TWI461407B - 製備４－〔２－（２－氟苯氧基甲基）苯基〕哌啶化合物之方法 - Google Patents

製備４－〔２－（２－氟苯氧基甲基）苯基〕哌啶化合物之方法 Download PDF

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TWI461407B
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Eric Stangeland
Miroslav Rapta
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Theravance Biopharma R & D Ip Llc
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Description

製備4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物之方法
本發明係關於一種製備具有血清素(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)再吸收抑制劑活性之4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法及中間物。
疼痛為與實際或潛在組織損傷相關之不悅感及情感經歷，或用於描述該損傷(International Association for the Study of Pain(IASP),Pain Terminology)。慢性疼痛持續時間遠比急性疼痛長或超過損傷癒合之預期時間(American Pain Society. 「Pain Control in the Primary Care Setting.」2006:15)。神經病變性疼痛為由神經系統之主要損傷或功能障礙誘發或引起之疼痛。當該傷害或功能障礙影響周圍神經系統時，會發生周圍神經病變性疼痛，及當該傷害或功能障礙影響中樞神經系統時，會發生中樞神經病變性疼痛(IASP)。
當前已使用若干類型的治療劑以治療神經病變性疼痛，包括例如三環類抗憂鬱藥、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑、鈣離子通道配位基(例如，加巴噴丁(Gabapentin)與普瑞巴林(Pregabalin))、局部利多卡因及類鴉片藥物激動劑(例如，嗎啡、氧可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、羥甲左嗎喃(levorphanol)及反胺苯環醇(tramadol))。
文中敘述之4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物藉由結合血清素及去甲腎上腺素轉運蛋白而抑制血清素及去甲腎上腺素之再吸收。需要一種有效製備該化合物之方法。
本發明提供一種製備已發現具有血清素再吸收抑制劑活性及去甲腎上腺素再吸收抑制劑活性之化合物的新穎中間物及方法。
本發明之一個態樣係關於一種製備式I之化合物或其鹽的方法：
其中：a為0、1、2、3或4；R1 各獨立為鹵基或三氟甲基；R3 為氫、鹵基或-C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 獨立為氫或鹵基；該方法包括下列步驟：
(a)在鹼存在下，由式1之化合物或其鹽：
與式2之化合物反應
產生式3之化合物或其鹽：
其中L為離去基團及P為胺基保護基團；及
(b)從式3之化合物或其鹽中脫去胺基保護基團P，以產生式I之化合物或其鹽。
在一項實施例中，該式I之化合物為4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶或其醫藥可接受的鹽。在另一項實施例中，該式I之化合物之定義為：
(a) R3 及R5 為氫及：
(i) R4 為氟，R6 為氟及a為0；
(ii) R4 為氟，R6 為氟，a為1及R1 為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R4 為氟，R6 為氟，a為2及R1 為4,5-二氟、4,6-二氟、或5,6-二氟；
(iv) R4 為氟，R6 為氯及a為0；
(v) R4 為氯，R6 為氟及a為0；或
(vi) R4 為溴，R6 為氯及a為0；或
(b) R3 及R4 為氫，R5 為氟，R6 為氯，及：
(i) a為0；
(ii) a為1及R1 為5-氟或6-氟；或
(iii) a為2及R1 為4,6-二氟；或
(c) R4 及R5 為氫，R6 為氟，及；
(i) R3 為氟及a為0；
(ii) R3 為氟，a為1及R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R3 為氟，a為2及R1 為4,6-二氟；或
(iv) R3 為氯或甲基及a為0；或
(d) R3 、R4 及R5 為氫及：
(i) R6 為H及a為0；
(ii) R6 為H，a為1及R1 為5-氟或6-氟；
(iii) R6 為氟及a為0；
(iv) R6 為氟，a為1及R1 為4-氟、5-氟或6-氟；
(v) R6 為氟，a為2及R1 為4,5-二氟或4,6-二氟；
(vi) R6 為氯及a為0；
(vii) R6 為氯，a為1及R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基；
(viii) R6 為氯，a為2及R1 為4,5-二氟；或
(ix) R6 為溴及a為0；
或其醫藥可接受的鹽。
本發明之另一態樣係關於一種製備式1之化合物或其鹽的方法，該方法包括下列步驟：
(a')由式4之化合物或其鹽：
與還原劑反應，產生式5之化合物或其鹽：
(b')將式5之化合物或其鹽中之羥基轉換成離去基團L，以產生式1之化合物或其鹽。
本發明之另一個態樣係關於一種用於本發明方法之新穎中間物。在本發明之一個該態樣中，該新穎中間物具有式1或其鹽：
其中：L為溴、碘或-OS(O2 )-R，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基視需要經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代；a為0、1、2、3或4；R1 各獨立為鹵基或三氟甲基；及P為胺基保護基團。
本發明係關於一種製備式I之化合物：
及式1之化合物：
或其鹽的新穎方法。
整數「a」為0、1、2、3或4。在一項具體實施例中，a為0(亦即無R1 )、1或2。R1 部份各獨立為鹵基或三氟甲基。R3 部份為氫、鹵基或-C1-6 烷基。R4 、R5 及R6 部份各獨立為氫或鹵基。在一項具體實施例中，a為0。在另一項實施例中，a為0，R3 及R5 為氫，R4 及R6 為氟。
定義
當敘述本發明之化合物、組合物及方法時，除非另外指出，否則以下術語具有下列意義。另外，文中所用之單數形式「一」包括對應之複數形式，除非應用之內容中另外明確表示。術語「包含」「包括」「具有」意為包括性並表示除列出成份外，還可能存在其他成份。應理解除非另外指出，否則所有表示成份數量、性質(諸如分子量)、反應條件等之數字在所有情形下均由術語「約」修飾。因此，文中闡明之數字為近似值，其可依本發明試圖獲得之所需性質而變。至少，且無意限制應用在請求項範圍內之均等物，每一數字應至少依據所提出之有效數字及藉由一般修整法解釋。
文中敘述之化合物一般利用具有AutoNom特徵之可購得的ISIS/Draw軟體(Symyx,Santa Clara,California)命名。一般而言，式I之化合物命名為4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶。文中敘述之化合物編號如下：
文中使用之習語「具有式」或「具有結構」不欲具限制性且與術語「包含」常用之方式相同。
術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之單價飽和烴基。除非另外定義，此等烷基一般包含1至10個碳原子並包括例如-C1-2 烷基、-C1-3 烷基、-C1-4 烷基、-C1-6 烷基及-C1-8 烷基。代表性烷基包括例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
當文中使用之特定術語有指定碳原子數時，碳原子之數目在該術語之前呈下標顯示。例如，術語「-C1-6 烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基，其中碳原子呈任何可接受的結構。
術語「鹵基」係指氟、氯、溴與碘。
文中使用之片語「具有式」或「具有結構」不欲具限制性且與術語「包含」常用之方式相同。
術語「鹽」，當與化合物連用時，係指該化合物之鹽，其來源於無機或有機鹼，或無機或有機酸。另外，當式I之化合物同時包含鹼性部份(諸如胺)及酸性部份(諸如羧酸)，則可形成兩性離子並屬於文中使用之術語「鹽」的範圍內。來源於無機鹼之鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別較佳者為銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。來源於有機鹼之鹽類包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽類，包括經取代胺、環狀胺、天然生成胺等，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄胺糖、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶(piperadine)、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇等。來源於無機酸之鹽類包括硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺基磺酸及硫酸之鹽類。來源於有機酸之鹽類包括脂肪族羥基酸(例如，檸檬酸、葡糖酸、羥基乙酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂肪族單羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如，天冬胺酸及麩胺酸)、芳香族羧酸(例如，安息香酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(例如，鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧基及3-羥基萘-2-羧酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如，反丁烯二酸、馬來酸、草酸及丁二酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、黏酸、菸酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙基磺酸、羥乙基磺酸、甲基磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、羥基萘甲酸(xinafoic acid)之鹽類等。特別佳者為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。術語「醫藥可接受的鹽」係指由鹼或酸製備之鹽，其可接受用於投與患者，諸如哺乳動物(例如，在指定劑量療程下，具有哺乳動物可接受安全性之鹽類)。然而，應理解本發明所涵蓋之鹽類不需要為醫藥可接受的鹽類，諸如不計畫投與患者之中間化合物之鹽類。
文中使用之所有其他術語欲具有如擅長相關項技藝者所理解之常用定義。
處理條件
適用於本發明方法之適宜惰性稀釋劑包括(而非限制)有機稀釋劑，諸如乙酸、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、氯仿(CHCl3 )、四氯化碳(CCl4 )、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等。亦可使用水性稀釋劑，並包括水，以及鹼性及酸性水性稀釋劑。亦可使用任何前述稀釋劑之組合。
有許多種鹼適用於本發明方法。有機鹼之實例包括(而非限制)：胺類，包括一級烷基胺(例如，甲胺、乙醇胺、tris-緩衝劑等)、二級烷基胺(例如，二甲胺、甲基乙醇胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，等)、三級胺類(例如，三甲胺、三乙胺、三乙二胺等)；銨化合物(諸如氫氧化銨及肼)；鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等)；金屬氫化物；及鹼金屬羧酸鹽(諸如乙酸鈉等)。無機鹼之實例包括(而非限制)：鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉等)；其他碳酸鹽(諸如碳酸鈣等)；及鹼金屬磷酸鹽(諸如磷酸鉀等)。
所有反應一般在約-78℃至約110℃範圍內之溫度下進行，例如在室溫下。可藉由薄層層析法(TLC)、高效液相層析法(HPLC)及/或LCMS監測反應，直至反應完成。反應可在數分鐘、數小時內完成，一般為1至2小時及至多48小時或數日(諸如至多3至4日)。
在完成任何處理步驟時，可進一步處理所得混合物或反應產物，以獲得所需產物。例如，所得混合物或反應產物可進行一或多種下列程序：稀釋(例如以飽和NaHCO3 或EtOAc)；萃取(例如，以EtOAc、CHCl3 、DCM、HCl水溶液)；洗滌(例如，以DCM、1.0M NaOH水溶液、飽和NaCl水溶液或飽和NaHCO3 )；蒸餾；乾燥(例如，在MgSO4 或Na2 SO4 上方，或於真空中)；沉澱；過濾；再溶解(例如，溶於1:1乙酸：水之溶液中)；純化(例如，藉由製備性HPLC、逆相製備性HPLC或結晶)；及/或結晶(例如，從EtOAc/乙醇或異丙醇/水中)；及/或濃縮(例如，於真空中)。
製備式I之化合物或其鹽的方法係依兩個步驟進行。該方法之第一步為親核性置換偶合反應，其包括在鹼存在下，由式1之化合物或其鹽與式2之2-氟苯酚化合物組合，形成式3之化合物或其鹽。
式1之化合物及其鹽可藉由技藝中已知的技術或文中敘述之方法製備。2-氟苯酚化合物可自商品購得，或易藉由技藝中已知的技術合成。
在一項實施例中，基於式1之化合物的量，可使用微過量之2-氟苯酚化合物。在一項實施例中，使用約1.0至約2.0當量之2-氟苯酚化合物，在另一項實施例中，使用約1.0至1.5當量。
一般而言，將式1之化合物溶於惰性稀釋劑中，然後加至2-氟苯酚化合物及鹼中。在一項實施例中，基於式1之化合物的量，可使用過量鹼。在一項實施例中，使用約2.0至約4.0當量鹼，在另一項實施例中，使用約3.0當量。在一項實施例中，該鹼為鹼金屬碳酸鹽，在一項具體實施例中，該鹼為碳酸鉀。惰性稀釋劑之實例包括乙腈。
式3之化合物或其鹽之形成一般在約40℃至約60℃之溫度範圍下進行；及在一項實施例中，在約45℃至約55℃之溫度範圍下進行約5至約24小時。然後可將反應混合物冷卻至室溫。
當式3之化合物或其鹽之形成實質上已完成時，可從鹼及其他固體中分離上清液，並用於下一步中。或者，所得產物可藉由習用程序分離及純化，然後進行脫除保護基步驟。
式1之化合物具有描述為「L」之離去基團，其為在取代反應(諸如親核性取代反應)中可被另一官能基或原子取代之官能基或原子。例如，代表性離去基團包括鹵基(例如氯、溴、碘基團)；磺酸酯基(諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯等)；及醯氧基(諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等)。其中特別佳者為磺酸酯基，其可描述為式-OS(O2 )-R，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基可經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代。在一項具體實施例中，該離去基團為-OS(O2 )-CH3 或-OS(O2 )-4-甲基苯基。
式1及式3之化合物具有描述為「P」之胺基保護基團，其為共價鍵結至胺基官能基之基團，該基團阻止該官能基進行非所需的反應，但是當由適宜試劑處理該保護基團時，官能基可再生(亦即脫除保護基或解除封端)。代表性胺基保護基團包括但不限於第三丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Tr)、苄氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲醯基、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)等。在一項具體實施例中，該胺基保護基團為Boc。其他代表性胺基保護基團敘述於例如T. W. Greene及G. M. Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999中。
本方法之第二步為脫除保護基步驟，其包括從式3之化合物或其鹽中脫去胺基保護基團P，產生式I之化合物或其鹽。使用標準脫除保護基技術及試劑(諸如TFA(單獨或含於DCM中)或HCl(含於1,4-二噁烷或乙醇中))脫去P基團。例如，Boc基團可利用酸性試劑(諸如鹽酸、三氟乙酸等)脫去；而Cbz基團可採用催化氫化條件(諸如H2 (1atm)，含於醇溶劑中之10% Pd/C)脫去。
一般而言，式3之化合物與脫除保護基試劑視需要在惰性稀釋劑中合併。使用過量該試劑。在一項實施例中，基於式3之化合物的量，使用約5.0至約25.0當量之試劑；及在另一項實施例中，使用約10.0至約20.0當量之試劑。
該脫除保護基步驟一般在約10℃至約30℃之溫度範圍下進行；及在一項實施例中，在約15℃至約25℃之溫度範圍下進行約20至約28小時，及在一項實施例中，進行約24小時或整夜，或直至反應實質上已完成。在一項實施例中，該脫除保護基試劑為TFA或含於EtOH中之HCl。
當式I之化合物或其鹽之形成實質上已完成時，隨後可藉由習用程序分離及純化所得產物。式I之化合物可使用乙酸乙酯及乙醇進一步處理而結晶，及視需要使用異丙醇及水進行再結晶。
製備式1之化合物或其鹽的方法係分兩個步驟進行。該方法之第一步為硼烷還原反應，其包括組合1當量式4之化合物或其鹽與1或多當量還原劑，形成式5之化合物或其鹽。
一般而言，緩慢添加該還原劑至含式4之化合物之惰性稀釋劑(諸如四氫呋喃)之混合物中。在一項實施例中，基於式4之化合物的量，使用約1.5至2.5當量之還原劑；及在另一項實施例中，使用約2.0當量。
式4之化合物，例如4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(P=Boc)係市售品。適宜還原劑包括甲硼烷二甲基硫化物絡合物、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷、甲硼烷1,2。雙(第三丁基硫基)乙烷絡合物、甲硼烷第三丁基胺絡合物、甲硼烷二(第三丁基)膦絡合物、甲硼烷-四氫呋喃絡合物等。在一項具體實施例中，該還原劑為甲硼烷二甲基硫化物絡合物或甲硼烷-四氫呋喃絡合物。
式5之化合物之形成一般在約20℃至約70℃之溫度範圍下進行；及在一項實施例中，其係在室溫下簡短攪拌，然後加熱至約40℃至60℃，持續40至120分鐘，及在一項實施例中，持續60分鐘，或直至式5之化合物之形成實質上已完成。該反應一般在氮氣下進行。當式5之化合物之形成實質上已完成時，即可終止反應，所得產物然後藉由習用程序單離及純化。
該方法之第二步包括將式5之化合物或其鹽之羥基轉換成離去基團L，產生式1之化合物或其鹽。
一般而言，由1當量式5之化合物與1或多當量適宜將羥基轉換成離去基團之試劑合併。在一項實施例中，基於式5之化合物的量，使用約1.0至1.7當量之該試劑；及在另一項實施例中，使用約1.1至約1.5當量之該試劑。
式1之化合物或其鹽之形成一般在約-10℃至約10℃之溫度範圍下進行；在約0℃，持續40至120分鐘，及在一項實施例中，持續60至90分鐘，或直至式1之化合物或其鹽之形成實質上已完成。該反應一般在氮氣下進行。當式1之化合物之形成實質上已完成時，隨後藉由習用程序分離及或純化所得產物。
適宜將羥基轉換成鹵基離去基團之試劑包括鹵化劑，諸如：亞硫醯氯或三氯化磷(其中L=Cl)；四溴化碳(使用三苯基膦或碳酸鉀)、溴化氫或三溴化磷(其中L=Br)；碘化銫(使用三氯化鋁(其中L=I))；等。
適宜將羥基轉換成磺酸酯基離去基團之試劑包括對甲苯磺醯氯(形成甲苯磺酸酯，其中L=-OS(O2 )-4-甲基苯基)、甲磺酸酐(形成甲磺酸酯，其中L=-OS(O2 )-CH3 )、對溴苯磺醯氯(形成對溴苯磺酸酯，其中L=-OC(O)-4-溴苯基)、對硝基苯磺醯氯(形成硝基苯磺酸酯，其中L=-OC(O)-4-硝基苯基)等。該反應一般在適宜鹼中進行。在一項實施例中，基於式5之化合物的量，使用約1.2至1.8當量之鹼；及在另一項實施例中，使用約1.4至約1.6當量。與該等試劑一起使用之鹼的實例包括二級烷基胺，諸如N,N-二異丙基乙胺及三級胺，諸如三乙二胺。
適宜將羥基轉換成醯氧基離去基團之試劑包括乙醯氯(其中L=乙醯氧基或-OC(O)CH3 )、三氟乙醯氯(其中L=三氟乙醯氧基-OC(O)CF3 )等。該等試劑一般與惰性稀釋劑(諸如四氫呋喃)一起使用。
在一項實施例中，轉換羥基之試劑為對甲苯磺醯氯或甲磺酸酐。該反應之其他細節敘述於例如Hartung等人(1997) Synthesis 12:1433-1438中。
文中敘述之某些中間物係新穎中間物，因此，該等化合物提供為本發明之其他態樣，其包括例如式1之化合物或其鹽：
其中：L為溴、碘、或-OS(O2 )-R，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基視需要經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代；a為0、1、2、3或4；R1 各獨立為鹵基或三氟甲基；及P為胺基保護基團。在一項具體實施例中，L為-OS(O2 )-R及R為甲基或4-甲基-苯基；a為0；P為第三丁氧基羰基。
以下實例將進一步闡明有關製備本發明代表性化合物或其中間物之具體反應條件及其他製程之細節。
實例
下列製法及實例提供用於說明本發明之具體實施例。然而，除非明確說明，否則此等實施例不欲以任何方式限制本發明之範圍。
除非另外指出，下列縮寫具有如下意義，及文中使用且未加定義之任何其他縮寫具有其標準定義：
AcOH　乙酸
Boc　第三丁氧基羰基
DCM　二氯甲烷(亦即氯化甲烷)
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
IPA　異丙醇
IPAc　乙酸異丙酯
MeCN　乙腈(CH3 CN)
MeOH　甲醇
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TsCl　對甲苯磺醯氯或4-甲基苯磺醯氯
文中使用且未加定義之任何其他縮寫具有其標準、通用之定義。除非另外指出，否則所有物質(諸如試劑、起始物質及溶劑)均購自供應商(諸如Sigma-Aldrich、Fluka Riedel-de Han等)且不需進一步純化即可使用。
製法14-[2-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(5.0g,16mmol,1.0eq.)與THF(130mL,1.7mol)在室溫、氮氣下合併。滴加甲硼烷二甲基硫化物絡合物(2.9mL,33mmol,2.0eq.)並攪拌混合物5分鐘，然後迴流加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，並滴加MeOH(40mL)終止反應，然後經旋轉蒸發濃縮。物質與MeOH(2×40mL)共沸。然後該混合物以EtOAc(100mL)稀釋，並依序用1M HCl(2×50mL)、NaHCO3 (2×50mL)及飽和NaCl水溶液(1×50mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並真空濃縮，產生呈透明淺黃色油狀物之4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(4.8g)，其靜置時會固化。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 7.34-7.22(m,3H);7.19(dt,J=1.6Hz,7.2,1H);4.73(s,2H);4.32-4.14(m,2H);3.00(tt,J=4.0Hz,12.0,1H);2.80(t,J=11.6Hz,2H);1.78-1.56(m,4H);1.47(m,9H).
將4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.4g,1.0mmol,1.0eq.)及三乙二胺(220mg,2.0mmol,1.4eq.)溶於DCM(11mL,170mmol)中。該混合物在0℃、氮氣下冷卻，並添加TsCl(290mg,1.5mmol,1.1eq.)，該混合物在0℃下再攪拌60分鐘。以EtOAc(50mL)稀釋該混合物並用水(2×25mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並經旋轉蒸發濃縮，產生標題化合物(500mg)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 7.81(t,J=2.0Hz,1H);7.79(t,J=2.0Hz,1H);7.37-7.32(m,4H);7.25-7.21(m,1H);7.21-7.13(m,1H),5.12(s,2H);4.34-4.12(m,2H);2.81-2.61(m,3H);2.45(s,3H);1.70-1.52(m,4H);1.48(s,9H).
製法24-(2-甲基磺醯氧基甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
將4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(5.0g,160mmol,1.0eq.)與THF(100mL,1.0mol)在室溫、氮氣下合併。以10分鐘滴加1.0M甲硼烷-THF絡合物之THF溶液(32.7mL,32.7mmol,2.0eq.)(5℃放熱，有氣體釋出)。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，然後在50℃加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，並緩慢加入MeOH(30mL)終止反應(溫和放熱，明顯有氣體釋出)，然後經旋轉蒸發濃縮。物質與MeOH(2×50mL)共沸。將粗產物溶於EtOAc(100mL,1mol)中，並依序以NaHCO3 (50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並真空濃縮，產生呈透明淺黃色油狀物之4-(2-羥基甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(4.4g)，其靜置時會固化。
將4-(2-羥基甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(50.0g,172mmol,1.0eq.)溶於DCM(500mL,8000mmol)中。該混合物在0℃、氮氣下冷卻，並以一份全量添加甲磺酸酐(44.8g,257mmol,1.5eq.)。以5分鐘時間滴加DIPEA(47.8mL,274mmol,1.6eq.)並在0℃攪拌混合物90分鐘。添加水(400mL,20mol)並攪拌混合物5分鐘。使相分離，有機層經水(300mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並排除溶劑，產生呈稠油狀物之標題化合物(70g)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ(ppm) 7.37-7.43(m,3H),7.31(d,1H),7.22(m,2H),5.38(s,2H),4.28(m,2H),2.92-3.10(m,1H),2.92(s,3H),2.80-2.92(m,2H),1.63-1.81(m,4H),1.51(s,9H).
實例14-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(2.1g,4.7mmol,1.0eq.)溶於MeCN(46mL,890mmol)中並添加至K2 CO3 (1.9g,14mmol,3.0eq.)及2,4,6-三氟苯酚(1.0g,7.0mmol,1.5eq.)中。該混合物在50℃下振盪一夜，然後冷卻至室溫。從K2 CO3 及其他固體中分離上清液。將TFA(7mL,90mmol,20.0eq.)添加至上清液中，該混合物在室溫下振盪一夜。然後濃縮該溶液，產生粗產物殘質。將該殘質溶於5.0mL 1:1 AcOH/H2 O中後，再溶於2.0mL AcOH中，過濾並藉由製備性HPLC純化，產生呈TFA鹽之標題化合物(1.3g,97.5%純度)。MS m/z:[M+H]+ 計算值C18 H18 F3 NO：322.13；實測值：322.2。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 9.83(br.s,1H);9.32(br.s,1H);7.46-7.39(m,2H);7.32(d,J=6.8Hz,1H);7.26-7.21(m,1H);6.76-6.66(m,2H);5.07(s,2H);3.69-3.50(m,2H);3.38(t,J=11.6Hz,1H);3.20-3.02(m,2H);2.19(q,J=12.8Hz,2H);2.12-2.01(m,2H).
合成呈HCl鹽之4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-(2-甲基磺醯氧基甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(27.0g,60.6mmol,1.0eq.)溶於MeCN(540mL)中並加至K2 CO3 (25g,180mmol,3.0eq.)及2,4,6-三氟苯酚(13.5g,90.9mmol,1.5eq.)中。在50℃下劇烈攪拌該混合物6小時，停止加熱，並攪拌一夜。在室溫下冷卻該混合物，並以EtOAc(700mL)及水(700mL)稀釋。分離相，有機層依序經1.0M NaOH水溶液(2×400mL)、飽和NaCl水溶液(1x400mL)洗滌兩次，然後經Na2 SO4 乾燥並排除溶劑，產生粗產物4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(25.0g)。合併小規模操作製得之粗產物，其總量達30g，並藉由層析(含於己烷之0-10% EtOAc)純化，產生4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(22.0g)。
由該第三丁基酯(22.0g,31.3mmol,1.0eq.)與1.25M HCl之EtOH溶液(250mL,310mmol,10.0eq.)合併。在室溫下攪拌該混合物8小時，然後在-10℃貯存約48小時。經旋轉蒸發排除大部份溶劑。將EtOAc(80mL)添加至所得稠漿液中，隨後在室溫下攪拌2小時。經過濾分離初次產物，用EtOAc(20mL)洗滌濾餅並乾燥，產生呈鹽酸鹽之標題化合物(8.5g,>99%純度)之白色固體。濾液之HPLC顯示約25%之產物面積。收集第二份產物時，經旋轉蒸發排除溶劑，所得固體(約10g)在EtOAc(40mL)中，依序在室溫、60℃及再於室溫下形成漿液，產生呈鹽酸鹽之標題化合物(1.7g,>99%純度)。
實例24-[2-(2,6-二氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(225mg,505μmol,1.0eq.)溶於MeCN(5.0mL,97mmol)中並加至K2 CO3 (210mg,1.5mmol,3.0eq.)及2,6-二氟苯酚(98mg,760μmol,1.5eq.)中。該混合物在50℃下振盪，然後冷卻至室溫。從K2 CO3 及其他固體中分離上清液。
將TFA(800μL,10mmol,20.0eq.)添加至上清液中，該混合物在室溫下振盪一夜。然後濃縮該溶液，產生粗產物殘質。將該殘質先溶於1.5mL 1:1 AcOH/H2 O後，再溶於0.3mL AcOH中，過濾並藉由製備性HPLC純化，產生呈TFA鹽之標題化合物(115mg,95%純度)。MS m/z:[M+H]+ 計算值C18 H19 F2 NO：304.14；實測值：304.2。
儘管本發明已引用具體態樣或其實施例敘述，擅長該項技藝者應理解，可在不脫離本發明真實精神及範圍下進行各種變動或改用同等物代替。另外，在應用專利案法律及制度允許的範圍下，文中引用之專利案及專利申請案係以引用的方式全部併入本文中，該引用的程度就如同已個別地將各文獻以引用的方式併入一般。

Claims (18)

  1. 一種製備式(I)之化合物或其鹽的方法， 其中：a為0、1、2、3或4；R1 各獨立為鹵基或三氟甲基；R3 為氫、鹵基或-C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 獨立為氫或鹵基；該方法包括下列步驟：(a)在鹼存在下，由式(1)之化合物或其鹽： 與式(2)之化合物反應 產生式(3)之化合物或其鹽： 其中L為離去基團及P為胺基保護基團；及(b)從式(3)之化合物或其鹽中脫去胺基保護基團P，以產生式(I)之化合物或其鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中a為0，R3 及R5 為氫，及R4 及R6 為氟。
  3. 如請求項1之方法，其中L係選自鹵基、磺酸酯基及醯氧基。
  4. 如請求項3之方法，其中L為具有式-OS(O2 )-R之磺酸酯基，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基視需要經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代。
  5. 如請求項4之方法，其中L為-OS(O2 )-CH3 或-OS(O2 )-4-甲基苯基。
  6. 如請求項1之方法，其中P係選自第三丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、甲醯基、三甲基矽烷或第三丁基二甲基矽烷基。
  7. 如請求項6之方法，其中P為第三丁氧基羰基。
  8. 如請求項1之方法，其中步驟(a)中之鹼為鹼金屬碳酸鹽。
  9. 如請求項8之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀。
  10. 如請求項1之方法，其中式(1)之化合物或其鹽係由包括下列步驟之方法製備：(a')由式(4)之化合物或其鹽： 與還原劑反應，產生式(5)之化合物或其鹽： (b')將式(5)之化合物或其鹽中之羥基轉換成離去基團L，以產生式(1)之化合物或其鹽。
  11. 如請求項10之方法，其中a為0。
  12. 如請求項10之方法，其中L係選自鹵基、磺酸酯基及醯氧基。
  13. 如請求項12之方法，其中L為具有式-OS(O2 )-R之磺酸酯基，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基視需要經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代。
  14. 如請求項13之方法，其中L為-OS(O2 )-CH3 或-OS(O2 )-4-甲基苯基。
  15. 如請求項10之方法，其中該還原劑為甲硼烷二甲基硫化物絡合物或甲硼烷-四氫呋喃絡合物。
  16. 如請求項10之方法，其中於步驟(b')中使用對甲苯磺醯氯或甲磺酸酐。
  17. 一種式(1)之化合物或其鹽： 其中：L為溴、碘或-OS(O2 )-R，其中R為-C1-4 烷基或苯基，及該苯基視需要經-C1-4 烷基、鹵基或硝基取代；a為0、1、2、3或4；R1 各獨立為鹵基或三氟甲基；及P為胺基保護基團，其係選自第三丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基。
  18. 如請求項17之化合物，其中L為-OS(O2 )-R及R為甲基或4-甲基-苯基；a為0；及P為第三丁氧基羰基。
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