293-hSERT)、NET (HEK293-hNET)或DAT (CHO-K1-hDAT)穩定轉染之人類胚胎腎293 (Human Embryonic Kidney 293；HEK293)或中國倉鼠卵巢-K1 (Chinese Hamster Ovary-K1；CHO-K1)細胞製備的膜1小時。在22℃下使用用於SERT之[ ³H]-西酞普蘭(2.0 nM)或用於NET之[ ³H]-尼索西汀(4.0 nM)培育大鼠皮質膜標本1小時。在神經傳導物吸收分析法中，在不存在或存在阿普羅西汀之情況下，將HEK293-hSERT、hNET或hDAT細胞分別在37℃下於pH為7.4之7.5 mM HEPES、12.5 mM Tris-HCl、2.2 mM Na-磷酸鹽、120 mM NaCl、5 mM KCl、0.4 mM MgCl ₂、7.5 mM葡萄糖、1.7 mM CaCl ₂、250 μM抗壞血酸、150 μM巴吉林(pargyline)、0.025% BSA中預培育30分鐘，隨後用[ ³H]-5-HT (20 nM)、[ ³H]-NE (40 nM)或[ ³H]-DA (100 nM)培育10分鐘。用[ ³H]-5-HT或[ ³H]-NE培育大鼠皮質突觸體6分鐘，且用[ ³H]-DA培育紋狀體突觸體6分鐘。藉由快速過濾及由液體閃爍光譜法測定之放射活性來終止結合及吸收分析法。最終之[ ³H]-神經傳導物濃度顯著低於各別K _m，從而使pIC ₅₀近似功能pK _i。如下測定NET之選擇性(捨入至一個有效數)：選擇性= 10 ^(NET ^上之 ^pKi ^或 ^pIC50 ^減去 ^SERT ^或 ^DAT ^上之 ^pKi ^或 ^pIC50)。

如表1中所示，阿普羅西汀在人類及嚙齒動物單胺轉運蛋白中的活體外藥理概況類似。表1 在人類重組及大鼠原生 SERT 、 NET 及 DAT 轉運蛋白中之活體外藥理學

神經傳導物吸收抑制：pIC ₅₀
物種	SERT	NET	DAT
人類	8.0 (7.8, 8.2)	8.6 (8.4, 8.7)	6.8 (6.6, 6.9)
大鼠	7.9 (7.8, 7.9)	8.9 (8.6, 9.1)	6.9(6.8, 6.9)
轉運蛋白結合：pK _i
物種	SERT	NET	DAT
人類	8.5 (8.5, 8.6)	8.8 (8.8, 8.9)	6.7 (6.7, 6.8)
大鼠	8.5 (8.3, 8.6)	8.7 (8.5, 8.9)	N.D.

資料表示為平均pIC ₅₀(負十進制對數IC ₅₀)及pK _i(負十進制對數K _i)值。資料表示3至9次單獨實驗之平均值(其中95%信賴區間在圓括號中)。N.D.=未測定。

表1中之資料表明，阿普羅西汀為NET及SERT而非DAT之強力抑制劑，其中抑制NET之效力比SERT高4倍。類似地，阿普羅西汀為[ ³H]-NE及[ ³H]-5 HT兩者吸收至大鼠皮質突觸體之強力抑制劑，其中相對於SERT，對NET具有明顯之功能選擇性(10倍)，與在人類轉運蛋白中觀測到的類似。與功能抑制研究一致，阿普羅西汀對與人類NET及SERT而非DAT之結合呈現高親和力(表1)。由大鼠皮質製備之膜中之大鼠原生NET及SERT的表觀結合親和力值與人類轉運蛋白中之相應值類似(信賴區間重疊)，這與缺乏物種依賴性一致(表1)。

實例2 離體轉運蛋白佔有率研究在12:12小時之光-暗循環中在受控實驗室條件(21±1℃之溫度)下圈養成年雄性斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠(Charles River)。動物在到達設施之後自由獲取食物及水，且使動物適應其圈養室至少48小時。使動物禁食但使其在給藥前自由獲取水15至18小時。

使大鼠(n=6/時間點/劑量水平)接受4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶之單次經口劑量(0.3、1、5、10、30及60 mg/kg)且藉由斷頭在指定時間點(對於5 mg/kg之劑量水平，0.5、2、4、6及8小時；對於0.3、1、10、30及60 mg/kg之劑量水平，2小時)處死。自相同動物剝離脊髓以用於離體轉運蛋白佔有率及PK評估。使用磷酸鹽緩衝生理鹽水藉由液壓擠出收穫脊髓，且剝離腰部節段並在乾冰上冷凍。收集剩餘脊髓節段且在水(25% w/w)中均質化以用於PK分析。在-80℃下儲存所有樣本直至用於分析。

經Bourdet等人, J . Pharm . Exp . Ther .(2012) 341:137-145先前所描述，使用動力學放射性配位體結合分析法測定大鼠脊髓中之NET及SERT佔有率。藉由隔室模型化方法(WinNonlin 5.0.1版, Pharsight Corporation)估計PK/PD參數。評估具有一階吸收及消除之一室及雙室PK模型。選擇一室模型。藥效學模型為直接連接至中央PK隔室之效應隔室E _max模型(WinNonlin PK模型3、PD模型101)。模型之選擇係基於在目視檢查、Akaike資訊準則及使用高斯-牛頓(Gauss-Newton)最小化方法之加權殘差平方和方面的最佳擬合。估計以下參數： k01 (hr ^-1)：一階吸收速率常數。 V/F (L/kg)：中央隔室之體積除以口服生物可用性 k10 (hr ^-1)：來自中央隔室之消除速率常數 E _max(佔有率%)：脊髓中之最大SERT或NET佔有率 EC ₅₀(ng/mL)：與50% SERT或NET佔有率相關之血漿4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶濃度 k _eo(hr ^-1)：中央藥物動力學隔室與藥效學效應隔室之間的一階平衡速率常數

衍生自NET及SERT佔有率之效應隔室PK/PD分析的PK及PD參數估計值展示於表2中。表2 大鼠脊髓中之阿普羅西汀去甲腎上腺素及血清素轉運蛋白佔有率之藥物動力學及藥效學參數估計值

參數	SERT	NET
E _max(佔有率%)	79.0 (53)	92.0 (19)
EC ₅₀(ng/mL)	50.8 (87)	11.7 (6.8)
k _eo(hr ^-1)	11.0 (86)	1.78 (57)
k01 (hr ^-1)	0.777 (108)
k10 (hr ^-1)	0.319 (81)
V/F (L/kg)	54.8 (66)

*最終參數估計值與提供於圓括號中之變異係數(%CV)一起列出。

如表2中所示，在大鼠脊髓中，所估計之EC ₅₀佔有率對於NET而言為11.7 ng/mL且對於SERT而言為50.8 ng/mL。考慮到血漿蛋白結合之物種差異(分別在大鼠及人類中為90.2%及79.1%)，計劃之人類血漿EC ₅₀值對於NET而言為5.5 ng/mL且對於SERT而言為23.9 ng/mL。

實例3 麻醉大鼠中之心血管模型進行此等研究以評估單次投與阿普羅西汀對麻醉大鼠之心率(HR)及平均動脈壓(MAP)的作用。使用此心血管模型，將對HR之固有效應及酪胺升壓反應之抑制評估為反映阿普羅西汀在周邊抑制去甲腎上腺素轉運蛋白之能力的替代量度。

A. 實驗設計藉由硫仲丁巴比妥(thiobutabarbital) (Inactin)之腹膜內注射(IP)麻醉體重在250至350 g之間的血壓正常之雄性斯普拉格-道利大鼠。在手術及研究持續時間內，將所有動物保持在完全麻醉(亦即不存在對趾夾測試之反應)下。分離右側頸總動脈及頸總靜脈且插入導管。在研究期間氣管經插管以保持呼吸道暢通。手術完成後，將動脈導管連接至壓力轉換器且使用Notocord-HEM資料獲取系統記錄基線血壓[收縮(SBP)、平均動脈(MAP)及舒張(DBP)]及心率(HR)。在至少60分鐘之基線後(亦即最後10分鐘為穩定的)，投與媒劑(10% Tween20，2 mL/kg，IP)且監測任何潛在作用至少10分鐘。在此週期後，向大鼠注射媒劑或阿普羅西汀(0.01至30 mg/mL，2 mL/kg，IP)且監測MAP及HR之變化25分鐘。隨後經由頸靜脈導管經靜脈內攻擊大鼠，其中以5分鐘之間隔給與非累積推注劑量之酪胺(0.03、0.1、0.3及1 mg/kg，1 mL/kg，IV)。在最後一次劑量之酪胺後，再繼續進行資料獲取10分鐘，隨後終止實驗。在各別動物組中，在給藥後15分鐘及60分鐘時收集血液以評估血漿中之阿普羅西汀濃度。自15分鐘獲得之游離血漿濃度係用於構築MAP及HR之濃度反應曲線(CRC)，而60分鐘之濃度係用於構築酪胺CRC。藉由二氧化碳窒息處死動物，隨後進行胸腔切開術。

B. 資料分析固有血液動力學效應係報導為在酪胺攻擊之前藉由阿普羅西汀誘導之MAP或HR的最大變化。在媒劑對照組中，將酪胺效應之抑制相對於對1 mg/kg劑量之酪胺的反應標準化。使用Prism 5.00TM (GraphPad, Inc.)經由擬合至對數等式之迭代曲線來分析MAP、HR之變化及酪胺反應之抑制的濃度反應曲線(CRC)。所使用之等式如下： Y = (底部+頂部-底部)/(1+10^((LogEC50 -X)*斜率)) 其中X為劑量之對數，Y為反應，Y開始於底部(所有均限於0)且以S型形狀到達頂部。當MAP或HR之變化在較高劑量下減少時，藉由將在較低劑量下發生之最大效應轉移至所有後續較高劑量來獲得頂部之更精確估計值(亦即最大功效)。對於酪胺CRC，頂部限於100。升壓效應之濃度係報導為MAP PC ₁₀，其為產生10 mm Hg之MAP變化的游離血漿濃度，且HR效應之濃度係報導為HR PC ₂₅，其為產生25 bpm之HR變化的游離血漿濃度。最後，抑制酪胺效應之濃度係報導為Tyr EC ₅₀，其為對酪胺誘導(1 mg/kg，IV)之SBP增加產生50%抑制之濃度。

使用下式，將藉由量測大鼠皮質突觸體中大鼠血清素轉運蛋白(rSERT)對標記之5-HT吸收之抑制獲得的抑制性濃度(pIC ₅₀值)轉化為IC ₅₀值： Y=(10^(-x))x(10^9)

C. 結果阿普羅西汀(0.01至30 mg/kg，IP)劑量依賴性地增加麻醉大鼠中之MAP及HR。當針對各劑量之對應游離血漿濃度繪製時，所估計之MAP及HR濃度為101.4 nM (MAP EC ₁₀)及8.6 nM (HR EC ₂₅)。MAP及HR中之最大變化分別為13.2 (4.4至22.1) mm Hg及28.1 (22.4至33.7) bpm。阿普羅西汀亦抑制酪胺誘導之SBP增加。當表示為對1 mg/kg靜脈內投與之酪胺之反應的抑制%時，阿普羅西汀之估計濃度為0.86 nM。

D. 結論在麻醉大鼠之心血管模型中，阿普羅西汀展現對酪胺升壓反應及心搏過速之強力抑制，其與周邊NET之抑制一致。

實例4 口服給藥溶液之製備以兩個步驟製備阿普羅西汀鹽酸鹽之口服給藥溶液。首先，製備3 mg/mL儲備水溶液，且隨後在給藥之前製備具有不同劑量濃度之於過濾蘋果汁中之口服溶液。

A. 儲備溶液之製備向250 mL透明玻璃瓶中添加阿普羅西汀鹽酸鹽(500 mg，89.9%純度)。添加注射用無菌水(150 mL)且蓋上瓶子。瓶子係以圓周運動平緩地渦漩直至未觀測到固體物質(約20分鐘)。若需要，亦可對瓶子進行音波處理。標記瓶子且在2小時內使用儲備溶液(3 mg/mL)或將其儲存於2至8℃之冰箱中直至使用。捨棄在初始製備之6天內不使用之任何儲備溶液。

B. 口服給藥溶液之製備製備具有七個不同劑量濃度之口服給藥溶液以用於臨床研究之A部分或B部分中。所製備之劑量濃度及用於製備各劑量濃度之量如表3及表4中所示：表 3 口服給藥溶液 ( A 部分 )

劑量(mg)	最終濃度(µg/mL)	儲備液體積(mL)	蘋果汁體積(mL)	所製備之口服溶液(mL)	最終給藥體積(mL)
1	100	1	29	30	10
2.5	250	2	22	24	10
5	500	4	20	24	10
10	1000	10	20	30	10

表 4 口服給藥溶液 ( B 部分 )

劑量(mg)	最終濃度(µg/mL)	儲備液體積(mL)	蘋果汁體積(mL)	所製備之口服溶液(mL)	最終給藥體積(mL)
1	100	1	29	30	10
3	300	3	27	30	10
7	700	7	23	30	10
15	1500	15	15	30	10

為了製備口服給藥溶液，自冰箱移出儲備溶液(3 mg/mL)且目視檢查任何沈澱。若存在沈澱，則再製備儲備溶液。

將蘋果汁(至少40 mL，Mott's之100%原味蘋果汁)抽取至50 mL注射器中，且將注射器過濾器(25 mm PVDF注射器過濾器，0.2 µm，Pall Life Sciences)連接至注射器。經由注射器過濾器來過濾蘋果汁，其中丟棄前3 mL且將剩餘蘋果汁收集於125 mL琥珀色瓶中。

隨後將表3或表4中所示之儲備溶液(3 mg/mL)之量(儲備液體積)添加至新的125 mL琥珀色瓶中，且將表3或表4中所示之對應量之過濾蘋果汁(蘋果汁體積)添加至瓶子中。蓋上瓶子且藉由以圓周運動渦漩超過2分鐘來混合內含物。在給藥個體之前於環境室溫下儲存所得溶液至多18小時。在給藥個體之前，將口服溶液之10 mL等分試樣轉移至新的125 mL琥珀色瓶中。

實例5 用於 3 期研究之口服給藥錠劑之製備將微晶纖維素(35.32 kg；AVICEL微晶纖維素，NF，歐洲藥典類型PH-112)及無水乳糖(21.00 kg；無水60M，NF，EP)負載至摻合倉中且以20 rpm摻合5分鐘。將所得混合物轉移至內襯有雙層聚乙烯(PE)之容器中(「預混物1」)且分離成兩個部分，一個部分稱重約10 kg (「預混物1A」)且另一部分包含剩餘物(「預混物1B」)。將約一半之預混物1A添加至料倉中，隨後添加阿普羅西汀鹽酸鹽(3.382 kg；經研磨)，且隨後添加另一半預混物1A。使所得混合物以20 rpm摻合10分鐘且隨後轉移至內襯有雙層PE之容器中(「活性預混物2」)。使約一半之預混物1B以1000 rpm (800至1200 rpm)穿過裝備有1.0 mm篩之研磨機、向前撞擊，隨後為活性預混物2且隨後另一半預混物1B。將經研磨之物質收集至內襯有雙層PE之容器中(「經研磨之預混物3」)。使經研磨之預混物3穿過40目之篩，且將經篩分之物質轉移至摻合倉中且以20 rpm摻合25分鐘(「預混物4」)。移除兩滿勺預混物4，且將其與硬脂酸鎂(300.0 g，NF)手動混合於聚乙烯袋中。隨後使此混合物穿過40目之手篩。隨後將經篩分之混合物添加回摻合倉中且以20 rpm摻合全部混合物5分鐘(「最終摻合物」)。使用製錠機將最終摻合物壓實成200 mg錠劑，且使錠劑穿過除塵器及金屬偵測器。將可接受之錠劑收集至內襯有雙層PE之容器中。

將純化水(12.48 kg，USP)添加至潔淨不鏽鋼溶液製備罐中且調節混合器速度以形成渦流。將基於聚乙烯醇之膜塗層(3.12 kg；OPADRY II白色85G18490, Colorcon, Inc., West Point, PA)添加至混合槽之渦流中且降低混合速度，因此渦流不再存在且持續混合至少45分鐘或直至藉由目視觀測顏色均勻地分散。在塗佈過程之前及期間維持平緩混合。將上文所製備之錠劑負載至塗佈盤中且將盤速度設定為6 rpm。將塗佈溶液泵吸至塗佈盤中。在將塗佈溶液泵吸至塗佈盤中時，監測塗佈溶液之重量變化，且當基於塗佈懸浮液使用而達成4%之錠劑乾重增加時，停止添加塗佈溶液。所得白色錠劑含有約10 mg之阿普羅西汀(游離鹼當量)。

實例6 患有症狀性 nOH 之個體中之 3 期 4 週臨床研究此研究為3期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究，其評估在四週之治療後阿普羅西汀(以阿普羅西汀鹽酸鹽形式投與)在患有原發性自主神經功能衰竭(MSA、PD或PAF)及症狀性nOH之個體中之功效、安全性及耐受性。個體參與研究大約10週。

總共185名個體完成此研究。個體係以1:1之比率隨機分組至藉由個體之疾病類型(MSA、PD或PAF)分層之阿普羅西汀或安慰劑組中之各者中。將98名個體隨機分組至阿普羅西汀組(8名個體在研究期間停藥)且將97名個體隨機分組至安慰劑組(2名個體在研究期間停藥)。37%招募至研究中之個體患有MSA。

A. 研究群體此研究招募患有由MSA、PD或PAF所引起之確診症狀性nOH的成人個體，其符合研究方案中所定義之所有納入標準且不符合排除標準中之每一者。

1. 納入標準符合以下標準之個體符合研究招募之條件。 (a) 個體為男性或女性且至少30歲。 (b) 僅針對女性個體：個體未懷孕且未哺乳。在篩選時，有生育能力之女性必須具有陰性妊娠測試之記錄。除非女性為絕經後(停經至少2年)或記錄為以手術方式絕育(兩側輸卵管結紮或全子宮切除術)，否則認為該女性具有生育能力。基於陰性尿液妊娠測試，允許女性個體進入研究。若尿液bHCG (β人類絨毛膜促性腺素)測試呈陽性，則進行血清bHCG測試。對於符合此研究條件之個體，妊娠測試必須確認為陰性。 (c) 在研究期間及在接受最後一次劑量之研究藥物後的30天，有生育能力之女性或能夠生育子女之男性同意使用高效節育措施(當一致且正確地使用時，失敗率＜1%)或同意避免性交。 (d) 個體符合nOH之診斷標準，如藉由在自經傾斜床測試所測定之仰臥位置向上傾斜≥60°的3分鐘內≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低所表明。 (e) 在隨機分組問診時，個體在起立性低血壓症狀評估問題#1上的評分至少為4。 (f) 僅針對患有PD之個體：根據英國帕金森氏病協會(United Kingdom Parkinson's Disease Society；UKPDS)腦庫標準(1992)，個體具有PD之診斷。 (g) 僅針對患有MSA之個體：根據吉爾曼標準(Gilman Criteria) (2008)，個體具有可能或很可能為MSA帕金森氏病亞型(MSA-P)或MSA小腦亞型(MSA-C)之診斷。 (h) 僅針對患有PAF之個體：個體已記錄自主神經反射受損，包括在自隨機分組之日起的24個月內進行之伐氏操作(Valsalva maneuver)。 (i) 在保持靜坐位置30分鐘後，個體具有＞100 pg/mL之血漿NE水平。 (j) 個體願意且能夠提供經簽署且註明日期之書面知情同意書以便在開始任何研究相關程序之前參與。 (k) 個體能夠與研究者及臨床工作人員進行良好溝通，理解研究之期望且能夠遵守研究程序、要求及限制。

2. 排除標準符合以下標準中之任一者的個體符合研究招募之條件。 (a) 個體患有已知會產生自主神經病變(包括(但不限於)澱粉樣變性及自體免疫神經病變)之已知全身性疾病。個體患有糖尿病且具有PAF之診斷。由醫學監測者基於逐個病例評估患有糖尿病及MSA或PD之個體，且除非其符合所有以下標準，否則將其視為不符合條件： i. 在僅用口服藥物及飲食進行之治療中2型DM良好控制； ii. 在篩選期間或在篩選前至多12週表現≤7.5%之HgbA1C； iii. 無臨床上明顯之周邊神經病變(例如周邊肢體之感覺檢查正常)； iv. 無已知視網膜病變(例如，每年進行眼科檢查就足夠了)；及 v. 無腎病變(例如，不存在白蛋白尿及GFR＞60)。 (b) 個體對其他NRI或血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)具有已知不耐受性。 (c) 個體使用用於治療原發性高血壓之伴隨抗高血壓藥物。 (d) 在隨機分組前的7天或5個半衰期(以較長者為準)內，個體已使用強力CYP1A2抑制劑或誘導劑或需要同時使用直至追蹤問診。 (e) 在隨機分組問診前的7天內，個體已改變用於起立性低血壓之處方藥物的劑量、頻率或類型(必須在隨機分組前至少7天逐漸減少米多君及屈昔多巴(若適用))。 (f) 在過去12個月內，個體患有已知或疑似之酒精或藥物濫用(DSM-IV-TR®定義之酒精或藥物濫用)。 (g) 在過去6個月，個體患有臨床上不穩定之冠狀動脈疾病或具有嚴重心血管或神經事件。 (h) 在隨機分組前的14天內，個體已使用任何單胺氧化酶抑制劑(MAO-I)。 (i) 個體具有未經治療之閉角型青光眼或經治療之閉角型青光眼的病史，其在眼科醫師看來，可能使個體之風險增加。 (j) 個體患有任何顯著之不受控之心律不整。 (k) 個體具有≤23之蒙特利爾認知評估(MoCA)。 (l) 個體不能或不願意完成所有包括問卷之方案指定程序。 (m) 個體在過去6個月患有心肌梗塞或目前患有不穩定之心絞痛。 (n) 個體患有已知的充血性心臟衰竭(紐約心臟協會[NYHA] 3級或4級)。 (o) 在篩選前的過去2年內，個體患有除子宮頸原位癌或基底細胞癌瘤以外的任何惡性疾病。 (p) 個體患有在研究者之判斷中可影響研究藥物吸收之已知的胃腸道(GI)病況(例如潰瘍性結腸炎、胃繞道)。 (q) 個體患有可干擾個體提供知情同意書之能力或干擾研究進行的精神、神經或行為障礙。 (r) 個體目前正接受任何研究性藥物或在給藥30天內已接受研究性藥物。研究性藥物之定義為非管理機構(例如美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration))批准之藥物。 (s) 個體具有臨床上顯著之異常實驗室發現(例如，丙胺酸轉胺酶[ALT]或天冬胺酸轉胺酶[AST]＞3.0×正常值上限[ULN]；血膽紅素[總計]＞1.5×ULN；估計之腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/1.73 m ²，或可干擾個體安全性之任何異常實驗室值)。 (t) 個體已顯現如藉由C-SSRS (基線/篩選版)所概述之終生自殺意念及/或自殺行為之病史，評分員應評估個體之自殺風險及將個體納入研究中之適當性。 (u) 個體患有併發性疾病或病況，在研究者看來，該疾病或病況將混淆或干擾研究參與或研究藥物之安全性、耐受性或藥物動力學之評估。 (v) 個體患有對阿普羅西汀(阿普羅西汀鹽酸鹽)或調配物中之任何賦形劑的已知過敏。 (w) 個體(i)確診患有記錄為2019年冠狀病毒疾病[coronavirus disease 2019；COVID-19]陽性測試結果之嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2；SARS-CoV-2)，或(ii)疑似感染SARS-CoV-2 (在症狀消退後的兩週，臨床特徵為測試結果無記錄且保持無征狀直至第1天)，或(iii)與已知(或疑似)患有SARS-CoV-2感染之個體緊密接觸且保持無征狀直至第1天。

3. 禁止及限制如所規定，在研究參與期間禁止或限制如下。 (a) 要求個體在隨機分組前的7天或5個半衰期(以較長者為準)停止強力CYP1A2抑制劑及誘導劑之伴隨使用。此限制適用於伴隨藥物、草藥補充劑(例如聖約翰草(St John's Wort))及普通飲食攝入。 (b) 禁止除氟可體松以外的OH處方藥物。 (c) 禁止α阻斷劑(例如哌唑嗪(Prazosin)、特拉唑嗪(Terazosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)、西洛多辛(Silodosin)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、他蘇洛辛(Tamsulosin))。 (d) 禁止去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NRI) (例如，阿托莫西汀及瑞波西汀(reboxetine))以及血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI) (例如，度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine))。 (e) 禁止精神興奮劑(例如，安非他命(amphetamine)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)、匹莫林(pemoline))。 (f) 要求個體避免在整個研究持續期間進行任何顯著之飲食改變。提醒個體在其經排程之問診期間維持充足之液體攝入。

B. 測試產品、劑量及投與途徑 ；方案； 治療持續時間將個體以1:1之比率隨機分組以每天一次接受阿普羅西汀(測試產品)或安慰劑(參考產品)直至治療期結束。

測試產品為阿普羅西汀，其係以10 mg錠劑形式供應於以盲法方式(例如，除編碼之獨特瓶子編號以外，測試產品之瓶子標記與參考產品不可區分)標記之35計數高密度聚乙烯瓶中。

每天早晨在大約相同時間經口投與阿普羅西汀而不提供食物，且與大約8盎司水一起服用。

隨機分組至接受阿普羅西汀之個體在第2天早晨以10 mg之劑量開始服用研究藥物且繼續每天一次服用此劑量直至治療期結束。

D. 參考產品、劑量及投與途徑 ；方案； 治療持續時間參考產品為安慰劑錠劑，其經供應以在賦形劑含量(除阿普羅西汀以外)、外觀、錠劑計數及封裝(例如，除編碼之獨特瓶子編號以外，參考產品之瓶子標記與測試產品不可區分)上匹配測試產品。

每天早晨在大約相同時間經口投與安慰劑而不提供食物，且與大約8盎司水一起服用。

隨機分組至接受安慰劑之個體在第2天早晨開始服用研究藥物且繼續每天一次服用此劑量直至治療期結束。

E. 研究執行出於此研究之目的，將症狀性神經源性起立性低血壓定義為： (a) 在站立或自仰臥位置向上傾斜≥60°仰角之3分鐘內，≥20 mmHg (收縮)或≥10 mmHg (舒張)之BP持續降低；及 (b) 起立性低血壓症狀評估問題#1上至少4之評分。

研究係由三個週期組成：(i) 4週之篩選期、(ii) 4週之隨機分組治療期及(iii) 2週之追蹤期。

在簽署知情同意書之後，個體進入至多4週之篩選期以確認合格性。在所有個體在臨床中進行之篩選問診時，個體提供其疾病及治療之全面病史。個體之疾病係由研究者表徵及記錄。個體接受對其身體狀況之評估，包括安全性及實驗室評估。藉由應用傾斜床測試來確認症狀性nOH症狀之存在及報導之眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺像要暈過去的感覺(OHSA#1)。此傾斜床測試服務兩個目的：(i)收縮/舒張BP (DBP)變化之判定，及(ii)訓練個體以識別與OHSA#1相關之感覺。

使符合條件之個體經歷訓練以用於對如藉由OHSA#1所概述之其眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺像要暈過去的感覺進行精確評分。

在篩選期之後，個體進行第2次問診以在隨機分組之前進一步確認額外之合格標準。此問診包括起立性低血壓問卷(OHQ)之完成，其中要求OHSA#1中之最小評分為4分。符合所有可適用納入標準且不符合可適用之排除標準中之每一者(包括由獨立招募指導委員會(ESC)確認之相關標準)的個體經隨機分組以在接下來4週接受阿普羅西汀或匹配安慰劑。

在隨機分組及完成研究評估之後，個體在剩餘雙盲治療期每天一次(QD)接受單次10 mg劑量之阿普羅西汀(或匹配安慰劑)。

每週對個體進行評估。向研究者提供用於在臨床及遠端進行個體評估之所有評估及詳細說明的描述。提供此等說明以確保在臨床及遠端問診兩者中之地點及個體之各評估之方法及執行一致。

個體之停藥可能在任何時間發生。劑量停止標準包括滿足以下條件中之至少一者。 (a) 由研究者進行進一步投與研究藥物會對個體造成安全問題之判定。 (b) 在站立3分鐘後或在坐立位置5分鐘後，持續(至少4小時)之SBP≥180 mmHg或舒張BP (DBP)≥110 mmHg，或在仰臥狀態(頭部/軀幹相對於水平位置升高大約30°)中所量測之持續(至少4小時)之SBP≥180 mmHg或DBP≥110 mmHg。 (c) 由研究者判定之不耐受AE。 (d) 個體懷孕。

在任何時間均不准許減少劑量。

安全性評估包括身體檢查、神經檢查、生命體徵(體溫、HR及BP)、體重、ECG、安全性實驗室測試(血液學、化學及尿液分析)、C-SSRS及AE。由獨立資料監測委員會定期審查安全性。

要求個體避免在整個研究持續期間進行任何顯著之飲食改變。提醒個體在其經排程之問診期間維持充足之液體攝入。

完成4週雙盲治療期之個體符合在單獨後續研究中招募及繼續接受研究藥物之條件。未完成4週雙盲治療期或未選擇繼續進行後續研究之此等個體的最終研究問診為追蹤問診(V7)。在自最後一次劑量之日起的兩週內完成此問診。

F. 研究目標研究之主要目標為評估在第4週時阿普羅西汀與安慰劑相比在經歷症狀性神經源性起立性低血壓(症狀性nOH)之患有多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病(PD)或純自主神經功能衰竭(PAF)之個體中之功效，如藉由起立性低血壓症狀評估(OHSA)問題1 (OHSA#1)評分相對於基線之變化所量測。

研究之次要目標如下。 (a) 藉由使用OHSA及起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)進行之症狀及活動評定來評估阿普羅西汀之功效。 (b) 使用患者變化整體印象(PGI-C)評估阿普羅西汀之功效。 (c) 評估阿普羅西汀在預防暈倒發生率方面的功效。 (d) 評估阿普羅西汀之安全性及耐受性，包括不良事件(AE)及血壓(BP)變化、心率(HR)、心電圖(ECG)、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)及實驗室測試。

研究之探索性目標如下。 (a) 使用疾病特異性工具、統一帕金森氏病評級量表(UPDRS)、帕金森氏病問卷-8 (PDQ-8)、統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)及複合自主神經症狀評分-31 (COMPASS-31)評估阿普羅西汀之功效。 (b) 使用在起立性站立測試期間之站立血壓評估阿普羅西汀之功效。 (c) 使用一般生活品質評估歐洲生命質量學會-五維度-五水平量表(EuroQol-5D-5L；EQ-5D-5L)評估阿普羅西汀之功效。 (d) 探究阿普羅西汀對患有原發性自主神經功能衰竭之個體之非多巴胺激導性症狀的潛在益處。 (e) 探究患有原發性自主神經功能衰竭之個體中之藥效學標記物。 (f) 經由在患有原發性自主神經功能衰竭之個體中收集稀疏PK樣本來為群體PK模型化提供資訊。 (g) 使用家庭照護者負擔量表-簡版(BSFC-s)評估照護者在照護患有原發性自主神經功能衰竭之個體時的負擔。

G. 研究評估對此研究之功效評估包括：OHQ；PGI-C；及暈倒發生率。探索性評估包括：起立性站立測試；PK及藥效學；非運動症狀量表(NMSS)；EQ-5D-5L；醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)；及家庭照護者負擔量表-簡版(BSFC-s)。對於患有PD之個體，研究評估包括：UPDRS；及PDQ-8；且對於患有MSA之個體：COMPASS-31及UMSARS。

安全性及耐受性評估包括：身體檢查；神經檢查；生命體徵，包括非臥床BP；靜息ECG；安全性實驗室測試，包括化學、血液學及尿液分析；伴隨藥物；AE；個體對研究治療之順應性；及C-SSRS。

對於藥物動力學評估，在此研究中使用稀疏PK取樣策略，其中在選定之研究問診時獲取樣本。在各研究問診前一天及當天精確記錄研究藥物攝取之時間，此時收集PK樣本。

對於藥效學評估，在個體已靜坐大約30分鐘後，收集藥效學標記物(包括[二羥基苯基乙二醇] DHPG及NE)之血液樣本。

H. 統計學方法1. 樣本大小此研究經設計以具有總計約188名個體之樣本大小，該等個體以1:1之比率隨機分組至藉由疾病類型(MSA、PD或PAF)分層之阿普羅西汀或安慰劑組中。研究經設計以招募最少40%之患有MSA之個體(亦即，總共至少76名患有MSA之個體)。

將全分析集(FAS)定義為所有經隨機分組之個體，該等個體已接受至少1次劑量之研究藥物且具有OHSA#1之基線及至少1次基線後量測結果。當FAS中之所有個體已完成主要終點評估(第4週時之OHSA#1)且已清理並鎖定資料庫時，進行主要分析。假設2側α水平為0.05時兩個治療組之標準差為3.0，則170名個體之總樣本大小將具有90%之總功效以在OHSA#1相對於基線之變化的主要終點中偵測1.5之治療差異。

假設第4週之退出率為10%，預期研究將隨機分組大約188名個體以便在FAS中達成170名個體。

2. 研究終點主要研究終點為第4週時OHSA#1 (眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺像要暈過去)相對於基線之變化。

次要終點為： • 在第1至4週OHSA組合評分相對於基線之變化； • 在第1至4週OHDAS組合評分相對於基線之變化； • 在第4週之PGI-C；及 • 暈倒發生率。

所有個體之探索性終點為： • 在起立性站立測試期間之站立收縮壓； • 在第1至3週OHSA#1相對於基線之變化； • 在第1至4週OHSA問題2至6相對於基線之變化； • 在第1至4週OHDAS問題1至4相對於基線之變化； • 在第1至4週OHQ總體組合評分相對於基線之變化； • 在第1至4週OHDAS問題1至2相對於基線之變化； • 在第4週EQ-5D-5L相對於基線之變化； • PK及藥效學； • 非運動症狀量表(NMSS)； • 醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)；及 • 家庭照護者負擔量表-簡版(BSFC-s)。

患有PD之個體之探索性終點為： • 在第4週UPDRS相對於基線之變化；及 • 在第4週PDQ-8相對於基線之變化。

患有MSA之個體之探索性終點為： • 在第4週COMPASS-31相對於基線之變化；及 • 在第4週UMSARS相對於基線之變化。

安全性及耐受性終點包括： • 身體檢查； • 神經檢查； • 生命體徵，包括非臥床BP； • 靜息ECG； • 臨床實驗室測試，包括生物化學、血液學、尿液分析； • 伴隨藥物； • AE； • 個體對研究治療之順應性；及 • C-SSRS。

3. 終點分析基於FAS進行之分析係基於指定隨機分組治療。將安全性分析集定義為已接受至少一次劑量之研究藥物的所有經隨機分組之個體，且根據其接受之實際研究療法對個體進行分析。除非另外規定，否則所有資料均按治療組彙總。使用描述性統計學呈現連續變數。使用個體計數及對應類別中之個體百分比來彙總類別變數。

主要功效評估為在第4週OHSA#1相對於基線之變化。將基線定義為第1天給藥前之量測結果。將重複量測混合模型(MMRM)擬合以比較治療。模型包括治療、基線疾病類型(MSA、PD、PAF)、週數之固定效應類別項，及基線OHSA#1評分之連續共變量、具有使用FAS之非結構化共變異數結構的隨機個體效應。

計算阿普羅西汀與安慰劑之間差異之最小平方平均值及95%信賴區間。假設MMRM分析中之缺失資料為隨機缺失(MAR)且未經插補用於主要終點之分析。使用多重插補對主要終點進行敏感性分析。對一組預定子組重複進行主要分析且以圖形型式呈現。

經由統計測試程序測試以下次要功效終點，該程序將I型族誤差率(family-wise Type I error rate)保護在5%之2側顯著水準直至未能拒絕原始假設發生： • 在第4週OHSA組合評分相對於基線之變化； • 在第4週OHDAS組合評分相對於基線之變化； • 在第4週之PGI-C；及 • 在第4週之暈倒發生率。

在未能拒絕原始假設發生之後，未主張統計顯著性。

以與OHSA#1相對於基線之變化的主要功效終點類似之方式分析涉及評估(諸如OHSA組合評分及OHDAS組合評分)相對於基線之變化的次要功效終點。

將PGI-C概述為在第4週個體之「更佳」及「無變化或更糟」的數目及百分比。將暈倒發生率概述為在第4週暈倒至少一次之個體的數目及百分比。使用Cochran-Mantel Haenszel卡方檢定測試此等終點，藉由基線處之疾病類型分層。

對於包括主要功效終點及探索性終點之敏感性分析的所有支援性分析，在不調整多重性之情況下提供標稱p值及95%信賴區間。

安全性資料係由個體列出且按需要使用事件頻率或描述性統計學概述進行彙總。製備彙總表以用於身體檢查、神經檢查、生命體徵(體溫、HR及BP)、體重、ECG、安全性實驗室測試(血液學、化學及尿液分析)、C-SSRS、AE及伴隨藥物。

I. 研究結果研究不滿足其主要終點。與接受安慰劑之個體相比，接受阿普羅西汀之個體在第4週不具有起立性低血壓症狀評估(OHSA)問題1 (OHSA#1)評分相對於基線之統計顯著變化。大部分治療相關不良事件之嚴重程度為輕度或中度。在安慰劑之兩名個體中出現嚴重不良事件且阿普羅西汀為四名，且無個體被視為與研究藥物相關；未報導死亡。不存在仰臥高血壓之信號。

然而，亦展示在第4週時，投與阿普羅西汀之患有MSA之個體展示焦慮總評分相對於基線降低，指示阿普羅西汀對由於nOH所引起之焦慮的有效性。表5展示在第4週MSA個體之焦慮總評分相對於基線之變化。使用標準程序測定焦慮總評分(參見例如，Rishi等人Hospital anxiety and depression scale assessment of 100 patients before and after using low vision care: A prospective study in a tertiary eye-care setting. Indian J Ophthalmol. 2017年11月;65(11):1203-1208)。表5

	相對於基線之變化
	安慰劑(N=90)	阿普羅西汀10 mg (N=90)
N	31	33
平均值(SD)	0.26 (2.543)	-0.67 (3.533)
中值	0.00	-1.00
Q1，Q3	-1.00, 2.00	-2.00, 1.00
最小值，最大值	-6.0, 4.0	-8.0, 10.0
LS平均值(SE)	0.34 (0.518)	-0.75 (0.502)
LS平均差(SE)		-1.09 (0.722)
LS平均差之95% CI		(-2.54, 0.35)
P值相對於安慰劑		0.136

實例7 患有症狀性 nOH 之個體中之 3 期 22 週臨床研究此為3期、多中心、隨機分組停藥研究，其評估在22週之治療後阿普羅西汀(以阿普羅西汀鹽酸鹽形式投與)在患有原發性自主神經功能衰竭(MSA、PD或PAF)及症狀性nOH之個體中之功效及安全性的持續益處。符合條件之個體為(i)實例6之研究完成者(「完成者組」)，或(ii)符合所有可適用研究納入標準且不符合可適用排除標準中之各者的症狀性nOH個體(「新生組」)。

研究係由3個週期組成：(i)用阿普羅西汀進行之16週開放標記(OL)治療，(ii) 6週隨機分組安慰劑對照治療及(iii) 2週追蹤期(僅針對未招募至繼續研究0171中之個體)。4週之篩選期僅適用於新生組且在臨床中對所有新生組個體進行篩選問診。

總計203名個體進入此研究(170名來自實例6之個體(85名來自阿普羅西汀組且85名來自安慰劑組)及33名新生個體)。在OL期期間，55名個體停止治療。在16週時，將64名個體隨機分組至阿普羅西汀組(6名個體停止研究)且將64名個體隨機分組至安慰劑組(3名個體停止研究)。總計119名個體完成研究。在進入隨機分組週期之128名個體中，40名個體患有MSA (31%)；68名個體患有PD (53%)；且20名個體患有PAF (16%) (在各類別中，個體在阿普羅西汀與安慰劑之間平均分配)。

1. 自完成者組進入之個體在簽署知情同意書之後，個體進入第1次問診(V1)，其與實例6之第6次問診(V6/D29)同一天進行。對於給定個體而言，此實例之問診形式(個體在臨床上或遠端)與由實例6之個體所選擇之形式一致。在V6時進行之實例6程序充當此實例V1之基線評估。

在第2天開始，個體每天一次(QD)接受單次劑量之10 mg阿普羅西汀，且其後繼續16週持續時間之OL治療期。在此16週OL治療期之後，將個體隨機分組以繼續進行積極治療或安慰劑(「PBO)」持續6週之週期。

2. 新生組中之個體符合條件之個體經歷對其眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺像要暈過去之感覺(如藉由起立性低血壓症狀評估問題1 (OHSA#1)所概述)進行精確評分之訓練。

在篩選期之後，個體進行V1以在繼續進行之前進一步確認額外合格標準。此包括起立性低血壓問卷(OHQ)之完成，其中要求OHSA#1中之最小評分為4分。

符合所有納入標準、不符合排除標準中之每一者，以及其疾病表徵係由獨立招募指導委員會(ESC)確認之個體在OL期接受阿普羅西汀。

在第2天開始，個體每天一次(QD)接受單次劑量之10 mg阿普羅西汀，且其後繼續16週持續時間之OL治療期。在此16週OL治療期之後，將個體隨機分組以繼續進行積極治療或PBO持續6週之週期。

3. 納入標準符合以下標準之來自完成者組的個體符合研究招募之條件。 (a) 完成實例6 (V6)中之4週雙盲治療，且在研究者看來，可自用阿普羅西汀繼續治療中獲益。對進入V1之OHSA#1之最小評分無要求。 (b) 個體在實例6中具有最少80%之研究藥物順應性。 (c) 在進行任何研究程序之前，個體能夠理解研究性質且提供書面知情同意書(包括理解進入此研究會造成個體目前治療方案發生變化)。 (d) 不論在隨機分組停藥期期間隨機分組至阿普羅西汀或PBO之可能性如何，個體仍願意繼續進行治療且繼續符合先前研究(實例6)之納入標準，除非進入要求進行傾斜床測試、ESC審查及合格性之批准。

符合實例6之納入標準之來自新生組的個體符合此研究中之研究招募條件。

4. 排除標準符合以下標準中之任一者的來自完成者組之個體符合研究招募之條件。 (a) 個體不可招募至另一臨床試驗(除實例6外)中。 (b) 個體患有可干擾個體提供知情同意書之能力或干擾研究進行的精神、神經或行為障礙。 (c) 研究者視為臨床上顯著之醫學、實驗室或手術問題。 (d) 不協作態度或不遵守方案之合理可能性。 (e) 個體患有併發性疾病或病況，在研究者看來，該疾病或病況將混淆或干擾研究參與或研究藥物之安全性、耐受性或藥物動力學之評估。

符合實例6之排除標準之來自新生組的個體符合此研究中之研究招募條件。

5. 禁止及限制使用與研究實例6之研究參與相同之禁止及限制。

B. 測試產品、劑量及投與途徑 ；方案； 治療持續時間1. 對於 OL 治療期所有個體均接受阿普羅西汀且在第2天開始直至治療期結束每天一次繼續服用研究藥物。測試產品阿普羅西汀係以10 mg錠劑形式供應於35計數高密度聚乙烯瓶中。

2. 對於隨機分組治療期隨機分組至阿普羅西汀之個體接受阿普羅西汀錠劑，且在隨機分組(第2天)後的早晨開始直至治療期結束每天一次繼續服用研究藥物。測試產品阿普羅西汀係以10-mg錠劑形式供應於以盲法方式(亦即，除編碼之獨特瓶子編號以外，測試產品之瓶子標記與參考產品不可區分)標記之35計數或5計數高密度聚乙烯瓶中。

3. 對於兩個治療期每天早晨在大約相同時間經口投與阿普羅西汀而不提供食物，且與大約8盎司水一起服用。

C. 參考產品、劑量及投與途徑 ；方案； 治療持續時間1. 對於 OL 治療期在OL治療期期間無個體接受參考產品。

2. 對於隨機分組治療期隨機分組至PBO之個體接受PBO錠劑，該PBO錠劑在賦形劑含量(除阿普羅西汀以外)、外觀、錠劑計數及封裝(例如，除編碼之獨特瓶子編號以外，參考產品之瓶子標記與測試產品不可區分)上匹配阿普羅西汀。

每天早晨在大約相同時間經口投與PBO錠劑而不提供食物，且與大約8盎司水一起服用。

D. 研究執行1. 開放標記期 ( 第 1 週至第 16 週 )如研究程序之排程中所概述，招募至研究OL期中之個體在第15天、第29天及其後每4週進行經排程之問診以用於評估。在V3 (第4週)時，在初始4週OL治療之後，經實例6中對自實例6進入之個體及自V1進入之新生個體所測定，個體必須在OHSA#1中展現與基線值相比至少2分之減少以便繼續此研究。未符合此繼續標準之此等個體終止研究且經歷研究結束問診。在自最後一次劑量之日起的2週內完成研究結束問診。

完成初始4週OL治療期並符合繼續標準之所有個體繼續接受額外12週(總計16週)之開放標記阿普羅西汀。

2. 雙盲期 ( 第 17 週至第 22 週 )在用阿普羅西汀完成總計16週之OL治療(V6)後，評估個體以1:1之方式隨機分組。合格之個體每天一次接受阿普羅西汀或PBO之6週雙盲治療。僅具有≤7之OHSA#1評分的個體符合雙盲治療期之隨機分組。

3. 治療期 ( 第 1 週至第 22 週 )在此治療期期間不准許減少劑量。無法耐受10 mg阿普羅西汀之個體停止研究。在研究期間的任何時間，若個體符合以下停止規則中之至少一者，則其停止研究且經歷研究結束問診： (a) 由PI判定進一步投與研究產品可能對個體造成安全性問題； (b) 在站立3分鐘後或在坐姿5分鐘後，持續(至少4小時)SBP≥180 mmHg或舒張BP (DBP)≥110 mmHg，或在仰臥狀態(頭部/軀幹由水平位置升高大約30°)所量測之持續(至少4小時)SBP≥180 mmHg或DBP≥110 mmHg； (c) 經PI判定不耐受AE；或 (d) 個體懷孕。

安全性評估包括身體檢查、神經檢查、生命體徵(體溫、HR、呼吸率及血壓)、體重、12引線心電圖、實驗室測試(血液學、化學及尿液分析)、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)及AEs監測。由獨立資料監測委員會(IDMC)定期審查安全性。

要求個體避免在整個研究期間進行任何顯著之飲食改變。在其排程之問診期間，提醒個體維持充足之液體攝入。

完成6週雙盲治療期之個體符合繼續進行OL長期安全性研究(研究0171)。未完成6週雙盲治療期或選擇不繼續進行研究0171之個體分別完成提前終止問診(V9)或追蹤問診(V10)。自最後一次劑量之日起2週完成追蹤問診。

4. 繼續標準在V3 (第4週)時，在初始4週OL治療之後，經在實例6中對自實例6進入之個體及自V1進入之新生個體所測定，個體必須在OHSA#1中展現與基線值相比至少2分之減少以便繼續此研究。

5. 雙盲期之隨機分組標準雙盲期使用以下隨機分組標準。 (a)個體具有≤7之OHSA#1評分。 (b) 個體未使用之OL研究藥物(10 mg阿普羅西汀錠劑)係送回至地點。 (c) 個體在OL治療期中具有最少80%之研究藥物順應性。 (d) 排除在OL期期間疾病或症狀過度惡化且在研究者看來，將不會受益於繼續參與研究之個體。

E. 研究評估此研究之功效評估包括：OHQ及PGI-S；以及如藉由穿戴式裝置所量測之個體之症狀性改善。探索性評估包括：起立性站立測試；NMSS；EQ-5D-5L；HADS；及BSFC-s。對於患有PD之個體，探索性評估包括：統一帕金森氏病評級量表(UPDRS)；及帕金森氏病問卷-8 (PDQ-8)。對於患有MSA之個體，探索性評估包括：統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)；及複合自主神經症狀評分-31 (COMPASS-31)。

此研究之安全性及耐受性評估包括：身體檢查，包括體重；神經檢查；生命體徵，包括非臥床BP；靜息ECG；臨床實驗室評估，包括血清化學、血液學及尿液分析；伴隨藥物；AE；及C-SSRS。

在此研究中使用稀疏PK取樣策略，其中如研究程序之排程中所定義，在選定之研究問診時獲取樣本。在各研究問診前一天及當天精確記錄研究藥物攝取之時間，此時收集PK樣本。

在個體已靜坐30分鐘之後，在如研究程序之排程中所定義之選定研究問診時收集藥效學標記物([二羥基苯基乙二醇] DHPG及NE)之血液樣本。此適用於所有同意之個體。

F. 統計學方法1. 樣本大小隨機分組時，154之總計劃樣本大小經設計以提供90%之功效，從而使用2側檢定在0.05之顯著水準下，在雙盲隨機分組停藥期期間在第6週(V9，D155)符合治療失敗標準之個體之比例中偵測到0.25 (0.25阿普羅西汀相對於0.50安慰劑)之差異。隨機分組時的實際總樣本大小為128。

2. 研究終點主要研究終點為在雙盲隨機分組停藥期期間在第6週治療失敗之比例。將治療失敗定義為在隨機分組後第6週(V9，D155)符合以下標準之個體：OHSA#1評分相對於基線之變化(惡化)為1.0分及如藉由PGI-S中1分之變化所評估的疾病惡化嚴重程度。

將在隨機分組前在OL期之第16週(V6，D113)問診時完成之評估視為研究之雙盲隨機分組停藥期的基線。將在V9 (D155)前出於任何原因停藥之個體或在V9 (D155)時未能提供評估之個體視為治療失敗。

次要終點包括： (a) 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHSA#1相對於基線之變化； (b) 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHSA組合評分相對於基線之變化； (c) 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHDAS組合評分相對於基線之變化； (d) 在隨機分組後第6週(V9，D155) PGI-S相對於基線之變化； (e) 在隨機分組後第6週(V9，D155)，如藉由穿戴式裝置所量測之處於站立位置所耗費之時間百分比相對於基線之變化；及 (f) 在隨機分組後第6週(V9，D155)，如藉由穿戴式裝置所量測之所耗費平均步數相對於基線之變化。

探索性終點包括： (a) 在隨機分組後第6週(V9，D155)在起立性站立測試期間之站立SBP； (b) 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHQ總體組合評分相對於基線之變化； (c) 在隨機分組後第6週(V9，D155) EQ-5D-5L相對於基線之變化； (d) 在隨機分組後第6週(V9，D155)之NMSS； (e) 在隨機分組後第6週(V9，D155)之HADS；及 (f) 在隨機分組後第6週(V9，D155)之BSFC-s。

對於患有PD之個體，探索性終點包括： (a) 在隨機分組後第6週(V9，D155) UPDRS相對於基線之變化；及 (b) 在隨機分組後第6週(V9，D155) PDQ-8相對於基線之變化。

對於患有MSA之個體，探索性終點包括： (a) 在隨機分組後第6週(V9，D155) UMSARS相對於基線之變化；及 (b) 在隨機分組後第6週(V9，D155) COMPASS-31相對於基線之變化。

安全性及耐受性終點包括： (a) 身體檢查； (b) 神經檢查； (c) 生命體徵，包括非臥床BP； (d) 靜息ECG； (e) 臨床實驗室評估，包括生物化學、血液學、尿液分析； (f) 伴隨藥物； (g) 不良事件(AE)；及 (h) 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)。

探索性安全性及耐受性終點包括： (a) PK及藥效學參數。

3. 終點分析基於全分析集(FAS)使用指定隨機分組治療進行雙盲隨機分組停藥期中之所有功效分析。將雙盲隨機分組停藥期之FAS定義為在隨機分組後已接受至少1次劑量之研究藥物的所有經隨機分組之個體。

雙盲隨機分組停藥期之安全性分析集相同。

OL期之FAS及安全性分析集相同且定義為接受至少1次劑量之阿普羅西汀的所有經招募之個體。

在雙盲隨機分組停藥期中，所有資料均按治療組彙總。在OL期中，總體上彙總所有資料且將其按招募組(安慰劑實例6完成者組、阿普羅西汀實例6完成者組及新生組)彙總。使用描述性統計學彙總連續變數。使用個體計數及對應類別中之個體百分比來彙總類別變數。

主要研究終點為在雙盲隨機分組停藥期期間在第6週治療失敗之比例。將治療失敗定義為在隨機分組後第6週(V9，D155)符合以下標準之個體：OHSA#1評分相對於基線之變化(惡化)為1.0分及如藉由PGI-S中1分之變化所評估的疾病惡化嚴重程度。

擬合邏輯回歸模型以估計治療對主要終點之作用。模型包括治療項及基線疾病類型(MSA、PAF、PD)項且亦包括作為連續共變量之基線OHSA#1評分項及基線PGI-S項。呈現勝算比之點估計值及95% CI。亦呈現各治療及疾病類型之「最小平方」治療失敗比例(點估計值及標準誤差)。另外，彙總在OHSA#1中具有至少1分惡化之個體的比例及在PGI-S中具有至少1分惡化之個體的比例。

重複進行主要分析以用於如統計分析計劃(Statistical Analysis Plan；SAP)中所定義之依方案分析集。

為評估所有子組中治療失敗阿普羅西汀:安慰劑勝算比之一致性，針對SAP中指定之子組中之各者重複進行主要終點分析：MSA、PD及PAF個體；男性及女性；以及具有＜200 pg/mL及≥200 pg/mL之基線NE的個體。提供展示各子組之阿普羅西汀:安慰劑勝算比之點估計值及95% CI的森林圖。

藉由用治療項、疾病類型(MSA、PD、PAF)項、問診項及藉由問診互動進行之治療項，以及作為連續共變量之終點基線值擬合重複量測混合模型來分析次要終點。使用非結構化變異數-共變異數矩陣來模型化個體間的相關性。使用用於近似分母自由度之肯沃德及羅傑法(Kenward and Roger method)。假定缺失終點值為隨機缺失(MAR)。計算並呈現阿普羅西汀與安慰劑之間差異之最小平方平均值及95%信賴區間。

類似地分析探索性終點(諸如在起立性站立測試期間之站立SBP)，其涉及評估在多個時間點相對於基線之變化。

藉由用治療項、基線疾病類型(MSA、PD、PAF)項及作為連續共變量之終點基線評分擬合共變異數分析模型來分析涉及評估但僅在隨機分組後第6週(V9，D155)相對於基線之變化的探索性終點，諸如PDQ-8、UPDRS、UMSARS及COMPASS-31。

使用多重檢驗計劃以控制在0.05下主要及次要終點之1型族誤差之誤差率。若符合主要終點，亦即在隨機分組後第6週(V9，D155)治療失敗之阿普羅西汀相對於安慰劑勝算之點估計值＜1且p值＜0.05，則按下文所示之順序測試次要功效終點直至第一次未能拒絕原始假設發生： 1. 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHSA#1相對於基線之變化； 2. 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHSA組合評分相對於基線之變化； 3. 在隨機分組後第6週(V9，D155) OHDAS組合評分相對於基線之變化； 4. 在隨機分組後第6週(V9，D155) PGI-S相對於基線之變化； 5. 在隨機分組後第6週(V9，D155)，如藉由穿戴式裝置所量測之處於站立位置所耗費之時間百分比相對於基線之變化； 6. 在隨機分組後第6週(V9，D155)，如藉由穿戴式裝置所量測之所耗費平均步數相對於基線之變化。

對於所有其他分析，不存在對多重性之調整。

安全性資料係由個體列出且以描述性方式概述。分別呈現對OL期及雙盲隨機分組停藥期之概述及清單。提供生命體徵、體重、ECG、安全性實驗室測試、C-SSRS、AE及伴隨藥物之彙總表。

G. 研究結果在患有多系統萎縮及症狀性神經源性起立性低血壓之個體中，現已發現，用阿普羅西汀治療22週出人意料地引起以下兩者可量測地減少：(i)經使用個體之OHSA第1項評分所測定的個體之眩暈、頭暈目眩、感到頭暈或感覺可能要暈過去的症狀，及(ii)經使用個體之OHSA組合評分所測定的個體之症狀嚴重程度總體印象。舉例而言，圖1A繪示在6週雙盲隨機分組停藥期結束時，與投與阿普羅西汀(+0.3；p=0.0861)之個體相比，投與安慰劑之MSA個體之OHSA第1項評分惡化(+1.8)；且圖1B繪示在6週雙盲隨機分組停藥期期間，與投與阿普羅西汀(-0.03；p=0.0056)之個體相比，投與安慰劑之MSA個體之OHSA組合評分顯著惡化(+1.54)。

在患有多系統萎縮及症狀性神經源性起立性低血壓之個體中，現已發現，用阿普羅西汀治療22週出人意料地引起個體之起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分可量測地減少及個體在站立3分鐘後的收縮壓可量測地升高。舉例而言，圖2A繪示在實例7之6週雙盲隨機分組期期間，與投與阿普羅西汀(+0.16；p=0.196)之個體相比，投與安慰劑之MSA個體之OHDAS組合評分顯著惡化(+0.97)。圖2B繪示在6週雙盲隨機分組期期間，與投與阿普羅西汀(+6.1)之個體相比，投與安慰劑之MSA個體在站立3分鐘後的收縮壓顯著惡化(-12.4 mmHg)。

圖3繪示在6週雙盲隨機分組期結束時，除偏向安慰劑之OHDAS長時間步行以外，所有MSA個體之症狀及每日活動之OHSA及OHDAS組合評分以及單獨分項評分均偏向阿普羅西汀。

OHSA第1項評分為OHQ項評分且OHSA及OHDAS組合評分為OHQ分量表評分(參見附錄1及例如Kaufmann等人, Clin. Auton. Res. (2012), 22:79-90)。

另外，在患有多系統萎縮之個體中，現已發現，當用阿普羅西汀治療個體時，生活品質下降之幅度可降低。舉例而言，圖4指示投與安慰劑之MSA個體之生活品質下降，而投與阿普羅西汀之個體之生活品質下降較少或改善。使用EQ-5D-5L視覺類比量表量測生活品質(參見附錄2；及例如，McCaffrey等人Health and Quality of Life Outcomes (2016) 14:133)。

此外，亦已發現，如表8中所示，當每天用阿普羅西汀治療個體時，患有多系統萎縮之個體中之仰臥去甲腎上腺素水平持續增加至少約8週：表8

實例6群組	潛在疾病	實例6開始時的NE (pg/mL)	實例6結束/實例7開始時的NE (pg/mL)	實例7開放標記之第29天時的NE (pg/mL)*
安慰劑	MSA	331±213 (27)	291±173 (22)	557±298 (13)
PAF	186±83 (13)	156±82 (13)	267±87 (7)
PD	353±229 (34)	340±266 (29)	443±157 (21)
阿普羅西汀 10 mg QD	MSA	280±138 (25)	439±250 (20)	539±361(10)
PAF	232±110 (11)	357±204 (11)	455±238 (3)
PD	340±237 (32)	407±154 (25)	552±270 (25)

* 所有個體在開放標記部分中接受阿普羅西汀。 NE (pg/mL)以平均值± SD (n)之形式呈現。

表8展示患有MSA之個體中之仰臥去甲腎上腺素(NE)水平持續增加超過用阿普羅西汀治療之4週。在用阿普羅西汀治療之前，患有MSA之個體中之仰臥去甲腎上腺素(NE)水平低於約350 pg/mL。在治療約8週之後，仰臥去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。使用標準程序測定仰臥去甲腎上腺素水平(參見例如，Goldstein等人, Annals of Neurology, 1989:26(4) 558-563；及Palma等人, Neurology, 2018:91(16) e1539-e1544)。

分析MSA個體之子組在第22週(6週雙盲隨機分組期結束)時的OHSA及OHDAS評分，且其顯示基本上所有MSA個體之子組均偏向阿普羅西汀。舉例而言，圖5及表9繪示，在第22週時所有MSA個體之子組的OHSA組合評分均偏向阿普羅西汀。子組包括MSA-帕金森氏病類型(MSA-P)、MSA-小腦性失調症(MSA-C)、在研究開始之前nOH發作少於1.6年(nOH發作＜1.6年)、在研究開始之前nOH發作1.6年或更久(nOH發作＞＝1.6年)、在研究開始之前MSA診斷在少於1.3年內(MSA診斷＜1.3年)、在研究開始之前MSA診斷在1.3年內或更久(MSA診斷＞＝1.3年)、統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第4部分低於4 (UMSARS第IV部分＜4)、UMSARS第IV部分為4或更高(UMSARS第IV部分＞＝4)、男性、女性、小於65歲(＜65歲)及65歲或更大(＞＝65歲)。表9

子組		N	平均值	中值	LS 平均值	LS 平均差
總體	安慰劑	20	1.48	1.45	1.54
阿普羅西汀	20	-0.05	0.05	-0.03	-1.57
MSA-P	安慰劑	11	1.06	1.35	1.22
阿普羅西汀	12	-0.39	0.05	-0.50	-1.72
MSA-C	安慰劑	9	2.01	1.95	1.78
阿普羅西汀	8	0.76	0.50	1.10	-0.68
nOH發作＜1.6年	安慰劑	11	1.80	1.70	1.82
阿普羅西汀	8	0.43	0.50	0.48	-1.33
nOH發作＞＝1.6年	安慰劑	9	0.96	0.75	1.11
阿普羅西汀	12	-0.41	-0.20	-0.45	-1.56
MSA診斷＜1.3年	安慰劑	10	2.08	2.35	1.97
阿普羅西汀	9	0.67	0.70	0.73	-1.24
MSA診斷＞＝1.3年	安慰劑	10	1.01	0.95	1.11
阿普羅西汀	11	-0.64	-0.10	-0.67	-1.78
UMSARS第IV部分＜4	安慰劑	12	1.78	1.70	1.71
阿普羅西汀	18	-0.04	0.25	0.01	-1.70
UMSARS第IV部分＞＝4	安慰劑	8	1.01	0.7	1.27
阿普羅西汀	2	-0.15	-0.15	-0.17	-1.44
男性	安慰劑	13	1.53	1.6	1.4874
阿普羅西汀	8	-0.46	0.20	-0.3923	-1.8762
女性	安慰劑	7	1.40	1.3	1.4839
阿普羅西汀	12	0.23	0.00	0.2078	-1.3996
＜65歲	安慰劑	12	1.31	1.40	1.65
阿普羅西汀	9	0.8	0.4	0.55	-1.09
＞＝65歲	安慰劑	8	1.76	1.50	1.57
阿普羅西汀	11	-0.75	-0.70	-0.60	-2.17

出人意料的是，阿普羅西汀能夠治療或緩解重度、晚期或後期MSA患者(諸如在研究開始之前具有1.6年或更久之nOH發作、在研究開始之前具有1.3年內或更久之MSA診斷、在研究開始之前具有少於1.3年內之MSA診斷或具有4或更高之UMSARS第IV部分評分的個體)之症狀性nOH。

表10展示，在第22週時大部分MSA個體之子組的OHDAS第1項(需要長時間站立之活動)評分偏向阿普羅西汀。子組包括MSA-帕金森氏病類型(MSA-P)、MSA-小腦性失調症(MSA-C)、在研究開始之前nOH發作少於1.6年(nOH發作＜1.6年)、在研究開始之前nOH發作1.6年或更久(nOH發作＞＝1.6年)、在研究開始之前MSA診斷在少於1.3年內(MSA診斷＜1.3年)、在研究開始之前MSA診斷在1.3年內或更久(MSA診斷＞＝1.3年)、統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第4部分低於4 (UMSARS第IV部分＜4)、男性、女性、小於65歲(＜65歲)及65歲或更大(＞＝65歲)。表10

子組		N	平均值	中值	LS 平均值	LS 平均差
總體	安慰劑	20	1.2	1.5	1.6
阿普羅西汀	20	-0.2	0.0	-0.4	-2.0
MSA-P	安慰劑	11	0.6	1.0	1.5
阿普羅西汀	12	-0.7	0.0	-1.2	-2.7
MSA-C	安慰劑	9	1.8	1.5	1.9
阿普羅西汀	8	0.7	0.0	0.9	-1.0
nOH發作＜1.6年	安慰劑	11	2.1	3.0	2.1
阿普羅西汀	8	-0.3	0.0	-0.3	-2.4
nOH發作＞＝1.6年	安慰劑	9	-0.3	0.0	0.5
阿普羅西汀	12	-0.1	0.0	-0.3	-0.8
MSA診斷＜1.3年	安慰劑	10	3.0	3.0	2.8
阿普羅西汀	9	0.1	0.0	0.7	-2.7
MSA診斷＞＝1.3年	安慰劑	10	-0.6	0.0	0.1
阿普羅西汀	11	-0.4	0.0	-0.6	-0.7
UMSARS第IV部分＜4	安慰劑	12	2.5	2.0	2.5
阿普羅西汀	18	-0.3	0.0	-0.3	-2.8
UMSARS第IV部分＞＝4	安慰劑	8	-1.8	-2.0	-1.4
阿普羅西汀	2	1.0	1.0	0.5	1.9
男性	安慰劑	13	1.6	2.0	1.7
阿普羅西汀	8	-0.8	0.0	-1.2	-2.8
女性	安慰劑	7	0.0	0.0	1.1
阿普羅西汀	12	0.3	0.0	0.2	-1.0
＜65歲	安慰劑	12	1.7	2.0	2.4
阿普羅西汀	9	0.0	0.0	-0.5	-2.9
＞＝65歲	安慰劑	8	0.6	1.0	0.6
阿普羅西汀	11	-0.3	0.0	-0.4	-1.0

此外，出人意料的是，阿普羅西汀能夠治療或緩解相對重度、晚期或後期MSA患者(諸如在研究開始之前具有1.6年或更久之nOH發作、在研究開始之前具有1.3年內或更久之MSA診斷、在研究開始之前具有少於1.3年內之MSA診斷或具有4或更高之UMSARS第IV部分評分的個體)之症狀性nOH。

圖6繪示，在第22週(6週雙盲隨機分組期結束)時所有MSA個體之子組的OHQ組合評分偏向阿普羅西汀。子組包括MSA-帕金森氏病類型(MSA-P)、MSA-小腦性失調症(MSA-C)、在研究開始之前nOH發作少於1.6年(nOH發作＜1.6年)、在研究開始之前nOH發作1.6年或更久(nOH發作＞＝1.6年)、在研究開始之前MSA診斷在少於1.3年內(MSA診斷＜1.3年)、在研究開始之前MSA診斷在1.3年內或更久(MSA診斷＞＝1.3年)、統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第4部分低於4 (UMSARS第IV部分＜4)、男性、女性、小於65歲(＜65歲)及65歲或更大(＞＝65歲)。

子組分析亦表明儘管MSA為進行性病況，但阿普羅西汀對nOH之不同基線嚴重程度水平之個體出人意料地有益。表11展示在第22週(6週雙盲隨機分組期結束)時MSA個體之子組之OHSA組合評分的變化，其中各子組在雙盲隨機分組期(RW基線)之前或治療之前(治療前基線)具有如由OHSA組合評分或OHSA第1項評分所示的不同程度之nOH。表11

子組		N	平均值	中值	LS 平均值	LS 平均差
總體	安慰劑	20	1.48	1.45	1.54
阿普羅西汀	20	-0.05	0.05	-0.03	-1.57
RW基線OHSA組合＜2.5	安慰劑	11	1.84	1.4	1.86
阿普羅西汀	9	0.98	0.4	0.95	-0.90
RW基線OHSA組合＞＝2.5	安慰劑	9	0.93	1.5	1.04
阿普羅西汀	11	-0.90	-0.5	-0.92	-1.96
治療前基線OHSA組合＜5.3	安慰劑	10	0.94	1.35	1.25
阿普羅西汀	10	-0.56	-0.05	-0.71	-1.96
治療前基線OHSA組合＞＝5.3	安慰劑	10	1.92	2.1	1.73
阿普羅西汀	10	0.46	0.3	0.76	-0.97
RW基線OHSA1＜＝2	安慰劑	11	1.47	1.25	1.65
阿普羅西汀	10	0.86	0.25	0.74	-0.91
治療前基線OHSA1＞2	安慰劑	9	1.5	1.6	1.22
阿普羅西汀	10	-0.96	-0.6	-0.77	-1.99
治療前基線OHSA1＜7	安慰劑	9	0.63	0.7	0.86
阿普羅西汀	9	-0.11	-0.1	-0.22	-1.08
治療前基線OHSA1＞＝7	安慰劑	11	2.03	2.1	1.73
阿普羅西汀	11	0.00	0.5	0.41	-1.31

其亦展示，在第22週(6週雙盲隨機分組期結束)時投與阿普羅西汀之患有MSA之個體展示焦慮總評分降低，指示阿普羅西汀對與MSA及/或nOH相關之焦慮的有效性。表12展示在第22週MSA個體之焦慮總評分相對於基線之變化。使用標準程序測定焦慮總評分(參見例如，Rishi等人Hospital anxiety and depression scale assessment of 100 patients before and after using low vision care: A prospective study in a tertiary eye-care setting. Indian J Ophthalmol. 2017年11月;65(11):1203-1208)。表12

	相對於基線之變化
	安慰劑(N=64)	阿普羅西汀10 mg (N=64)
N	19	19
平均值(SD)	0.21 (1.873)	-1.05 (1.900)
中值	0.00	-1.00
Q1，Q3	-1.00, 2.00	-3.00, 0.00
最小值，最大值	-3.0, 4.0	-3.0, 3.0
LS平均值(SE)	0.21 (0.405)	-1.05 (0.405)
LS平均差(SE)		-1.26 (0.573)
LS平均差之95% CI		(-2.43, -0.10)
P值相對於安慰劑		0.0343

與表5 (實例6)中所示之第4週的MSA個體相比，阿普羅西汀展示對與MSA及/或nOH相關之焦慮的較大改善，表明延長之治療(亦即4週或更久)出人意料地提供較大有效性。類似地，如表9至表11以及圖5及圖6中所示，阿普羅西汀並不符合實例6中之第4週時的終點，而延長投與阿普羅西汀展示nOH症狀之明顯改善。因此，其表明出人意料地，當投與延長時段(亦即4週或更久)時，阿普羅西汀展示在投與較短時段(亦即少於4週)時可能未展示之功效。

實例8 用於治療患有多系統萎縮之個體中之症狀性 nOH 的阿普羅西汀之 3 期功效及耐久性此為3期、多中心、隨機分組停藥及長期擴展研究，其評估在20週之治療後阿普羅西汀(以阿普羅西汀鹽酸鹽形式投與)在患有MSA及症狀性nOH之個體中之功效及耐久性的持續益處。符合條件之個體為患有MSA及症狀性nOH之個體，該等個體符合所有可適用研究納入標準且不符合可適用排除標準中之每一者。

研究係由4個週期組成：(i)至多14天之篩選期；(ii)用阿普羅西汀進行之12週開放標記(OL)治療期；(ii) 8週雙盲隨機分組安慰劑對照治療期，及(iii) 2年之長期擴展期。

A. 研究群體此研究招募患有MSA且確認症狀性nOH之成人個體，其符合所有下文所定義之可適用納入標準且不符合可適用排除標準中之每一者。

1. 納入標準符合以下可適用標準之個體符合研究招募之條件。 (a) 個體為男性或女性且至少30歲。 (b) 根據吉爾曼標準(2008)，個體具有可能或很可能為MSA帕金森氏病亞型(MSA-P)或MSA小腦亞型(MSA-C)之診斷。 (c) 個體具有由招募指導委員會(ESC)確診之可能或很可能為MSA帕金森氏病亞型(MSA-P)或MSA小腦亞型(MSA-C)之診斷。 (d) 個體必須符合nOH之診斷標準，如藉由在進行作為起立性站立測試之部分的站立或自經傾斜床測試所測定之仰臥位置向上傾斜≥60°的3分鐘內≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低所表明。 (e) 個體在第1次問診(篩選)時在UMSARS第IV部分中之評分必須≤4。 (f) 個體在第2次問診(第1天)時在OHSA第1項中之評分必須至少為4。 (g) 個體在研究期間必須願意不服用任何禁用藥物。 (h) 若個體為女性，則該個體在研究過程期間不能懷孕、哺乳或計劃懷孕。在篩選時，有生育能力之女性必須具有陰性妊娠測試之記錄。除非女性為絕經後(停經至少2年)或記錄為以手術方式絕育(兩側輸卵管結紮或全子宮切除術)，否則認為該女性具有生育能力。可基於陰性尿液妊娠測試允許女性個體進入研究。若尿液β人類絨毛膜促性腺素(bHCG)測試呈陽性，則必須進行血清bHCG測試。對於符合此研究條件之個體，妊娠測試必須確認為陰性。 (i) 在研究期間及在接受最後一次劑量之研究藥物後的30天，有生育能力之女性或能夠生育子女之男性必須同意使用高效節育措施(當一致且正確地使用時，失敗率＜1%)或同意避免性交(係指第4.3部分)。 (j) 個體願意且能夠提供經簽署且註明日期之書面知情同意書以在開始任何研究相關程序之前參與。 (k) 個體能夠與研究者及臨床工作人員進行良好溝通，理解研究之期望且能夠遵守研究程序、要求及限制。

4. 排除標準符合以下標準中之任一者的個體符合研究招募之條件。 (a) 個體患有已知會產生自主神經病變(包括(但不限於)澱粉樣變性及自體免疫神經病變)之全身性疾病。由醫學監測者基於逐個病例評估患有糖尿病(DM)之個體，且除非其符合所有以下標準，否則將其視為不符合條件： 1. 在僅用口服藥物及飲食進行之治療中2型DM良好控制 2. 在篩選期間或在篩選前至多12週表現≤7.5%之HgbA1C 3. 無臨床上明顯之周邊神經病變(例如周邊肢體之感覺檢查正常) 4. 無已知視網膜病變(例如，每年進行眼科檢查就足夠了) 5. 無腎病變(例如，不存在白蛋白尿及GFR＞60)。 (b) 個體對其他NRI或SNRI具有已知不耐受性。 (c) 個體目前使用用於治療原發性高血壓之伴隨抗高血壓藥物。 (d) 在第2次問診(第1天)前的7天或5個半衰期(以較長者為準)內，個體使用強力CYP1A2抑制劑或誘導劑或需要同時使用直至安全性追蹤問診。 (e) 在第2次問診(第1天)前的7天內，個體已改變用於起立性低血壓之處方藥物的劑量、頻率或類型。必須在第2次問診(第1天)前至少7天逐漸減少並停用米多君及屈昔多巴(若適用)。 (f) 在過去12個月內，個體患有已知或疑似之酒精或藥物濫用(精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版，正文修訂[DSM-IV-TR®]定義之酒精或藥物濫用)。 (g) 在過去6個月，個體患有臨床上不穩定之冠狀動脈疾病或具有嚴重心血管事件(例如心肌梗塞)。 (h) 個體患有顯著不受控之心律不整、心臟傳導完全阻斷之病史或顯著之QTc延長(男性≥450毫秒及女性≥470毫秒)。 (i) 個體在過去6個月具有新的神經事件發作(亦即，癲癇、精神錯亂、意識水平改變等)。 (j) 個體在第2次問診(第1天)前的14天內使用任何單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。 (k) 個體具有未經治療之閉角型青光眼或經治療之閉角型青光眼的病史，其在眼科醫師看來，可能使個體之風險增加。 (l) 個體具有＜21之蒙特利爾認知評估(MoCA)。 (m) 個體不能或不願意完成所有包括問卷之方案指定程序。 (n) 個體患有已知的充血性心臟衰竭(紐約心臟協會[NYHA] 3級或4級)。 (o) 在篩選前的過去2年內，個體患有除子宮頸原位癌或基底細胞癌瘤以外的任何惡性疾病。 (p) 個體患有已知的胃腸道(GI)病況(例如潰瘍性結腸炎、胃繞道)，其在研究者之判斷中可影響研究藥物之吸收。 (q) 個體患有可干擾個體提供知情同意書、理解並遵守研究程序之認知能力或干擾研究進行的精神、神經或行為障礙。 (r) 個體目前正接受任何研究性藥物或在給藥30天內已接受研究性藥物。研究性藥物之定義為未經管理機構(例如美國食品藥物管理局[FDA])批准之藥物。 (s) 個體具有臨床上顯著之異常實驗室發現(例如，丙胺酸轉胺酶[ALT]或天冬胺酸轉胺酶[AST]≥3.0×正常值上限[ULN]；血膽紅素[總計]≥3.0×ULN；估計之腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/1.73 m ²，或可干擾個體安全性之任何異常實驗室值)。 (t) 個體已顯現如藉由C-SSRS (基線/篩選版)所概述之終生自殺意念及/或自殺行為。評分員應評估個體之自殺風險及將個體納入研究中之適當性。 (u) 個體患有併發性疾病或病況(例如COVID-19)或近期進行過手術，在研究者看來，該疾病或病況或手術將混淆或干擾研究參與或研究藥物之安全性、耐受性或藥物動力學之評估。 (v) 個體患有對阿普羅西汀(阿普羅西汀鹽酸鹽)或調配物中之任何賦形劑的已知過敏。 (w) 在招募前少於4週進行大手術(亦即，涉及較高感染風險及延長恢復期之程序，諸如關節置換、胃繞道術、心臟直視術、器官移植等)。

B. 測試產品、劑量及投與途徑 ；方案； 治療持續時間1. 對於 OL 治療期所有個體均接受阿普羅西汀且在第2天開始直至OL期結束每天一次繼續服用研究藥物。測試產品為阿普羅西汀，其係以10-mg錠劑形式供應於30計數之高密度聚乙烯瓶中。

2. 對於 RW 期隨機分組至阿普羅西汀之個體接受阿普羅西汀錠劑且在第5次問診(RW期之第2天，第86天)後的早晨開始直至RW期結束每天一次繼續服用研究藥物。測試產品為阿普羅西汀，其係以10-mg錠劑形式供應於以盲法方式(亦即，除編碼之獨特瓶子編號以外，測試產品之瓶子標記與參考產品不可區分)標記之30計數高密度聚乙烯瓶中。

3. 對於 LTE 治療期個體接受阿普羅西汀且在第142天開始直至LTE期結束每天一次繼續服用研究藥物。測試產品為阿普羅西汀，其係以10-mg錠劑形式供應於30計數之高密度聚乙烯瓶中。

4. 對於所有治療期每天早晨在大約相同時間經口投與阿普羅西汀而不提供食物，且與大約8盎司(240 mL)水一起服用。

2. 對於 RW 期隨機分組至PBO之個體在第5次問診(RW期之第2天，第86天)後的早晨開始直至RW期結束每天一次接受安慰劑錠劑。PBO錠劑在賦形劑含量(除阿普羅西汀以外)、外觀、錠劑計數及封裝(亦即，除編碼之獨特瓶子編號以外，參考產品之瓶子標記與測試產品不可區分)上匹配阿普羅西汀。

3. 對於 LTE 期在LTE治療期期間無個體接受參考產品。

4. 對於所有治療期每天早晨在大約相同時間經口投與PBO錠劑而不提供食物，且與大約8盎司水一起服用。

D. 研究執行1. 篩選個體進入至多14天之篩選期以確認合格性。在第1次問診(篩選)時，個體提供其疾病及治療之全面病史。個體之疾病係由主要研究者(PI)或助理研究者表徵及記錄。個體接受對其身體狀況之評估，包括安全性及實驗室評估以及其疾病病狀之相關態樣。符合條件之個體在篩選期(至多14天)後經歷關於如何精確對OHQ項進行評分之訓練，個體繼續第2次問診(第1天)以在繼續進行之前進一步確認額外合格性標準。此包括OHQ之完成，其中要求OHSA第1項中之最小評分為4分。符合所有納入標準、不符合排除標準中之每一者，以及其疾病表徵係由獨立招募指導委員會(ESC)確認之個體在OL期接受阿普羅西汀。

2. 開放標記期 ( 第 1 週至第 12 週 )在第2天(第2次問診後的早晨)開始，個體每天一次接受單次劑量之OL 10 mg阿普羅西汀且其後繼續12週持續時間之OL期。

如研究程序之排程(表1)中所概述，招募至研究之OL期中之個體在第29天(第3次問診，第4週)、第57天(第4次問診，第8週)及第85天(第5次問診，第12週)進行經排程之問診。在第4次問診時，在8週之OL治療後，個體必須在OHSA第1項中展現與基線值(亦即，如在第2次問診時所量測)相比至少2分之減少以便繼續進行研究。

在第4次問診(第8週)時符合繼續標準之所有個體繼續接受OL阿普羅西汀錠劑持續額外4週(總計12週)。

在第4次問診時不符合此繼續標準之此等個體必須終止研究且在最後一次劑量之3天內經歷提前終止問診。安全性追蹤問診(研究結束)必須在自最後一次劑量之日起的30天(±7天)內完成且可在臨床上或藉由電話進行。

3. 雙盲隨機分組停藥期 ( 第 13 週至第 20 週 )在用阿普羅西汀完成總計12週之OL治療後，評估個體以便在第5此問診時以1:1之方式對其進行隨機分組。僅具有≤7之OHSA第1項評分的個體符合雙盲治療期之隨機分組的條件。

符合條件之個體每天一次接受10-mg阿普羅西汀或安慰劑之8週雙盲治療。

一旦達到25% (亦即18名經隨機分組之個體)，則在篩選(第1次問診)時對具有4之UMSARS第IV部分評分之個體的隨機分組(第5次問診)存在上限。

不符合隨機分組條件之個體必須終止研究且在最後一次劑量之3天內經歷提前終止問診。安全性追蹤問診(研究結束問診)必須在自最後一次劑量之日起的30天(±7天)內完成且可在臨床上或藉由電話進行。

4. 治療期 ( 第 1 週至第 22 週 )在治療期期間不准許減少劑量。無法耐受10-mg阿普羅西汀之個體自研究終止。在研究期間的任何時間，若個體符合以下停止規則中之至少一者，則其終止研究且經歷提前終止問診及安全性追蹤問診(研究結束問診)： (a) 由PI進行進一步投與研究性產品會對個體造成安全性問題之判定 (b) 在站立3分鐘後或在坐立位置5分鐘後，持續(至少4小時)之SBP≥180 mmHg或舒張BP (DBP)≥110 mmHg，或在仰臥狀態(頭部/軀幹相對於水平位置升高大約30°)中所量測之持續(至少4小時)之SBP≥180 mmHg或DBP≥110 mmHg。 (c) 由研究者判定之不耐受AE (d) 女性個體懷孕

安全性評估包括身體檢查、神經檢查、生命體徵(體溫、HR、呼吸率[RR]及BP)、體重、12引線ECG、實驗室測試(血液學、化學及尿液分析)、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)及AE監測。

要求個體避免在整個研究持續期間進行任何顯著之飲食改變。在其經排程之問診期間，應提醒個體維持充足之液體攝入。

對於未完成8週雙盲RW期之此等個體，其在自最後一次劑量之日起的3天內完成提前終止問診。對於所有個體，安全性追蹤問診(研究結束問診)必須在自最後一次劑量之日起的30天(±7天)內完成且可在臨床上或藉由電話進行。完成8週雙盲RW期之個體符合繼續進行2年之LTE期的條件。

5. 長期治療擴展在LTE期間，個體每天一次接受10-mg阿普羅西汀，且經歷與臨床試驗外的個體之照護標準(standard of care)一致的研究問診，或每年最少進行一次臨床上問診(表1)。

為了個體安全性或在常規問診排程外的出人意料之個體醫療需求，研究者可酌情決定允許所有地點進行臨床上或遠端未排程之問診。在此等問診期間收集之資料可包括臨床資料庫中捕獲之任何指定方案之評估。

安全性追蹤問診(研究結束)必須在自最後一次劑量之日起的30天(±7天)內完成且可在臨床上或藉由電話進行。

E. 研究評估此研究之功效評估包括：OHQ、包括3分鐘站立測試之OST (起立性站立測試)及藥物動力學評估。

探索性評估包括：醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)、患者嚴重程度整體印象-症狀(PGIS-症狀)、患者嚴重程度整體印象-活動(PGIS-活動)、患者變化整體印象-症狀(PGIC-症狀)、患者變化整體印象-活動(PGIC-活動)。

此研究之安全性及耐受性評估包括：C-SSRS；AE；藥物及病史，身體檢查；神經檢查；身高及體重；生命體徵，ECG；實驗室測試，血液學、化學、尿液分析、給藥日記分配及/或收集；及不定期問診。

F. 統計學方法1. 樣本大小64之總樣本大小將提供大於90%之總功效以偵測1.5分之差異，其中標準差為1.8分，雙側α水平為0.05，主要終點為在雙盲RW期期間在第8週(第9次問診，第141天)OHSA組合評分中之變化。功效計算包括對大約56%之個體的功效進行單一中期分析，其中具有γ參數(-3.5)之Hwang-Shih-DeCani α耗費函數經構築以實施控制I型誤差率之組序邊界。在RW期期間之退出率佔10%，在隨機分組(第5次問診)時將需要72之樣本大小。

假定70%符合在12週OL期結束時進行隨機化的條件，則將招募大約102名個體以確保預期72名個體繼續進入隨機分組治療期。

2. 研究終點主要研究終點為在雙盲RW期期間在第8週(第9次問診，第141天)OHSA組合評分中之變化。將在隨機分組前在OL期之第12週(第5次問診，第85天)問診時完成之評估視為研究之雙盲RW期之基線。

次要終點為： (a) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) OHDAS第1項(要求短時間站立之活動)相對於基線之變化 (b) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) OHDAS第3項(要求短時間步行之活動)相對於基線之變化

探索性終點包括： (c) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)在OST期間站立3分鐘之SBP相對於基線之變化 (d) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) OHQ組合評分相對於基線之變化 (e) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)短時間之每日活動組合評分(OHDAS第1項及OHDAS第3項)相對於基線之變化；將短時間之每日活動組合評分定義為來自OHQ問卷之OHDAS第1項及OHDAS第3項評分之平均值。 (f) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) HADS焦慮域相對於基線之變化 (g) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) HADS抑鬱域相對於基線之變化 (h) 在基線及在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)之PGIS-症狀及PGIS-活動 (i)在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天) PGIS-症狀及PGIS-活動相對於基線之變化 (j) 在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)之PGIC-症狀及PGIC-活動

3. 終點分析主要估計目標(estimand)解決以下所關注之臨床問題：不考慮出於任何原因之研究性介入且不考慮急救藥物之啟用，在雙盲RW期第8週，用阿普羅西汀相對於安慰劑治療的患有MSA及症狀性nOH之個體中之OHSA組合評分之變化的平均差。

主要估計目標遵循療法策略(treatment policy strategy)且藉由以下屬性進行描述： (a)群體：患有MSA及症狀性nOH之個體(亦即雙盲RW期中之FAS)。 (b)終點：在雙盲RW期期間第8週OHSA組合評分之變化。 (c)治療條件：在有或無急救藥物(療法策略)之情況下，不考慮出於任何原因進行終止之研究性介入。 (d)群體層面彙總：在治療條件之間的平均變化的差異。

使用重複量測混合模型(MMRM)分析主要估計目標以基於FAS比較治療差異。模型包括治療、在第1次問診(＜4，4)時之UMSARS第IV部分及問診的固定效應類別項、基線評分(第5次問診，第85天)之連續共變量及具有非結構化共變異數結構之隨機個體效應。亦包括問診*治療及問診*基線之互動項。若模型不彙聚，則使用複合對稱性或其他共變異數結構作為替代共變異數結構。計算並呈現阿普羅西汀與安慰劑之間差異的最小平方平均值及95%信賴區間。假定缺失資料為隨機缺失(MAR)。

經由多重插補使用非隨機缺失方法使資料缺失來對主要分析進行敏感性分析。在統計分析計劃(SAP)中指定補充估計目標策略。

對一組預定子組重複進行主要分析且以圖形型式呈現。在SAP中說明細節。

OHSA組合評分之單獨組分係呈現為支援性分析且使用與關於主要分析所概述類似的重複量測混合模型(MMRM)進行分析。

存在四個所關注之關鍵次要估計目標，其遵循療法策略且具有與主要終點相同之治療條件、其餘間發事件及群體層面彙總屬性。群體及估計目標屬性如下： 關鍵次要估計目標 1(a) 群體：在第1次問診時患有MSA及症狀性nOH且具有＜4之UMSARS第IV部分的個體 (b) 終點：在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)症狀對需要短時間站立之活動(OHDAS第1項)的影響相對於基線之變化 關鍵次要估計目標 2(a) 群體：患有由MSA所引起之症狀性nOH的個體 (b) 終點：在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)症狀對需要短時間站立之活動(OHDAS第1項)的影響相對於基線之變化 關鍵次要估計目標 3(a) 群體：在第1次問診時患有由MSA所引起之症狀性nOH且具有＜4之UMSARS第IV部分的個體 (b) 終點：在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)症狀對需要短時間步行之活動(OHDAS第3項)的影響相對於基線之變化 關鍵次要估計目標 4(a) 群體：患有由MSA所引起之症狀性nOH的個體 (b) 終點：在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)症狀對需要短時間步行之活動(OHDAS第3項)的影響相對於基線之變化

使用MMRM分析次要功效終點以比較治療差異。UMSARS第IV部分＜4亞群分析中之模型包括治療、問診之固定效應類別項，以及各別量度之基線評分之連續共變量、具有非結構化共變異數結構之隨機個體效應。包括問診*治療及問診*基線之互動。若模型不彙聚，則使用複合對稱性或其他共變異數結構作為替代共變異數結構。計算並呈現阿普羅西汀與安慰劑之間差異的最小平方平均值及95%信賴區間。全群體中之分析模型亦包括在第1次問診(＜4，4)時UMSARS第IV部分之固定效應類別項。

與主要分析類似地分析探索性終點(諸如OHQ組合評分)，其涉及評估在多個時間點相對於基線之變化。

對於涉及評估但僅在隨機分組後第8週(第9次問診，第141天)相對於基線之變化的探索性終點(諸如HADS域)，使用共變異數分析(ANCOVA)比較基於FAS之治療差異。模型包括治療之固定效應及各別量表之基線評分之連續共變量。

支援主要及次要終點之解釋的PGIS及PGIC分析詳述於SAP中。

另外，對所有個體進行在OL期期間所收集之功效資料的描述性分析。 * * *

雖然已參考本發明之特定態樣或實施例描述本發明之標的物，但一般熟習此項技術者應理解，在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下，可進行各種改變或可取代等效物。另外，在由適用之專利狀況及規定允許之程度上，本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中，其引用程度如同將各文獻單獨地以引用之方式併入本文中一般。

藉由參考隨附圖式說明本發明之各種態樣。圖1A繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的OHSA第1項評分。圖1B繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的OHSA組合評分。圖2A繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的OHDAS組合評分。圖2B繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的收縮壓平均變化。圖3繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的症狀及每日活動的OHSA及OHDAS組合評分及個別分項評分。圖4繪示在治療之各週，患有多系統萎縮之個體的EQ-VAS評分平均值。圖5繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，在投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的子組中，阿普羅西汀與安慰劑之間的OHSA組合評分的平均差。圖6繪示在6週之雙盲隨機分組時段結束時，在投與阿普羅西汀或安慰劑之患有多系統萎縮之個體的子組中，阿普羅西汀與安慰劑之間的OHQ組合評分的平均差。

Claims

一種用於治療患有多系統萎縮(multiple system atrophy；MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(neurogenic orthostatic hypotension；nOH)的方法，該方法包含每天向該個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀(ampreloxetine)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至少約8週，其中該投與導致起立性低血壓症狀評估(Orthostatic Hypotension Symptom Assessment；OHSA)組合評分、起立性低血壓每日活動量表(Orthostatic Hypotension Daily Activities Scale；OHDAS)第1項評分(短時間站立)及OHDAS第3項評分(短時間步行)中之至少一者降低。
如請求項1之方法，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項1或2之方法，其中該醫藥組合物係每天一次投與該個體。
如請求項1至3中任一項之方法，其中如使用該起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，該進行治療之個體在不用該醫藥組合物治療下經歷神經源性起立性低血壓的症狀。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體患有MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體患有MSA亞型C (MSA-C)。
如請求項1至6中任一項之方法，其中在治療之前，該個體在進行起立性站立測試部分的站立或如傾斜床測試所測定自仰臥位置向上傾斜≥60°的3分鐘內具有≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低。
如請求項1至7中任一項之方法，其中在治療之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale；UMSARS)第IV部分中具有4或更低之評分。
如請求項1至7中任一項之方法，其中在治療之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4之評分。
如請求項1至9之方法，其中在該投與之前，該個體在該OHSA第1項評分至少為4。
如請求項1至10之方法，其中投與該醫藥組合物至少約12週。
如請求項1至11中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽投與。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。
一種用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)的方法，該方法包含每天向該個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至少約22週，其中： (a)如使用該起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，該進行治療之個體在不用該醫藥組合物治療下經歷神經源性起立性低血壓的症狀；及 (b)每天向該個體投與該醫藥組合物至少約22週造成以下中之至少一者可量測之降低：(i)該個體之OHSA組合評分、(ii)起立性低血壓問卷(Orthostatic Hypotension Questionnaire；OHQ)組合評分、(iii)起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分，或(iv) OHDAS第1項(短時間站立)。
如請求項14之方法，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項14或15之方法，其中該醫藥組合物係每天一次投與該個體。
如請求項14至16中任一項之方法，其中在用該醫藥組合物治療之前，該個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平低於約350 pg/mL。
如請求項14至16中任一項之方法，其中在用該醫藥組合物治療約8週之後，該個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。
如請求項14至18中任一項之方法，其中該個體患有MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項14至19中任一項之方法，其中該個體在該投與之前已診斷患有MSA至少1.3年。
如請求項14至20中任一項之方法，其中該個體在該投與之前患有nOH發作1.6年或更久。
如請求項14至21中任一項之方法，其中該個體在該投與之前具有5或更高之OSHA組合評分。
如請求項14至22中任一項之方法，其中該個體在該投與之前具有7或更高之OSHA第1項評分。
如請求項14至23中任一項之方法，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有≤4之評分。
如請求項14至23中任一項之方法，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4之評分。
如請求項14至25中任一項之方法，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽投與。
如請求項14至26中任一項之方法，其中投與該醫藥組合物至少約12個月。
如請求項14至27中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。
一種鑑別患有多系統萎縮(MSA)且對阿普羅西汀有反應之個體的方法，其包含：向該個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至少8週。
如請求項29之方法，其中投與該醫藥組合物至少12週。
如請求項29或30之方法，其進一步包含確定該個體在該投與之後是否顯示起立性低血壓症狀評估(OHSA)第1項評分減少至少2分。
如請求項29至31中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項29至32中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天一次投與該個體。
如請求項29至33中任一項之方法，其中該MSA為MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項29至33中任一項之方法，其中該MSA為MSA亞型C (MSA-C)。
一種治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)的方法，其包含向該個體投與包含醫藥學上可接受之載劑及阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該個體具有： (a)在該投與之前，5或更高之起立性低血壓評估量表(OSHA)組合評分；及/或 (b)在該投與之前，7或更高之OSHA第1項評分。
一種包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其係用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)，其中該醫藥組合物包含約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀，其中每天向該個體投與該醫藥組合物至少約8週，且其中該投與造成起立性低血壓症狀評估(OHSA)組合評分、起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)第1項評分(短時間站立)及OHDAS第3項評分(短時間步行)中之至少一者降低。
如請求項37之用途，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項37或38之用途，其中該醫藥組合物係每天一次投與該個體。
如請求項37至39中任一項之用途，其中如使用該起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，該進行治療之個體在不用該醫藥組合物治療下經歷神經源性起立性低血壓的症狀。
如請求項37至40中任一項之用途，其中該個體患有MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項37至40中任一項之用途，其中該個體患有MSA亞型C (MSA-C)。
如請求項37至42中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在進行起立性站立測試部分的站立或如傾斜床測試所測定自仰臥位置向上傾斜≥60°的3分鐘內具有≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低。
如請求項37至43中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4或更低之評分。
如請求項37至43中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4之評分。
如請求項37至45中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在該OHSA第1項評分中至少為4。
如請求項37至46中任一項之用途，其中投與該醫藥組合物至少約12週。
如請求項37至47中任一項之用途，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽投與。
如請求項37至48中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。
一種包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其係用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)，其中該醫藥組合物包含約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀，其中每天向該個體投與該醫藥組合物至少約22週，其中： (a)如使用該起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，該進行治療之個體在不用該醫藥組合物治療下經歷神經源性起立性低血壓的症狀；及 (b)每天向該個體投與該醫藥組合物至少約14週造成以下中之至少一者可量測之降低：(i)該個體之OHSA組合評分、(ii)起立性低血壓問卷(OHQ)組合評分、(iii)起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分，或(iv) OHDAS第1項(短時間站立)。
如請求項50之用途，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項50或51之用途，其中該醫藥組合物係每天一次投與該個體。
如請求項50至52中任一項之用途，其中在用該醫藥組合物治療之前，該個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平低於約350 pg/mL。
如請求項50至53中任一項之用途，其中在用該醫藥組合物治療約8週之後，該個體中之仰臥血漿去甲腎上腺素水平大於約500 pg/mL。
如請求項50至54中任一項之用途，其中該個體患有MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項50至55中任一項之用途，其中該個體在該投與之前已診斷患有MSA至少1.3年。
如請求項50至56中任一項之用途，其中該個體在該投與之前患有nOH發作1.6年或更久。
如請求項50至57中任一項之用途，其中該個體在該投與之前具有5或更高之OSHA組合評分。
如請求項50至58中任一項之用途，其中該個體在該投與之前具有7或更高之OSHA第1項評分。
如請求項50至59中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有≤4之評分。
如請求項50至59中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4之評分。
如請求項50至61中任一項之用途，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽投與。
如請求項50至62中任一項之用途，其中投與該醫藥組合物至少約12個月。
如請求項50至63中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。
一種阿普羅西汀之用途，其用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)，其中該個體經診斷患有MSA，其中： (a) 在該投與之前，起立性低血壓評估量表(OSHA)組合評分為5或更高；及/或 (b) 在該投與之前，OSHA第1項評分為7或更高。
一種包含阿普羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其係用於治療患有多系統萎縮(MSA)之個體之症狀性神經源性起立性低血壓(nOH)，其中該醫藥組合物包含約10 mg (游離鹼當量)之阿普羅西汀，且其中該投與造成起立性低血壓症狀評估(OHSA)組合評分、起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)組合評分、起立性低血壓每日活動量表(OHDAS)第1項評分(短時間站立)及OHDAS第3項評分(短時間步行)中之至少一者降低。
如請求項66之用途，其中該醫藥組合物係經口投與該個體。
如請求項66或67之用途，其中該醫藥組合物係用於每天一次投與該個體。
如請求項66至68中任一項之用途，其中如使用該起立性低血壓評估量表(OHSA)測定，該進行治療之個體在不用該醫藥組合物治療下經歷神經源性起立性低血壓的症狀。
如請求項66至69中任一項之用途，其中該個體患有MSA亞型P (MSA-P)。
如請求項66至69中任一項之用途，其中該個體患有MSA亞型C (MSA-C)。
如請求項66至71中任一項之用途，其中在治療之前，該個體在進行起立性站立測試部分的站立或如傾斜床測試所測定自仰臥位置向上傾斜≥60°的3分鐘內具有≥20 mmHg(收縮)或≥10 mmHg(舒張)之BP持續降低。
如請求項66至72中任一項之用途，其中在治療之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4或更低之評分。
如請求項66至73中任一項之用途，其中在治療之前，該個體在統一多系統萎縮評級量表(UMSARS)第IV部分中具有4之評分。
如請求項66至74中任一項之用途，其中在該投與之前，該個體在該OHSA第1項評分中至少為4。
如請求項66至75中任一項之用途，其中投與該醫藥組合物至少約12週。
如請求項66至76中任一項之用途，其中阿普羅西汀係以鹽酸鹽投與。
如請求項66至77中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑包含微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂中之一或多者。