PT2358676E - Forma cristalina de um composto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina - Google Patents

Forma cristalina de um composto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina Download PDF

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PT2358676E
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pain
disorder
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PT97529887T
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Lori Jean Patterson
Robert Chao
Miroslav Rapta
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Description

DESCRIÇÃO "FORMA CRISTALINA DE UM COMPOSTO 4-[2-(2—FLUOROFENOXIMETIL)FENIL]PIPERIDINA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de um composto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina, que tem actividade como um inibidor da recaptação de serotonina (5-HT) e da norepinefrina (NE) . Esta invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo o composto cristalino. São descritos processos e intermediários para preparar o composto cristalino e métodos de utilização de tal composto para tratar um distúrbio de dor, tal como dor neuropática e outras doenças.
ESTADO DA TÉCNICA A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a lesões tecidulares reais ou potenciais ou descritas em termos de tal lesão (International Association for the Study of Pain (IASP) , Pain Terminology) . A dor crónica persiste além da dor aguda ou além do tempo esperado para uma lesão se curar (American Pain Society. "Pain Control in the Primary Care 1
Setting." 2006:15). A dor neuropática é a dor iniciada ou provocada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso. A dor neuropática periférica ocorre quando a lesão ou disfunção afecta o sistema nervoso periférico e a dor neuropática central quando a lesão ou disfunção afecta o sistema nervoso central (IASP). São utilizados, actualmente, vários tipos de agentes terapêuticos para tratar a dor neuropática incluindo, por exemplo, antidepressivos triciclicos, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, ligandos do canal de cálcio (e. g., gabapentina e pregabalina), lidocaina tópica e agonistas opióides (e. g., morfina, oxicodona, metadona, levorfanol e tramadol). O documento WO 2004/087155 descreve certos inibidores da recaptação de norepinefrina e seus sais. A 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina, aqui descrita, inibe a recaptação da serotonina e norepinefrina ligando-se aos transportadores da serotonina e norepinefrina. Quando se preparam compostos para armazenamento a longo termo e quando se preparam composições farmacêuticas e formulações é, muitas vezes, desejável ter uma forma cristalina do agente terapêutico que não é higroscópico nem deliquescente. E também vantajoso ter uma forma cristalina que tem um ponto de fusão relativamente elevado (i. e., superior a cerca de 150 °C) , que permita que o material seja processado, por exemplo, micronizado, sem decomposição significativa. Consequentemente, existe uma necessidade de uma forma estável não deliquescente de 4-[2-(2, 4, β-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina que tenha um 2 nível aceitável de higroscopicidade e um ponto de fusão relativamente elevado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina.
Um aspecto da invenção refere-se a processos para preparar um sal de cloridrato cristalino de 4—[2—(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. Numa forma de realização, um processo para preparar um sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina compreende os passos de: a) tratar um sal de cloridrato de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina com acetato de etilo e etanol para completar a dissolução; b) arrefecer para se dar a cristalização; c) isolar os sólidos resultantes para proporcionar o sal de cloridrato cristalino da invenção. Noutra forma de realização, este sal de cloridrato cristalino é, depois, d) tratado com isopropanol e água para completar a dissolução; e) arrefecido para o efeito de cristalização; e f) os sólidos resultantes isolados para proporcionar o sal de cloridrato cristalino da invenção.
Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para purificar a 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. Numa forma de realização, este processo compreende a formação de um sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina.
Um aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um sal de cloridrato cristalino de 3 4-[2-(2, 4, 6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. Tais composições podem, opcionalmente, conter outros agentes ativos, tais como agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes anti-Parkinsonianos, inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina, agentes anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da recaptação de norepinefrina, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores da recaptação de serotonina selectivos, bloqueadores do canal de sódio, simpatoliticos e suas combinações. Consequentemente, ainda noutro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica compreende o sal cristalino da invenção, um segundo agente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da invenção refere-se a uma combinação de agentes activos, compreendendo o sal cristalino da invenção e um segundo agente activo. 0 sal cristalino da invenção pode ser formulado em conjunto ou em separado do(s) agente(s) adicional(is). Quando formulado em separado, pode ser incluido um veículo farmaceuticamente aceitável com o(s) agente(s) adicional(is). Assim, ainda outro aspecto da invenção refere-se a uma combinação de composições farmacêuticas, a combinação compreendendo: uma primeira composição farmacêutica compreendendo o sal cristalino da invenção e um primeiro veículo farmaceuticamente aceitável; e uma segunda composição farmacêutica compreendendo um segundo agente activo e um segundo veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção pode ser utilizada na forma de um kit contendo tais composições farmacêuticas, por exemplo, quando a primeira e segunda composição farmacêutica são composições farmacêuticas separadas. A 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina possui actividade inibidora da recaptação da serotonina e actividade inibidora da recaptação de norepinefrina. É esperado que o sal 4 de cloridrato cristalino deste composto tenha a mesma actividade e, assim, a mesma utilidade, que um agente terapêutico para o tratamento de doentes que sofrem de uma doença ou distúrbio que é tratado pela inibição do transportador de serotonina e/ou de norepinefrina. Assim, a invenção encontra utilidade num método de tratamento: de um distúrbio de dor, tal como dor neuropática ou fibromialgia; de um distúrbio depressivo, tal como depressão major; de um distúrbio afectivo, tal como um distúrbio de ansiedade; de distúrbio de hiperactividade com défice de atenção; de um distúrbio cognitivo, tal como demência; incontinência urinária devido a stress; de sindrome de fadiga crónica; de obesidade; ou sintomas vasomotores associados com a menopausa, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção.
Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao composto cristalino da invenção para utilizar em terapia. Pode ser utilizado na preparação de medicamentos, especialmente para a preparação de medicamentos úteis para o tratamento de distúrbios de dor, distúrbios depressivos, distúrbios afectivos, distúrbio hiperactivo com défice de atenção, distúrbios cognitivos, incontinência urinária devido a stress, para inibir a recaptação de serotonina num mamífero ou para inibir a recaptação de norepinefrina num mamífero. São aqui divulgados outros aspectos e formas de realização da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Vários aspectos da presente invenção sao ilustrados por referência às figuras associadas. 5 A FIG. 1 mostra um padrão de difracção de pó de raio-X (PXRD) do sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. A FIG. 2 mostra um termograma de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e um sinal de análise gravimétrica térmica (TGA). A FIG. 3 mostra um perfil de absorção de humidade dinâmica (DMS). A FIG. 4 é uma imagem micrográfica. A FIG. 5 é uma imagem microscópica de um cristal de célula unitária.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. De um modo surpreendente, este composto cristalino tem demonstrado não ser deliquescente, mesmo quando exposto à humidade atmosférica. Adicionalmente, este composto cristalino tem um nível aceitável de higroscopicidade e um ponto de fusão elevado. 0 cristal único da molécula de fármaco exibe uma simetria monoclínica (grupo espacial Ρ2λC) com os seguintes parâmetros de célula unitária: A=C=90°, B=104,595°; a=ll,631 Â, b=7,057 Á, c=42,532 Â. Embora não desejando estar limitado pela teoria, com base nos dados de cristalografia de raios X, acredita-se que o cristal se forme à volta da molécula de água e o conteúdo em água foi determinado pelo factor de ocupação da água na célula unitária, utilizando os parâmetros de movimento térmico dos átomos e factores estruturais observados no geral.
Assim, numa forma de realização, o sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina pode conter uma certa quantidade de água que é absorvida na 6 superfície do material cristalino ou forma parte da estrutura cristalina.
Numa forma de realização particular, o sal de cloridrato cristalino pode conter uma quantidade de água que varia de cerca de 0,2% em peso, até cerca de 0,8% em peso, que é absorvido na superfície de cristal; e, noutra forma de realização, de cerca de 0,4% em peso, até cerca de 0,6% em peso.
Ainda noutra forma de realização particular, o sal de cloridrato cristalino pode conter de cerca de 0,25 até cerca de 0,50 moles de água que formam parte da estrutura cristalina; e noutra forma de realização, de cerca de 0,30 até cerca de 0,40 moles. Num exemplo de forma de realização, existem cerca de 0,32 moles de água presentes por cada mole do sal de cloridrato de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina.
DEFINIÇÕES
Ao descrever os compostos, composições, métodos e processos da invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, a não ser que seja indicado o contrário. Adicionalmente, como aqui utilizado, as formas singulares "um", "uma" "o" e "a" incluem as formas correspondentes no plural, a não ser que o contexto de utilização indique claramente o contrário. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "contendo" são entendidos como inclusivos e significam que podem existir elementos adicionados, outros que não os elementos referidos. Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tal como peso molecular, condições reaccionais e assim por diante, aqui utilizados, são para ser entendidos como sendo modificados em 7 todos os casos pelo termo "cerca", a não ser que seja indicado o contrário. Consequentemente, os números aqui apresentados são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se pretende obter através da presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito das reivindicações, cada número deverá, pelo menos, ser interpretado à luz dos digitos significativos referidos e por aplicação de técnicas de arredondamento comuns.
Como utilizado aqui, a frase "da fórmula", "com a fórmula" ou "com a estrutura" não tem como intenção limitar e é utilizada do mesmo modo que o termo "compreendendo" é normalmente utilizado. 0 termo "ponto de fusão", como aqui utilizado, significa a temperatura à qual é observado o fluxo de calor endotérmico máximo por calorimetria de varrimento diferencial, para a transição térmica que corresponde à alteração da fase sólido para liquido. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material que não é biologicamente, ou de outro modo inaceitável, quando utilizado na invenção. Por exemplo, o termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material que pode ser incorporado numa composição e administrado a um doente sem provocar efeitos biológicos inaceitáveis ou interagir de um modo inaceitável com outros componentes da composição. Tais materiais farmaceuticamente aceitáveis têm cumprido os padrões requeridos dos testes toxicológicos e de fabricação e incluem os materiais identificados como ingredientes inactivos adequados pela U.S. Food and Drug Administration. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para efectuar o tratamento quando administrada a um doente com essa necessidade, i. e., a quantidade de fármaco necessária para obter o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a dor neuropática é uma quantidade de composto necessária para, por exemplo, reduzir, suprimir, eliminar ou prevenir os sintomas de dor neuropática ou para tratar a causa subjacente da dor neuropática. Por outro lado, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para obter um resultado desejado que pode não ser, necessariamente, um resultado terapêutico. Por exemplo, quando se estuda um sistema compreendendo um transportador de norepinefrina, uma "quantidade eficaz" pode ser a quantidade necessária para inibir a recaptação de norepinefrina. 0 termo "tratar" ou "tratamento", como aqui utilizado significa tratar ou o tratamento de uma doença ou patologia médica (tal como dor neuropática) num doente, tal como um mamífero (particularmente um humano), que inclui um ou mais dos seguintes: (a) prevenir a ocorrência da doença ou patologia médica, i. e., tratamento profilático de um doente; (b) melhorar a doença ou patologia médica, i. e., eliminação ou provocar a regressão da doença ou patologia médica num doente; (c) suprimir a doença ou patologia médica, i. e., abrandar ou parar o desenvolvimento da doença ou patologia médica num doente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou patologia médica num doente. Por exemplo, o termo "tratar a dor neuropática" iria incluir prevenir a ocorrência de dor neuropática, melhorar a dor neuropática, suprimir a dor neuropática e aliviar os sintomas de dor neuropática. 0 termo "doente" destina-se a incluir aqueles 9 mamíferos, tal como humanos, que necessitam de tratamento ou prevenção da doença, que estão presentemente a ser tratados para a prevenção da doença ou tratamento de uma doença específica ou patologia médica, bem como indivíduos de teste nos quais os compostos da invenção estão a ser avaliados ou a ser utilizados num ensaio, por exemplo, um modelo animal.
Todos os outros termos aqui utilizados destinam-se a ter os seus significados convencionais, como entendido pelos especialistas na técnica à qual pertencem. 0 composto cristalino da invenção pode ser sintetizado a partir dos materiais de partida disponíveis rapidamente, como descrito abaixo nos Exemplos. Será evidente que quando as condições do processo típicas ou preferidas (i. e., temperaturas reacionais, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, podem também ser utilizadas outras condições do processo, a não ser que seja referido o contrário. Será evidente que embora as condições específicas do processo (i. e. temperaturas de cristalização, tempos, razões em moles de reagentes, solventes, pressões, etc.) sejam dadas, podem também ser utilizadas outras condições do processo, a não ser que seja referido o contrário. Em alguns casos, as reacções ou cristalizações foram conduzidas à temperatura ambiente e não foram consideradas as determinações da temperatura real. Entende-se que a temperatura ambiente pode ser considerada como significando uma temperatura dentro da gama normalmente associada com a temperatura ambiente, num ambiente laboratorial, e estará, tipicamente, na gama de cerca de 25 °C até cerca de 50 °C. Noutros casos, as reacções ou cristalizações foram conduzidas à temperatura ambiente e a temperatura foi medida com precisão e registada. 10
Geralmente, a cristalização é realizada num sistema de solvente ou diluente inerte adequado, exemplos dos quais incluem, mas não estão limitados a metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano, éter t-butil metilico e semelhantes e suas misturas, opcionalmente contendo água. Após completa a cristalização, o composto cristalino pode ser isolado a partir da mistura reaccional, através de qualquer um dos meios convencionais, tais como precipitação, concentração, centrifugação e semelhantes. A 4 - [ 2 - (2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina, empregue na invenção, pode ser rapidamente preparada a partir de materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente utilizando os processos descritos nos Exemplos. As razões molares descritas nos métodos da invenção podem ser rapidamente determinadas através de vários métodos disponíveis para os especialistas na técnica. Por exemplo, tais razões molares podem ser rapidamente determinados por RMN de 1H. Alternativamente, a análise elementar e métodos de HPLC podem ser utilizados para determinar a proporção molar.
No geral, o composto cristalino da invenção pode ser preparado por tratamento da 4-[2-(2, 4, 6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina com um diluente inerte, para completar a dissolução. Os diluentes inertes adequados incluem, a título de ilustração e não de limitação, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, metiletilcetona, metanol, etanol, isopropanol, água e aí por diante. Outros diluentes inertes adequados incluem, a título de ilustração e não de limitação, combinações de diluentes inertes, tais como acetona com água, acetonitrilo com água, etanol e 11 acetato de etilo, metanol e água, e isopropanol e água. Numa forma de realização particular, o diluente inerte é o acetato de etilo ou uma combinação de isopropanol com água. Geralmente, a dissolução é efectuada a uma temperatura que varia de cerca de 50 °C até cerca de 90 °C, numa forma de realização, a uma temperatura que varia de cerca de 60-80 °C, e noutra forma de realização, a uma temperatura que varia de cerca de 65-75 °C. A solução é depois arrefecida para formar o composto cristalino da invenção. Numa forma de realização particular, a solução é arrefecida para cerca de 20-30 °C, tal como 25 °C. Após uma quantidade adequada de tempo, os cristais serão observados. Numa forma de realização, os cristais são observados após um período de cerca de 1 hora. Após serem observados os cristais, o volume da solução mãe pode ser reduzido e os cristais isolados e secos. Numa forma de realização, após os cristais serem observados, os cristais são deixados a desenvolver durante um período de cerca de 12-24 horas, antes do isolamento.
Numa forma de realização, o composto cristalino da invenção é preparado por tratamento do sal de cloridrato de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina com acetato de etilo e etanol, para completar a dissolução, e arrefecimento para se dar a cristalização. Os cristais são, depois, isolados para proporcionar um sal de cloridrato cristalino, com uma pureza tipicamente superior a 99%. Tipicamente, este processo pode ser efectuado a qualquer uma das gamas de temperaturas mencionadas anteriormente. Por exemplo, a dissolução pode ser efectuada a cerca de 65-70 °C, seguida por arrefecimento para a temperatura ambiente. A mesma forma cristalina pode ser preparada com uma pureza ligeiramente superior e propriedades hidroscópicas melhoradas 12 por recristalização. Assim, noutra forma de realização, o sal de cloridrato cristalino preparado utilizando acetato de etilo e etanol, é recristalizado com isopropanol e água, i. e., tratado com isopropanol e água para completar a dissolução e arrefecido para efectuar a cristalização. Os sólidos resultantes podem, depois, ser isolados para proporcionar o composto cristalino da invenção. Tipicamente, este processo pode ser efectuado a qualquer uma das gamas de temperaturas mencionadas anteriormente. Por exemplo, a dissolução pode ser efectuada a cerca de 75 °C, seguida por arrefecimento para a temperatura ambiente. A razão em volume de isopropanol para água estará, tipicamente, na gama de cerca de 9:1 para cerca de 21:1, por exemplo, numa forma de realização, cerca de 10:1 e, noutra forma de realização, cerca de 20:1. O material de partida sal de cloridrato pode ser preparado através das técnicas que são bem conhecidas na técnica e são proporcionados exemplos nos Exemplos aqui. Por exemplo, o éster t-butílico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofeno-ximetil)fenil]piperidina-l-carboxílico pode ser desprotegido utilizando o ácido clorídrico em etanol para proporcionar o sal de cloridrato.
PROPRIEDADES CRISTALINAS
Entre outras vantagens, verificou-se que a formação de um sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2, 4, β-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina é útil para purificar o próprio composto. Por exemplo, o sal de cloridrato cristalino da invenção tem uma pureza superior a 99,0%. 13
Tal como é bem sabido no campo da difracção em pó de raio-X, as alturas relativas dos picos de PXRD são dependentes de um número de factores relacionados com a preparação da amostra e geometria do instrumento, embora as posições do pico sejam relativamente insensíveis a detalhes experimentais. Foi obtido um padrão de PXRD como apresentado no Exemplo 4. Assim, numa forma de realização, o composto cristalino da invenção é caracterizado por um padrão de PXRD com as posições do pico determinadas. 0 composto cristalino é caracterizado por um padrão de PXRD no qual as posições do pico estão substancialmente de acordo com aquelas apresentadas na FIG. 1. Esses picos são apresentados abaixo, em ordem decrescente de intensidade relativa. Todas as intensidades de pico de PXRD foram corrigidas por subtracção da intensidade de fundo correspondente para cada pico. % de I 2-Teta 100 17, 16 66 16,06 55 10,22 51 26,32 43 18,38 33 21, 78 32 13, 18 % de I 2-Teta 30 27, 24 26 29,60 16 4, 44 24 31,94 19 23, 76 22 8,11
Assim, numa forma de realização, o composto cristalino é caracterizado por uma padrão de difracção de pó de raio-X (PXRD), compreendendo picos de difracção a valores 2Θ de 14 4,44±0,20, 10,22±0,20, 17,16±0,20 e 21,78±0,20; e ainda caracterizado por ter um ou mais picos de difracção adicionais a valores 2Θ selecionados de 8,11±0,20, 13,18±0,20, 16,06±0,20, 18,38±0,20, 23,76+0,20, 26,32+0,20, 27,24+0,20, 29,60±0,20 e 31,94±0,20.
Foi obtido um sinal de calorimetria de varrimento diferencial (DSC), como apresentado no Exemplo 5. Assim, numa forma de realização, o composto cristalino é caracterizado pelo seu termograma DSC. Numa forma de realização, o composto cristalino é caracterizado por um termograma DSC que mostra um ponto de fusão de cerca de 196,9 °C, sem decomposição térmica significativa abaixo dos 200,0 °C, como observado na FIG. 2. A análise termogravimétrica (TGA) foi efectuada com o composto cristalino, como descrito no Exemplo 5. Assim, numa forma de realização, o composto cristalino é caracterizado pelo seu sinal de TGA. Numa forma de realização, o composto cristalino é caracterizado por um sinal de TGA que mostra uma perda de solventes e/ou água (cerca de 0,5%) a temperaturas abaixo dos 150,0 °C, como observado na FIG. 2. O composto cristalino da invenção tem demonstrado ter um perfil de absorção/desabsorção reversível com níveis aceitáveis de higroscopicidade. Por exemplo, o composto cristalino não tem ou tem uma propensão mínima para a higroscopicidade e exibiu menos do que cerca de 2,0% em peso ganho quando exposto a mais de 90% de humidade relativa, como pode ser observado na FIG. 3.
Estas propriedades do composto cristalino da invenção são adicionalmente ilustradas nos Exemplos abaixo. 15
UTILIDADE A 4-[ 2-(2,4,6-Trifluorofenoximetil)fenil]piperidina possui actividade inibidora de recaptação de serotonina e norepinefrina. Assim, espera-se que este composto, bem como o composto cristalino da invenção, tenha utilidade terapêutica como um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina combinado (SNRI). A constante de inibição (Ki) de um composto é a concentração do ligando de competição num ensaio de competição que irá ocupar 50% dos transportadores, se não estiver presente radioligando. Os valores de Ki podem ser determinados de estudos de ligação de competição pelo radioligando com 3H-nisoxetina (para o transportador de norepinefrina, NET) e 3H-citalopram (para o transportador de serotonina, SERT), como descrito no Ensaio 1. Estes valores de Ki são derivados dos valores de IC50 no ensaio de ligação, utilizando a equação de Cheng-Prusoff e o Kd do radioligando (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108). Os valores de IC50 funcionais podem ser determinados na inibição funcional de ensaios de captura descritos no Ensaio 2. Estes valores de IC50 podem ser convertidos em valores de Ki utilizando a equação de Cheng-Prusoff e o Km do transmissor para o transportador. Note-se no entanto, que as condições do ensaio de captura descritos no Ensaio 2 são tais, que os valores de IC50 são muito próximos dos valores de Kif deverá ser desejada uma conversão matemática, uma vez que a concentração do neurotransmissor (5-HT ou NE), utilizada no ensaio, está bem abaixo do seu Km para o transportador respectivo. 16
Exemplos de ensaios para determinar a actividade de inibição da recaptação de serotonina e/ou norepinefrina do composto cristalino da invenção, incluem a titulo de ilustração e não de limitação, ensaios que medem a ligação de SERT e NET, por exemplo, como descrito no Ensaio 1. Além disso, é útil compreender o nível da ligação de DAT e captura num ensaio tal como descrito no Ensaio 1. Os ensaios secundários úteis incluem ensaios de captura do neurotransmissor para medir a inibição competitiva da captura de serotonina e norepinefrina nas células expressando o respectivo transportador humano ou de rato (hSERT, hNET ou hDAT) , como descrito no Ensaio 2 e ligação de radioligando ex vivo e ensaios de captura de neurotransmissor, que são utilizados para determinar a ocupação in vivo de SERT, NET e DAT no tecido, como descrito no Ensaio 3. Outros ensaios que são úteis para avaliar as propriedades farmacológicas incluem aqueles descritos no Ensaio 4. Exemplos de ensaios in vivo incluem o teste da pata de formalina descrito no Ensaio 5, que é um indicador confiável da eficácia clínica para o tratamento da dor neuropática e o modelo de ligação do nervo espinal descrito no Ensaio 6. Os ensaios mencionados acima são úteis na determinação da utilidade terapêutica, por exemplo, a actividade de alívio da dor neuropática do composto cristalino da invenção. Outras propriedades e utilidades do composto cristalino da invenção podem ser demonstradas utilizando vários ensaios in vitro e in vivo, bem conhecidos para os especialistas na técnica. É esperado que o composto cristalino da invenção seja útil no tratamento e/ou prevenção de patologias médicas nas quais a regulação da função do transportador de monoamina está implicado, em particular, aquelas patologias mediadas por, ou de, resposta à inibição da recaptação da serotonina e 17 norepinefrina. Assim, é esperado que os doentes que sofrem de uma doença ou distúrbio que é tratado por inibição do transportador da serotonina e/ou norepinefrina possam ser tratados por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Tais patologias médicas incluem, a titulo de exemplo, distúrbios de dor, tais como dor neuropática, fibromialgia e dor crónica, distúrbios depressivos, tais como depressão major, distúrbios afectivos, tais como um distúrbio de ansiedade, distúrbio hiperactivo com défice de atenção, distúrbios cognitivos, tais como demência e incontinência urinária devido a stress. A quantidade de agente activo administrado por dose ou a quantidade total administrada por dia pode ser predeterminada ou pode ser determinada numa base de doente individual, tendo em consideração vários factores, incluindo a natureza e gravidade da patologia do doente, a patologia a ser tratada, a idade, peso e saúde geral do doente, a tolerância do doente para o agente activo, a via de administração, considerações farmacológicas, tais como actividade, eficácia, farmacocinéticas e perfis toxicológicos do agente activo e quaisquer agentes secundários a serem administrados e semelhantes. 0 tratamento de um doente que sofre de uma doença ou patologia médica (tal como dor neuropática), pode começar com uma dosagem predeterminada ou uma dosagem determinada pelo médico assistente e irá continuar durante um período de tempo necessário para prevenir, melhorar, suprimir ou aliviar os sintomas da doença ou patologia médica. Os doentes submetidos a tal tratamento irão, tipicamente, ser monitorizados numa base de rotina para determinar a eficácia da terapia. Por exemplo, no tratamento da dor neuropática, uma determinação da eficácia do tratamento pode envolver a avaliação da qualidade de vida do doente, e. g., melhorias nos padrões de 18 sono do doente, a frequência de trabalho, capacidade de exercício e estar em ambulatório, etc. As escalas de dor, que funcionam com base em pontos, podem, também ,ser utilizadas para auxiliar na avaliação do nível de dor do doente. Indicadores para as outras doenças e patologias aqui descritas, são bem conhecidos para o especialista na técnica e estão rapidamente disponíveis para o médico assistente. A monitorização contínua pelo médico irá garantir que a quantidade óptima do agente activo será administrada em qualquer altura, bem como para facilitar a determinação da duração do tratamento. Isto é de particular valor quando os agentes secundários estão também a ser administrados, como a sua selecção, dosagem e duração da terapia, podem também necessitar de ajustes. Deste modo, o regime de tratamento e calendário de dosagem pode ser ajustado durante o período da terapia de modo a que a quantidade mais pequena do agente activo que exibe a eficácia desejada seja administrado e, depois, essa administração seja continuada apenas se for necessário, para tratar com sucesso a doença ou patologia médica.
Distúrbios de Dor
Os SNRI têm demonstrado ter um efeito benéfico sobre a dor, tal como neuropatia diabética dolorosa (duloxetina, Goldstein et al., (2005) Pain 116:109-118; venlafaxina, Rowbotham et ai., (2004) Pain 110:697-706), fibromialgia (duloxetine, Russell et al., (2008) Pain 136(3):432-444; milnacipran, Vitton et al. (2004) Human Psychopharmacology 19:S27-S35) e enxaqueca (venlafaxine, Ozyalcin et al. (2005) Headache 45 (2):144-152).
Assim, uma forma de realização da invenção encontra utilidade num método para tratar um distúrbio de dor, compreendendo 19 administrar, a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Tipicamente, a quantidade terapeuticamente eficaz será a quantidade que é suficiente para aliviar a dor. Exemplos de distúrbios de dor incluem, a titulo de ilustração, dor aguda, dor persistente, dor crónica, dor inflamatória e dor neuropática. Mais especificamente, isto inclui dor associada com ou provocada por: artrite; dor nas costas incluindo dor lombar crónica; cancro, incluindo dor relacionada com tumor (e. g., dor nos ossos, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) e dor associada com terapia do cancro (e. g. , síndrome pós-quimioterapia, sindrome de dor pós-cirurgia crónica e sindrome pós-radiação); sindrome do túnel cárpico; fibromialgia; dor de cabeça incluindo dor de cabeça devido a tensão crónica; inflamação associada com polimialgia, artrite reumatóide e osteoartrite; enxaqueca; dor neuropática incluindo sindrome de dor regional complexa; dor global; dor de pós-operatório; dor nos ombros; sindromes de dor central, incluindo dor após enfarte e dor associada com lesões na espinal medula e esclerose múltipla; dor fantasma nos membros; dor associada com doença de Parkinson; e dor visceral (e. g., sindrome do intestino irritável). De interesse particular é o tratamento da dor neuropática, que inclui neuropatia diabética periférica (DPN), neuropatia relacionada com VIH, neuralgia pós-herpética (PHN) e neuropatia periférica induzida por quimioterapia. Quando utilizados para tratar distúrbios de dor, tais como dor neuropática, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo anticonvulsivos, antidepressivos, relaxantes musculares, NSAID, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores da recaptação selectiva da serotonina, bloqueadores do canal de sódio e simpatoliticos. São aqui descritos exemplos de compostos dentro destas classes. 20
Distúrbios Depressivos
Outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método de tratamento de um distúrbio depressivo, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Tipicamente, a quantidade terapeuticamente eficaz será a quantidade que é suficiente para aliviar a depressão e proporcionar um sentido de bem-estar geral. Exemplos de distúrbios depressivos incluem, a título de ilustração e não de limitação: depressão associada com a doença de Alzheimer, distúrbio bipolar, cancro, abuso infantil, infertilidade, doença de Parkinson, enfarte pós-miocardial e psicose; distimia; síndrome de homem irritado ou irritável; depressão induzida; depressão major; depressão pediátrica; depressão pós-menopausa; depressão pós-parto; depressão recorrente; depressão de episódio único; e depressão sintomática subsindromal. De interesse particular é o tratamento da depressão major. Quando utilizados para tratar distúrbios depressivos, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos e inibidores duplos da recaptação de serotonina-norepinefrina. São aqui descritos exemplos de compostos incluídos nestas classes.
Distúrbios Afectivos
Outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método de tratamento de um distúrbio afectivo, compreendendo administrar, a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Exemplos de distúrbios afectivos incluem, a título de ilustração e não de limitação: 21 distúrbios de ansiedade tais como distúrbio de ansiedade geral; distúrbio de personalidade esquiva; distúrbios alimentares, tais como anorexia nervosa, bulimia nervosa e obesidade; distúrbio obsessivo compulsivo; distúrbio de pânico; distúrbios de personalidade, tais como distúrbio de personalidade esquiva e distúrbio hiperactivo com défice de atenção (ADHD); sindrome de stress pós-traumático; fobias, tais como agorafobia, bem como outras fobias simples e especificas e fobia social; sindrome pré-menstrual; distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia e mania; distúrbio afectivo sazonal; disfunção sexual, incluindo ejaculação prematura, impotência masculina e disfunção sexual feminina, tal como distúrbio da excitação sexual feminina; distúrbio de ansiedade social; e distúrbios de abuso de substâncias, incluindo dependências químicas, tais como vício do álcool, benzodiazepinas, cocaína, heroína, nicotina e fenobarbital, bem como síndromes de abstinência que podem surgir a partir destas dependências. Quando utilizados para tratar distúrbios afectivos, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos. São aqui descritos exemplos de compostos incluídos nestas classes. A atomoxetina, que é um NET 10 vezes selectivo, foi aprovado para a terapia do distúrbio hiperactivo com défice de atenção (ADHD) e estudos clínicos demonstraram que o SNRI, venlafaxina, pode ter, também, um efeito benéfico no tratamento de ADHD (Mukaddes et al., (2002) Eur. Neuropsychopharm. 12(Sup 3):421). Assim, espera-se, também, que o composto cristalino da invenção seja útil nos métodos para o tratamento do distúrbio hiperactivo com défice de atenção, por administração a um doente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Quando utilizado para tratar a depressão, o composto 22 cristalino da invenção pode ser administrado com outros agentes terapêuticos, incluindo antidepressivos. São aqui descritos exemplos de compostos incluídos nestas classes.
Distúrbios Cognitivos
Outra forma de realização da invenção encontra utilidade num método de tratamento de um distúrbio cognitivo, compreendendo administrar, a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Exemplos de distúrbios cognitivos incluem, a título de ilustração e não de limitação: demência, que inclui demência degenerativa (e. g., doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jakob, coreia de Huntingdon, doença de Parkinson, doença de Pick e demência senil), demência vascular (e. g., demência multi-enfarte) e demência associada com lesões de ocupação do espaço intracranial, trauma, infecções e condições relacionadas (incluindo infecção por VIH) , metabolismo, toxinas, anoxia e deficiência vitamínica; e insuficiência cognitiva moderada associada com o envelhecimento, tal como insuficiência de memória associada com a idade, distúrbio amnésico e declínio cognitivo associado com a idade. Quando utilizado para tratar distúrbios cognitivos, o composto cristalino da invenção pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes anti-Alzheimer e agentes anti-Parkinsonianos. São aqui descritos exemplos de compostos incluídos nestas classes. 23
Outros Distúrbios
Os SNRI têm demonstrado, também, ser efectivos para o tratamento de incontinência urinária devido a stress (Dmochowski (2003) Journal of Urology 170(4): 1259-1263). Assim, outra forma de realização da invenção refere-se a um método para o tratamento da incontinência urinária devido a stress, compreendendo administrar, a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. Quando utilizados para tratar a incontinência urinária devido ao stress, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo anticonvulsivos. São aqui descritos exemplos de compostos incluídos nestas classes. A duloxetina, um SNRI, está a ser submetida a ensaios clínicos para avaliar a sua eficácia no tratamento do síndrome da fadiga crónica e tem demonstrado recentemente ser eficaz no tratamento da fibromialgia (Russell (et al., (2008.) Pain 136(3):432-444). Devido à capacidade esperada, do composto cristalino da invenção, para inibir SERT e NET, espera-se que tenha, também, esta utilidade e outra forma de realização refere-se a um método para o tratamento do síndrome da fadiga crónica, compreendendo administrar a um doente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. A sibutramina, um inibidor da recaptação da norepinefrina e dopamina, tem demonstrado ser útil no tratamento da obesidade (Wirth et ai., (2001) JAMA 286(11):133-13391-13319). Devido à capacidade esperada, do composto cristalino da invenção, para inibir o NET, que tenha, também, esta utilidade e outra forma de realização da invenção refere-se a um método para o tratamento 24 da obesidade, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. A desvenlafaxina, um SNR1, tem demonstrado aliviar sintomas vasomotores associados com a menopausa (Deecher et ai., (2007) Endocrinology 148(3):1376-1383). O composto cristalino da invenção, devido à sua capacidade esperada para inibir a SERT e NET, espera-se, também, ter esta utilidade e outra forma de realização da invenção refere-se a um método para o tratamento de sintomas vasomotores associados com a menopausa, compreendendo administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção.
Ferramentas de Pesquisa
Uma vez que é esperado que o composto cristalino da invenção possua actividade de inibição da recaptação de serotonina e actividade de inibição da recaptação da norepinefrina, espera-se, também, que este composto tenha utilidade como uma ferramenta de pesquisa para investigar ou estudar os sistemas biológicos ou amostras com transportadores de serotonina ou norepinefrina. Qualquer sistema biológico adequado ou amostra com transportadores de serotonina e/ou norepinefrina, pode ser empregue em tais estudos que podem ser efectuados quer in vitro ou in vivo. Os sistemas biológicos representativos ou amostras adequadas para tais estudos incluem, mas não estão limitados a, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, amostras de tecido, órgãos isolados, mamíferos (tais como murganhos, ratos, porcos-da-índia, coelhos, cães, porcos, humanos e aí por adiante) e semelhantes, sendo os humanos de particular 25 interesse. Por exemplo, a recaptação de serotonina num mamífero é inibida por administração de uma quantidade de inibição da recaptação de serotonina, do composto cristalino da invenção; ou a recaptação de norepinefrina num mamífero é inibida por administração de uma quantidade de inibição de norepinefrina, do composto cristalino da invenção. 0 composto cristalino da invenção pode também ser utilizado como uma ferramenta de pesquisa através da realização de ensaios biológicos, utilizando tal composto.
Quando utilizado como uma ferramenta de pesquisa, um sistema biológico ou amostra compreendendo um transportador de serotonina e/ou transportador de norepinefrina é, tipicamente, colocado em contacto com uma quantidade inibidora da recaptação de serotonina ou inibidora da recaptação de norepinefrina, do composto cristalino da invenção. Após o sistema biológico ou amostra ser exposto ao composto, os efeitos de inibição da recaptação de serotonina e/ou recaptação de norepinefrina são determinados utilizando processos e equipamento convencionais. A exposição engloba o contacto de células ou tecido com o composto, administrar o composto a um mamífero, por exemplo, por administração i.p. ou i.v. e aí por diante. Este passo de determinação pode compreender medir uma resposta, i. e., uma análise quantitativa ou pode compreender uma observação, i. e., uma análise qualitativa. Medir uma resposta envolve, por exemplo, determinar os efeitos do composto sobre o sistema ou amostra biológica, utilizando processos e equipamento convencionais, tais como ensaios de recaptação de serotonina e norepinefrina. Os resultados do ensaio podem ser utilizados para determinar o nível de actividade, bem como a quantidade de composto necessária para alcançar o resultado desejado, i. e., 26 uma quantidade inibidora da recaptação de serotonina e uma quantidade inibidora da recaptação de norepinefrina.
Adicionalmente, o composto cristalino da invenção pode ser utilizado como uma ferramenta de pesquisa para avaliar outros compostos quimicos e, assim, é também útil em ensaios de varrimento para identificar, por exemplo, novos compostos com actividade inibidora da recaptação de serotonina e actividade inibidora da recaptação de norepinefrina. Deste modo, o composto cristalino da invenção é utilizado como um padrão num ensaio para permitir a comparação dos resultados obtidos com um composto de teste e com o composto cristalino da invenção para identificar aqueles compostos de teste que têm uma actividade inibidora da recaptação quase igual ou superior, se alguma. Por exemplo, os dados de recaptação para um composto de teste ou um grupo de compostos de teste é comparado com os dados de recaptação para o composto cristalino da invenção, para identificar aqueles compostos de teste que têm as propriedades desejadas, e. g. , os compostos de teste com actividade inibidora da recaptação quase igual ou superior ao composto cristalino da invenção, se alguma. Este aspecto da invenção inclui, como formas de realização separadas, tanto a produção como a comparação de dados (utilizando os ensaios apropriados) e a análise dos dados de teste para identificar os compostos de teste de interesse. Assim, um composto de teste pode ser avaliado num ensaio biológico, através de um método compreendendo os passos de: (a) efectuar um ensaio biológico com um composto de teste para proporcionar um primeiro valor do ensaio; (b) efectuar o ensaio biológico com o composto cristalino da invenção para proporcionar um segundo valor do ensaio; em que o passo (a) é efectuado quer antes, depois ou em simultâneo com o passo (b) ; e (c) comparar o primeiro valor do 27 ensaio do passo (a) com o segundo valor do ensaio do passo (b) . Exemplos de ensaios biológicos incluem ensaios de recaptação de serotonina e norepinefrina.
COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 0 composto cristalino da invenção é, tipicamente, administrado a um doente na forma de uma composição farmacêutica ou formulação. Tais composições farmacêuticas podem ser administradas a um doente através de qualquer via de administração aceitável incluindo, mas não limitado a, oral, rectal, vaginal, nasal, inalada, tópica (incluindo transdérmica) e vias de administração parentérica. No entanto, será entendido pelos especialistas na técnica que, após o composto cristalino da invenção ter sido formulado, não pode voltar a estar na forma cristalina, i. e., pode ser dissolvido num veículo adequado. Além disso, o composto cristalino da invenção pode ser administrado, por exemplo, oralmente, em doses múltiplas por dia (e. g. , duas, três vezes ou quatro vezes diárias), numa dose diária única, num regime de duas doses por dia, numa dose única semanal e aí por diante.
Consequentemente, numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e o composto cristalino da invenção. As composições podem conter outros agentes terapêuticos e/ou de formulação, se desejado. Quando se discute as composições, o "composto cristalino da invenção" pode também ser referido aqui como "agente activo", para se distinguir de outros componentes da formulação, tal como o veículo. 28
As composições farmacêuticas da invenção contêm, tipicamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto cristalino da invenção. No entanto, os especialistas na técnica irão reconhecer que uma composição farmacêutica pode conter mais do que uma quantidade terapeuticamente eficaz, i. e., composições em massa ou inferior a uma quantidade terapeuticamente eficaz, i. e., unidades individuais designadas para administração múltipla, para alcançar uma quantidade terapeuticamente eficaz. Tipicamente, a composição irá conter de cerca de 0,01-95% em peso do agente activo, incluindo de cerca de 0,01-30% em peso, tal como de cerca de 0,01-10% em peso, com a quantidade actual dependendo da própria formulação, da via de administração, da frequência de dosagem e ai por diante. Numa forma de realização, uma composição adequada para uma forma de dosagem oral, por exemplo, pode conter cerca de 5-70% em peso ou de cerca de 10-60% em peso do agente activo. Num exemplo de forma de realização, uma composição farmacêutica contém de cerca de 1 a 20 mg do agente activo, incluindo de cerca de 1 a 15 mg do agente activo e de cerca de 1 a 10 mg do agente activo. Noutro exemplo de forma de realização, uma composição farmacêutica contém de cerca de 5 a 20 mg do agente activo, incluindo de cerca de 7,5 a 15 mg do agente activo. Por exemplo, o agente activo pode ser formulado em doses unitárias de 1 mg e 10 mg.
Pode ser utilizado qualquer veículo ou excipiente convencional nas composições farmacêuticas da invenção. A escolha de um veículo ou excipiente particular, ou combinações de veículos ou excipientes, irá depender do modo de administração a ser utilizado para tratar um doente em particular, ou tipo de patologia médica, ou estado de doença. A este respeito, a preparação de uma composição adequada, para um 29 modo particular de administração, está bem incluída no âmbito dos especialistas da técnica farmacêutica. Adicionalmente, os veículos ou excipientes utilizados em tais composições estão disponíveis comercialmente. A título de ilustração adicional, são descritas técnicas convencionais em: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); e H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Os exemplos representativos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, tal como celulose microcristalina e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose de etilo e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfatos; gases propulsores comprimidos, tais como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbono; e outras substâncias compatíveis não tóxicas, empregues em composições farmacêuticas. 30
As composições farmacêuticas são, tipicamente, preparadas por mistura exaustiva e profunda ou agitação do agente activo com um veiculo farmaceuticamente aceitável e um ou mais ingredientes opcionais. A mistura uniformemente agitada resultante pode, depois, ser moldada ou colocada no interior de comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas, cartuchos, dispensadores e semelhantes, utilizando processos e equipamento convencionais.
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas são adequadas para administração oral. Um exemplo de regime de dosagem será uma forma de dosagem oral, administrada uma ou duas vezes por dia. As composições adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, cápsulas, drageias, pós, grânulos, soluções ou suspensões num liquido aquoso ou não aquoso; emulsões líquidas óleo-em-água ou água-em-óleo; elixires ou xaropes; e semelhantes; cada um contendo uma quantidade predeterminada do agente activo.
Quando destinada a administração oral numa forma de dosagem sólida (i. e., como cápsulas, comprimidos, pílulas e semelhantes), a composição irá compreender, tipicamente, o agente activo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio. As formas de dosagem sólidas podem compreender também: enchimentos ou extensores, tais como amidos, celulose microcristalina, lactose, sacarose, glucose, manitol e/ou ácido de silício; ligandos, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; humectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, 31 ácido algínico, certos silicatos e/ou carbonato de sódio; agentes retardantes de solução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como composto de amónio quaternário; agentes humidificantes, tais como álcool cetilico e/ou monoestearato de glicerol; absorventes, tais como caolina e/ou argila de bentonite; lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e/ou suas misturas; agentes corantes; e agentes tamponantes.
Os agentes de libertação, agentes de humidificação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições farmacêuticas. Exemplos de agentes de revestimento para comprimidos, cápsulas, pilulas e semelhantes, incluem aqueles utilizados para revestimentos entéricos, tal como ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato polivinilico, ftalato de metilcelulose hidroxipropílico, copolímeros de éster do ácido metacrílico-ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose, celulose de carboximetiletilo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, propilgalato, alfa-tocoferol e semelhantes; e agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido tetracético de etilenodiamina, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes. 32
As composições podem também ser formuladas para proporcionar libertação lenta ou controlada do agente activo, utilizando, como meio de exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em várias proporções, ou outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem conter agentes opacificantes e podem ser formulados de modo a que libertem apenas o agente activo ou, de um modo preferido, numa certa porção do tracto gastrointestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 agente activo pode também estar na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
As formas de dosagem liquidas adequadas para administração oral incluem, a titulo de ilustração, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. As formas de dosagem líquidas compreendem, tipicamente, o agente activo e um diluente inerte, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, os agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (e. g., semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, óleos de ricínio e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurilo, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano e suas misturas. As suspensões podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcool isostearílico etoxilado, polioxietilenosorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcistalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto e suas misturas. 33
Quando destinadas para administração oral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser embaladas numa forma de dosagem unitária. 0 termo "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade discreta, fisicamente adequada para dosagem de um doente, i. e., cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do agente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, quer isoladamente ou em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formas de dosagem unitárias podem ser cápsulas, comprimidos, pílulas e semelhantes.
Noutra forma de realização, as composições da invenção são adequadas para administração por inalação e irão, tipicamente, estar na forma de um aerossol ou um pó. Tais composições são geralmente administradas utilizando dispositivos de distribuição bem conhecidos, tais como um nebulizador, pó seco ou inalador dosimetrado. Os dispositivos nebulizadores produzem uma corrente de ar a elevada velocidade que faz com que a composição se vaporize como uma nevoa que é transportada para o tracto respiratório do doente. Um exemplo de uma formulação de nebulizador compreende o agente activo dissolvido num veículo para formar uma solução ou micronizado e combinado com um veículo, para formar uma suspensão de partículas micronizadas de tamanho respirável. Os inaladores de pó seco administram o agente activo como um pó de fluxo livre que é disperso nas vias respiratórias de um doente, durante a inspiração. Um exemplo de uma formulação de pó seco compreende a mistura seca de agente activo com um excipiente, tal como a lactose, amido, manitol, dextrose, ácido poliláctico, poliláctido-co-glicólido e suas combinações. Os inaladores dosimetrados descarregam uma quantidade doseada do agente activo, utilizando gás propelente comprimido. Um exemplo de uma formulação dosimétrica compreende 34 uma solução ou suspensão do agente activo num propelente liquefeito, tal como o clorofluorocarbono ou hidrofluoroalcano. Os componentes opcionais de tais formulações incluem co-solventes, tais como etanol ou pentano e tensioactivos tais como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina e glicerina. Tais composições são tipicamente preparadas por adição de hidrofluoroalcano gelado ou pressurizado, a um recipiente adequado, contendo o agente activo, etanol (se presente) e 0 tensioactivo (se presente). Para preparar uma suspensão, o agente activo é micronizado e, depois, combinado com o propelente. Alternativamente, uma formulação de suspensão pode ser preparada por vaporização de um revestimento de tensioactivo nas partículas micronizada do agente activo. A formulação é, depois, carregada numa lata de aerossol, que forma uma porção do inalador. 0 composto cristalino da invenção pode também ser administrado parentericamente (e. g., por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal). Par tal administração, o agente activo é proporcionado numa solução estéril, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes para preparar tais formulações incluem água, solução salina, álcoois de baixo peso molecular, tais como propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos, gelatina, ésteres de ácido gordo, tais como oleato de etilo e semelhantes. Uma formulação parentérica típica é uma solução aquosa estéril a pH 4-7, do agente activo. As formulações parentéricas podem conter, também, um ou mais solubilizadores, estabilizadores, conservantes, agentes humidificantes, emulsionantes e agentes dispersantes. Estas formulações podem ser esterilizadas através da utilização de um meio injectável estéril, um agente de esterilização, filtração, irradiação ou calor. 35 0 composto cristalino da invenção pode também ser administrado transdermicamente, utilizando sistemas de distribuição transdérmica e excipientes conhecidos. Por exemplo, o composto pode ser misturado com potenciadores de permeação, tais como propilenoglicol, monolaurato de polietilenoglicol, azacicloalcan-2-onas e semelhantes e incorporado numa adesivo ou sistema de distribuição semelhante. Sistemas adicionais, incluindo agentes gelificantes, emulsionantes e tampões, podem ser utilizados em tais composições transdérmicas, se desejado.
Se desejado, o composto cristalino da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos. Assim, numa forma de realização, as composições da invenção podem conter, opcionalmente, outros fármacos que são co-administrados com o composto cristalino da invenção. Por exemplo, a composição pode compreender também um ou mais fármacos (também referidos como "agente(s) secundário(s)") seleccionados do grupo de agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos (antiepilépticos), antidepressivos, agentes anti-Parkinsonianos, inibidores duplos da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI), agentes anti-inflamatórios não-esteróides (NSAID), inibidores da recaptação de norepinefrina, agonistas opióides (analgésicos opióides), antagonistas opióides, inibidores da recaptação de serotonina selectivos, bloqueadores do canal de sódio, simpatolíticos e suas combinações. São bem conhecidos vários exemplos de tais agentes terapêuticos na técnica e são aqui descritos exemplos. Por combinação do composto cristalino da invenção com um agente secundário, pode ser alcançada uma terapia tripla, i. e., actividade inibidora da recaptação de serotonina, actividade inibidora da recaptação de norepinefrina e actividade associada com o agente secundário (e. g., actividade antidepressiva), 36 utilizando apenas dois componentes activos. Uma vez que as composições farmacêuticas contendo dois componentes activos são tipicamente mais fáceis de formular do que as formulações contendo três componentes activos, tais composições de dois componentes proporcionam uma vantagem significativa sobre as composições contendo três componentes activos. Consequentemente, ainda noutro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica compreende o composto cristalino da invenção, um segundo agente activo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Terceiro, quarto, etc., agentes activos podem também estar incluídos na composição. Na terapia de combinação, a quantidade do composto da invenção que é administrada, bem como a quantidade de agentes secundários, pode ser inferior à quantidade tipicamente administrada em monoterapia. 0 composto cristalino da invenção pode ser quer misturado fisicamente com o segundo agente activo para formar uma composição contendo ambos os agentes; ou cada agente pode estar presente em composições separadas e distintas que são administradas ao doente, simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o composto cristalino da invenção pode ser combinado com um segundo agente activo, utilizando processos e equipamento convencionais para formar uma combinação de agentes activos compreendendo o composto cristalino da invenção e um segundo agente activo. Adicionalmente, os agentes activos podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica, compreendendo o composto cristalino da invenção, um segundo agente activo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta forma de realização, os componentes da composição são tipicamente misturados ou envolvidos para criar uma mistura física. A mistura física é, 37 depois, administrada numa quantidade terapeuticamente eficaz, utilizando qualquer uma das vias aqui descritas.
Alternativamente, os agentes activos podem permanecer separados e distintos antes da administração ao doente. Nesta forma de realização, os agentes não são misturados fisicamente, em conjunto, antes da administração, mas são administrados simultaneamente ou em tempos separados como composições separadas. Tais composições podem ser embaladas separadamente ou podem ser embaladas em conjunto num kit. Quando administradas em tempos separados, o agente secundário irá, tipicamente, ser administrado em menos de 24 horas após a administração do composto da invenção, variando em qualquer lugar em simultâneo com a administração do composto da invenção até cerca de 24 horas após-dose. Isto é também referido como administração sequencial. Assim, o composto cristalino da invenção pode ser administrado oralmente, em simultâneo ou sequencialmente com outro agente activo, utilizando dois comprimidos, com um comprimido de cada agente activo, em que sequencial pode significar ser administrado imediatamente após administração do composto da invenção, ou algum tempo predeterminado mais tarde (e. g., uma hora mais tarde ou três horas mais tarde). Alternativamente, a combinação pode ser administrada através de diferentes vias de administração, i. e., uma oralmente e outra por inalação.
Numa forma de realização, o kit compreende uma primeira forma de dosagem compreendendo o composto cristalino da invenção e, pelo menos, uma forma de dosagem adicional compreendendo um ou mais dos agentes secundários aqui apresentados, em quantidades suficientes para levar a cabo os métodos os métodos da invenção. A primeira forma de dosagem e a segunda (ou 38 compreendem uma terceira) forma de dosagem, em conjunto, quantidade terapeuticamente eficaz de agentes activos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou patologia médica num doente. 0(s) ou os agentes secundários, quando incluídos, estão presentes numa quantidade terapeuticamente eficaz, i. e., são tipicamente administrados numa quantidade que produz um efeito terapeuticamente benéfico quando co-administrado com o composto cristalino da invenção. 0 agente secundário pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisómero opticamente puro e aí pode diante. Assim, os agentes secundários listados abaixo têm a intenção de incluir todas as formas e estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados utilizando processos e reagentes convencionais.
Os agentes anti-Alzheimer representativos incluem, mas não estão limitados a: donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, selegilina, tacrina e suas combinações.
Os anticonvulsivos representativos (antiepilépticos) incluem, mas não estão limitados a: acetazolamida, albutoína, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, beclamida, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, diazepam, dimetadiona, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, lorazepam, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metsuximida, midazolam, nitrazepam, oxazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, feneturida, fenobarbital, fensuximida, fenitoina, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, valproato de sódio, sultiame, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido 39 valpróico, valpromida, vigabatrina, zonisamida e suas combinações. Numa forma de realização particular, o anticonvulsivo é seleccionado de carbamazepina, gabapentina, pregabalina e suas combinações.
Os antidepressivos representativos incluem, mas não estão limitados a: adinazolam, amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina (e. g., cloridrato de dotiepina, imipramina, lofepramina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxiena, zimelidina e suas combinações.
Os agentes anti-Parkinsonianos representativos incluem, mas não estão limitados a: amantadina, apomorfina, benztropina, bromocriptina, carbidopa, difenidramina, entacapona, levodopa, pergolide, pramipexole, ropinirole, selegilina, tolcapone, tri-hexifenidil e suas combinações.
Os inibidores duplos da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI) representativos incluem, mas não estão limitados a: bicifadina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran, nefazodona, venlafaxina e suas combinações.
Os agentes anti-inflamatórios não esteróides representativos (NSAID) incluem, mas não estão limitados a: acemetacina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, amiprilose, amoxiprina, anirolac, apazone, azapropazone, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilon, broperamole, ácido buclóxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, ácido flufenâmico, flufenisal, fluprofeno, 40 flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lofemizole, lornoxicam, meclofenamato, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenâmico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac e suas combinações. Numa forma de realização particular, o NSAID é seleccionado de etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam e suas combinações. Numa forma de realização particular, o NSAID é seleccionado a partir de ibuprofeno, indometacina, nabumetona, naproxeno (por exemplo, naproxeno sódico) e suas combinações.
Os relaxantes musculares representativos incluem, mas não estão limitados a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol e suas combinações.
Os inibidores da recaptação da norepinefrina representativos incluem, mas não estão limitados a: atomoxetina, bupropriona e o metabolito de bupropriona hidroxibupropriona, maprotilina, reboxetina (por exemplo, (S,S)-reboxetina) , viloxazina e suas combinações. Numa forma de realização particular, o inibidor de recaptação de norepinefrina é seleccionado de atomoxetina, reboxetina e suas combinações.
Os agonistas opióides representativos (analgésicos opióides) e antagonistas incluem, mas não estão limitados a: buprenorfina, 41 butorfanol, codeína, di-hidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol e suas combinações. Em certas formas de realização, o agonista opióide é seleccionado de codeína, di-hidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol e suas combinações.
Os inibidores da recaptação de serotonina selectivos representativos (SSRI) incluem. , mas não estão limitados a: citalopram e o metabolito de citalopram, desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (e. g., oxalato de escitalopram) , fluoxetina e o metabolito desmitilado de norfluoxetina, fluvoxamina (e. g., maleato de fluvoxamina) , paroxetina, sertralina e o metabolito da sertralina, desmetilsertralina e suas combinações. Em certas formas de realização, o SSRI é seleccionado de citalopram, paroxetina, sertralina e suas combinações.
Os bloqueadores do canal de sódio representativos incluem, mas não estão limitados a: carbamazepina, fosfenitoina, lamotrignina, lidocaína, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoína e suas combinações.
Os simpatoliticos representativos incluem, mas não estão limitados a: atenolol, clonidina, doxazosina, guanetidina, guanfacina, modafinil, fentolamina, prazosina, reserpina, tolazolina (e. g., cloridrato de tolazolina), tamsulosina e suas combinações. 42
As seguintes formulações ilustram as composições farmacêuticas representativas da presente invenção:
Exemplos de Cápsulas de Gelatina Duras Para Administração
Oral 0 composto cristalino da invenção (50 g) , lactose seca por vaporização (440 g) e estearato de magnésio (10 g) são bem misturados. A composição resultante é, depois, carregada em cápsulas de gelatina dura (500 mg de composição por cápsula).
Alternativamente, o composto cristalino (20 mg) é bem misturado com amido (89 mg), celulose microcristalina (89 mg) e estearato de magnésio (2 mg) . A mistura é, depois, feita passar através de uma peneira U.S. de malha N° 45 e colocada no interior de uma cápsula de gelatina dura (200 mg de composição por cápsula) .
Exemplo de Formulação de Cápsula de Gelatina Para Administração Oral O composto cristalino da invenção (100 mg) é bem misturado com monooleato de polioxietilenossorbitano (50 mg) e amido em pó (250 mg). A mistura é, depois, carregada numa cápsula de gelatina (400 mg de composição por cápsula). (40 mg) é bem PH 103; 259,2 mg) depois, carregada
Alternadamente, o composto cristalino misturado com celulose microcristalina (Avicel e estearato de magnésio (0,8 mg). A mistura é, 43 numa cápsula de gelatina (Tamanho N° 1, Branca, Opaca) (300 mg de composição por cápsula).
Exemplo de Formulação em Comprimido Para Administração Oral O composto cristalino da invenção (10 mg), amido (45 mg) e celulose microcristalina (35 mg) são feitos passar através de uma peneira U.S. de malha N° 20 e são bem misturados. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60 °C e feitos passar através de uma peneira U.S. de malha N° 16. Uma solução de polivinilpirrolidona (4 mg como uma solução a 10% em água estéril) é misturada com carboximetilamido de sódio (4,5 mg), estearato de magnésio (0,5 mg) e talco (1 mg) e esta mistura é, depois, feita passar através de uma peneira U.S. de malha n° 16. O carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio e talco são, depois, adicionados aos grânulos. Após misturar, a mistura é compressa numa máguina de comprimidos para proporcionar um comprimido pesando 100 mg.
Alternativamente, o composto cristalino (250 mg) é bem misturado com celulose microcristalina (400 mg), dióxido de silício coloidal (10 mg) e ácido esteárico (5 mg) . A mistura é, depois, compressa para formar comprimidos (665 mg da composição por comprimido).
Alternativamente, o composto cristalino (400 mg) é bem misturado com amido de milho (50 mg), croscarmelose de sódio (25 mg), lactose (120 mg) e estearato de magnésio (5 mg) . A mistura é, depois, compressa para formar um comprimido de núcleo único (600 mg de composições por comprimido). 44
Exemplo de Formulação de Suspensão Para Administração Oral
Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma suspensão contendo 100 mg do agente activo por 10 mL de suspensão:
Ingredientes Quantidade
Composto cristalino da invenção 1, 0 g Ácido fumárico 0, 5 g Cloreto de sódio 2, 0 g Metilparabeno o, 15 g Propilparabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25 ,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12 ,8 5 g Veegum® K (silicato de alumínio e 1, 0 g magnésio) Aromatizante 0, 035 mL Corantes 0, 5 mg Água destilada q· s. para
Exemplo de Formulação Injectável para Administração Por Injecção O composto cristalino da invenção (0,2 g) é misturado com solução tampão de acetato de sódio 0,4 M (2,0 mL). O pH da solução resultante é ajustado para pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso 0, 5 N ou hidróxido de sódio aquoso 0,5 N, consoante necessário e, depois, adicionada água suficiente para injecção, para proporcionar um volume total de 20 mL. A mistura é, depois, filtrada através de um filtro estéril (0,22 micron) 45 para proporcionar uma administração por injecção. solução estéril adequada para
Exemplos de Composiçoes Para Administração Por Inalação 0 composto cristalino da invenção (0,2 mg) é micronizado e depois misturado com lactose (25 mg) . Esta mistura é, depois, carregada num cartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartucho são administrados utilizando um inalador de pó seco, por exemplo.
Alternativamente, um composto micronizado da invenção (10 g) é disperso numa solução preparada por dissolução de lecitina (0,2 g) em água desmineralizada (200 mL). A suspensão resultante é seca por vaporização e depois micronizada para formar uma composição micronizada compreendendo partículas com um diâmetro médio inferior a cerca de 1,5 ym. A composição micronizada é, depois, carregada em cartuchos de inalador dosimetrado contendo 1, 1, 1,2-tetrafluoroetano pressurizado numa quantidade suficiente para proporcionar cerca de 10 yg até cerca de 500 yg do composto da invenção, por dose, quando administrado pelo inalador.
Alternativamente, o composto cristalino (25 mg) é dissolvido em solução salina isotónica (125 mL) tamponada com citratos (pH 5) . A mistura é agitada e sonicada até o composto estar dissolvido. O pH da solução é verificado e ajustado, se necessário, para pH 5, por adição lenta de hidróxido de sódio aquoso 1 N. A solução é administrada utilizando um dispositivo nebulizador que proporciona cerca de 10 yg até cerca de 500 yg do composto cristalino por dose. 46
EXEMPLOS
As seguintes Preparações e Exemplos são proporcionados para ilustrar formas de realização especificas da invenção. Estas formas de realização especificas não têm, como intenção, limitar o âmbito da invenção de qualquer forma, a não ser que seja especificamente indicado.
As seguintes abreviaturas têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma, bem como quaisquer outras abreviaturas aqui utilizadas e não definidas têm o seu significado convencional:
AcOH BSA DCM DIAD DIPEA DMEM DMSO EDTA EtOAc EtOH FBS hDAT HEPES hNET hSERT 5-HT IPA ácido acético albumina de soro bovino diclorometano (i. e., cloreto de metileno) azodicarboxilato de diisopropilo N,N diisopropiletilamina Meio Eagle Modificado por Dulbecco dimetilsulfóxido ácido etilenodiaminotetraacético acetato de etilo etanol soro fetálico de bovino transportador humano da dopamina ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinoetanossulfónico transportador humano de norepinefrina transportador humano de serotonina 5-hidroxitriptamina álcool isopropílico 47 IPAc
MeCN
MeOH acetato isopropílico acetonitrilo (CH3CN) metanol
NA
PBS PPh3
TFA
THF noradrenalina solução salina tamponada com fosfatos trifenilfosfina ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano
TsCl cloreto de p-toluenossulfonilo ou cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo
Quaisquer outras abreviaturas aqui utilizadas mas não definidas têm os seus significados convencionais geralmente aceites. Salvo indicação em contrário, todos os materiais, tais como reagentes, materiais de partida e solventes, foram adquiridos de fornecedores comerciais (tais como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haên e semelhantes) e foram utilizados sem qualquer purificação adicional.
Preparação 1 Éster t-Butílico do Ácido 4-(2-Metanossulfoniloximetilfenil)piperidina-l-carboxílico
O O o 48 0 éster t-butílico do ácido 4-(2-carboxifenil)piperidina-1-carboxílico (5,0 g, 160 mmol, 1,0 eq.) e THF (100 mL, 1,0 mol) foram combinados à temperatura ambiente sob azoto. Foi
adicionado, gota a gota, complexo de Borano-THF 1,0 M em THF (32,7 mL, 32,7 mmol, 2,0 eq.), durante 10 minutos (5 °C exotérmica, evolução do gás) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, depois, aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e a reacção foi atenuada lentamente com MeOH (30 mL) (exotérmica moderada, evolução significativa do gás), depois, concentrada por evaporação rotativa. O material foi submetido a azeotropia com MeOH (2 x 50 mL). o produto em bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL, 1 mol), lavado com NaHC03 (50 mL) , depois, saturado com NaCl aquoso (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o éster t-butilico do ácido 4-(2-hidroxometilfenil)piperidina-l-carboxilico (4,4 g) como um óleo amarelo claro, limpido, que solidificou após repouso. O éster t-butilico do ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidina-l-carboxilico (50,0 g, 172 mmol, 1,0 eq. ) foi dissolvido em DCM (500 mL, 8000 mmol). A mistura foi arrefecida para 0 °C sob azoto e foi adicionado metanossulfónico anidro (44,8 g, 257 mmol, 1,5 eq.) numa porção. 0 DIPEA (47,8 mL, 274 mmol, 1,6 eq.) foi adicionado, gota a gota, durante 5 minutos e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 90 minutos. Foi adicionada água (400 mL, 20 mol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (300 mL) , seca sob Na2S04 e o solvente removido para proporcionar o composto do titulo (70 g) 49 como um óleo espesso, que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) 7,37-7, 43 (m, 3H) , 7,31 (d, \—1 7, 22 (m, 2H) , 5,38 (s, 2H), 4,28 (m, 2H) , 2,92-3,10 (m, \—1 2,92 (s, 3H) , 2,80-2,92 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 4H), 1,51 (s, 9H) . EXEMPLO 1
Sal de Cloridrato Cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina
0 éster t-butilico do ácido 4-(2-metanossulfoniloximetilfenil)piperidina-l-carboxílico (27,0 g, 60,6 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em MeCN (540 mL) e adicionado a K2CO3 (25 g, 180 mmol, 3,0 eq. ) e 2,4,6-trifluorofenol (13,5 g, 90,9 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada vigorosamente, a 50 °C, durante 6 horas, removido do calor e agitado de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (700 mL) e água (700 mL) . As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com NaOH 1,0 M em água (2 x 400 mL) e NaCl aquoso saturado (1 x 400 mL), depois, seca sobre Na2S04 e o solvente removido para proporcionar o éster t-butílico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)-fenil]piperidina-l-carboxílico 50 em bruto (25,0 g). O produto em bruto foi combinado com corridas de escala menor durante um total de 30 g e purificado por cromatografia (EtOAc em hexanos 0-10%), para proporcionar o éster t-butilico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluoro-fenoximetil)fenil]piperidina-l-carboxílico (22,0 g). O éter t-butílico (22,0 g, 31,3 mmol, 1,0 eq.) foi combinado com HC1 1,25 M em EtOH (250 mL, 310 mmol, 10,0 eq.) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, depois, armazenada a -10 °C durante, aproximadamente, 48 horas. A maior parte do solvente foi removida por evaporação rotativa. À suspensão espessa resultante foi adicionado EtOAc (80 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O primeiro lote foi isolado por filtração e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (20 mL) e seco para proporcionar o composto do titulo como um sal de cloridrato (8,5 g, >99% de pureza) sólido branco. A HPLC do filtrado mostrou -25% de área de produto. Para o segundo lote, o solvente foi removido por evaporação rotativa e o sólido resultante (-10 g) foi suspenso em EtOAc (40 mL) , inicialmente à temperatura ambiente, depois, a 60 °C e, depois, de novo, à temperatura ambiente, para proporcionar o composto do titulo como um sal de cloridrato (1,7 g, >99% de pureza).
Dois lotes de sal de cloridrato (18,5 g, 51,7 mmol) foram combinados com EtOAc (75 mL, 770 mmol). A suspensão de fluxo livre, mas espessa, resultante, foi aquecida, a 65 °C, durante 30 minutos, arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada. O frasco e o bolo filtrado foram lavados com EtOAc (20 mL) e os sólidos secos sob vácuo elevado, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, para proporcionar o sal de cloridrato cristalino (18,2 g, 99,3% de pureza). 51
Foi observada uma boa cristalinidade por XRPD. Verificou-se que a LC-MS (2 mg em 2 mL de 1:1 MeCN:HCl aq 1 M; Sistema de LC/MS API 150 EX) era consistente com a estructura. Verificou-se que a RMN (DMSO-d6, Varian VnmrJ 400) era consistente com a estructura e a forma de sal. EXEMPLO 2
Sal de Cloridrato Cristalino de 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina O cloreto de acetilo (83,5 mL, 1170 mmol) foi lentamente adicionado a EtOH (140 mL, 2,4 mol). Foi adicionado éster t-butilico do ácido 4-[2-(2, 4, β-trifluorofeno- ximetil)fenil]piperidina-l-carboxilico (55,0 g, 117 mmol) dissolvido em EtOH (100 mL, 2,0 mol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 6 horas. A maioria do solvente foi removida por evaporação rotativa. À suspensão espessa resultante foi adicionado EtOAc (300 mL), seguido por remoção parcial do solvente para -100 mL. Foi adicionado EtOAc fresco (200 mL) e a suspensão resultante foi agitada, durante 1 hora, filtrada e seca para proporcionar um sal de cloridrato (28,0 g, -99% de pureza). O filtrado foi concentrado numa pasta espessa e foi adicionado IPAc (100 mL) , agitado durante 1 hora, filtrado e seco para proporcionar, depois, 5,0 g de sal de cloridrato (-99% de pureza).
Dois lotes de sal de cloridrato (83,0 g, 230 mmol, -99% de pureza) foram combinados com EtOAc (250 mL, 2,6 mol). A suspensão resultante foi aquecida a 70 °C e, depois, lentamente arrefecida para a temperatura ambiente, seguido por agitação de 52 um dia para o outro. A suspensão de fluxo livre resultante foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (50 mL) , depois seco com vácuo elevado durante, aproximadamente, 48 horas para proporcionar um sal de cloridrato cristalino (81,0 g, >99% de pureza) . Verificou-se que a RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 400 Hz) era consistente com a estructura e a forma de sal do Exemplo 1. O sal de cloridrato cristalino (50,0 g, 1,40 mol, >99% de pureza) foi dissolvido em IPA (250 mL, 3,3 mol) e a suspensão resultante foi aquecida para 75 °C. Foi adicionada água (25 mL, 1,4 mol) . Foi observada a dissolução completa em 5 minutos e a temperatura interna da solução foi de 65 °C. A solução foi arrefecida lentamente para a temperatura ambiente e, depois, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos sob ar durante 2 horas para proporcionar um produto semi-seco. Os sólidos foram, depois, secos sob vácuo elevado à temperatura ambiente durante, aproximadamente, 48 horas, para proporcionar o sal de cloridrato cristalino do título (44,1 g, 99,5% de pureza). O material exibiu boa cristalinidade por XRPD e DSC. EXEMPLO 3
Sal de Cloridrato Cristalino de 4-[2-(2,4, 6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina O sal de cloridrato cristalino do título (151,1 g, 99,5% de pureza) foi também preparado de um modo semelhante utilizando 175,0 g de sal de cloridrato e 10 volumes de água em IPA a 5% (total de 90 mL de água e 1,8 L de IPA). 53 EXEMPLO 4
Difracçao em Pó de Raio-X
Os padrões de difracção de pó de raio-X foram obtidos com um difractómetro de PXRD Rigaku Miniflex utilizando radiação de Cu Ka (30,0 kV, 15,0 mA) . A análise foi efectuada com o goniómetro a correr num modo de varrimento continuo de 2o (2Θ) por min com um tamanho de passo de 0,03°, durante uma gama de 2 a 40 0 em ângulo dois-teta. As amostras foram preparadas em suportes de amostras de quartzo como uma camada fina de material em pó. O instrumento foi calibrado com um padrão de metal de silício, dentro de ±0,02° ângulo dois-teta. É apresentado na FIG. 1 um padrão de PXRD representativo do sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2. As amostras foram moídas à mão antes de serem testadas, de modo a reduzir as interferências do tamanho de partícula nas intensidades relativas.
Os vários picos de difracção em pó intensos e a linha de base, relativamente plana, representados na FIG. 1, indicam, fortemente, que o sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2 possui boa cristalinidade.
Os padrões de difracção em pó de raio-X foram também obtidos para o sal de cloridrato cristalino do Exemplo 1 e verificou-se que eram consistentes com os do sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2. 54 EXEMPLO 5
Análise Térmica A calorimetria de varrimento diferencial (DSC) foi efectuada utilizando um instrumento Modelo TA módulo Q-100 com um controlador Thermal Analyst. Os dados foram recolhidos e analisados utilizando o software TA Instruments Thermal Solutions. Uma amostra de 2,8 mg do sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2 foi pesada com precisão, num recipiente de alumínio coberto. Após um período de equilíbrio isotérmico de 5 minutos a 22 °C, a amostra foi aquecida utilizando uma rampa de aquecimento linear de 10 °C/min, de 22 °C a 250 °C. É apresentado na FIG. 2 um termógrafo de DSC representativo. A termografia de DSC demonstra que o composto cristalino da invenção tem uma excelente estabilidade térmica, com um ponto de fusão de cerca de 196,9 °C e nenhuma decomposição térmica abaixo dos 200,0 °C. É apresentado na FIG. 2 um sinal de TGA representativo e indica que a amostra da forma cristalina do Exemplo 2 perdeu uma pequena quantidade (cerca de 0,5%) de peso, desde a temperatura ambiente até a 150,0 °C, o que mostrou consistência com a perda de humidade residual ou solvente.
Um termograma de DSC e sinal de TGA foram também obtidos para o sal de cloridrato cristalino do Exemplo 1 e verificou-se que eram consistentes com os do sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2. 55 EXEMPLO 6
Avaliaçao da Absorção Dinâmica de Humidade
Foi efectuada uma avaliação de absorção dinâmica de humidade (DMS) (também conhecido como um perfil de absorção-desabsorção de humidade) para o sal de cloridrato cristalino do Exemplo 2 utilizando uma microbalança atmosférica VTI, sistema SGA-100 (VTI Corp., Hialeah, FL 33016). Foi utilizado um tamanho de amostra de, aproximadamente, 7,3 mg e a humidade foi estabelecida no valor ambiente no inicio da análise. A análise de DMS consistiu de uma taxa de varrimento de 5% de humidade relativa/passo durante a gama de humidade completa de 2% de humidade relativa para 90% de humidade relativa. A corrida de DMS foi efectuada isotermicamente a 25 °C. É apresentado um perfil de DMS representativo na FIG. 3. 0 perfil de DMS demonstrou que o composto cristalino da invenção tem um perfil de absorção/desabsorção reversível com uma higroscopicidade insignificante. O composto cristalino tem um pequeno ganho de peso quando é exposto a uma gama de humidade ampla de 2% de humidade relativa até 90% de humidade relativa e inferior a cerca de 2,0% em ganho de peso quando exposto a mais de 90% de humidade relativa, o que indica que a forma cristalina possui apenas um risco mínimo de higroscopicidade em condições de ambiente. 56 EXEMPLO 7
Avaliação da Estabilidade do Estado Sólido
Foi iniciado um estudo de estabilidade do estado sólido com um lote representativo do sal de cloridrato cristalino de 4-[2-(2, 4, β-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina a condições de armazenamento em vidro de -20 °C, 5 °C, 25 °C/60% de humidade relativa (recipiente aberto) e 40 °C/75% de humidade relativa (recipientes aberto e fechado). Após 28 dias de armazenamento, para as amostras mantidas sob todas as condições, não houve nenhuma alteração detectável na pureza quimica, na pureza quiral, perfis de PXRD, DSC e TGA. EXEMPLO 8
Análise da Estrutura de raio-X de um cristal único de sal de HC1 de 4-[2-(2,4,6-Trifluorofenoximetil)fenil]piperidina
Um sal de cloridrato cristalino (105,0 mg, >99% de pureza) foi preparado a partir de EtOAc, como descrito no Exemplo 2. O sal de cloridrato cristalino foi depois combinado com 5 mL de uma solução de IPA/água (10% de água) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente (cerca de 23 °C) até a maioria do material estar dissolvido na solução. A solução foi, depois, colocada num prato de aquecimento que foi pré-aquecido a 60 °C. Após 5 minutos, a solução tornou-se límpida indicando que não exista nenhum resíduo sólido na solução de amostra aquecida. O dispositivo de aquecimento foi, depois, desligado (tempo total de aquecimento de cerca de 10 minutos). A solução foi deixada em repouso durante mais de duas horas, para permitir que a solução 57 atingisse a temperatura ambiente lentamente, altura em que a solução ficou branca e turva. A solução foi, depois, arrefecida a 4 °C. Após cerca de 7 dias, foram observados cristais grandes. Os cristais foram, depois, isolados e secos A estrutura de cristal foi determinada com um Difractómetro de raio-X de cristal unico (Difractómetro Nonius Kappa-CCD equipado com Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler utilizando radiação MoKoí) . 0 tamanho de fatia do cristal foi de 0,45 x 0,25 x 0,20 mm. Um cristal grande foi cortado ao longo da dimensão cristalográfica para obter o tamanho de cristal apropriado para análise (FIG. 5) . Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 294 °K e 120 °K. O cristal exibiu uma simetria monoclinica (P2i/grupo espacial C) , com os seguintes parâmetros de célula unitária:
Eixo (Ã):a = 11,631, b = 7,057, c = 42,532 Ângulo (°):B = 104,595, A = C = 90 V(Á3) : 3378, 4
Densidade calculada (g/cm3): 1,430 Reflecção N°: 20143
Verificou-se que os cristais consistiam de catião 4-[2-(2,4,β-trifluorofenoximetil)-fenil]piperidina, anião cloreto e moléculas de água. Em cada unidade celular, havia 2,56 de moléculas de água associadas com oito pares de moléculas de fármaco (oito catiões de 58 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina e oito aniões cloreto), i. e., havia, aproximadamente, uma molécula de água por cada três pares de moléculas de fármaco, em que cada par de moléculas de fármaco consistia de: um catião de 4-[2-(2,4,β-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina e um anião cloreto. Assim, numa forma de realização da invenção, cerca de 0,32 moles de água estão presentes por cada mole do sal de cloridrato de 4-[2-(2,4,β-trifluorofenoximetil)-fenil]piperidina; a fórmula para tal cristal pode ser escrita como: 1 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidina. 1 HC1. 0,32 H20. O cristal formou-se à volta da molécula de água e o conteúdo em água foi determinado a partir do factor de ocupação da água na célula unitária. O factor de ocupação da água foi calculado utilizando os parâmetros de movimento térmico dos átomos e factores estruturais observados no global.
Ensaio 1
Ensaios de Ligação de hSERT, hNET e hDAT
Os ensaios de ligação de radioligando de membrana foram utilizados para medir a inibição competitiva do ligando marcado (3H-citalopram ou 3H-nisoxetina ou 3H-WIN35428) , liga-se a membranas preparadas a partir de células expressando o transportador recombinante humano respectivo (hSERT ou hNET ou hDAT), de modo a determinar os valores de ρΚ2 dos compostos de teste nos transportadores. 59
Preparação de Membranas A Partir de Células Expressando hSERT, hNET ou hDAT
As linhas celulares derivadas de rim embriónico humano recombinante (HEK-293), estavelmente transfectadas com hSERT ou hNET, respectivamente, foram crescidas em meio DMEM suplementado com FBS a 10% dialisado (para hSERT) ou FBS (para hNET), penicilina a 100 yg/mL, estreptomicina a 100 yg/mL, L-glutamina 2 mM e 250 yg/mL do antibiótico aminoglicósido G418 numa incubadora humidificada com 5% de CO2 a 37 °C. Quando as culturas atingiram os 80% de confluência, as células foram lavadas exaustivamente em PBS (sem Ca2+ e Mg2+) e elevadas com EDTA 5 mM em PBS. As células foram sedimentadas por centrifugação, ressupensas em tampão de lise (Tris 10 mM-HCl, pH 7,5 contendo EDTA 1 mM), homogeneizadas, sedimentadas por centrifugação, depois resussuspensas em Tris 50 mM-HCl, pH 7,5 e sacarose a 10% a 4 °C. A concentração proteica da suspensão membranar foi determinada utilizando um kit de Ensaio Proteico da Bio-Rad Bradford. As membranas foram lisadas por congelação e armazenadas a -80 °C. As membranas de ovário de hamster Chinês expressando hDAT (CHO-DAT) foram adquiridas de PerkinElmer e armazenadas a -80 °C.
Ensaios de Ligação
Os ensaios de ligação foram efectuados numa placa de ensaio de 96 poços, num volume total de 200 yL de tampão de ensaio (Tris 50 mM-HCl, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4) com 0,5, 1 e 3 yg de proteína membranar para SERT, NET e DAT, respectivamente. Foram realizados estudos de ligação de saturação, para determinar os valores de Kd de radioligando para 60 0 3H-citalopram, 3H-nisoxetina ou 3H-WIN35428, respectivamente, utilizando 12 concentrações de radioligando diferentes variando de 0,005-10 nM (3H-citalopram); 0,01-20 nM (3H-nisoxetina) e 0,2-50 nM (3H-WIN35428). Foram efectuados ensaios de deslocamento para a determinação dos valores de pKi dos compostos de teste, com 3H-citalopram 1,0 nM, 3H-nisoxetina 1,0 nM ou 3H-WIN35428 3,0 nM a 11 concentrações diferentes do composto de teste, variando de 10 pM a 100 μΜ.
As soluções de stock (10 mM em DMSO) do composto de teste foram preparadas e preparadas diluições em série utilizando Tampão de Diluição (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4, BSA a 0,1%, ácido ascórbico 400 μΜ) . Foi determinada a ligação de radioligando não-especifica na presença de duloxetina 1 μΜ, desipramina 1 μΜ ou GBR12909 10 μΜ (cada um em Tampão de
Diluição) para os ensaios de hSERT, hNET ou hDAT, respectivamente.
Após 60 minutos de incubação a 22 °C (ou um período suficiente para atingir o equilíbrio), as membranas foram recolhidas por filtração rápida sobre uma placa UniFilter GF/B de 96 poços, pré-tratada com polietilenoimina a 0,3% e lavada 6 vezes com 300 pL de tampão de lavagem (Tris-HCl 50 mM, NaCl a 0,9%, pH 7,5 a 4 °C) . As placas foram secas de um dia para o outro, à temperatura ambiente, foram adicionados 45 pL de
MicroScint™-20 (Perkin Elmer) e quantificada a radioactividade de ligação via espectroscopia de cintilação líquida. As curvas de inibição competitivas e isotérmicas de saturação foram analisadas utilizando o pacote de Software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Os valores de IC5o foram gerados a partir das curvas de resposta à concentração utilizando o algoritmo de Resposta à Dose Sigmoidal (declive 61 variável) em Prism GraphPad. Os valores de Kd e Bmáx para o radioligando foram gerados a partir de isotérmicas de saturação utilizando o algoritmo de Ajuste Global de Ligação de Saturação em Prism GraphPad. Os valores de pKd (logaritmo negativo decádico de Ki) para os compostos de teste foram calculados a partir dos valores de IC50 de melhor ajuste e o valor de Kd do radioligando, utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22 (23):3099-3108): K± = IC50/(1+ [L] /Kd) , em que [L] = concentração de radioligando. O composto do Exemplo 1 (sal de TFA) foi testado neste ensaio e verificou-se exibir um pKd de SERT > 7, 9 e um pKd de NET > 8,0.
Ensaio 2
Os Ensaios de Captura do Neurotransmissor hSERT, hNET e hDAT
Os ensaios de captura do neurotransmissor foram utilizados para medir a inibição competitiva da captura de 3H-serotonina (3H-5-HT), 3H-norepinefrina (3H-NE) e 3H-dopamina (3H-DA) nas células expressando o transportador respectivo (hSERT, hNET ou hDAT) de modo a determinar os valores de pIC50 dos compostos de teste nos transportadores.
Ensaios de Captura de 3H-5-HT, 3H-NE e 3H-DA
As linhas celulares derivadas de HEK-293 estavelmente transfectadas com hSERT, hNET ou hDAT, respectivamente, foram crescidas em meio DMEM, suplementado com FBS a 10% dialisado 62 (para hSERT) ou FBS (para hNET e hDAT) , penicilina a 100 pg/mL, estreptomicina a 100 pg/mL, L-glutamina 2 mM e 250 pg/mL do antibiótico aminoglicósido G418 (para hSERT e hNET) ou 800 pg/mL (para hDAT) uma incubadora humidificada com CO2 a 5% a 37 °C.
Quando as culturas atingiram uma confluência de 80%, as células foram lavadas exaustivamente em PBS (sem Ca2+ e Mg2+) e erguidas com EDTA 5 mM em PBS. As células foram recolhidas por centrifugação a 1100 rpm durante 5 minutos, lavadas uma vez por ressupensão em PBS, depois, centrifugadas. O sobrenadante foi descartado e o sedimento celular foi ressupenso por trituração ligeira em tampão de bicarbonato Krebs-Ringer à temperatura ambiente, contendo HEPES (10 mM), CaCl2 (2,2 mM) , ácido ascórbico (200 pM) e pargilina (200 pM) , pH 7,4. A concentração final das células na suspensão celular foi de 7,5 x 104 células/mL, 1,25 x 105 células/mL e 5,0 x 104 células/mL para as linhas celulares de SERT, NET e DAT, respectivamente.
Os ensaios de captura de neurotransmissor foram efectuados numa placa de ensaio de 96 poços, num volume total de 400 pL de tampão de ensaio (tampão de bicarbonato Krebs-Ringer contendo HEPES (10 mM), CaCl2 (2,2 mM) , ácido ascórbico (200 pM) e pargilina (200 pM) , pH 7,4) com 1,5 x 104 e 2,5 x 104 células, para SERT e NET, respectivamente. Os ensaios de competição para a determinação dos valores de pIC5o dos compostos de teste foram efectuados com 11 concentrações diferentes, variando de 10 pM a 100 pM. As soluções stock (10 mM em DMSO) do composto de teste foram preparadas e foram preparadas diluições em série utilizando Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7, 4, BSA a 0,1%, ácido ascórbico a 400 pM. Os compostos de teste foram incubados durante 30 minutos, a 37 °C, com as respectivas células, antes da adição do neurotransmissor com radioligando, 3H-5-HT (concentração final 20 nM) , 3H-NE (concentração final 50 63 nM) ou 3H-DA (concentração final 100 nM) . A captura do neurotransmissor não-específica foi determinada na presença de duloxetina 2,5 μΜ ou desipramina 2,5 μΜ (cada uma em Tampão de Diluição) para os ensaios de hSERT, hNET ou hDAT, respectivamente.
Após uma incubação de 10 minutos, a 37 °C, com radioligando, as células foram recolhidas por filtração rápida sobre uma placa UniFilter GF/B de 96 poços, pré-tratada com BSA a 1% e lavado 6 vezes com 650 pL de tampão de lavagem (PBS gelado) . As placas foram secas de um dia para, o outro a 37 °C, e foram adicionados 45 pL de MicroScint™-20 (Perkin Elmer) e a radioactividade incorporada foi quantificada via espectroscopia de cintilação líquida. As curvas de inibição competitiva foram analisadas utilizando um pacote de Software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Os valores de IC50 foram gerados a partir das curvas de resposta à concentração utilizando o algoritmo de Resposta à Dose Sigmoidal (declive variável) em Prism GraphPad.
Ensaio 3
Estudos de Ocupação do Transportador SERT e NET Ex Vivo
Os ensaios de ligação de radioligando e captura de neurotransmissor ex vivo foram utilizados para determinar a ocupação in vivo de SERT e NET em regiões do cérebro seleccionadas, seguido por administração in vivo (aguda ou crónica) dos compostos de teste. Após administração do composto de teste (pela via intravenosa, intraperitoneal, oral, subcutânea ou outra), à dose apropriada (0,0001 a 100 mg/kg), os 64 ratos n=4 por grupo) foram eutanasiados em pontos de tempo específicos (10 minutos a 48 horas), por decapitação e o cérebro foi dissecada em gelo. As regiões relevantes do cérebro foram dissecadas, congeladas e armazenadas a -80 °C até serem utilizadas.
Ensaios de Ligação de Radioligando SERT e NET Ex Vivo
Para os ensaios de radioligando ex vivo, as taxas iniciais de associação de radioligando selectivos de SERT (3H-citalopram) e NET- (3H-nisoxetina) com homogenatos em bruto de cérebro de rato, preparados a partir de animais tratados com veículo e composto de teste, foram monitorizadas (ver Hess et al. (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther. 310(2):488-497). Os homogenatos de tecido de cérebro em bruto foram preparados por homogeneização de pedaços de tecido congelados em 0,15 mL (por mg peso húmido) de Tris 50 mM-HCl, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, tampão a pH 7,4. Os ensaios de associação de radioligando foram efectuados numa placa de ensaio de 96 poços num volume total de 200 pL (Tris 50 mM-HCl, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, BSA a 0,025%, pH 7,4) com 650 pg de tecido em peso húmido (equivalente a 25 pg de proteína). Os homogenatos foram incubados durante mais de 5 minutos com 3H-citalopram (3 nM) e 3H-nisoxetina (5 nM) , respectivamente, antes de ter terminado o ensaio por filtração rápida sobre uma placa UniFilter GF/B de 96 poços, pré-tratada com polietilenoimina a 0,3%. Os filtros foram depois lavados 6 vezes com 300 pL de tampão de lavagem (Tris 50 mM-HCl, NaCl a 0,9%, pH 7,4 a 4 °C) . A ligação de radioligando não específica foi determinada na presença de duloxetina 1 pM ou despiramina 1 pM para o 3H-citalopram ou 3H-nisoxetina, respectivamente. As placas foram secas de um dia para o outro, à temperatura 65 ambiente, foram adicionados ~ 45 pL de MicroScint™-20 (Perkin
Elmer) e a radioactividade ligada quantificada via espectroscopia de cintilação liquida. As taxas iniciais de associação de 3H-citalopram e 3H-nisoxetina foram determinadas por regressão linear utilizando um pacote de Software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Foi determinada a taxa média de associação de radioligando aos homogenatos de tecido de cérebro de animais tratados com veiculo. A % de ocupação dos compostos de teste foi, depois, determinada utilizando a seguinte equação: % de ocupação = 100 x (l-(taxa inicial de associação para o tecido tratado com composto de teste/taxa de associação média para o tecido tratado com veículo))
Os valores de ED50 foram determinados por representação gráfica do log 10 da dose do composto de teste contra a % de ocupação. Os valores de ED50 foram gerados a partir das curvas de resposta à concentração utilizando o algoritmo de Resposta à Dose Sigmoidal (declive variável) em GraphPad Prism.
Ensaios de Captura de SERT e NET Ex Vivo
Os ensaios de captura do neurotransmissor ex vivo, nos quais a captura de 3H-5-HT or 3H-NE nos homogenatos em bruto de cérebro de rato, preparados a partir de animais tratados com veículo e composto de teste, foram utilizados para determinar a ocupação do transportador de SERT e NET in vivo (ver Wong et al.r (1993) Neuropsychophamacology 8(1):23-33). Os homogenatos de tecido de cérebro em bruto foram preparados por homogeneização de pedaços de tecido congelados em 0,5 mL (por mg de peso húmido) de tampão HEPES 10 mM a pH 7,4, contendo sacarose 0,32 M, ácido ascórbico 200 μΜ e pargilina 200 μΜ, a 22 °C. Os ensaios de captura de neurotransmissor foram efectuados numa placa Axygen de 96 poços num volume total de 350 pL de tampão de ensaio (tampão de bicarbonato Krebs-Ringer com HEPES 10 mM, CaCl2 2,2 mM, ácido ascórbico 200 μΜ e pargilina 200 μΜ, pH 7,4) com 50 pg de proteína. Os homogenatos foram incubados, durante 5 minutos, a 37 °C com 3H-5-HT (20 nM) e 3H-NE (50 nM), respectivamente, antes de ter terminado o ensaio, por filtração rápida sobre uma placa UniFilter GF/B de 96 poços, pré-tratada com BSA a 1%. As placas foram lavadas 6 vezes com 650 pL de tampão de lavagem (PBS gelado) e secas de um dia para o outro a 37 °C, antes da adição de ~ 45 pL de MicroScint™-20 (Perkin Elmer) . A radioactividade incorporada foi quantificada via espectroscopia de cintilação líquida. A captura de neurotransmissor não específica foi determinada em ensaios paralelos nos quais os homogenatos de tecido foram incubados com 3H-5-HT (20 nM) ou 3H-NE (50 nM) , durante 5 minutos, a 4 °C. ENSAIO 4
Outros Ensaios
Outros ensaios que foram utilizados para avaliar as propriedades farmacológicas dos compostos de teste incluem, mas não estão limitados a, ensaios cinéticos de ligação de ligando a frio (Motulsky and Mahan (1984) Molecular Pharmacol. 25(1):1-9) com membranas preparadas a partir de células expressando hSERT ou hNET; ensaios de ligação de radioligando de membrana convencionais utilizando radioligando, por exemplo, composto de teste tritiado; ensaios de ligação de radioligando utilizando 67 tecido nativo de, por exemplo, cérebro humano ou de roedores; ensaios de captura de neurotransmissor utilizando preparações de sinaptossoma em bruto ou puras, de cérebro de roedores. ENSAIO 5
Teste da Pata com Formalina
Os compostos são avaliados para a sua capacidade para inibir a resposta comportamental evocada por uma injecção de 50 pL de formalina (5%). Uma banda de metal é afixada na pata posterior esquerda de ratos Sprague-Dawley machos (200-250 g) e cada rato é acondicionado com a banda durante 60 minutos dentro de um cilindro de plástico (15 cm de diâmetro). Os compostos são preparados em veículos farmaceuticamente aceitáveis e administrados sistemicamente (i.p., p.o.) e tempos pré-designados antes do desafio com formalina. Os comportamentos nociceptivos espontâneos consistindo de hesitação da pata traseira injectada (ligada) são contados continuamente durante 60 minutos, utilizando um analisador de nocicepção automatizado (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA) . As propriedades antinociceptivas dos artigos de teste são determinadas por comparação do número de hesitações nos ratos tratados com veículo e composto (Yaksh et al., "An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay" (2001) J. Appl. Physiol. 90(6):2386-2402). ENSAIO 6
Modelo de Ligação do Nervo Espinal 68
Os compostos são avaliados para a sua capacidade para reverter a alodinia táctil reversa (sensibilidade aumentada a um estimulo mecânico inócuo), induzida por lesão no nervo. Os ratos Sprague-Dawley machos são preparados cirurgicamente como descrito em Kim e Chung "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentai spinal nerve ligation in the rat" (1992) Pain 50(3):355-363. A sensibilidade mecânica é determinada como a resposta a de 50% de recuo ao estímulo mecânico inócuo (Chaplan et al., "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63) antes e depois da lesão no nervo. Uma a quatro semanas após a cirurgia, os compostos são preparados em veiculos farmaceuticamente aceitáveis e administrados sistemicamente (i.p., p.o.). 0 grau de sensibilidade mecânica induzida por lesão no nervo antes e depois do tratamento serve como um índice das propriedades antinociceptivas dos compostos.
Lisboa, 21 de Novembro de 2012 69

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES de 4—[2—(2,4,6-tri-caracterizado por um compreendendo picos de 10,22±0,20, 17,1610,20 Sal de cloridrato cristalino fluorofenoximetil)fenil]-piperidina, padrão de difracção de raios-X de pó, difracção a valores 2Θ de 4,44±0,20, e 21,78±0,20.
2. Composto da Reivindicação 1, caracterizado por ter um ou mais picos de difracção adicionais nos valores 2Θ selecionados de 8,1110,20, 13,18±0,20, 16,06±0,20, 18,3810,20, 23,76+0,20, 26,32+0,20, 27,24+0,20, 29,60+0,20 e 31,94+0,20.
3. Composto da Reivindicação 1, caracterizado por um padrão de difracção de raios-X de pó no qual as posições do pico estão substancialmente de acordo com as posições do pico do padrão apresentado na FIG. 1.
4. Composto da Reivindicação 1, caracterizado por um sinal de calorimetria diferencial de varrimento que tem um ponto de fusão de cerca de 196,9 °C.
5. Composto da Reivindicação 1, caracterizado por um sinal de calorimetria diferencial de varrimento substancialmente de acordo com o apresentado na FIG. 2.
6. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e o composto cristalino de qualquer uma das Reivindicações 1 a 5. 1
7. Composição farmacêutica da Reivindicação 6, compreendendo, ainda, um agente terapêutico secundário seleccionado de agentes anti-Alzheimer, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes anti-Parkinsonianos, inibidores duplos da recaptação de serotonina-norepinefrina, agentes anti-inflamatórios, inibidores da recaptação de norepinefrina, agonistas opióides, antagonistas opióides, inibidores da recaptação de serotonina selectivos, bloqueadores do canal de sódio, simpatolíticos e suas combinações.
8. Processo para preparar o sal de cloridrato cristalino da Reivindicação 1, compreendendo o passo de: a) tratar um sal de cloridrato de 4—[2—(2,4,6— trifluorofenoximetil)fenil]piperidina com acetato de etilo e etanol, para completar a dissolução; b) arrefecer para se dar a cristalização; e c) isolar os sólidos resultantes para proporcionar o sal de cloridrato cristalino da Reivindicação 1.
9. Processo da Reivindicação 8, que compreende, também, os passos de: d) tratar o sal de cloridrato cristalino com isopropanol e água para completar a dissolução; e) arrefecer para efectuar a cristalização; e f) isolar os sólidos resultantes para proporcionar o sal de cloridrato cristalino da Reivindicação 1. 2 10. a Processo para purificar a 4-[2-(2,4,6-tri-fluorofenoximetil)fenil]piperidina, compreendendo formar o sal de cloridrato cristalino da Reinvidicação 1. 11. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização em terapia. 12. Composto como reivindicado na reivindicação 11, para utilização no tratamento de um distúrbio de dor, um distúrbio depressivo, um distúrbio afectivo, distúrbio hiperactivo com défice de atenção, um distúrbio coqnitivo, 13. 14. 15. incontinência urinaria devido crónica, obesidade e sintomas menopausa. Composto como reivindicado utilização no tratamento de um Composto como reivindicado utilização quando o distúrbio fibromialgia. Composto como reivindicado utilização no tratamento c osteoartrite. a stress, sindrome de fadiga vasomotores associados com a na reivindicação 11, para distúrbio de dor. na reivindicação 13, para de dor é dor neuropática ou na reivindicação 11, para a dor lombar crónica ou Lisboa, 21 de Novembro de 2012 3
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