SK13752001A3 - Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv - Google Patents

Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK13752001A3
SK13752001A3 SK1375-2001A SK13752001A SK13752001A3 SK 13752001 A3 SK13752001 A3 SK 13752001A3 SK 13752001 A SK13752001 A SK 13752001A SK 13752001 A3 SK13752001 A3 SK 13752001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
carboxylic acid
benzimidazole
cyclohexyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK1375-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiromasa Hashimoto
Kenji Mizutani
Atsuhito Yoshida
Original Assignee
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco, Inc. filed Critical Japan Tobacco, Inc.
Priority claimed from JP2000391904A external-priority patent/JP2001247550A/ja
Publication of SK13752001A3 publication Critical patent/SK13752001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečivá
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a jej farmaceutický prijateľnej soli užitočnej ako terapeutické činidlo pre hepatitídu C. Predložený vynález sa ďalej týka nového použitia zlúčeniny s fúzovanými kruhmi alebo jej farmaceutický prijateľnej soli užitočnej ako terapeutické činidlo pre hepatitídu C. Predložený vynález sa najmä týka terapeutického činidla pre hepatitídu C obsahujúceho novú zlúčeninu s fúzovanými kruhmi alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je účinná pre profylaxiu alebo liečbu hepatitídy C a vykazuje aktivitu proti vírusu hepatitídy C (HCV), najmä anti-HCV aktivitu založenú na inhibičnej aktivite proti RNA-dependentnej RNA polymeráze.
Doterajší stav techniky
V roku 1989 bol objavený vírus zapríčiňujúci väčšinu non-A a non-B posttransfúznych hepatitíd, ktorý bol nazvaný vírus hepatitídy C (HCV). Vedľa typu A, typu B a typu C bolo od tejto doby objavených niekoľko typov vírusov hepatitídy, pričom hepatitída spôsobená HCV sa nazýva hepatitída C. Tvrdí sa, že pacienti infikovaní HCV predstavujú niekoľko percent svetovej populácie, a infekcia HCV sa príznačne stáva chronickou.
HCV je obálkový RNA vírus, kde génom je jednovláknová plus-vláknová RNA, a patria ku génu Hepacivirus Flavivirus (viď Medzinárodná komisia taxonómie vírusov, Medzinárodná únia mikrobiologických spoločností; The International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies). Zo skupiny rovnakých vírusov hepatitídy je napríklad vírus hepatitídy B (HBV), čo je DNA vírus, eliminovaný imunitným systémom a infekcia týmto vírusom končí akútnou infekciou s výnimkou novorodencov a detí, ktoré majú doteraz nezrelú imunologickú schopnosť. Oproti tomu HCV doteraz nepoznaným mechanizmom imunitný systém hostiteľa obchádza. Po infikovaní týmto vírusom si aj dospelý jedinec so zrelým imunitným systémom často vyvinie perzistentnú infekciu.
Spojené chronické hepatitídy s perzistentnou infekciou HCV napomáha veľkou mierou k vzniku cirhózy alebo rakoviny pečene. Odstránenie tumoru operáciou veľmi nepomáha, pretože sa u pacienta často vyvinie opakujúca sa rakovina pečene kvôli následnému zápalu v častiach nepostihnutých rakovinou.
Je teda potrebné účinného spôsobu liečenia hepatitídy C. Okrem symptomatickej liečby vedúcej na potlačenie zápalu protizápalovým činidlom je veľmi žiadúce vyvinutie terapeutického činidla, ktoré redukuje HCV na nízku úroveň a zbavuje zápalu, a ktoré sa zbaví HCV.
V súčasnosti je jediným účinným spôsobom zbavenia sa HCV liečba interferónom. Interferón je však schopný zbaviť sa vírusu len u jednej tretiny pacientov. U zostávajúcich pacientov je neúčinný, alebo len dočasne účinný. Preto je teda s veľkou nádejou očakávané anti-HCV liečivo, použiteľné namiesto interferónu, alebo súbežne s interferónom.
Ribavirín (1-p-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-karboxamid) sa nedávno stal komerčne dostupným terapeutickým činidlom pre hepatitídu C, ktorý sa podáva súbežne s interferónom. Zvyšuje však účinnosť interferónu len malou mierou, a je žiadúce iné nové terapeutické činidlo pre hepatitídu C.
Tiež bol vykonaný pokus posilniť imunologickú schopnosť pacientov agonistou interferónu, agonistou interleukin-12, a tak podobne, a tak zbaviť sa vírusu, ale účinné farmaceutické činidlo doteraz nájdené nebolo. V súčasnosti najviac priťahuje pozornosť inhibícia rastu HCV, ktorá je cielená na HCV-špecifický proteín.
Gén HCV kóduje proteíny ako je serinproteáza, RNA helikáza, RNAdependentnej RNA polymeráza, a tak podobne. Tieto proteíny fungujú ako špecifický proteín potrebný na rast HCV.
Jeden zo špecifických proteínov, RNA-dependentnej RNA polymeráza (tu ďalej krátko označovaná tiež ako HCV polymeráza), je enzým potrebný na rast vírusu. Tvrdí sa, že replikácia génu HCV s plus-vláknom RNA zahrňuje syntézu komplementárneho mínus-vlákna RNA s použitím plus-vlákna RNA ako templátu, a, s použitím získaného mínus-vlákna RNA ako templátu, amplifikáciou plus-vlákna RNA. Bolo zistené, že oblasť NS5B prekurzoru proteínu kódovaného HCV, vykazuje RNA-dependentnej RNA polymerázovú aktivitu (EMBO J. 15, 12-22, 1996) a tvrdí sa, že hraje ústrednú úlohu pri replikácii génu HCV.
t
Inhibítor HCV polymerázy môže byť preto cielený na vyvinutie anti-HCV liečiva, ktorého vývoj je túžobne očakávaný. Účinný inhibítor HCV polymerázy však nebol doteraz vyvinutý, rovnako ako pri ďalších pokusoch vyvinúť anti-HCV liečivo založených na inom mechanizme pôsobenia. V súčasnej situácii žiadne farmaceutické činidlo nelieči uspokojivo hepatitídu C.
Nasleduje zverejnenie známych zlúčenín relatívne podobných zlúčenine podľa predloženého vynálezu.
Známe terapeutické činidlo pre hepatitídu C s benzimidazolovým základom je zverejnené v WO 97/36 866, japonská patentová prihláška podľa PCT odhalená pod kohyo č. 2 000-511 899 (EP 906 097) a WO 99/51 619.
WO 97/36 866 zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu D a tak podobne, a HCV helikázovú inhibičnú aktivitu zlúčenín.
Japonská patentová prihláška podľa PCT odhalené pod kohyo č. 2 000-511 899 (EP 906 097) zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu E a tak podobne, a WO 99/51 619 zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu F a tak podobne, v obidvoch je spomenutá možnosť, že tieto zlúčeniny sú účinné ako inhibítor HCV.
Tieto publikácie však nezahrňujú zlúčeninu zverejnenú v predloženom vynáleze, ani zverejnenie, ktoré by ju inšpirovalo.
H
CONH
//
Zlúčenina D
HO
Zlúčenina E
Zlúčenina F
Známe činidlo proti vírusu hepatitídy s benzimidazolovým základom je zverejnené v japonskej patentovej prihláške podľa PCT odhalené pod kohyo č. 2 000-503 017 (WO 97/25 316) a v japonskej patentovej prihláške podľa PCT odhalené pod kohyo č. 10-505 092 (WO 96/7 646).
WO 97/25 316 zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu A a tak podobne, ktorá má použitie pri liečbe vírusových infekcií. Cieľovým vírusom je DNA vírus ako je vírus hepatitídy B, a tak podobne. Táto publikácia však nezahrňuje zlúčeninu zverejnenú v predloženom vynáleze, ani popis týkajúci sa alebo svedčiaci o HCV.
Japonská patentová prihláška podľa PCT odhalené pod kohyo č. 10-505 092 zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu B a tak podobne, ktorá má použitie pri liečbe vírusových infekcií. Cieľovým vírusom je DNA vírus ako je herpesvírus a vírus hepatitídy B. Táto publikácia však nezahrňuje zlúčeninu zverejnenú v predloženom vynáleze, ani popis týkajúci sa alebo svedčiaci o HCV.
Cl
Cl
Cl
Zlúčenina A
Zlúčenina B
Benzimidazolové deriváty s antivirálnou aktivitou sú zverejnené v JP-A-331264, US 3 644 382 a US 3 778 504. WO 98/37 072 zverejňuje naviac ako inhibítor produkcie faktoru tumorovej nekrózy (TNF) a cyklický AMP, benzimidazolový derivát na použitie ako činidlo proti vírusu ľudského imunodefíciencu (HIV) a ako protizápalové činidlo. WO 98/05 327 zverejňuje benzimidazolový derivát ako inhibítor reverznej transkriptázy na použitie ako anti-HIV činidlo. J.Med.Chem. 13(4), 697-704, 1970, zverejňuje benzimidazolový derivát ako inhibítor neuraminidázy na použitie ako protichrípkové antivirálne činidlo.
Žiadna z týchto publikácií však nezahrňuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, ani popis týkajúci sa alebo svedčiaci o anti-HCV účinku.
Známe benzimidazolové deriváty majúce farmaceutické použitia iné ako antivirálne činidlá sú zverejnené v JP-A-8-501318 (US 5 824 651) a JP-A-8-134073 (US 5 563 243). Tieto publikácie zverejňujú nasledujúcu katecholdiéterovú zlúčeninu C, a tak podobne, a jej použitie ako protizápalové činidlo. Žiadna z týchto publikácií však nezahrňuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, ako mechanizmus pôsobenia zverejňuje prvá publikácia fosfodiesterázu IV a druhá zverejňuje TNF. Tieto publikácie nezahrňujú popis týkajúci sa alebo svedčiaci o anti-HCV účinku.
Japonská patentová prihláška podľa PCT odhalená pod kohyo č.2 000-159 749 (EP 882 718) zverejňuje nasledujúcu zlúčeninu G a tak podobne, a jej použitie pri liečbe bronchitídy, glomerulonefritídy, a tak podobne. Táto publikácia však nezahrňuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, ale zverejňuje len inhibičnú aktivitu fosfodiesterázy IV a hypoglykemickú aktivitu. Táto publikácia nezahrňuje popis týkajúci sa alebo svedčiaci o anti-HCV účinku.
H00C
Zlúčenina C
EtOOC
Zlúčenina G
WO 98/50 029, WO 98/50 030 a WO 98/50 031 zverejňujú benzimidazolové deriváty ako antitumorové činidlo vykazujúce aktivitu proteínizoprenyltransferázy. Aj keď táto publikácia zverejňuje široký rozsah nárokov, neobsahuje zlúčeninu analogickú so zlúčeninou podľa predloženého vynálezu ani popis týkajúci sa alebo 't svedčiaci o anti-HCV účinku.
JP-A-8-109 169 (EP 694 535) zverejňuje aplikáciu antagonistov tachykininového receptoru na liečenie zápalových chorôb, a WO 96/35 713 zverejňuje jeho aplikáciu ako promotora uvolňovania rastového hormónu na liečenie chorôb spojených s rastovým hormónom ako je osteoporóza, a tak podobne. Žiadna z týchto publikácií však nezahrňuje popis týkajúci sa alebo svedčiaci o anti-HCV účinku.
JP-A-53-14 735 zverejňuje benzimidazolový derivát vedľa jeho farmaceutického použitia ako zjasňovač, táto publikácia však neobsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.
Popis vynálezu
Na základe výsledkov predchádzajúcich štúdií sa vyjasnilo, že farmaceutické činidlo s anti-HCV aktivitou je účinné pre profylaxiu a liečbu hepatitídy C, a najmä anti-HCV činidlo inhibujúce RNA-dependentnej RNA polymerázu HCV je profylaktickým a liečebným činidlom účinným proti hepatitíde C, a profylaktickým a liečebným činidlom pre choroby spôsobené hepatitídou C.
Predložený vynález teda poskytuje farmaceutické činidlo s anti-HCV aktivitou, najmä farmaceutické činidlo inhibujúce RNA-dependentnej RNA polymerázu.
Predložený vynález obsahuje hĺbkovú štúdiu zlúčenín s anti-HCV aktivitou, najmä zlúčenín inhibujúcich RNA-dependentnej RNA polymerázu.
Predložený vynález teda poskytuje:
1) Terapeutické činidlo pre hepatitídu C, ktoré ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I
kde prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
G1 je C(-R1) alebo atóm dusíka,
G2 je C(-R2) alebo atóm dusíka,
G3 je C(-R3) alebo atóm dusíka,
G4 je C(-R4) alebo atóm dusíka,
G5, G6, G8 a G9 sú každý nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka,
G je C(-R7), atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka výhodne substituovaný R8, kde R1, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle
1) atóm vodíka,
2) C1-6 alkanoyl,
3) karboxyl,
4) kyanoskupina,
5) nitroskupina,
6) C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny A, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylové skupina, karboxyl, aminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonyl a alkylaminoskupina,
7) -COORa1, kde Ra1 je výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-i4 aryl Ci^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, Ci^ alkyl, halogénovaný Ci_6 alkyl, Ci_6 alkanoyl, -(CH2)r-COORb1, -(CH2)rCONRb1Rb2, -(CH2)rNRb1Rb2,-(CH2)r NRb1-CORb2,-(CH2)rNHSO2Rb1 ,-(CH2)rORb1 ,-(CH2)rSRb1 ,-(CH2)r S02Rb1 a -(CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 aRb2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo C1-6 alkyl a r je O alebo celé číslo 1 až 6,
8) -CONRa2Ra3, kde Ra2 a Ra3 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkoxyskupina alebo výhodne substituovaný Ci-6 alkyl (ako je definované vyššie),
9) -C(=NRa4)NH2, kde Ra4 je atóm vodíka alebo hydroxylové skupina,
10) -NHRa5, kde Ra5 je atóm vodíka, alkanoyl alebo Ci_e alkylsulfonyl,
11) -ORa6, kde Ra6 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie),
12) -SO2Ra7, kde Ra7 je hydroxylové skupina, aminoskupina, Ci_6 alkyl alebo Ci_6 alkylaminoskupina, alebo
13) -P(=O)(ORa31)2, kde Ra31 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6_i4 aryl Ci-e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a
R7 a R8 sú každý atóm vodíka alebo výhodne substituovaný Ον6 alkyl (ako je definované vyššie), kruh Cy je
1) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, C-i_6 alkyl a Ci^ alkoxyskupina,
2) C3-8 cykloalkenyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny C, alebo
3)
kde u a v sú každý nezávisle celé číslo 1 až 3, kruh A je
1) C6-i4aryl,
2) C3-8 cykloalkyl,
3) C3-8 cykloalkenyl alebo
4) heterocyklická skupina s 1 až 4 heteroatómmi vybranými z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
R5 a R6 sú každý nezávisle
1) atóm vodíka,
2) atóm halogénu,
3) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie) alebo
4) -ORa8, kde Ra8 je atóm vodíka, alkyl alebo C6-14 aryl alkyl, a
X je
1) atóm vodíka
2) atóm halogénu
3) kyanoskupina,
4) nitroskupina,
5) aminoskupina, alkanoylaminoskupina,
6) Cve alkylsulfonyl,
7) výhodne substituovaný C-i-6 alkyl (ako je definované vyššie),
8) C2-6 alkenyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
9) -COORa9, kde Ra9 je atóm vodíka alebo Ci^ alkyl,
10) -CONH-(CH2)i-Ra1°, kde Ra1° je výhodne substituovaný Ci.6 alkyl (ako je definované vyššie), Ci^ alkoxykarbonyl alebo Ci-6 alkanoylaminoskupina, a 1 je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
11) -ORa11, kde Ra11 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný C1.6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo
12)
kde kruh B je
ľ) C6-14 aryl.
2') C3-8 cykloalkyl alebo
3') heterocyklické skupina (ako je definované vyššie), každé Z je nezávisle
1ľ) skupina vybraná z nižšie uvedenej skupiny D,
2') Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
3') C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
4') C6-14 aryl Ci.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, alebo
5') heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, kde heterocyklické skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, a skupinu D tvorí
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) kyanoskupina,
d) nitroskupina,
e) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie),
f) -(CH2)t-CORa18, (ďalej v tomto texte každé t znamená nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6), kdeRa18je
1) výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie), 2) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
3) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklická skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
g) -(CH2)t-COORa19, kde Ra19 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-i4 aryl Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
h) -(CH2)t-CONRa27Ra28, kde Ra27 a Ra28 sú každý nezávisle 1) atóm vodíka,
2) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 3) Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) C6-14 aryl Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) heterocyklický Ci.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklický Cm alkyl je Cm alkyl substituovaný heterocyklickou skupinou výhodne substituovanou 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, ako je definované vyššie,
7) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo 8) C3-8 cykloalkyl Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
i) -(CH2)rC(=NRa33)NH2, kde Ra33 je atóm vodíka alebo alkyl,
j) -(CH2)t-ORa2°, kde Ra20je
1) atóm vodíka,
2) výhodne substituovaný Ci-g alkyl (ako je definované vyššie), 3) výhodne substituovaný C2.6 alkenyl (ako je definované vyššie),
4) C2.6 alkinyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
5) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
7) heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
8) heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
9) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo 10) C3_8 cykloalkyl Ci-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
k) -(CH2)t-O-(CH2)p-CORa21, kde Ra21 je C-ι-β alkylaminoskupina alebo heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a p je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
l) -(CH2)t-NRa22Ra23, kde Ra22 a Ra23 sú každý nezávisle 1) atóm vodíka,
2) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 3) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) Cô-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
5) heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
m) -(CH2)t-NRa29CO-Ra24, kde Ra29 je atóm vodíka, C1-6 alkyl alebo C1-6 alkanoyl, Ra24 je výhodne substituovaný Ci-6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
n) -(CH2)t-NHSO2-Ra25, kde Ra25 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
o) -(CH2)t-S(O)q-Ra25, kde Ra25 je definované vyššie a q je 0, 1 alebo 2, a
P) -(CH2)t-SO2-NHRa26, kde Ra26 je atóm vodíka, výhodne substituovaný Cvs alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, w je celé číslo 1 až 3 a
Y je
ľ) jednoduchá väzba,
2') Ci_6 alkylén,
3') C2-6 alkenylén,
4') -(CH2)m--O-(CH2)n-, (ďalej v tomto texte každé m a n znamenajú nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6),
5')-CO-,
6')-C02-(CH2)n7') -CONH-(CH2)n-NH8’)-NHCO2-,
9')-NHCONH10’)-0-(CH2)n-CO15
1ľ)-0-(CH2)n-012')-S0213')-(CH2)m-NRa12-(CH2)nkde Ra12je
1) atóm vodíka,
2) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 3) C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) -CORb5, kde Rb5 je atóm vodíka, výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie), Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo C6-14 aryl Ci^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) -COORb5, kde Rb5 je definované vyššie alebo 7) -SO2Rb5, kde Rb5 je definované vyššie,
14') -NRa12CO- kde Ra12 je definované vyššie,
15') -CONRa13-(CH2)n-, kde Ra13 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo Cg-u aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
16') -CONH-CHR314-, kde Ra14 je C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, 17')-O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-.
kde Ra15 a Ra16 sú každý nezávisle 1) atóm vodíka,
2) karboxyl,
3)Cr6alkyl,
4) -ORb6, kde Rb6je Ci.6 alkyl alebo C6.14 aryl Ci.6 alkyl, alebo
5) -NHRb7, kde Rb7je atóm vodíka, Ci^ alkyl, Ci_6 alkanoyl alebo C6-14 aryl C1-6 alkyloxykarbonyl, alebo Ra15 je výhodne 6)
kde n', kruh B', Z' a w sú rovnaké ako vyššie uvedené n, kruh B, Z, respektíve w a môžu byť rovnaké alebo rozdielne od svojich protikladov,
18') -(CH2)n-NRa12-CHRa15-, kde Ra12 a Ra15 sú obidva definované vyššie,
19') -NRa17SO2- kde Ra17 je atóm vodíka alebo alkyl,
20') -S(O)e-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde e je 0, 1 alebo 2, Ra15 a Ra16 sú obidva definované vyššie), alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
2) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 1), kde 1 až 4 z G1, G2, G3 a G4 G5, G6, G7, G8 a G9 je/sú atóm dusíka.
3) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 2), kde G2 je C(R2) a G6 je atóm uhlíka.
4) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 2) alebo 3), kde G5 je atóm dusíka.
5) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 1), kde vo všeobecnom vzorci I je skupina
systém fúzovaných kruhov vybraných z
6) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 5), kde vo všeobecnom vzorci I je skupina « -G* n g2' ΥΛ :3
G-.
G systém fúzovaných kruhov vybraných z
7) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 6), ktoré obsahuje ako aktívnu prísadu zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-1
kde všetky symboly sú definované v bode 1), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
8) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 6), ktoré ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-2
[1-2] kde všetky symboly sú definované v bode I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
9) Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 6), ktoré ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-3
kde všetky symboly sú definované v bode 1), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
10)Terapeutické činidlo podľa vyššie uvedeného bodu 6), ktoré ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1 -4
[1-4]
11) Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov
1) až 10), kde najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl, COORa1, -CONRa2Ra3 alebo -SO2Ra7, kde Ra1, Ra2, Ra3 a Ra7 sú definované v bode 1).
12) Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov
1) až 11), kde kruh Cy je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo tetrahydrotiopyranyl.
13) Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov
1) až 12), kde kruh A je C6-14 aryl.
14) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca li
kde skupina
kde R1, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle
1) atóm vodíka,
2) Cve alkanoyl,
3) karboxyl,
4) kyanoskupina,
5) nitroskupina,
6) Cv6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny A, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxyl, aminoskupina, Cv6 alkoxyskupina, Cve alkoxykarbonyl a alkylamínoskupina,
7) -COORa1, kde Ra1 je výhodne substituovaný Ci^ alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl Ci^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, C1-6 alkyl, halogenovaný Cve alkyl, Ο-ν6 alkanoyl, -(CH2)r COORb1,-(CH2)rCONRb1Rb2,-(CH2)rNRb1Rb2,-(CH2)rNP?1-CORb2,(CH2)NHSO2Rb1, -(CH2)rORb1,-(CH2)rSRb1, -(CH2)rSO2Rb1 a -(CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 a Rb2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo CV6 alkyl a r je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
8) -CONRa2Ra3, kde Ra2 a Ra3 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkoxyskupina alebo výhodne substituovaný Ci.6 alkyl (ako je definované vyššie),
9) -C(=NRa4)NH2, kde Ra4 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,
10) -NHRa5, kde Ra5 je atóm vodíka, alkanoyl álebo C1-6 alkylsulfonyl,
11) -ORa6, kde Ra6 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie),
12) -SO2Ra7, kde Ra7 je hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci^ alkyl alebo Ci-6 alkylaminoskupina,
13) -P(=O)(ORa31)2, kde Ra31 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl Ci^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a
R7 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie), kruh Cy' je
1) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, C^ alkyl a C1-6 alkoxyskupina alebo
2) (<Ju ý)v V kde u a v sú každý nezávisle celé číslo 1 až 3 kruh A' je skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, furyl a tienyl, R5 a R6 sú každý nezávisle
1) atóm vodíka,
2) atóm halogénu,
3) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie) alebo
4) hydroxylová skupina, kruh B je
1) C6-14aryl,
2) C3.8 cykloalkyl alebo
3) heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, každé Z je nezávisle
1) skupina vybraná z nižšie uvedenej skupiny D,
2) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
3) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
4) C6-14 aryl C1.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, alebo
5) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, kde heterocyklická skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, skupinu D tvorí
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) kyanoskupina,
d) nitroskupina,
e) výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie),
f) -(CH2)t-CORa18, (cfalej v tomto textu každé t znamená nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6), kdeRa18je
ľ) výhodne substituovaný Cj_6 alkyl (ako je definované vyššie),
2') Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
3') heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklické skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
g) -(CH2)t-COORa19, kde Ra19 je atóm vodíka, výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie) alebo Ce-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
h) -(CH2)t-CONRa27Ra28, kde Ra27 a Ra28 sú každý nezávisle 1) atóm vodíka,
2) výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie),
3) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) C6-14 aryl Cvs alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) heterocyklický C^e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklický Ci_6 alkyl je Cv6 alkyl substituovaný heterocyklickou skupinou výhodne substituovanou 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, ako je definované vyššie,
7) C3-s cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
8) C3.8 cykloalkyl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
i) -(CH2)t-C(=NRa33)NH2, kde Ra33 je atóm vodíka alebo Ci6 alkyl,
j) -(CH2)t-ORa2°, kde Ra20je
ľ) atóm vodíka,
2') výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie),
3') výhodne substituovaný C2_6 alkenyl (ako je definované vyššie),
4') C2-6 alkinyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
5') C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6') C6-14 aryl C^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
7') heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
8') heterocyklický Ci.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
9') C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
10') C3.8 cykloalkyl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
k) -(CH2)t-O-(CH2)p-CORa21, kde Ra21 je C1-6 alkylaminoskupina alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a p je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
l) -(CH2)t-NRa22Ra23, kde Ra22 a Ra23 sú každý nezávisle ľ) atóm vodíka,
2') výhodne substituovaný C-i_6 alkyl (ako je definované vyššie),
3') Ce-14 ary· výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4') Ce-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
5') heterocyklický C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
m) -(CH2)t-NRa29CO-Ra24, kde Ra29 je atóm vodíka, C1-6 alkyl alebo C^g alkanoyl, Ra24 je výhodne substituovaný C^ alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
n) -(CH2)t-NHSO2-Ra25, kde Ra25 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1.6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
o) -(CH2)t-S(O)q-Ra25, kde Ra25 je definované vyššie a q je 0,1 alebo 2, a
p) -(CH2)t-SO2-NHRa26, kde Ra26 je atóm vodíka, výhodne substituovaný Ομ6 alkyl (ako je definované vyššie), C6_-|4 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, w je celé číslo 1 až 3, a
Yje
1) jednoduchá väzba,
2) C1-6 alkylén;
3) C2-6 alkenylén,
4) -(CH2)m-O-(CH2)n-, (ďalej v tomto texte každé m a n znamenajú nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6),
5) -CO-,
6) -C02-(CH2)n7) -CONH-(CH2)n-NH8) -NHCO2-,
9) -NHCONH10) -O-(CH2)n-CO11) -O-(CH2)„-012) -SO213) -(CH2)m-NRa12-(CH2)nkdeRa12je
ľ) atóm vodíka,
2') výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie),
3') C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4') C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5') -CORb5, kde Rb5 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo Ce-14 aryl Cve alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6') -COORb5, kde Rb5 je definované vyššie, alebo 7') -SO2Rb5, kde Rb5 je definované vyššie,
14) -NRa12CO- kde Ra12 je definované vyššie,
15) -CONRa13-(CH2)n-, kde Ra13 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo Ce-14 aryl C-i-e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
16) -CONH-CHR314-, kde Ra14 je Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
17) -O-(CH2)m-CRa,5R’6-(CH2)n-, kde Ra15 a Ra16 sú každý nezávisle
ľ) atóm vodíka,
2') karboxyI,
3') Ci.e alkyl,
4’) -ORb6, kde Rb6je Ci-e alkyl alebo C6-14 aryl C1.6 alkyl, alebo
5') -NHRb7, kde Rb7je atóm vodíka, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkanoyl alebo Ce-14 aryl C1.6 alkyloxykarbonyl, alebo
Ra15 je výhodne
6')
kde n', kruh B', Z' a w sú rovnaké ako vyššie uvedené n, kruh B, Z, respektíve w a môžu byť rovnaké alebo rozdielne od svojich protikladov,
18) -(CH2)n-NRa12-CHRa15- kde Ra12 a Ra15 sú obidva definované vyššie,
19) -NRa17-SO2-, kde Ra17 je atóm vodíka alebo Ci_6 alkyl, alebo
20) -S(O)e-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde e je 0, 1 alebo 2, Ra15 a Ra16 sú obidva definované vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
15)Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 14), ktorá má všeobecný vzorec 11-1
kde sú všetky symboly definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
16)Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 14), ktorá má všeobecný vzorec II-2
[III-2] kde sú všetky symboly definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17)Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 14), ktorá má všeobecný vzorec II-3
kde sú všetky symboly definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
18) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 14), ktorá má všeobecný vzorec II-4
kde sú všetky symboly definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
19) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov
14) až 18), kde najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl, -COORa1 alebo SO2Ra7, kde Ra1 a Ra7 sú definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
20) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 19), kde najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl alebo -COORa1, kde Ra1 je definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
21) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 20), kde R2 je karboxyl a R1, R3 a R4 sú atómy vodíka, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
22) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14) až 21), kde kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo tetrahydrotiopyranyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
23) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 22), kde kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
24) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14) až 23), kde kruh A' je fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
25) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 24), kde kruh A' je fenyl alebo pyridyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 25), kde kruh A' je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14) až 26), kde Y je -(CH2)m-O-(CH2)n- -NHCO2- -CONH-CHR314-, -(CH2)m-NRa12(CH2)n-CONRa13-(CH2)n-, -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- alebo -(CH2)n-NRa12-CHRa1\ kde každý symbol je definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
28) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 27), kde Y je -(CH2)m-O-(CH2)n- alebo -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde každý symbol je definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
29) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa vyššie uvedeného bodu 28), kde Y je -(CH2)m-O-(CH2)n-, kde každý symbol je definované v bode 14), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
30) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14) až 29), kde R2 je karboxyl, R1, R3 a R4 sú atómy vodíka, kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, a kruh A' je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
31) Zlúčenina s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylát (Príklad 1), 2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 2), etyl-1-cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5karboxylát (Príklad 3), etyl-2-[4-(2-bróm-5-chiorbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 4), ety 1-1 -cykiohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 5), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 6), etyl-2-[4-(2bróm-5-methoxybenzyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 7), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylát (Príklad 8), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 9), etyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 10),
-cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 11),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 12),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxamid (Príklad 13),
2-(4-benzyloxyfenyl)-5-kyan-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 14),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxamidoxim (Príklad 15), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 16),
1- cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 17), etyl-1 -cyklohexyl-2-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 18), etyl-2-{4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 19),
2- {4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy)-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 20), etyl-1 -cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 21), etyl-2-(4-aminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 22), etyl-2-(4-benzoylaminofenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 23),
2-(4-benzoylaminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 24), etyl-1-cyk!ohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 25),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 26), etyl-2-[4-(3-acetoxyfenyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 27), etyl-1-cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenyloxy)fenyl]benzimidazol·5-karboxylát (Príklad 28), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 29),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 30),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol (Príklad 31), etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 32),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N,N-dimetylbenzimidazol-5-karboxamid (Príklad 33),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N-metoxy-N-metylbenzimidazol-5-karboxamid (Príklad 34),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-benzimidazol (Príklad 35),
5-acetyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 36),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N-(2-dimetylaminoetyl)benzimidazol-5-karboxamid dihydrochlorid (Príklad 37),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-nitrobenzimidazol (Príklad 38),
5-amino-2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol hydrochlorid (Príklad 39), 5-acetylamino-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 40),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-metansulfonylaminobenzimidazol (Príklad 41), 5-sulfamoyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 42),
2-[4-(4-terc-butylbenzyloxy)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 43),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 44),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 45),
1-cyklopentyl-2-{4-[(2-chlor-5-tienyl)metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 46),
1-cyklopentyl-2-(4-(4-trifluormetylbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 47),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 48), hydrochlorid 1-cyklopentyl-2-[4-(4-pyridylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 49),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 50),
1-cyklopentyl-2-{4-[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 51),
1-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 52 ), [2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-yl]karbonylaminooctová kyselina (Príklad 53),
1-cyklopentyl-2-[4-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 54),
1- cyklopentyl-2-[4-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 55),
2- (4-benzyloxyfenyl)-3-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 56),
2-[4-(benzensulfonylamino)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 57),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,5-dichlorfenylkarbonylamino)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 58),
1- cyklopentyl-2-{4-[(4-chlorfenyl)karbonylamino]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 59),
2- {4-[(4-terc.-butylfenyl)karbonylamino]fenyl}-1-cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 60),
2-{4-[(4-benzyloxyfenyl)karbonylamino]fenyl}-1-cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 61), trans-4-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1yl]cyklohexán-1-ol (Príklad 62), trans-1 -[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4-metoxycyklohexán (Príklad 63),
2-(4-benzyloxyfenyí)-1-cyklopentyl-5-karboxymetylbenzimidazol (Príklad 64),
2-[1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 65),
2-[(4-cyklohexylfenyl)karbonylamino]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 66),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,5-dichlorbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 67),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyí]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 68),
1-cyklopentyl-2-[4-(fenylkarbamoylamino)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 69),
1-cyklopentyl-2-[4-(difenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 70),
1- cyklopentyl-2-(4-fenetyloxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 71), trans-1-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4-terc.-butylcyklohexán (Príklad 72),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-karboxymetoxybenzimidaz.ol (Príklad 73),
2-(4-benzylaminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 74),
2-[4-(N-benzensulfonyl-N-metylamino)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 75),
2-[4-(N-benzyi-N-metylamino)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 76),
1- cyklohexyl-2-(4-fenetylfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 77),
2- (1-benzyl-4-piperidyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 78),
2-( 1 -benzoyl-4-piperidyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 79),
1-cyklopentyl-2-[1 -(p-toluénsulfonyl)-4-piperidyl]benzimidazol-5-k.arboxylová kyselina (Príklad 80),
1-cyklohexyl-2-[4-(3,5-dichlorbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 81),
1-cyklohexyl-2-[4-(difenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 82),
1- cyklohexyl-2-[4-(3,5-di-terc.-butylbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 83),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -(4-metylcyklohexyl)benzimidazol-5-karbo>7lová kyselina 1 ' t (Príklad 84),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(2-naftyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 85),
1-cyklohexyl-2-[4-(1 -naftyl)metoxyfenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 86),
1- cyklohexyl-2-[4-(dibenzylamino)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 87),
2- [4-(2-bifenylylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 88),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 89),
1- cyklohexyl-2-[4-(dibenzylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 90),
2- (4-benzoylmetoxyfenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 91), dihydrochlorid 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 92),
1-cyklohexyl-2-[4-(3,3-difenylpropyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 93),
1- cyklohexyl-2-[4-(3-chlor-6-feny!benzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 94),
2- (4-benzyloxypiperidíno)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 95),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(fenoxy)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 96),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 97),
1- cyklohexyl-2-[4-(5-fenylpentyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 98),
2- (3-benzyloxy-5-izoxazolyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 99),
2-(2-benzyloxy-5-pyridyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 100),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 101),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-(4,4-dimetylcyklohexyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 102),
-cyklohexyl-2-{4-[2-( 1 -naftyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 103),
2-[4-(2-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 104),
2-[4-(3-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 105),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-hydroxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 106),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 107),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-metoxyfenoxy)fenyt]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 108),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 109),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-propoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 110),
-cyklohexyl-2-[4-(3-propoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 111),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(3-metyl-2-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 112),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-metyl-2-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 113),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-izopentyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 114),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-izopentyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 115),
1-cy klohexy l-2-{4-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepín 5yl) etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 116),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 117),
2- {4-(bis(4-chlorfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 118),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 119), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(2-metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 120),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(3-metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 121),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -cykloheptylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 122),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-fenetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 123),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 124),
1- cyklohexyl-2-[4-(2,2-difenyletoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 125),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-(3-cyklohexenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 126), cis-1 -[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4-fluorcyklohexán (Príklad 127),
1- cyklohexyl-2-[4-(2-fenoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 128),
-cyklohexyl-2-[4-(3-fenoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 129),
2- {4-[(2R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenyletoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 130),
1- cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 131),
2- [4-(4-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 132),
2-{4-[bis(4-metylfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 133),
2-{4-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 134),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-metoxybenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 135),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-hydroxybenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 136),
1- cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-metylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 137),
2- {4-[2-(2-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 138),
2-{4-[2-(3-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 139),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-karboxymetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 140),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-karboxymetyloxyfenoxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 141),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metylfenyl)benzyloxy]fenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 142),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metoxyfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 143),
1- cyklohexyl-2-[2-metyl-4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 144),
2- {4-[2-(4-terc.-butylfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 145),
1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-(3-chlór-6-fenylbenzyloxy)fenyl}-benzimídazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 146),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3,5-dichlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 147),
2- {4-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 148), 2-{4-(4-benzyloxyfenoxy)-2-chlorfenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 149),
2-{4-(4-benzyloxyfenoxy)-2-trifluormetylfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 150),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(2-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 151),
2- {4-[(2R)-2-amino-2-fenyletoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 152),
2-[4-(2-bifenylyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 153),
2-[4-(3-bifenylyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 154),
2-{4-[2-{(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 155),
2-{4-[3-{(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 156),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 157),
2- {4-[2-(2-bifenylyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 158),
2-[4-(2-bifenylylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 159), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-piperidylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 160), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-piperidylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 161),
2-{4-[(2R)-2-acetylamino-2-fenyletoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 162),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-metyl-3-pentenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 163),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-metyl-3-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 164), hydrochlorid 2-{4-[{(2S)-1 -benzyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 165),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metyltiofenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 166),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metansulfonylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 167),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(2-tienyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 168),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzÍmidazoí-5-karboxylová kyselina (Príklad 169),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3-pyridyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 170),
1- cyklohexyl-2-{4-[6-(4-fluorfenyl)benzyloxy-3-chlór]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 171),
2- [4-(4-benzyloxyfenoxy)-3-fluorfenyl]-1 -cyklohexyl-benzirnidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 172),
2-[4-(2-bróm-5-chlorbenzyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 173),
2-{4-[2-fluór-3-chlór-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 174),
2-{4-[2-{(1-acetyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 175),
2-{4-[3-{(1-acetyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 176),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-propinyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 177),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-(3-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 178),
2- (4-benzyloxy-2-metoxyfenyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 179),
2-[4-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 180),
1-cyklohexyl-2-[4-(karboxydifenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 181),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-nitrobenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 182),
2- {4-[3-acetylamino-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 183),
1-cyklohexyl-2-{4-[5-chlór-2-(4-karboxyfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 184),
2-{4-[{(2S)-1-benzyloxykarbonyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 185),
1-cyklohexyl-2-{2-chlór-4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 186),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 187),
1-cyklohexyl-2-{4-[5-fluór-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 188),
1-cyklohexyl-2-{4-[6-(4-chlorfenyl)-3-karboxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 189),
1-cyklohexyl-2-{4-[6-(4-chlorfenyl)-3-karbamoylbenzyloxy]fenýl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 190),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(dimetylkarbamoylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 191),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(piperidínokarbonylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzÍmidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 192),
2- {4-[ {(2S)-1 -benzensu lfonyl-2-pyrrol idinyl} metoxy]fenyl} -cyklohexylbenzimidazol 5-karboxylová kyselina (Príklad 193),
2-{4-[{(2S)-1-benzoyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 194),
1-cyklohexyl-2-{4-[5-chlór-2-(4-karbamoylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 195),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(dÍmetylkarbamoylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 196),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(piperidínokarbonylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 197),
-cyklohexyl-2-{4-[3-{(1 -metansulfonyM-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 198),
1-cyklohexyl-2-{4-[{5-(4-chlorfenyl)-2-metyl-4-oxazolyl}-metoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 199), 1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3 chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 200),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 201),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-fluorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 202),
1- cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 203), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1-fenyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 204),
2- {4- [{(2S)-1-(4-acetylaminofenyl)-2-pyrrolidínyl}metoxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 205),
1- cyklohexyl-2-{4-[{5-(4-chlorfenyl)-2-metyl-4-tiazolyl}metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 206),
2- {4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 207),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-3-nitrobenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 208),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-tetrahydropyranyloxy)fenoxy]fenyl} benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 209),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-trifluormetylbenzyloxy)fenoxy]fenyl) benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 210),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-{(1-metyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 211),
2- {4-[3-(4-terc.-butylbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 212),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 213),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-pyridyl)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 214),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 215),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 216),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl} metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 217),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-chlorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 218),
1-cyklohexyl-2-{4-[1-(4-chlorbenzyl)-3-piperidyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 219),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2-metyl-4-tiazolyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 220),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 221),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3,5-dichlorfenyl)fenoxy]fenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 222),
1-cyklohexyl-2-{4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidyloxy]fenyl)-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 223),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorbenzyloxy)piperidíno]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 224),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-4-karbamoylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 225),
1-cyklohexyl-2-{4-[4-(4-chlorbenzyloxy)piperidíno]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 226),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2-chlór-4-pyridyl)metoxy}fenoxy)fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 227),
1-cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1-(4-dimetylkarbamoylfenyl)-2-pyrrolidinyl}-metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 228),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-etoxykarbonylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 229),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-trifluormetylfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 230),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-dimetylkarbamoylfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 231),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetyikarbamoylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 232), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-chlorfenyl)-2-metyl-5-pyrimidinyl}metoxy]fenyl} -benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 233), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[{2-(4-chlorfenyl)-3-pyridyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 234),
1-cyklohexyl-2-{4-[{3- (4-chlorfenyl)-2-pyridyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 235), trifl uoracetát 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-4-metylamino-1,3,5-triazi n-6-yloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 236),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-4-(5-tetrazolyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 237),
2- [4-(4-benzyloxy-6-pyrimidinyíoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzirrtidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 238),
1-cyklohexyl-2-{4-[4-(4-pyridylmetoxy)-6-pyrimidinyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 239),
1- cyklohexyl-2-{4-[4-(3-chlorfenyl)-6-pyrimidinyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 240), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metoxybenzyloxy]fenyl)-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 241), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chiorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 242), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-ylmetoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 243), metyl-2-[4-(2-bróm-5-terc.-butoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol5-karboxylát (Príklad 244), metyl-2-{4-[5-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 245), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-karboxybenzyloxy]fenyl)-benzimidazol-5-karboxylát hydrochlorid (Príklad 246), metyl-1-cyklohexy 1-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbarnoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 247), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 248),
2- {4-[3-(terc.-butylsulfamoyl)-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 249), trifluoracetát 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-sulfamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 250), hydrochlorid 2-(4-benzyloxycyklohexyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 251),
2-[2-(2-bifenylyloxymetyl)-5-tienyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 252),
2- [2-(2-bífenylyloxymetyl)-5-furyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 253),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxymetyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 254), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-karboxyfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 255),
1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[4-fluór-2-(3-fluorbenzoyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 256),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5sulfonová kyselina (Príklad 257),
3- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (Príklad 258), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-5-(4-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 259), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karboxy-5-(4-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 260),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (Príklad 261), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karbamoyl-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 262),
1- cyklohexyl-2-{4-[{2-(4-karboxyfenyl)-3-pyridyl}metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 263),
2- {4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(4-tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 264), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 265), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 266), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4-metyltiofenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 267), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy]-2-fluorfenyl}-benzirnidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 268), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetylkarbamoylbenzyloxy]45
-2-fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 269), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karbamoyl-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fluorfenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 270), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4metansulfonylfenyl)benzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 271), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(3-pyridyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 272),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4-dimetylkarbamoylfenyl)benzyloxy]-fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 273),
2- (4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-!-(! -oxo-4-tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 274),
2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1 -(1,1 -dioxo-4-tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 275),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(4-tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 276),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(1-oxo-4~tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 277),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(1,1-dioxo-4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 278), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetylsulfamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 279), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyi)-5-metansulfonylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 280), metyl-1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-karboxy-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát hydrochlorid (Príklad 281), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetylaminobenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 282), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metansulfonylaminobenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 283), hydrochlorid l-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dietylkarbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 284), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-izopropylkarbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 285), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-piperidínokarbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 286), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(1pyrrolidinyl)karbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 287), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(2-hydroxyetyl)karbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 288), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(4-hydroxypiperidíno)karbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 289), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-morfolinokarbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 290), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-tiomorfolinokarbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 291), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[3-(karboxymetylkarbamoyl)-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 292),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-{4-(2-karboxyetyl)fenyl}-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 293), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-hydroxymetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 294), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metoxymetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 295),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(3-karboxyfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 296),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metyltiobenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 297),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylsulfmylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 298), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-(2-(4-chlorfenyl)-5-kyanbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 299),
2- {4-[bis(3-pyridyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 300),
2-{4-[bis(4-dimetylkarbamoylfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 301),
1-cyklohexyl-2-{4-(2-tienyl-3-tienylmetoxy]-2-fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylát sodný (Príklad 302), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]-2fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 303),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]-2-fluorfenyl}benzimidazol-5-karboxylát sodný (Príklad 304),
1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-karboxy-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 305),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-karboxyfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 306),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-karbamoylfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 307),
2- {4-[5-amino-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 308), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(4-chlorfenyl)-2-metoxybenzylsulfmyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 309), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(4-chlorfenyl)-2-metoxybenzylsulfonyl]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 310), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyltio]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 311),
2-{4-[bis(4-karboxyfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 312),
1-cyklohexyl 2-[4-(fenyl-3-pyridylmetoxy)-2-fluorfenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 313), metyl-1-cyklohexyl-2“{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(metylkarbamoyl)benzyloxy]-fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 314), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-chlór-2-(4-pyridyl)benzyloxy]-fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 315), hydrochlorid 2-{4-[5-(benzylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 316), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-2-(4chlorfenyl)benzyloxy]-2-fIuorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 317), dihydrochlorid 1-cyklohexyI-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(4-pyridylmetylkarbamoyl)48 benzyloxyjfenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 318), hydrochlorid 2-{4-[5-(N-benzyl-N-metylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)-benzyloxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 319), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-IH-indol-5karboxylát (Príklad 501),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metóxybenzyloxy]fenyl}-1H-indol-5-karboxylová kyselina (Príklad 502),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-IH-indol-5-karboxylová kyselina (Príklad 503), etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[ 1 ,2-a]pyridín-7-karboxylát (Príklad 601),
2- (4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[ 1,2-a]pyridín-7-karboxylová kyselina (Príklad 602), a
3- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karboxylová kyselina (Príklad 701), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
32) Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
33) Inhibítor vírusovej polymerázy hepatitídy C obsahujúcej zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
34) Protivírusové činidlo proti hepatitíde C obsahujúcej zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
35) Terapeutické činidlo pre hepatitídu C obsahujúcu zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov 14 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
36) Spôsob liečenia hepatitídy C, ktorý zahrňuje podávanie efektívneho množstva zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
37) Spôsob inhibície vírusovej polymerázy hepatitídy C, ktorý zahrňuje podávanie efektívneho množstva zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
38) Použitie zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického činidla na liečenie hepatitídy C.
39) Použitie zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu inhibítora vírusovej polymerázy hepatitídy C.
40) Farmaceutický prípravok na liečenie hepatitídy C, ktorý obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
41) Farmaceutický prípravok pre inhibíciu vírusovej polymerázy hepatitídy C, ktorý obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
42) Komerčné balenie obsahujúce farmaceutický prípravok podľa vyššie uvedeného bodu 40 a príbalový leták, kde sa uvádza, že sa farmaceutický prípravok môže alebo má použiť na liečenie hepatitídy C.
43) Komerčné balenie obsahujúce farmaceutický prípravok podľa vyššie uvedeného bodu 41 a príbalový leták, kde sa uvádza, že sa farmaceutický prípravok môže alebo má použiť pre inhibíciu vírusovej polymerázy hepatitídy C.
Nasledujúce definície substituentov a skupín použitých v predloženom vynáleze.
Atóm halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Obzvlášť výhodným atómom halogénu je atóm fluóru v R5, R5, R6, R6, skupine A a skupine C, a atóm fluóru alebo atóm chlóru v X, Z, Z', skupine B a skupine D.
Ci^ alkyl je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 6 atómmi uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, terc.-pentyl, hexyl, a tak podobne.
Výhodný je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka, najmä výhodný je metyl v Ra7, Ra8, Ra9· Ra15, Ra16, Ra17, Ra29, Ra33, Rb6 a Rb7 a metyl alebo terc.-butyl v Rb1, Rb2 , skupine B a skupine C.
Halogénovaný alkyl je vyššie definovaný alkyl až na to, že je substituovaný vyššie definovaným atómom halogénu. Výhodný je halogénovaný alkyl, kde alkylovou skupinou je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú fluormetyl, difluormetyl, trifluórmetyl, brommetyl, chlormetyl, 1,2-dichlormetyl, 2,2-dichlormetyl, 2,2,2-trifluormetyl, a tak podobne.
Obzvlášť výhodný halogénovaný alkyl je trifluórmetyl v skupine B.
Ci_6 alkylén je alkylén s priamym reťazcom s 1 až 6 atómmi uhlíka, napríklad metylén, etylén, trimetylén, tetrametylén, pentametylén alebo hexametylén.
C-i^ alkylén je výhodne metylén alebo etylén v Y.
C1.6 alkenylén je alkenylén s priamym reťazcom s 2 až 6 atómmi uhlíka, napríklad vinylén, propenylén, 1-butenylén, 1,3-butadienylén, a tak podobne.
C2-6 alkenylén je výhodne vinylén v Y.
C1-6 alkoxyskupina je alkoxyskupina, kde alkylovou skupinou je vyššie definovaný C1-6 alkyl. Výhodná je alkoxyskupina, ktorej alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxy-skupinu, izopropyloxyskupinu, butoxyskupinu, izobutyloxyskupinu, terc.-butyloxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, a tak podobne.
Obzvlášť výhodná Cm alkoxyskupina je metoxyskupina v Ra2, Ra3, skupine A a skupine C.
Cm alkanoyl je alkylkarbonyl, kde alkylovou skupinou je vyššie definovaný Cm alkyl.
Výhodný je alkanoyl, ktorého alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pivaloyl, a tak podobne.
Obzvlášť výhodný Cm alkanoyl je acetyl v R1, R2, R3, R4, Ra5, Ra29, Rb7 a skupine B .
Cm alkoxykarbonyl je alkyloxykarbonyl, kde alkoxyskupinou je vyššie definovaná Cm alkoxy skupina. Výhodný je alkoxykarbonyl, ktorého alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutyloxykarbonyl, terc.-butyloxy-karbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, a tak podobne.
Obzvlášť výhodným Cm alkoxykarbonylom je metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl v Ra1° a skupina A.
Cm alkylaminoskupina je alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, kde alkylovou skupinou je vyššie definovaný Cm alkyl. Výhodná je alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, ktorej alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, terc.-butylaminoskupinu, pentylaminoskupinu, hexylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, metyletylaminoskupinu, N-izopropyl-N-izobutylaminoskupinu, a tak podobne.
Obzvlášť výhodná C1-6 alkylaminoskupina je metylaminoskupina v Ra7, a obzvlášť výhodná dimetylaminoskupina v Ra21 a skupina A.
C1-6 alkanoylaminoskupina je alkylkarbonylaminoskupina, kde alkanoylovou skupinou je vyššie definovaný Ci-β'alkanoýl. Výhodná je alkylkarbonylaminoskupina, ktorej alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú acetylamíno skupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, izobutyrylaminoskupinu, pivaloylamino-skupinu, a tak podobne.
Obzvlášť výhodná alkanoylaminoskupina je acetylaminoskupina v X a Ra1°
C1-6 alkylsulfonyl je alkylsulfonyl, kde alkylovou skupinou je vyššie definovaný Ci-6 alkyl. Výhodný je alkylsulfonyl, ktorého alkylová skupina je alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, butylsulfonyl, izobutylsulfonyl, terc.butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, a tak podobne.
Obzvlášť výhodný C1-6 alkylsulfonyl je metylsulfonyl v X a Ra5.
C6-14 aryl je aromatický uhľovodík s 6 až 14 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú fenyl, naftyl, antryl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, fenantryl, a tak podobne.
Ce-14 aryl je výhodne fenyl alebo naftyl, najmä výhodne fenyl na kruhu A, kruhu A', na kruhu B a kruhu B'.
C3-8 cykloalkyl je nasýtený cykloalkyl s 3 až 8, výhodne 5 až 7 atómmi uhlíka. Príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Najmä výhodný C3-e cykloalkyl je cyklohexyl na kruhu A, kruhu A', kruhu B a kruhu B'.
C3-8 cykloalkenyl je cykloalkenyl s 3 až 8, výhodne 5 až 7 atómmi uhlíka, ä má najmenej jednu, výhodne 1 až 2 dvojité väzby. Príklady zahrňujú cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, 2,4-cyklohexadien-1-yl,
2.5- cyklohexadien-1-yl, cykloheptenyl a cyklooktenyl, a tak podobne, ale nezahrňujú aryl (napr. fenyl) alebo celkom nasýtený cykloalkyl.
Výhodný C3-8 cykloalkenyl je cyklohexenyl na kruhu A a kruhu A'.
Heterocyklická skupina má, ako atómy tvoriace kruh, okrem atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómm(i) vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, a zahrňuje nasýtené a nenasýtené kruhy, monocyklické kruhy a fúzované kruhy, kde počet atómov tvoriacich kruh je 3 až 14.
Heterocyklická skupina zahrňuje monocyklické kruhy ako je napríklad pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, a tak podobne.
Heterocyklická skupina zahrňuje fúzované kruhy ako je napríklad chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, a tak podobne.
Výhodná je heterocyklická skupina tvorená 5-člennou alebo 6-člennou monocyklickou skupinou. Príklady zahrňujú pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,
1.3.5- triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, a tak podobne.
Heterocyklická skupina je výhodne pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl, čo je aromatická skupina, a najmä výhodný je pyridyl na kruhu A a kruhu A’.
Heterocyklická skupina je najmä výhodne pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl alebo tiadiazolyl, což je aromatická skupina, na kruhu B a na kruhu B'. Výhodnejší je pyridyl alebo tiazolyl, najvýhodnejší je tiazolyl.
Ce-14 arylCi-6 alkyl je arylalkyl, kde alkylovou skupinou je vyššie definované C1-6 alkyl a arylovou skupinou je vyššie definovaný C6-i4aryl. Výhodný je arylalkyl, ktorého alkylová skupina je alkyl s priamym reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka, a arylová skupina je fenyl. Príklady zahrňujú benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 2fenylpropyl, 4-fenylbutyl, a tak podobne.
Najmä výhodný Ce-14 arylCi-6 alkyl je benzyl v Ra8 a Rb6.
Ce-14 arylCi-6 alkyloxykarbonyl je arylalkyloxykarbonyl, kde Ce-14 arylCi-e alkylovou skupinou je vyššie definovaný C6-14 arylCi-6 alkyl. Výhodný je arylalkyloxykarbonyl, ktorého alkylová skupina je alkyl s priamym reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka, a arylová skupina je fenyl. Príklady zahrňujú benzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl, 3-fenylpropyloxykarbonyl, 2-fenylpropyloxykarbonyl, 4fenylbutyloxykarbonyl, a tak podobne.
Najmä výhodný Ce-14 arylCi-e alkyloxykarbonyl je benzyloxykarbonyl v Rb7.
Výhodne substituovaný C1-6 alkyl je vyššie definovaný Ci-e alkyl, výhodne alkyl s priamym alebo vetveným reťazcom s 1 až 4 atómmi uhlíka, ktorý je výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi a zahrňuje nesubstituovaný alkyl. Substituenty sú vybrané z vyššie definovaných atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylu, aminoskupiny, vyššie definovanej C1-6 alkoxyskupiny, vyššie definovaného Ci-6 alkoxykarbonylu a vyššie definovanej C1-6 alkylaminoskupiny. Príklady výhodne substituovaného C1.6 alkylu zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, terc.-pentyl, neopentyl, 1-etylpropyl, hexyl, trifluormetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1hydroxy-1-metyletyl, karboxylmetyl, 2-karboxyletyl, metoxymetyl, etoxykarbonylmetyl, 2-etoxykarbonyletyl, 2-dimetylaminoetyl, a tak podobne.
Výhodne je substituovaný C1-6 alkyl metyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, karboxylmetyl alebo 2-dimetylaminoetyl v R1, R2, R3 a R4, metyl alebo trifluormetyl v R5, R5', R6 a R6', metyl v R7, R8, Ra18, Ra24, Ra25, Ra31 a Rb5, metyl alebo etyl v Ra1 a Ra19, metyl, karboxylmetyl alebo 2-dimetylaminoetyl v R£l2 a Ra3, metyl alebo karboxylmetyl v Ra6, metyl, etyl, izopropyl, butyl alebo trifluormetyl v X, metyl, etyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.-butyl, izopentyl, neopentyl, 1-etylpropyl alebo karboxylmetyl v Ra1°, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, trifluormetyl, 2hydroxyetyl alebo karboxylmetyl v Ra11, metyl alebo 4-hydroxybutyl v Ra12, metyl, etyl, izopropyl, butyl, 2-hydroxyetyl, 4-hydroxybutyl, etoxykarbonylmetyl, 2(etoxykarbonyl)etyl alebo 2-dimetylaminoetyl v Ra13, metyl, propyl, butyl, izopentyl, trifluormetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl alebo karboxymetyl v Ra20, metyl alebo etyl v Ra22 a Ra23, metyl alebo terc.-butyl v Ra26, metyl, etyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl alebo karboxylmetyl v Ra27 a Ra28, a metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, trifluormetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 2-karboxyletyl, metoxymetyl alebo etoxykarbonylmetyl v Z, Z' a skupine D.
Najmä výhodný je trifluormetyl v R5, R5, R6 a R6, metyl alebo terc.-butyl v Ra26, metyl, terc.-butyl, trifluormetyl alebo hydroxymetyl v Z, Z' a skupine D, a metyl na iných substituentoch.
Výhodne substituovaný C2-6 alkenyl má priamy alebo vetvený alkenylový reťazec s 2 až 6 atómmi uhlíka výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný alkenyl.
Substituentmi sú vyberané z vyššie definovaného atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylu, aminoskupiny, vyššie definovanej C1-6 alkoxyskupiny, vyššie definovaného C1-6 alkoxykarbonylu a vyššie definovanej C1-6 alkylaminoskupiny. Príklady výhodne substituovaného C2-6 alkenylu zahrňujú vinyl, allyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-izopentenyl, 3izohexenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 2-karboxyletenyl, a tak podobne.
Výhodne substituovaný C2-6 alkenyl je výhodne 2-karboxyletenyl v X, a výhodne 2-izopentenyl, 3-izohexenyl alebo 4-metyl-3-pentenyl v Ra20.
Výhodne substituovaný C2-6 alkinyl má priamy alebo vetvený alkinylový retezec s 2 až 6 atómmi uhlíka výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný alkinyl. Substituentý sú vyberané z vyššie definovaného atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylu, aminoskupiny, vyššie definovanej C1-6 alkoxyskupiny, vyššie definovaného C1-6 alkoxykarbonylu a vyššie definovanej C1-6 alkylaminoskupiny. Príklady zahrňujú etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3-butinyl, a tak podobne.
Výhodne substituovaný C2-6 alkinyl je výhodne 2-propinyl v Ra20.
C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B je vyššie definovaný C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný aryl. Substltuenty sú vyberané z vyššie definovaného atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, vyššie definovaného C1-6 alkylu, vyššie definovaného halogénovaného C1-6 alkylu, vyššie definovaného C1-6 alkanoylu, (CH2)rCOORb1, -(CH2)r-CONRb1Rb2, -(CH2)r-NRb1Rb2, (CH2)-NRb1-CORb2, -(CH2)NHS02Rb1, -(CH2)rORb1, -(CH2)-SRb1, -(CH2)r-SO2Rb1 a (CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 a Rb2 sú obidva nezávisle atóm vodíka alebo vyššie definovaný C1-6 alkyl, a r je 0 alebo celé číslo 1 až 6.
Príklady zahrňujú fenyl, naftyl, antryl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, fenantryl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chIorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,5dichlorfenyl, pentafluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 4trifluormetylfenyl, 4-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 4-acetylfenyl, 4-karboxylfenyl, 4karbamoylfenyl, 4-aminofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-acetylaminofenyl, 4(metylsulfonylamino)fenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl, 4-metyltiofenyl, 4metylsulfonylfenyl, 4-aminosulfonylfenyl, 3-nitro-4-metoxyfenyl a 4-nitro-3-metoxy fenyl.
Arylová skupina je výhodne fenyl, skupina B je výhodne vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný C1-6 alkyl, vyššie definovaný halogénovaný C1-6 alkyl alebo -(CH2)r-ORb1. Príklady skupiny B zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, metyl, terc.-butyl, trifluormetyl a metoxyskupinu. Najmä výhodný je atóm fluóru alebo atóm chlóru.
C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B je výhodne fenyl, 4-terc.-butylfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-metoxyfenyl alebo
4-trifluormetylfenyl v Ra12, Ra27 a Ra28, fenyl v Ra14, Ra22, Ra23, Ra26 a Rb5, fenyl alebo
3-fluorfenyl v Ra18, fenyl alebo 2,4-dichlorfenyl v Ra2°, fenyl, 4chlorfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-nitro-4-metoxyfenyl alebo 4-nitro-3metoxyfenyl v Ra24, a fenyl alebo 4-metylfenyl v Ra25.
V iných substituentoch je najmä výhodný fenyl.
Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D je vyššie definovaný C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný aryl. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny D (substituenty uvedené pod a) až p)).
Príklady skupiny D tu zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, trifluormetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, metoxymetyl, 2-karboxyletyl, metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonyl-metyl, acetyl, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karbamoyl, metylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, (2-hydroxyetyl)-aminokarbonyl, (karboxylmetyl)aminokarbonyl, hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propyloxyskupinu, izopropyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu, 2-izopentenyl-oxyskupinu, 3izohexenyloxyskupinu, 4-metyl-3-pentenyloxyskupinu, 2-propinyloxyskupinu, hydroxymetyloxyskupinu, karboxylmetyloxyskupinu, (dimetylaminokarbonyl)metyloxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, metylsulfonylaminoskupinu, metyltioskupinu, metylsulfonyl, metyl-sulfinyl, aminosulfonyl, metylaminosulfonyl a dimetylaminosulfonyl.
Príklady Ce-14 arylu výhodne substituovaného 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D, zahrňujú fenyl, naftyl, antryl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, fenantryl, 358 fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 4bromfenyl, 4-nitro-fenyl, pentafluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 2trifluormetylfenyl, 4-trifluormetyl-fenyl, 4-(hydroxymetyl)fenyl, 4-(metoxymetyl)fenyl, 4(2-karboxyletyl)fenyl, 3-karboxyl-fenyl, 4-karboxylfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-metyltio-fenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl, 4metylsulfonylfenyl, 4-acetylaminofenyl, 4-kyano-fenyl, 4-acetylfenyl, 4-aminofenyl, 4dimetylaminofenyl, 4-(metylsulfonylamino)fenyl, 4-metylsulfinylfenyl, 4aminosulfonylfenyl a 3-nitro-4-metoxyfenyl a 4-nitro-3-metoxyfenyl. Na Z a Z' je arylová skupina výhodne fenyl, a skupina D je tu výhodne vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný výhodne substituovaný C 1-6 alkyl, -(CH2)t-COORa19, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)t-ORa2° -(CH2)t-NRa29CORa24-, (CH2)t-S(O)q-Ra25 alebo -(CH2)t-SO2-NHRa26
Príklady Ce-14 arylu výhodne substituovaného 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D, výhodne zahrňujú fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4chlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4-metylfenyl, 4-terc.-butylfenyl,
2-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-(hydroxymetyl)fenyl, 4-(metoxymetyl)fenyl,
4-(2-karboxyletyl)-fenyl, 3-karboxylfenyl, 4-karboxylfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl, 4metylsulfonylfenyl, 4-acetyl-aminofenyl, 4-metylsulfinylfenyl a 4-aminosulfonylfenyl.
Najmä výhodný je vyššie definovaný atóm halogénu, vyššie definovaný substituovaný Ci_6 alkyl, -(CH2)t-COORa19, -(CH2),-CONRa27Ra28, -(CH2),-ORa20 alebo -(CH2)t-S(O)q-Ra25, čo je najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupina, metyl, terc.-butyl, karboxyl, trifluórmetyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, 2-karboxyletyl, metoxyskupina, karbamoyl, metyltioskupina, dimetylaminokarbonyl, metylsulfonýl alebo acetylaminoskupina. Výhodnejšie to je atóm fluóru, atóm chlóru, metyl, terc.butyl, karboxyl, metoxyskupina, karbamoyl, metyltioskupina, dimetylaminokarbonyl, metylsulfonyl alebo acetylaminoskupina, najvýhodnejší je atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B je vyššie definovaná heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovanú heterocyklickú skupinu. Substituenty sú vyberané z vyššie definovaného atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, vyššie definovaného C1-6 alkylu, vyššie definovaného halogénovaného C1-6 alkylu, vyššie definovaného Cv6 alkanoylu, -(CH2)rCOORb1, (CH2)r-CONRb1Rb2, (CH2)r NRb1Rb2, -(CH2)rNRb1-CORb2, -(CH2)r-NHSO2Rb1, -(CH2)rORb1, -(CH2)r-SRb1, (CH2)rSO2Rb1 a -(CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 a Rb2 sú obidva nezávisle atóm vodíka alebo vyššie definovaný C1-6 alkyl, a r je 0 alebo celé číslo 1 až 6.
Príklady zahrňujú 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-fluorpyridín-4-yl, 3chlorpyridín-4-yl, 4-chlorpyridín-3-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, furyl, oxazolyl, 2-metyl-oxazol-4-yl, izoxazolyl, tiazolyl, 2-metyltiazol-4-yl, 2,5-dimetyltiazol4-yl, 2,4-dimetyl-tiazol-5-yl, izotiazolyl, tiadíazolyl, pyrroľinyl, pyrrolidinyl, 3hydroxypyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, 3-hydroxypiperidíno, 4hydroxypiperidíno, 3,4-dihydroxypiperidíno, 4-metoxypiperidíno, 4-karboxypiperídino, 4-(hydroxymetyl)piperidíno, 2-oxopiperidíno, 4-oxopiperidíno, 2,2,6,6tetrametylpiperidíno, 2,2,6,6-tetrametyl-4-hydroxypiperidíno, N-metylpiperidín-4-yl, N(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl, N-acetylpiperidín-4-yl, N-rnetylsulfonylpiperidín4-yl, piperazinyl, 4-metylsulfonylpiperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1-oxotiomorfolin4-yl, 1,1-dioxotiomorfolin-4-yl, tetrahydropyranyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, a tak podobne.
Heterocyklická skupina je výhodne heterocyklická skupina tvorená 5-člennou alebo 6-člennou monocyklickou skupinou. Príklady zahrňujú pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadíazolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl, a skupina B je tu výhodne vyššie definovaný atóm halogénu, vyššie definovaný Ci-β alkyl, vyššie definovaný halogénovaný C1-6 alkyl, vyššie definovaný Ci-e alkanoyl, -(CH2)r-COORb1 -(CH2)r-CONRb1Rb2 alebo -(CH2)rORb1.
Príklady heterocyklickej skupiny výhodne substituovanej 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B výhodne zahrňujú piperidíno, 4-hydroxypiperidíno, 160 piperazinyl, 1-(metyl-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1-pyrrolidinyl, morfolino, 4-tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridyl a tiazolyl. Najmä výhodný je piperidíno, 4hydroxypiperidíno, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, morfolino alebo 4-tiomorfolinyl v Ra18, tetrahydropyranyl alebo 4-hydroxypiperidíno v Ra20, piperidíno v Ra21, pyridyl v Ra24 a Ra25, pyridyl alebo tiazolyl v Ra26 a v Ra27 a Ra28, to je 1-(metylsulfoňyl)piperidín-4-yl,
3- hydroxypyrrolidinyl, 3-hydroxypiperidíno, 4-hydroxypiperidíno, 3,4dihydroxypiperidíno, 4-metoxypiperidíno, 4-karboxypiperidíno, 4-(hydroxymetyl)piperidíno, 2-oxopiperidíno, 4-oxopiperidíno, 2,2,6,6-tetrametylpiperidíno, 2,2,616-tetrametyl-4-hydroxypiperidíno, 4-metylsulfonylpiperazinyl, 1 -oxotiomorfolin4- yl alebo 1,1-dioxotiomorfolin-4-yl.
Heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D je vyššie definovaná heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovanú heterocyklickú skupinu. Substituenty sú vyberané zo substituentu z vyššie uvedenej skupiny D (substituenty uvedené pod a) až p)).
Príklady zo skupiny D tu zahrňujú substituenty uvedené pre Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D.
Príklady heterocyklickej skupiny výhodne substituované 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D zahrňujú 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-fluorpyridín-4-yl, 3chlorpyridín-4-yl, 4-chlorpyridín-3-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, furyl, oxazolyl, 2-metyloxazol-4-yl, izoxazolyl, tiazolyl, 2-metyltiazol-4-yl, 2,5-dimetyltiazol4-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pýrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, N-metyl-piperidín-4-yl, N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl, N-acetylpiperidín-4-yl, N-metyl-sulfonylpiperidín-4-yl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalyl, ftalazinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolyl, indolinyl, benzimidazolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, a tak podobne.
Heterocyklická skupina môže byť najviac substituovaná v polohe 3-, 4-, 5alebo 6-2-pyridylu, v polohe 2-, 4-, 5- alebo 6- 3-pyridylu, v polohe 2-, 3-, 5- alebo 661
4-pyridínylu, v polohe 3-, 4- alebo 5- 2-tienylu, alebo v polohe 2-, 4- alebo 5- 3tienylu, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, nitroskupinou, metylom, terc.-butylom, karboxylom, trifluormetylom, hydroxymetylom, metoxymetylom, 2karboxyletylom, metoxyskupinou, karbamoylom, metyltioskupinou, dimetylaminokarbonylom, metylsulfonylom alebo acetylaminoskupinou.
V Z a Z', je heterocyklická skupina výhodne heterocyklická skupina tvorená 5člennou alebo 6-člennou monocyklickou skupinou. Príklady zahrňujú pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1 ,2,4triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolinyl, tiadiazolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl. Skupina D je tu výhodne vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný výhodne substituovaný Ci-6 alkyl, (CH2)t-COORa19,-(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)t-ORa2°, -(CH2)t-NRa29CO-Ra24, -(CH2)t-S(O)q-Ra25 alebo -(CH2),-SO2-NHRa26.
Príklady heterocyklickej skupiny výhodne substituovanej 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D výhodne zahrňujú piperidíno, 4-hydroxypiperidíno, 1piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, morŕolino, 4-tiomorfolinyl, 4-tetrahydropyranyl, 3-pyridyl, 2pyrimidinyl, 5-tetrazolyl, 2-tia-zolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl a 2-tienyl.
Najmä výhodný je pyridyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, tienyl alebo piperidyl.
C3.8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C je vyššie uvedený C3-8 cykloalkyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z hydroxylovej skupiny, vyššie definovaného atómu halogénu, vyššie definovaného alkylu a vyššie definovanej C1-6 alkoxyskupiny. Príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 4-fluorcyklohexyl, 2-metylcyklopentyl, 3-metyl-cyklohexyl, 4metylcyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, 3,5-dimetylcyklohexyl, 4-terc.-butylcyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 4-metoxycyklohexyl a 2,3,4,5,6pentafluorcyklohexyl.
Cykloalkylová skupina je výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl, najmä cyklohexyl.
V kruhu Cy a kruhu Cy' je C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C výhodne cyklopentyl, cyklohexyl, 4fluorcyklohexyl, 4-metylcyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, 4-terc.-buty 1 cyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl alebo 4-metoxycyklohexyl, výhodnejšie cyklopentyl alebo cyklohexyl, najmä výhodne cyklohexyl.
C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B je vyššie definované C3-e cykloalkyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny B.
Špecifické príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 4-fluorcyklohexyl, 2-metylcyklopentyl, 3-metylcyklohexyl, 4metylcyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, 3,5-dimetylcyklohexyl, 4-terc.butylcyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 4-metoxycyklohexyl a 2,3,4,5,6pentafluorcyklohexyl.
Príklady tiež zahrňujú prípady, kde cyklopentyl alebo cyklohexyl sú substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, nitroskupinou, metylom, terc.-butylom, karboxylom, trifluormetylom, hydroxymetylom, metoxymetylom, 2-karboxyletylom, metoxyskupinou, karbamoylom, metyltioskupinou, dimetylaminokarbonylom, metylsulfo-nylom alebo acetylaminoskupinou.
Výhodná cykloalkylová skupina je cyklopentyl alebo cyklohexyl. Najmä výhodný C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B je cyklohexyl alebo 4-hydroxycyklohexyl v Ra27 a Ra28
C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D je vyššie definovaný C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný cykloalkyl. Substituenty sú vyberané zo substituentov z vyššie uvedenej skupiny D (substituenty uvedené pod a) až p)).
Skupina D tu zahrňuje substituenty uvedené pre Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D.
Príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 4-fluorcyklohexyl, 2-metylcyklopentyl, 3-metylcyklohexyl, 4-metylcyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, 3,5-dimetylcyklohexyG 4-terc.-buťylcyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 4--metoxycyklohexyl a 2,3,4,5,6-pentafluorcyklohexyl.
Skupina D môže byť napríklad cyklopentyl alebo cyklohexyl substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, nitroskupinou, metylom, terc.butylom, karboxylom, trifluormetylom, hydroxymetylom, metoxymetylom, 2karboxyletylom, metoxyskupinou, karbamoylom, metyltioskupinou, dimetylaminokarbonylom, metylsulfonylom alebo acetylaminoskupinou.
Cykloalkylová skupina je výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl, a v Z a Z', to je najmä výhodný cyklohexyl.
Výhodne substituovaný Cm cykloalkenyl je vyššie definovaný C^ cykloalkenyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný substituentom/substituentmi vybranými z hydroxylovej skupiny, vyššie definovaného atómu halogénu, vyššie definovaného Ci_6 alkylu a vyššie definovanej Ci-s alkoxyskupiny. Príklady zahrňujú cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, 4-fluór-2-cyklohexenyl, 4-metyl-2-cyklohexenyl, 4metyl-3-cyklohexenyl, 2,4-cyklohexadien-1-yl, 2,5-cyklohexadienl-yl, cykloheptenyl a cyklooktenyl, a tak podobne, ale nezahrňujú aryl (napr. fenyl) alebo celkom nasýtený cykloalkyl.
Najmä výhodný substituovaný C3-8 cykloalkenyl je cyklohexenyl v kruhu Cy.
C6-14 arylCi-e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B je vyššie definovaný Ce-14 aryl C1-6 alkyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny B.
Príklady zahrňujú benzyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 2fenylpropyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,4dichlorbenzyl, 3,5-dichlorbenzyl, pentafluorbenzyl, 4-metylbenzyl, 4-terc.-buty 1 benzyl, 2-trifluormetyl-benzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-kyanobenzyl, 4acetylbenzyl, 4-karboxylbenzyl, 4-karbamoylbenzyl, 4-aminobenzyl, 4dimetylaminobenzyl, 4-acetylaminobenzyl, 4-(metyl-sulfonylamino)benzyl, 4metoxybenzyl, 3,4,5-trimetoxybenzyl, 4-metyltiobenzyl, 4-metylsulfonylbenzyl, 4aminosulfonylbenzyl, 3-nitro-4-metoxybenzyl a 4-nitro-3-metoxybenzyl·
Ce-14 arylCi-6 alkylová skupina je výhodne benzyl alebo fenetyl, najmä výhodný je benzyl. Skupina B je výhodne vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný Ci-e alkyl, vyššie definovaný halogénovaný Ci_6 alkyl alebo (CH2)rORb1. Príklady zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, metyl, terc.butyl, trifluórmetyl, metoxyskupinu alebo trifluormetyloxyskupinu, najmä výhodný je atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Špecifický Ce-14 arylCi-β alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B v Ra12 a Ra13 je výhodne benzyl, fenetyl, 3-chlorbenzyl, 4chlorbenzyl, 4-terc.-butylbenzyl alebo 3-trifluormetylbenzyl, výhodne benzyl v Ra1, Ra19, Ra27, Ra28. Ra3i θ Rbs výhocjne benzyl, fenetyl, 4-fluorbenzyl, 2-chlorbenzyl, 3chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-terc.-butylbenzyl alebo 4-trifluormetylbenzyl v Ra20, a 4chlorbenzyl, 3,5-dichlorbenzyl alebo 4-trifluormetylbenzyl v Ra22 a R323.
V iných substituentoch je najmä výhodný benzyl.
C6-14 arylCi-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D je vyššie definovaný Ce-14 arylCi-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi, a zahrňuje nesubstituovaný aryl. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny D (substituenty uvedené pod a) až p)).
Príklady skupiny D zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, trifluórmetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, metoxymetyl, 2-karboxyletyl, metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonyl-metyl, acetyl, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karbamoyl, metylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, (2-hydroxy etyl )-aminokarbonyl, (karboxylmetyl)aminokarbonyl, hydroxylovou skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, hydroxymetyloxyskupinu, karboxylmetyloxyskupinu, (dimetylaminokarbonyl) metyloxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetyl-aminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, metylsulfonylaminoskupinu, metyltioskupinu, metylsulfonyl, metylsulfmyl, amínosulfonyl, metylaminosulfonyl a dimetylaminosulfonyl.
Príklady arylC^ alkylu výhodne substituovaného 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D zahrňujú benzyl, 1-naftyImetyl, 2-riaftylmetyl, fenetyl, 3fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 3,5-dichlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-nitrobenzyl, pentafluorbenzyl, 4-metylbenzyl, 4-terc.-butylbenzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4(hydroxymetyl)benzyl, 4-(metoxymetyl)benzyl, 4-(2-karboxyletyl)benzyl, 3karboxylbenzyl, 4-karboxylbenzyí, 4-metoxybenzyl, 3,4,5-trimetoxybenzyl, 4karbamoylbenzyl, 4-metyltiobenzyl, 4-(di-metylaminokarbonyl)benzyl, 4metylsulfonylbenzyl, 4-(acetylamino)benzyl, 4-kyanobenzyl, 4-acetylbenzyl, 4aminobenzyl, 4-dimetylaminobenzyl, 4-(metylsulfonylamino)benzyl, 4metylsulfmylbenzyl, 4-aminosulfonylbenzyl, (3-nitro-4-metoxyfenyl)metyl a (4— nitro-3-metoxyfenyl)metyl.
V Z a Z' je C6-14 arylCi-e alkylová skupina výhodne benzyl alebo fenetyl a skupina D je tu výhodná pre vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný výhodne substituovaný alkyl, -(CH2)t-COORa19, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)t-ORa2°, -(CH2)t-NRa29CO-Ra24, -(CH2)t-S(O)q-Ra25 alebo -(CH2)t-S02-ŇHRa26
Ce-14 arylCi-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D je výhodne benzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-chlorbenzýl, 4chlorbenzyl, 3,5-dichlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-metylbenzyl, 4-terc.butylbenzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4-(hydroxymetyl)benzyl, 4(metoxymetyl)-benzyl, 4-(2-karboxyletyl)benzyl, 3-karboxylbenzyl, 4-karboxylbenzyl, 4-metoxybenzyl, 3,4,5-trimetoxybenzyl, 4-karbamoylbenzyl, 4-metyltiobenzyl, 466 (dimetylaminokarbonyl)-benzyl, 4-metylsulfonylbenzyl, 4-acetylaminobenzyl, 4metylsulfmylbenzyl alebo 4-aminosulfonylbenzyl.
Najmä výhodný je vyššie definovaný atóm halogénu, vyššie definovaný výhodne substituovaný alkyl, -(CH2)t-COORa19, -(CH2),-CONRa27Ra28, -(CH2)r ORa20 alebo -(CH2)t-S(O)q-Ra25 Príklady zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, metyl, terc.-butyl, karboxyl, trifluórmetyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, 2-karboxyletyl, metoxyskupinu, karbamoyl, metyltioskupinu, dimetylaminokarbonyl, metylsulfonyl a acetylaminoskupinu. Výhodnejší je atóm fluóru, atóm chlóru, metyl, terc.butyl, karboxyl, metoxyskupina, karbamoyl, metyltioskupina, dimetylaminokarbonyl alebo metylsulfonyl, najvýhodnejší je atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Heterocyklický C1.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B je vyššie definovaný heterocyklický C1-6 alkyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny B.
Príklady zahrňujú 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2-chlorpyridín-4-yl-metyl, 4pyridylmetyl, pyrrolylmetyl, imidazolylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, 2-furylmetyl,
2-oxazolylmetyl, 5-izotiazolylmetyl, 2-metyloxazol-4-ylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 4tiazolylmetyl, 5-tiazolylmetyl, 2-metyltiazol-4-ylmetyl, 2-metyltiazol-5-ylmetyl, 2,5dimetyltiazol-4-ylmetyl, 4-metyltiazol-2-ylmetyl, 2,4-dimetyltiazol-5-ylmetyl, 2izotiazolylmetyl, 2-pyrrolinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, piperidylmetyl, 4-piperidylmetyl, 1 -metylpiperidín-4-ylmetyl, 2-(4-hydroxypiperidíno)-etyl, 1 -(terc.butoxykarbonyl)piperidín-4ylmetyl, 1-acetylpiperidín-4-ylmetyl, 1-metyl sulfonylpiperidín-4-ylmetyl, piperazinylmetyl, morfolinometyl, tiomorfolinylmetyl, 1tetrahydropyranylmetyl, 2-chinolylmetyl, 1-izochinolylmetyl, a tak podobne.
Heterocyklická skupina je výhodná ako heterocyklická skupina tvorená 5členným alebo 6-členným kruhom. Príklady zahrňujú pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tio-morfolinyl a tetrahydropyranyl, a alkylová skupina je výhodná ako priami alkylový reťazec s 1 až 4 atómmi uhlíka. Skupina B je výhodná pre vyššie definovaný atóm halogénu, vyššie definovaný Ci-6 alkyl, vyššie definovaný halogénovaný C1-6 alkyl, vyššie definovaný Ci^ alkanoyl -(CH2)-COORb1, -(CH2)CONRb1Rb2 alebo -(CH2)-ORb1 .
Príklady heterocyklického Ci.6 alkylu výhodne substituovaného 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B výhodne zahrňujú 2-pyridylmetyl, 3pyridylmetyl, 2-chlorpyridín-4-ylmetyl, 4-pyridylmetyl, piperidín-4-ylmetyl, 1metylpiperidín-4-ylmetyl, 2-(4-hydroxypiperidíno)etyl, 1-acetylpiperidín-4-ylmetyl, 1(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylmetyl, 1 -(metylsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl, 2tiazolylmetyl, 4-tiazolylmetyl, 2-metyltiazolin-4-ylmetyl, 2,4-dimetyltiazolin-5-ylmetyl a 4-metyltiazol-2-ylmetyl. Najmä výhodný je 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2chlorpyridín-4-ylmetyl, 4-pyridylmetyl, piperidín-4-ylmetyl, 1-metylpiperidín-4-ylmetyl,
2-(4-hydroxypipe-ridino)etyl, 1 -acetylpiperidín-4-ylmetyl, 1 -(terc.-butoxykarbonyl) piperidín-4-ylmetyl, 1-(metylsulfonyl)piperidín~4-ylmetyl, 2-metyltiazolin-4-ylmetyl, 2,4dimetyltiazolin-5-ylmetyl alebo 4-metyltiazol-2-ylmetyl v Ra20, 2-pyridylmetyl v Ra22 a Ra23, a 4-pyridylmetyl alebo 4-metyltiazol-2-ylmetyl v Ra27 a Ra/8.
C3-8 cykloalkylCi-e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B je vyššie definovaný C3-e cykloalkylCi-e alkyl nesubstituovaný alebo výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi. Substituenty sú vyberané z vyššie uvedenej skupiny B.
Špecifické cyklopentylmetyl, cykloheptylmetyl, príklady zahrňujú cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-(cyklopentyl)etyl, 2-(cyklohexyl)etyl, 4-fluór-cyklohexylmetyl, 2-metylcyk.lopentylmetyl, 3metylcyklohexylmetyl, 4-metylcyklo-hexylmetyl, 4,4-dimetylcyklohexylmetyl, 3,5dimetylcyklohexylmetyl, 4-terc.-butylcyklo-hexylmetyl, 4-hydroxycyklohexylmetyl, 4metoxycyklohexylmetyl a 2,3,4,5,6-pentafluor-cyklohexylmetyl.
Príklady tiež zahrňujú prípady, kde je cyklopentylmetyl alebo cyklohexylmetyl substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, nitroskupinou, metylom, terc.-butylom, karboxylom, trifluormetylom, hydroxymetylom, metoxymetylom, 2-karb-oxyletylom, metoxyskupinou, karbamoylom, metyltioskupinou, dimetylaminokarbonylom, metylsulfonylom alebo acetylaminoskupinou.
Cykloalkylová skupina je výhodná pre cyklopentylmetyl alebo cyklohexyl metyl, a v Ra20, Ra27 a Ra28 je najmä výhodný cyklohexylmetyl.
Vo všeobecnom vzorci I je X výhodne
kde každý symbol je definovaný vyššie.
G1, G2, G3 a G4 sú každý výhodne (C-R1), (C-R2), (C-R3) a (C-R4), G5 je výhodný pre atóm dusíka, a G6, G8 a G9 sú výhodné pre atóm uhlíka. G7 je výhodne C(-R7) alebo nesubstituovaný atóm dusíka, kde R7 je výhodný pre atóm vodíka.
Vo výhodnej kombinácii je G2 (C-R2) a G6 je atóm uhlíka, najmä výhodný je G2 (C-R2), G6 je atóm uhlíka a G5 atóm dusíka, najvýhodnejšie je G2 (C-R2), G6 je atóm uhlíka a G5 atóm dusíka a G7 nesubstituovaný atóm dusíka.
Vo všeobecnom vzorci I a II je 1 až 4 z G1 až G9 v skupine g’,
výhodne pre atóm dusíka, špecificky výhodne
najmä výhodne
výhodnejšie najvýhodnejšie
R1 a R4 sú výhodné pre atóm vodíka. R2 je výhodne karboxyl, -COORa1, CONRa2Ra3 alebo -SO2Ra7 (každý symbol je definovaný vyššie), najmä výhodný je karboxyl, -COORa alebo -S02Ra7, výhodnejší je karboxyl alebo -COORa1, najvýhodnejší je karboxyl. R3 je výhodne atóm vodíka alebo -ORa6 (Ra6 je definované vyššie), najmä výhodný je atóm vodíka .
Kruh Cy a kruh Cy' sú výhodné ako cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo tetrahydrotiopyranyl, najmä výhodne cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, výhodnejšie cyklohexyl.
Kruh A a kruh A' je výhodný pre fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, furyl alebo tienyl, najmä výhodný pre fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl, výhodnejšie sú fenyl alebo pyridyl, a najvýhodnejšie fenyl.
Kruh B a kruh B’ je výhodný pre C1-6 aryl alebo ako heterocyclická skupina, špecificky výhodne fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl alebo tiadiazolyl, najmä výhodne fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl alebo tiazolyl, výhodnejšie fenyl, pyridyl alebo tiazolyl, a najvýhodnejšie fenyl alebo tiazolyl.
Čo sa týka R5 a R6, jeden z nich je výhodný atóm vodíka a ten druhý je atóm halogénu, najmä atóm fluóru. Alebo sú obidva výhodné atómmi vodíka. Pokiaľ je kruh A fenyl, R5 a R6 sú výhodne prítomné v orto-polohe ku G6. To isté platí pre R5 a R6'.
Y je výhodne -(CH2)m-O-(CH2)„-, -NHCO2-, -CONH-CHR314-, -(CH2)m-NRa12(CH2)n-, -CONRa13-(CH2)n-, -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- alebo -(CH2)n-NRa12CHRa15- (každý symbol je definovaný vyššie), výhodnejšie -(CH2)m-O-(CH2)n-alebo O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-, najvýhodnejšie -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-.
v Y sú 1, m a n výhodne 0 alebo celé číslo 1 až 4, najmä 0, 1 alebo 2.
V -(CH2)m-Q-(CH2)n- je výhodnejšie m=n=0 alebo m=0 a n=1, najvýhodnejšie m=n=0. V -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-je výhodnejšie m=n=0, m=0 a n=1, m=1 a n=0 alebo m=1 a n=1, najvýhodnejšie m=n=0.
Pokiaľ Y je -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- Ra16 je výhodne atóm vodíka, Ra15 je výhodne
kde skupina
je výhodne symetrická. Výhodné vykonanie n, kruhu B, Z a w a výhodné vykonanie n', kruhu B', Z' a w'sú zhodné.
Pokiaľ kruh A je fenyl, X alebo Y je výhodne prítomný v para-polohe vzhľadom k G6. Pokiaľ kruh B a kruh B' je fenyl, Z je výhodne prítomný v orto- alebo metapolohe vzhľadom k Y. Výhodný je v polohe 3 fenylu jeden substitučný, alebo je po jednom substituente na fenyle v polohách 2 a 5.
Pokiaľ kruh B je tiazolyl, Y je výhodný substituent v polohe 5, a Z je výhodný substitučný v polohe 2, 4, alebo v polohách 2 a 4. Podobne, pokiaľ kruh B' je tiazolyl, (CH2)n' je tiež výhodný substituent v polohe 5, a Z' je výhodný substituent v polohe 2, 4, alebo v polohách 2 a 4.
Z a Z' sú výhodné ako skupina D, C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D alebo heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D, najmä výhodne skupina D alebo Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny D.
Výhodnejšie sú vyššie definovaný atóm halogénu, nitroskupina, vyššie definovaný výhodne substituovaný Ci-e alkyl, -(CH2)t-COORa19, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)t-ORa2°, -(CH2)t-NRa29CO-Ra24-, -(CH2)t-S(0)q-Ra2S alebo -(CH2)t-SO2-NHRa26, alebo Ce-14 aryl alebo heterocyklické skupina výhodne nimi substituovaná.
Čo sa týka Z a Z', sú výhodné uskutočnenia skupiny D priamo substituujúce každý kruh B a kruh B' a výhodné vykonania skupiny D substituujúce Ce-14 aryl, C3-8 cykloalkyl, Ce-14 arylCi-e alkyl alebo heterocyklickú skupinu zhodné, pričom sú rovnaké alebo sa môžu od seba navzájom líšiť.
Špecifické príklady substituentov výhodne zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, trifluormetyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, metoxymetyl, 2-karboxyletyl, metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, acetyl, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karbamoyl, metylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl, (karboxylmetyl)aminokarbonyl, hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propyloxyskupinu, izopropyloxyskupinu, butyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu, 273 izopentenyloxyskupinu, 3-izohexenyloxyskupinu, 4-metyl-3-pentenyloxyskupinu, 2propinyloxyskupinu, trifluormetyloxyskupinu, hydroxymetyloxy-skupinu, karboxylmetyloxyskupinu, (dimetylaminokarbonyl)metyloxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetyl-aminoskupinu, metylsulfonylaminoskupinu, metyltioskupinu, metylsulfonyl, metylsulfmyl, amínosulfonyl, metylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, terč.-butylaminosulfonyl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 4bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-propylfenyl, 4izopropylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4(hydroxymetyl)fenyl, 4-(2-hydroxyetyl)fenyl, 4—(metoxymetyl)fenyl, 4-(2karboxyletyl)fenyl, 4-(metoxykarbonylmetyl)fenyl, 4-(et-oxykarbonylmetyl)fenyl, 4acetylfenyl, 3-karboxylfenyl, 4-karboxylfenyl, 4-(metoxy-karbonyl)fenyl, 4(etoxykarbonyl)fenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-(metylaminokarbonyl)fenyl, 4(izopropylaminokarbonyl)fenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl, 4(dietylaminokarbonyl)-fenyl, 4-[(2-hydroxyetyl)aminokarbonyl]fenyl, 4[(karboxylmetyl)aminokarbonyl]fenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-rnetoxyfenyl, 3,4,5trimetoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propyloxyfenyl, 4-izo-propyloxyíenyl, 4-butyloxyfenyl, 4-izopentyloxyfenyl, 4-(2-izopentenyloxy)fenyl, 4-(3-izo-hexenyloxy)fenyl, 4-(4-metyl3-pentenyloxy)fenyl, 4-(2-propinyloxy)fenyl, 4-(trifluor-rnetyloxy)fenyl, 4(hydroxymetyloxy)fenyl, 4-(karboxylmetyloxy)fenyl, 4-[(dimetyl-aminokarbonyl) metyloxyjfenyl, 4-aminofenyl, 4-(metylamino)fenyl, 4-(dimetylaminofenyl), 4(dietylamino)fenyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4-(metylsulfonylamino)fenyl, 4-(metyltio)fenyl, 4-(metylsulfonyl)fenyl, 4-(metylsulfinyl)fenyl, 4-(aminosulfonyl)fenyl, 4(metyl-aminosulfonyl)fenyl, 4-(dimetylaminosulfonyl)fenyl, 4-(terc.butylaminosulfonyl)fenyl, cyklo-hexyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, fenetyl, benzyloxyskupinu, 4-fluorbenzyloxyskupinu, 2-čhlór-benzyloxyskupinu, 3chlorbenzyloxyskupinu, 4-chlorbenzyloxyskupinu, 4-terc.-butyl-benzyloxyskupinu, 4trifluormetylbenzyloxyskupinu, fenetyloxyskupinu, 2-tienyl, 2-tiazolyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 5-tetrazolyl, piperidínoskupinu, piperidínokarbonyl, 4hydroxypiperidínokarbonyl, 1 -piperazinylkarbonyl, 1 -pyrroli-dinylkarbonyl, morfolinokarbonyl, 4-tiomorfolinylkarbonyl, fenoxyskupinu, 2,4-dichlor-fenoxyskupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu, 2-pyridylmetyloxyskupinu, 3-pyridylmetyl-oxyskupinu,
2-chlorpyridín-4-ylmetyloxyskupinu, 4-pyridylmetyloxyskupinu, 2-piperidylmetyloxyskupinu, 3-piperidylmetyloxyskupinu, 4-piperidylmetyloxyskupinu, 1-metyl74 piperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 1 -acetylpiperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 1 -(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 1-(metylsulfonyl)piperidín-4-ylmetyloxyskupinu,2-metyltiazolin-4-yloxyskupinu, 2,4-dimetyltiazolin-5-yloxyskupinu, dimetylaminokarbonylmetyloxyskupinu, piperidínokarbonylmetyloxyskupinu, 2-metyltiazol-4-yl, (2metyltiazol-4-yl)metyloxyskupinu, (2,4-dimetyltiazol-5-yl)metyloxyskupinu, benzoyl,
3-fluorbenzoyl, 4-chlorbenzylaminoskupinu, 3,5-dichlorbenzylaminoskupinu, 4-trifluormetylbenzylaminoskupinu, 2-pyridylmetylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, 4chlór-benzoylaminoskupinu, 4-trifluormetylbenzoylaminoskupinu, 3,5-dichlorbenzoylaminoskupinu, 3-nitro-4-metoxybenzoylaminoskupinu, 4-nitro-3-metoxybenzoylaminoskupinu, 3-pyridyl-karbonylaminoskupinu, 4-metylfenylsulfonylaminoskupinu, 2tiazolylaminosulfonyl, 2-pyridylaminosulfonyl, benzylaminokarbonyl, N-benzyl-Nmetylaminokarbonyl, (4-pyridyl-metyl)aminokarbonyl alebo (cyklohexylmetyl) amínokarbonyl, 2-hydroxyetyloxyskupinu, 3-hydroxypropyloxyskupinu, 3hydroxypyrrolidinylkarbonyl, 3-hydroxypiperidínokarbonyl, 3,4-dihydroxypiperidínokarbonyl, 4-metoxypiperidínokarbonyl, 4-karboxypiperidínokarbonyl, 4-(hydroxymetyl) piperidínokarbonyl, 2-oxopiperidínokarbonyl, 4-oxopiperidínokarbonyl, 2,2,6,6tetrametylpiperidínokarbonyl, 2,2,6,6-tetrametyl-4-hydroxypiperidínokarbonyl, 1 oxotiomorpholin-4-ylkarbonyl, 1,1 -dioxotiomorpholin-4-ylkarbonyl, 1 -(metylsulfonyl)piperidín-4-ylaminokarbonyl, 4-metylsulfonylpiperazinylkarbonyl, N,N-bis(2hydroxyetyl)-aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, 4hydroxy-cyklohexylaminokarbonyl, 4-metyltiazol-2-ylmetylaminokarbonyl, 2-(4hydroxypipe-ridino)etyloxyskupinu, 2-pyridylmetylaminokarbonyl,3-pyridylmetylaminokarbonyl, N-metyl-N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyl, cyklohexyímetyloxyskupinu, 4hydroxy-piperidínokarbonylmetyloxyskupinu a 4-metyltiazol-2-ylmetyloxyskupinu.
Najmä výhodné príklady substituentov zahrňujú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl, hydroxymetyl, karboxyl, karbamoyl, metylaminokarbonyl, izopropylamínokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, (2-hydroxyletyl)aminokarbonyl, (karboxymetyl)aminokarbonyl, metoxyskupinu, 2-izopentenyloxyskupinu, 2-propinyloxyskupinu, metyltioskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, metylsulfonylaminoskupinu, metylsulfonyl, aminosulfonyl, dimetylaminosuífonyl, terc.butylaminosulfonyl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluór-fenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,5dichlorfenyl, 4-nitrofenyl, 4-metylfenyi, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 475 (metoxymetyl)fenyl, 4-(2-hydroxyletyl)fenyl, 3-karboxylfenyl, 4-karboxylfenyl, 4metoxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl, 4metylsulfonylfenyl, benzyl, fenetyl, benzyloxyskupinu, 4-fluorbenzyloxyskupinu, 4chlorbenzyloxyskupinu, 2-tiazolyI, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmetyloxyskupinu, 2piperidylmetyloxyskupinu, 3-piperidylmetyloxyskupinu, 4-piperidyl mety loxy skupinu, 1 -metylpiperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 1 -acetylpiperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 2chlorpiperidín-4-ylmetyloxyskupinu, 1-(metylsulfonyl)piperidín-4-ylmetyloxyskupinu,
2-metyltiazol-4-yl, (2-metyltiazol-4-yl)metyloxyskupinu, (2,4-dimetyltiazol-5-yl) metyloxyskupinu, 5-tetrazolyl, 3-fluorbenzoyl, piperidínokarbonyl, 4-hydroxylpiperidínokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, morfolinokarbonyl, 4-tiomorfo-linylkarbonyl, benzylaminokarbonyl, N-benzyl-N-metylaminokarbonyl, (4-pyridylmetyl)aminokarbonyl a (cyklohexylmetyl)aminokarbonyl.
Najvýhodnejšie substituenty sú atóm fluóru, atóm chlóru, metyl, hydroxymetyl, karboxyl, karbamoyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metoxyskupina, metylaminoskupina, acetylaminoskupina, amínosulfonyl, dimetylaminosuífonyl, terc.butylaminosulfonyl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,5dichlorfenyl, 4-metylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-karboxylfenyl, 4metoxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)fenyl a 4metylsulfonylfenyl.
w je výhodne 1 alebo 2, r a t sú výhodne 0, 1 alebo 2, najmä výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0, p je výhodne 1, a q je výhodne 0 alebo 2.
Farmaceutický prijateľná soľ je ľubovoľná netoxická soľ zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo II. Táto soľ sa získá reakciou zlúčeniny s anorganickou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, a tak podobne, alebo s organickou kyselinou ako je šťavelová kyselina, malonová kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, mliečhá kyselina, jablčná kyselina, jantárová kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, trifluóroctová kyselina, glukonová kyselina, askorbová kyselina, metyl sulfónová kyselina, benzylsulfónová kyselina, a tak podobne, alebo s anorganickou bázou ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, hydroxid amonný, a tak podobne, alebo organickou bázou ako je metylamín, dietylamín, trietylamín, trietanolamín, etylendiamín, tris(hydroxymetyl)metylamín, guanidin, cholin, cinchonin, a tak podobne.
Predložený vynález zahrňuje produkt zadržujúci vodu, hydrát a solvát každej zlúčeniny.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo II majú rôzne izoméry. Napríklad zlúčenina E a zlúčenina Z sú prítomné ako geometrické izoméry, a pokiaľ má zlúčenina asymetrický uhlík, sú kvôli asymetrickému uhlíku prítomné enantioméry a diastereoméry. Prítomné môžu byť i tautoméry.
Predložený vynález zahrňuje všetky tieto izoméry a zmesi izomérov.
Predložený vynález tiež zahrňuje proliečivo a metabolity každej zlúčeniny.
Proliečivo znamená derivát zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktorý je schopný chemického alebo metabolického rozloženia, vykazuje inherentnú účinnosť vykonaním na originálnu zlúčeninu po podaní do tela, a zahrňuje soli a komplexy bez kovalentnej väzby.
. Pokiaľ sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu použije ako farmaceutický prípravok, všeobecne sa zmieša s farmaceutický prijateľnými nosičmi, excipientmi, diluentmi, plnidlami, disintegrátormi, stabilizátormi, konzervačnými prostriedkami, puframi, emulgátormi, aromatickými látkami, zafarbujúcimi činidlami, sladidlami, zahušťovadlami, opravnými látkami, solubilizérmi a ďalšími prídavnými látkami ako je voda, rastlinné oleje, alkohol ako je etanol, benzylalkohol, a tak podobne, polyetylénglykol, glyceroltriacetát, želatína, laktóza, cukor ako je škrob, ä tak podobne, stearát horečnatý, talek, lanolín, petrolatum, a tak podobne, a pripraví sa do dávkovača formy tabliet, piluliek, práškov, granúl, čípkov, injekcií, očných kvapiek, kvapalín, kapsúl, aerosolov, elixírov, suspenzií, emulzií, sirupov, a tak podobne, ktoré sa podávajú systémovo alebo topicky a orálne alebo parenterálne.
Dávka záleží na starobe, telesnej hmotnosti, celkovom stave, liečebnom účinku, spôsobe podávania, a tak podobne, pohybuje sa v rozmedzí 0,1 mg až 1 g pre dospelého jedinca na dávku, ktorá sa podáva niekoľkokrát denne.
Profylaxia hepatitídy C znamená napríklad podávanie farmaceutického činidla jedincovi, ú ktorého bol testom, a tak podobne zistený HCV, ale je bez symptómov hepatitídy C, alebo jedincovi vykazujúcemu zlepšený stav choroby hepatitídy po liečení hepatitídy C, ktorý je však stále nosičom HCV a u ktorého je riziko recidívy hepatitídy.
Nasledujú príklady spôsobu výroby zlúčeniny používanej pri vykonávaní predloženého vynálezu. Spôsob výroby zlúčeniny podľa predloženého vynálezu však nie je týmito príkladmi limitovaný.
Aj keď nie je v nasledujúcich Spôsoboch výroby nájdené priamo zodpovedajúce zverejnenie, sú pre účinnú výrobu zlúčeniny modifikovateľné kroky ako je zavedenie chrániacej skupiny do funkčnej skupiny a deprotekcia v nasledujúcom kroku, a zmena poradia Krokov a Spôsobov výroby.
Spracovanie po reakčných krokoch je zvyčajné, vyberajú sa a príhodné kombinujú typické metódy ako je izolácia a čistenie, kryštalizácia, rekryštalizácia, chromatografia na silikagély, preparatívna HPLC, a tak podobne.
Spôsob výroby 1
V tomto Spôsobe výroby sa benzimidazolové zlúčenina vytvára z nitrobenzénovej zlúčeniny
Spôsob výroby 1 -1
kde Hal je atóm halogénu ako je atóm chlóru, atóm brómu, a tak podobne, Rc1 je atóm halogénu ako je atóm chlóru, atóm brómu, a tak podobne, alebo hydroxylová skupina, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 1 pripravená zvyčajným spôsobom alebo komerčne dostupná zlúčenina všeobecného vzorca 1 reaguje s aminozlúčeninou všeobecného vzorca 2 v rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), acetonitril, tetrahydrofurán (THF), toluén, a tak podobne, v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, trietylamín, t-butoxid draselný, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 3.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 3 sa hydrogénuje v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, THF, etylacetát, voda, a tak podobne, v prítomnosti katalyzátora ako je palladium na uhlí, hydroxid palládia, oxid platiny, Raneyov nikl, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 4.
Naviac sa zlúčenina všeobecného vzorca 3 redukuje redukčným činidlom ako je zinok, železo, chlorid cínatý, siričitan sodný, a tak podobne, alebo reaguje s hydrazinom v prítomnosti chloridu železitého za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 4.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 4 kondenzuje s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca 5 v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, THF, chloroform, etylacetát, metylénchlorid, toluén, a tak podobne, s použitím kondenzačného činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydrochlorid, difenylfosforylazid, a tak podobne, v prípade nutnosti s prídavkom Nhydroxysukcinimidu, 1-hydroxybenztriazolu, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 6. Alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca 6 pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca 5 nasledovne. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca 5 sa prevedie na halogenid kyseliny tionylchloridom, oxalylchloridom, a tak podobne, alebo na aktívny ester (napr. etylchlorkarbonátom, a tak podobne, na zmesový anhydrid), ktorý potom reaguje v prítomnosti bázy ako je trietylamín, uhličitan draselný, pyridín, a tak podobne, alebo v aminovom rozpúšťadle ako je pyridín, a tak podobne, za vzniku amidovej zlúčeniny všeobecného vzorca 6.
Krok 4
Zlúčenina všeobecného vzorca 6 sa zahrieva v rozpúšťadle ako je etanol, metanol, toluén, DMF, chloroform, a tak podobne, alebo bez rozpúšťadla v prítomnosti kyseliny ako je kyselina octová, kyselina imravenčia, kyselina chlorovodíková, riedená kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, kyselina p-toluénsulfónová, a tak podobne, halogenačného činidla ako je chlorid zinočnatý, oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, a tak podobne, alebo anhydridu ako je acetanhydrid, a tak podobne, pre cyklizáciu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2.
Spôsob výroby 1 -2
Tento Spôsob výroby je všeobecného vzorca 1 -2.
alternatívnym spôsobom výroby zlúčeniny
Krok 3
kde každý symbol je definovaný vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 3 pripravená rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 zo Spôsobu výroby 1-1, sa podrobí amidovej kondenzácii so zlúčeninou všeobecného vzorca 5 rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1 -1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 7.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 7 sa redukuje rovnakým spôsobom ako v Kroku 2 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 8.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 8 sa podrobí cyklizácii rovnakým spôsobom ako v Kroku 4 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2.
Spôsob výroby 1-3
kde Rc2 je alkyl ako je metyl, etyl, a tak podobne, a ostatné symboly sú definované vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca 4 reaguje s imidátovou zlúčeninou všeobecného vzorca 9 v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, kyselina octová, DMF, THF, chloroform, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku všeobecného vzorca I-2.
Naviac môže zlúčenina všeobecného vzorca 4 reagovať s aldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca 10 v rozpúšťadle ako je kyselina octová, kyselina mravenčia, acetonitril, DMF, nitrobenzén, toluén, a tak podobne, v prítomnosti alebo neprítomnosti oxidačného činidla ako je benzofuroxan, mangandioxid, 2,3-dichlor5,6-dikyano-p-benzochinon, jód, hexakyanoželezitam draselný, a tak podobne, pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2.
Alebo zlúčenina všeobecného vzorca 4 a karboxylová kyselina všeobecného vzorca 11 môžu reagovať pri zahrievaní v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny, fosforečnej kyseliny, oxychloridu fosforečného, kyseliny chlorovodíkovej, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1 -2.
I
Spôsob výroby 2
V tomto Spôsobe výroby sa popisuje konverzia substituentov (R1, R2, R3, R4) na benzénovom kruhu benzimidazolu. Popisuje sa spôsob konverzie R2, kde R1, R3 a R4 sú atóm vodíka, tento Spôsob výroby je však použiteľný bez ohľadu na polohu substitúcie.
Spôsob výroby 2-1
Konverzia karboxylovej esterovej skupiny na amid
mrV5 [12]
Krok 2
[I-2-3] kde E je jednoduchá väzba, -(Cľhjs, -0-(CH2)s- alebo -NH-(CH2)S- (s je celé číslo 1 až 6), Rc3, Rc4a Rtó sú Ci_6 alkyl a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-1 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby je podrobená hydrolýze v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, THF, dioxan, a tak podobne, alebo v zmesovom rozpúšťadle tvorenom týmito rozpúšťadlami a vodou pri bázických podmienkach s hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, uhličitanom draselným, hydroxidom litným, a tak podobne, alebo pri kyslých podmienkach s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-2.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-2 reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 12 rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-3.
Spôsob výroby 2-2
Konverzia kyanoskupiny na substituovanú amidinoskupinu
kde všetky symboly sú definované vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-4 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje s hydroxylamínom v rozpúšťadle ako je voda, metanol, etanol, THF, DMF, ä tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-5. Pokiaľ sa použije soľ hydroxylaminu ako je hydrochlorid, a tak podobne, reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy ako je hydrogénuhličitan sodný, hydroxid sodný, trietylamín, a tak podobne.
Spôsob výroby 2-3
Konverzia sulfónovo esterovej skupiny na sulfónovú kyselinu
kde Rc6 je C1-6 alkyl a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-6 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje s jodidom ako je jodid sodný, jodid litný, a tak podobne, bromidom ako je bromid sodný, trimetylamoniumbromid, a tak podobne, amínom ako je pyridín, trimetylamín, triazol, a tak podobne, fosfínom ako je trifenylfosfín, a tak podobne, v rozpúšťadle ako je DMF, dimetylsulfoxid (DMSO), acetonitril, metanol, etanol, voda, a tak podobne, pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-7.
Spôsob výroby 3
Tento spôsob výroby sa týka konverzie substituentu/ov na fenylovej skupine v polohe 2 benzimidazolu. Tento Spôsob výroby je použiteľný aj v prípade, že fenyl je iný kruh.
Spôsob výroby 3-1
Konverzia hydroxylovej skupiny na éter (2)w
[13] .07
X'
0--R
Re,-Re7 [1-2-9] [14] kde Rc7 je výhodne substituovaný alkyl zodpovedajúci Ra11, G1 je jednoduchá väzba, *-(CH2)n- *-(CH2)n-0-, *-(CH2)n-CO- alebo *-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde * ukazuje miesto naviazania na Rc1, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Pokiaľ Rc1 v zlúčenine všeobecného vzorca 13 je atóm halogénu, zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-8 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 13 v rozpúšťadle ako je DMF, DMSO, acetonitril, etanol, THF, a tak podobne, v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, etoxid sodný, tbutoxid draselný, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-1.
Pokiaľ Rc1 v zlúčenine všeobecného vzorca 13 je hydroxylová skupina, hydroxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca 13 sa prevedie na atóm halogénu tionylchloridom, bromidom fosforitým, tetrabromidom uhlíka trifenylfosfínom, a tak podobne, a reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-2-8 vyššie uvedeným spôsobom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-1. V tomto prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-8 podrobí Mitsunobuovej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca 13 v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, THF, a tak podobne, s použitím trifenylfosfínu-dietylazodikarboxylátu, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-1.
Rovnakým spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-9 zo zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-8 a zlúčeniny všeobecného vzorca 14.
Spôsob výroby 3-2
Konverzia nitroskupiny na substituovanú aminoskupinu
[1-2-10]
Krok 1
09« [15]
Krok 2 (Z)w [11-2-2]
Krok 3
N—
3~—
Hal-fl’-ŕ-B 4~(Z)w [16] (Z)w [11-2-3] ι-8-rHal—“—R [n] kde Rc8 je Cm alkyl, G2 je ‘-(CH2)n- alebo *-CHRa15, G3 je -CO-, *-CO2-, *CONH- alebo -SO2-, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Nitrozlúčenina všeobecného vzorca 1-2-10 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje rovnakým spôsobom ako v Kroku 2 zo Spôsobu výroby 1 -1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-11.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-11 sa alkyluje zlúčeninou všeobecného vzorca 15 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 3-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-2.
Krok 3
Pokiaľ G3 v zlúčenine všeobecného vzorca 16 je -CO-, -CO2- alebo -CONH-, zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-11 sa acyluje zlúčeninou všeobecného vzorca 16 rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-3.
Pokiaľ G3 v zlúčenine všeobecného vzorca 16 je -SO2-, sulfonylácia sa vykonáva s použitím sulfonylhalogenidu namiesto acylhalogenidu používanom v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-3.
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-11 sa acyluje zlúčeninu všeobecného vzorca 17 vyššie uvedeným spôsobom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
1-2-12.
Tento Spôsob výroby sa používa rovnako ako vyššie uvedený, na prípravu disubstituovaných zlúčenín (terciárny amín) zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-2, zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-3 a zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-12.
Spôsob výroby 3-3
Konverzia karboxylovej esterovej skupiny na amid (Z)w
H2N—(CHp j-R*10 [19] [1-2-15] kde Rc9 je Ci_6 alkyl, G4 je #-(CH2)n-. #-(CH2)n-NH- alebo #-CHRa14-, kde # označuje miesto naviazania na amín, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-13 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 zo Spôsobu výroby 2-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-14.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-14 reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 18 rovnakým spôsobom ako v Kroku 2 zo Spôsobu výroby 2-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-4.
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-2-15 sa pripraví rovnakým spôsobom zo zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2-14 a zlúčeniny všeobecného vzorca 19.
Spôsob výroby 4
V tomto Spôsobe výroby sa do kruhu B na fenylovú skupinu substitujúcu polohu 2 benzimidazolu zavádzajú ďalšie substituenty. Tento Spôsob výroby je použiteľný aj v prípade, že fenyl je iný kruh.
Spôsob výroby 4-1 ' i
Priame naviazanie kruhu Z na kruh B
kde kruh Z-M je arylkovová zlúčenina všeobecného vzorca, kruh Z je výhodne substituovaný Ce-14 aryl alebo výhodne substituovaná heterocyklická skupina zodpovedajúca substituentu Z, a kovová skupina obsahuje bór, zinok, cín, horčík, a tak podobne, ako je fenylboritá kyselina, w je 0, 1 alebo 2, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca II-2-5 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje s arylkovovou zlúčeninou všeobecného vzorca 20 v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, 1 ,2-dimetoxyetan, THF, toluén, voda, a tak podobne, v prítomnosti katalyzátoru palládia ako je tetrakis(trifenylfosfm)palládium, bis(trifenylfosfín)palládium(ll) dichlorid, palladiumacetát-trifenylfosfín, a tak podobne, katalyzátoru niklu ako je chlorid niklu, [1,3-bis(difenylfosfíno)propan]nikl(ll) chlorid, a tak podobne, a na báze ako je uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, fosforečnan draselný, trietalymín, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-6.
Spôsob výroby 4-2
Konverzia hydroxylovej skupiny na éter
kde Rc1° je -Ra20 alebo -(CH2)p-CORa21 zodpovedajúci substituentu Z, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca 11-2-7 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 21 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 3-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-8.
Spôsob výroby 4-3
Predbežná syntéza kruhu B ako je zlúčenina všeobecného vzorca 13 v Spôsobe výroby 3-1
kde Rc11 je odstupujúca skupina ako je atóm brómu, atóm jódu, trifluormetansulfonyloxyskupina, a tak podobne, Rc12 je formyl, karboxyl alebo ester karboxylovej kyseliny ako k metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, a tak podobne, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Komerčne dostupná zlúčenina všeobecného vzorca 22 alebo zlúčenina všeobecného vzorca 22 pripravená zvyčajným spôsobom reaguje s arylkovovou zlúčeninou všeobecného vzorca 20 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 4-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 23.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 23 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby sa redukuje zvyčajným spôsobom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 24.
Zlúčenina všeobecného vzorca 23 reaguje napríklad v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, THF, a tak podobne, v prítomnosti redukčného činidla ako je litiumaluminium-hydrid, tetrahydroboritan sodný, a tak podobne, pri chladení až zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 24.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 24 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby, reaguje v rozpúšťadle ako je 1,4-dioxan, dietyléter, THF, dichlormetán, chloroform, toluén, a tak podobne, s halogenačným činidlom ako je pentachlorid fosforečný, bromid fosforitý, tionylchlorid, a tak podobne, v prítomnosti terciárneho amínu ako je pyridín, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 25.
Krok 5
Zlúčenina všeobecného vzorca 24 alebo 25 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-2-8 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 3-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II-2-9.
Spôsob výroby 4-4
[44] [45] kde M' je kov ako je horčík, lítium, zinok, a tak podobne, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Komerčne dostupná zlúčenina všeobecného vzorca 41 alebo zlúčenina všeobecného vzorca 41 pripravená zvyčajným spôsobom sa prevedie na arylkovové činidlo zvyčajným spôsobom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 42.
Pokiaľ je M' napríklad horčík, reaguje horčík so zlúčeninou všeobecného vzorca 41 v rozpúšťadle ako je THF, dietyléter, benzén, toluén, a tak podobne, výhodne THF, od chladenia až po zahrievanie, výhodne v rozmedzí -100 °C až 100 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 42.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 42 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 43 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 44.
Zlúčenina všeobecného vzorca 42 reaguje v rozpúšťadle ako je dietyléter, benzén, toluén, THF, a tak podobne, výhodne THF, od chladenia až po izbovú teplotu, výhodne v rozmedzí -100 °C až 30 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 44.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 44 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby sa halogenuje rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 4-3, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 45.
Zlúčenina všeobecného vzorca 44 reaguje s tionylchloridom a pyridínom výhodne v toluéne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 45.
Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca 45 symetrická, najmä pokiaľ kruh B(Z)w a kruh B'-(Z')w' sú rovnaké, zlúčenina všeobecného vzorca 42 reaguje s formiátom ako je metylformiát, etylformiát, a tak podobne, výhodne etylformiát, v rozpúšťadle ako je dietyléter, benzén, toluén, THF, a tak podobne, výhodne THF, od chladenia až po izbovú teplotu, výhodne v rozmedzí -100 °C až 30 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 45.
Spôsob výroby 4-5
Spôsob zahrňuje kroky k zavedeniu chrániacej skupiny do funkčnej skupiny.
Hal
COjH [26]
Krok 3
O [20]
Krok <
[28]
Krok 5
[11-2-13]
Krok 6
kde Rc13 je chrániaca skupina pre karboxylovú kyselinu ako je terc.-butyl, a tak podobne, Rc14 je chrániaca skupina pre karboxylovú kyselinu ako je metyl, a tak podobne, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Komerčne dostupná zlúčenina všeobecného vzorca 26 alebo zlúčenina všeobecného vzorca 26 pripravená zvyčajným spôsobom sa chráni zvyčajným spôsobom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 27.
Pokiaľ Rc13 je napríklad terc.-butyl, zlúčenina všeobecného vzorca 26 sa prevedie na acylhalogenid tionylchloridom, oxalylchloridom, a tak podobne, v rozpúšťadle ako je THF, chloroform, dichlormetán, toluén, a tak podobne, a reaguje s terc-butoxidom draselným za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 27.
Rc13 tu používaná môže byť iná chrániaca skupina, pokiaľ sa neodstráni počas Kroku 2 alebo Kroku 3, ale odstráni sa v Kroku 4 bez ovplyvnenia -CChR014.
Krok 2
Metylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca 27 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby, sa prevedie na brommetyl Nbromsukcinimidom a Ν,Ν'-azobisizobutyronitrilom a reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 1-2-16 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 3-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-10.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 11-2-10 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby reaguje a arylkovovou zlúčeninou všeobecného vzorca 20 rovnakým spôsobom ako v Spôsobe výroby 4-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-11.
Krok 4
Rc13 zo zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-11 pripravenej rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby sa odstráni zvyčajným spôsobom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-12.
Chrániaca skupina karboxylovej kyseliny je odstrániteľná zvyčajným deprotekčným spôsobom podľa chrániacej skupiny. V tomto Kroku sú výhodné podmienky, pri ktorých nereaguje Rc14. Pokiaľ je Rc13 napríklad terc.-butyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca 11-2-11 sa pôsobí trifluoroctovou kyselinou v rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-12.
Krok 5
Zlúčenina všeobecného vzorca 11-2-12 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby, sa podrobí amidovej kondenzácii so zlúčeninou všeobecného vzorca 28 rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-13.
Krok 6
Zlúčenina všeobecného vzorca 11-2-13 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby sa odchráni rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 zo Spôsobu výroby 2-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-14.
Pokiaľ je Rc14 napríklad metyl, zlúčenina všeobecného vzorca 11-2-13 reaguje v
I alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, a tak podobne, alebo vo zmesovom rozpúšťadle tvorenom alkoholovým rozpúšťadlom a vodou, v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, a tak podobne, od chladenia po zahrievaní, pre deprotekciu, nasledovanú okyslením reakčného roztoku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-14.
Spôsob výroby 5
Tvorba indolového kruhu
kde Rc15 je chrániaca skupina ako je trimetylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, a tak podobne, a ďalšie symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 29 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby alebo bežným spôsobom, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 30 v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, 1,2-dimetoxyetan; THF, toluén, voda, a tak podobne, s katalyzátorom palládia ako je tetrakis(trifenylfosfín)palládium, bis(trifenyl-fosfín)palládium(ll) dichlorid, palladiumacetát-trifenylfosfín, a tak podobne, katalyzátoru medi ako je jodid medený, a tak podobne, alebo ich zmesi, a v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, fosforečnan draselný, trietalymin, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 31.
/Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 31 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby sa deprotekuje v alkoholovom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, a tak podobne, alebo vo zmesovom rozpúšťadle tvorenom alkoholom a rozpúšťadlom ako je DMF, acetonitril, THF, chloroform, dichlormetán, etylacetát, metylenchlorid, toluén, a tak podobne, v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid litný, hydrid sodný, hydrid draselný, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, a reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 32 pripravenou rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 zo Spôsobu výroby 1 -1, rovnakým spôsobom ako v Kroku 1 zo Spôsobu výroby 5, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 33.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 33 pripravená rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom Spôsobe výroby, sa podrobí cyklizácii v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, THF, chloroform, dichlormetán, etylacetát, metylenchlorid, toluén, a tak podobne, v prítomnosti katalyzátoru medi ako je jodid medený, a tak podobne, alebo v prítomnosti katalyzátoru palládia ako je chlorid palladnatý, a tak podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-15.
Spôsob výroby 6
Tvorba imidazo[1,2-a]pyridinového kruhu
kde Rc16 a Rc17 sú obidva nezávisle alkyl ako je metyl, etyl, a tak podobne, a ostatné symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina všeobecného vzorca 34 pripravená vyššie uvedeným Spôsobom výroby alebo zvyčajným spôsobom, sa podrobí amidovej kondenzácii so zlúčeninou všeobecného vzorca 35 rovnakým spôsobom ako v Kroku 3 zo Spôsobu výroby 1-1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 36.
Krok 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 36 pripravená vyššie uvedeným Spôsobom výroby reaguje s Grignardovým činidlom 37 pripraveným zvyčajným spôsobom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 38.
100
Ako alternatíva k zlúčenine všeobecného vzorca 36 je použiteľný acylhalogenid zlúčeniny všeobecného vzorca 34.
Krok 3
Zlúčenina všeobecného vzorca 38 pripravená vyššie uvedeným Spôsobom výroby, sa podrobí halogenácii zvyčajným spôsobom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 39.
Pokiaľ je Hal napríklad atóm brómu, zlúčenina všeobecného vzorca 38 reaguje s brómom pri chladení alebo pri izbovej teplote v rozpúšťadle ako je DMF, acetonitril, THF, chloroform, dichlormetán, etylacetát, toluén, a tak podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 39.
Ako alternatíva k brómu je pre halogenáciu použiteľné halogenačné činidlo ako je halogenan (napr. chlornan, a tak podobne), N-bromsukcinimid, a tak podobne.
Krok 4
Zlúčenina všeobecného vzorca 39 pripravená vyššie uvedeným Spôsobom výroby sa podrobí cyklizácii so zlúčeninou všeobecného vzorca 40 pripravenou zvyčajným alebo známym spôsobom (JP-A-8-48651) v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid litný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid litný, hydrid sodný, hydrid draselný, a tak podobne, v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-16.
Spôsoby výroby popísané vo vyššie uvedených Spôsoboch výroby 2 až 4 sú použiteľné pre syntézu zlúčenín iných než je benzimidazol všeobecného vzorca I a II, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2-15 a 11-2-16.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II a spôsoby výroby podľa predloženého vynálezu sú detailne vysvetlené v nasledujúcich Príkladoch. Tieto príklady nie sú pre predkladaný vynález limitujúce.
101
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 í
Výroba etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylátu
Krok 1: Výroba etyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu
4-Chlór-3-nitrobenzoová kyselina (300 g) sa rozpustila v etylalkohole (1500 ml) a za chladenia ľadom sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (100 ml). Zmes sa zahrievala a refluxovala 7 hodín. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (332 g, výťažok 97%). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,5 Hz)
Krok 2: Výroba etyl-4-cyklohexylamino-3-nitrobenzoátu
Etyl-4-chlór-3-nitrobenzoát (330 g) pripravený v predchozím Kroku sa rozpustil v acetonitrile (1500 ml) a pridal sa cyklohexylamin (220 g) a trietylamín (195
g). Zmes sa zahrievala a refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (400 g, výťažok 94%).
1H-NMR (300MHz, CDC13): 8,87 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,35-8,46 (1 H, m), 8,02 (1H, dd, J=9,1, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,1 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,65-3,50 (1H, m), 2,14-1,29 (10H, m), 1,38 (3H,t,J=7,1 Hz)
Krok 3; Výroba etyl-3-amino-4-cyklohexylaminobenzoátu
Etyl-4-cyklohexylamino-3-nitrobenzoát (400 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v etylacetáte (1500 ml) a etylalkohole (500 ml), a pridalo sa 7,5% palládium na uhlí (50% mokré, 40 g). Zmes sa hydrogenovala 7 hodín pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridal diizopropyléter a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (289 g, výťažok 80%).
102
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,9 Hz),
6,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,40-3,30 (1H, m), 2,18-2,02 (2H, m),
1,88-1,15 (8H, m), 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz)
Krok 4: Výroba etyl-3-[4- (3-bromfenoxy)benzoyl]amino-4cyklohexylaminobenzoátu
4-(3-Bromfenoxy)benzoová kyselina (74 g) sa rozpustila v chlorforme (500 ml), a pridal sa oxalylchlorid (33 ml) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a rozpustila v dichlórmetáne (150 ml). Výsledný roztok sa prikvapkával do roztoku etyl-3-amino-4-cyklo-hexylaminobenzoátu (66 g) pripraveného v predchádzajúcom Kroku v dichlórmetáne (500 ml) a trietylamínu (71 ml), a zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala do dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyla nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a zahustila za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pre kryštalizáciu pridal dietyléter a kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (129 g, výťažok 95%).
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,00-7,78 (4H, m), 7,66 (1H, brs), 7,37-7,18 (3H, m), 7,13-6,59 (3H, m), 6,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,50 (1H, brs), 4,29 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,36 (1H, m), 2,12-1,96 (2H, m), 1, 83-1,56 (3H, m), 1,47-1,12 (5H, m), 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz)
Krok 5: Výroba etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylátu
Etyl 3-[4-(3-bromfenoxy)benzoyl]amino-4-cyklohexylaminobenzoát (129
g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa suspendoval v kyseline octové (600 ml) a výsledná suspenzia sa zahrievala a refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (124 g, výťažok 99%).
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,51 (1 H, d, J=1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,4,1,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,35-7,21 (3H, m), 7,17 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,14 (1H, m), 4,42 (2H, q, J=7, 2 Hz), 4,38 (1H, m), 2,43-2,22 (2H, m), 2,07-1,87 (4H,
m), 1, 80 (1H, m), 1,42 (3H,t,J=7,2 Hz), 1,40-1,27 (3H, m)
103
Príklad 2
Výroba 2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
Etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (1,0 g) pripravený v Príklade 1 sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a etylalkohole (10 ml), a pridal sa 4N hydroxid sodný (10 ml). Zmes sa zahrievala a refluxovala 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Zmes sa okyslila 6N chlorovodíkovou kyselinou a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (0,9 g, výťažok 96%).
bod topenia: 255-256°C.
FAB-Ms: 491 (MH+)
H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): (12,75 (1H, brs), 8,24 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,7 Hz),
7,86 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,47-7,34 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,20 (1H, m), 4,31 (1H, m), 2,38-2,18 (2H, m), 2,02-1,79 (4H,m), 1,65 (1 H, m), 1,44-1,20 (3H, m)
Príklad 3
Výroba etyl-1 -cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylátu Etyl-3-amino-4-cyklohexylaminobenzoát (130 g) pripravený v Príklade 1, Krok
3, a metyl-4-hydroxybenzimidáthydrochlorid (139 g) sa pridali do metylalkoholu (1500 ml), a zmes sa zahrievala a refluxovala 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (131 g, výťažok 72%),
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 10,02 (1H, brs), 8,21 (1H, d, JN,4 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J=8,6, 1,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,39-4,25 (1H, m), 4,33 (1H, q, J=7,0 Hz), 2,35-2,18 (2H, m), 1,98-1,79 (4H, m),
1,70- 1,60 (1H, m), 1,46-1,19 (3H, m), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz)
Príklad 4
Výroba etyl-2-[4-(2-brorn-5-chlorbenzyloxy)fenylj-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylátu
104
2-Bróm-5-chlorbenzylbromid pripravený z 2-bróm-5-chlortoluénu (50 g), Nbróm-sukcinimidu a Ν,Ν'-azobisizobutyronitrilu, a etyl-1-cyklohexyl-2-(4hydroxyfenyl)benz-imidazol-5-karboxylát (50 g) pripravený v Príklade 3, sa suspendovali v dimetyl-formamide (300 ml). Pridal sa uhličitan draselný (38 g) a zmes sa miešala 1 hodinu pri zahrievaní na 80°C. Reakčná zmes sa nechala
I ochladnúť a potom sa pridala do zmesi voda-etylacetát. Vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (50 g, výťažok 64%).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,50 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,6, 1,4 Hz),
7,70-7,57 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 2,5 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,17 (2H, s), 4,46-4,30 (1H, m), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 2,40-2,20 (2H, m), 2, 02-1, 21 (8H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz)
Príklad 5
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
Etyl-2-[4-(2-bróm-5-chlorbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5 karboxylát (49 g) pripravený v Príklade 4, 4-chlorfenylboritá kyselina (18 g) a tetrakis(trifenylfosfín)palládium (10 g) sa suspendovali v 1,2-dimetoxyetane (600 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (300 ml) a zmes sa zahrievala a refluxovala 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridal chlorform. Organická vrstva sa postupne premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, chlorform:etylacetát= 97:3). K výslednému oleju sa pre kryštalizáciu pridal etylacetát a diizopropyléter a výsledné kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (44 g, výťažok 85%).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,49 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J-8,6, 1,6 Hz),
7,70-7,60 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,95 (2H, s), 4,48-4,28 (1H, m), 4,40 (2H,
m), 2,02-1,20 (8H, m), 1,41 (3H,t,J=7,1 Hz)
Príklad 6
105
Výroba 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-chlorbenzyloxy] fenyl} benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
Etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylát (43 g) pripravený v Príklade 5 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (33 g, výťažok 76%).
bod topenia: 243-244°C
FAB-Ms: 571 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,32 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,76-7,72 (3H, m), 7,58-7,46 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,11 (2H,s), 4,36 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
Príklad 7
Výroba etyl-2-[4-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol5-karboxylátu
Etyl-1 -cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát pripravený v Príklade 3 a 2-bróm-5-metoxybenzylbromid sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (59 g).
Príklad 8
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
Etyl-2-[4-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát pripravený v Príklade 7 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (48 g, výťažok 77%).
1H-NMR (300M Hz, CDC13): 8,49 (1H, d, JN,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,6,1,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,97 (1 H, dd, J=8,4, 2,7 Hz), 4,98 (2H, s), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,42-4,29 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,40-2,20 (2H, m), 2,01-1,88 (4H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,41-1,25 (3H, m)
106
Príklad 9
Výroba 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
Etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (52 g) pripravený v Príklade 8 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (44 g, výťažok 89%). bod topenia: 248-249°C
FAB-Ms: 568 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,20 (1H, s), 7, 88 (1H, d, J=8, 7 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,26 (1H,m), 3,83 (3H, s), 2,38-2,29 (2H, m)
Príklad 10
Výroba ety 1-1 -cyklohexyl-2-{4-[ (E)-2-fenylvinyl]fenyl}-benzimidazol-5karboxylátu
Etyl-3-amino-4-cyklohexylaminobenzoát (500 mg) pripravený v Príklade 1, Kroku 3, sa rozpustil v metylalkohole (6 ml) a za chladenia ľadom sa pridal trans-4stilbenkarbaldehyd (397 mg). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ochladila ľadom a pridal sa benzofuroxan (259 mg) rozpustený v acetonitrile (2 ml). Zmes sa miešala 7 hodín pri 50°C. Reakčná zmes sa ochladila ľadom. Po prídavku 1N hydroxidu sodného sa pridal etylacetát a zmes sa extrahovala. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solänkou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát = 4.Ί) za vzniku titulnej zlúčeniny (540 mg, výťažok 63%).
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,28 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,01 (1H, d, J=8, 7 Hz), 7,907, 80 (3H, m), 7,75-7,65 (4H, m), 7,50-7,25 (5H, m), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,31 (1H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,63 (1H, m), 1,40-1,20 (3H, m), 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz)
Príklad 11
107
Výroba 1-cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
Etyl 1 -cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (127 mg) pripravený v Príklade 10 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (1 16 mg, výťažok 97%). ' bod topenia: vyšší než 300°C
FAB-Ms: 423 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,25 (1 H, s), 7,96-7,29 (13H, m), 4,33 (1 H, bit),
2,41 -2,23 (2H, m), 2,03-1,78 (4H, m), 1,71 -1,59 (IH, m), 1,49-1,20 (3H, m)
Príklad 12
Výroba 2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina (700 mg) sa pripravila rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 a 2.
FAB-Ms: 413 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,60 (1 H, s), 8,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51-7,32 (6H, m), 7,14 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,03-4,89 (1H, m), 2,411,63 (8H, m)
Príklad 13
Výroba 2-(4-benzy loxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxamidu
2-(4-Benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (700 mg) pripravená v Príklade 12 sa rozpustila v dimetylformamide (10 ml), a pridal sa chlorid amonný (108 mg), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (390 mg),
1-hydroxybenztriazol (275 mg) a trietylamín (0,3 ml). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla postupne nasýteným vedným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a zahustila za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pre kryštalizáciu pridal
108 etylacetát a diizopropyléter a kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (571 mg, výťažok 81 %).
bod topenia: 232-233°C
FAB-Ms:412(MH+)
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,23 (1 H, d, =1,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,65-7,30 (8H, m), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,16 (2H, s), 4,93 (1H, kvint, J=8,8 Hz), 2,40-1,60 (8H, m)
Príklad 14
Výroba 2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-kyanobenzimidazolu Titulná zlúčenina (400 mg) sa pripravila rovnakým spôsobom ako v Príklade 1.
FAB-Ms: 394 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,11 (1H, s), 7,68-7,30 (9H, m), 7,13 (2H, s), 5,16 (2H, s), 4,94 (1H, kvint, J=8,9 Hz), 2,35-1,60 (8H, m)
Príklad 15
Výroba 2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxamidoximu
2-(4-Benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-5-kyanbenzimidazol (400 mg) pripravený v
Príklade 14 sa suspendoval v etylalkohole (3 ml) a vode (1,5 ml), a pridal sa hydroxylamin-hydrochlorid (141 mg) a hydrogénuhličitan sodný (170 mg). Zmes sa zahrievala a refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (312 mg, výťažok 71%).
bod topenia: 225-226°C
FAB-Ms: 456 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,20 (1H, s), 7,50-7,31 (9H, m), 7,12 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,15 (2H, s), 4,94 (1H, kvint, J=8,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,40 (3H, s), 2,41-1,42 (8H, m)
Príklad 16
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
109
Krok 1: Výroba 4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxymetyl-2-metyltiazolu
Etyl 4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolkarboxylát (59 g) pripravený známym spôsobom (Chem. Pharm. Bull., 43 (6), 947, 1995) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (700 ml). Za chladenia ľadom sa pridal litiumaluminumhydrid (13 g) a zmes sa miešala 30 min. Do reakčnej zmesi sa postupne pridala voda (13 ml), 15% hydroxid sodný (13 ml) a voda (39 ml), a vyzrážané'nerozpustné látky sa filtrovali: Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (37 g, výťažok 71%). 1H-NMR (300M Hz, CDC!3): 7,60 (2H, dd, J=8,7, 6,6 Hz), 7,11 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,80 (2H, s), 2, 70 (3H, s)
Krok 2: Výroba 4-(4-fluorfenyl)-5-chlormetyl-2-metyltiazolu
4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxymetyl-2-metyltiazol (37 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v chlorforme (500 ml), a pridal sa tionylchlorid (24 ml) a pyridín (2 ml). Zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody. Zmes sa extrahovala do chlorformu, a premyla vodou a nasýtenou solankou. Organická vrstva sa sušila síranom sodným, a zahustila za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (29 g, výťažok 76%).
1H-NMR (300M Hz, CDC13): 7,67 (2H, dd, JN8.8, 5,4 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7 Hz),
4,79 (2H, s), 2,73 (3H, s)
Krok 3: Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
4-(4-Fluorfenyl)-5-chlormetyl-2-metyltiazol (28 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku a etyl-1-cyklohexyl-2-(4~hydroxyfenyl)benzimidazol-5karboxylát (36 g) pripravený v Príklade 3 sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (61 g, výťažok 100%).
APCI-Ms: 570 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-dó): 8,25 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,97 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,6, 1,6 Hz), 7,74 (2H, dd, J=8,8, 5,5 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,22 (2H, t, J=8,9 Hz), 5,41 (2H, s), 4,34 (2H, q, J-7,1 Hz), 4,31 (1 H, m), 2,71 (3H, s), 2,40-2,15 (2H, m), 2,05-1,75 (4H, m), 1,55-1,15 (3H, m), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz)
110
Príklad 17
Výroba 1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl} benz-imidazol-5-karboxylovej kyseliny
Ety 1-1 -cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metôxy]fenyl}- benzimidazol-5-karboxylát (60 g) pripravený v Príklade 16 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (39 g, výťažok 69%). bod topenia: 196-198°C
FAB-Ms: 542 (MH+)
H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 13,1 (1H, brs), 8,34 (1H, s), 8,29 (1 H, d, J=8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,80-7,72 (4H, m), 7,36-7,31 (4H, m), 5,46 (2H, s), 4,38 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,45-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H,m), 1,55-1,20 (3H, m)
Príklad 18
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylátu
Titulná zlúčenina (50 g) sa pripravila rovnakým spôsobom ako v Príklade 3.
Príklad 19
Výroba etyl-2-{4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylátu
Krok T. Výroba 3,3'-difluorbenzhydrolu
K miešanému roztoku pásu horčíka (35,4 g) v THF (200 ml), sa pridal pások jódu a zmes sa miešala a zahrievala v prúde dusíka až do prevažného vymiznutia zafarbenia jódu. Roztok 3-fluór-brombenzenu (250,0 g) v THF (1000 ml) sa prikvapkával počas 2,5 hodín, zatiaľ čo sa teplota roztoku udržiavala na 60°C. Po ukončení prikvapkávania roztoku sa výsledná zmes 1 hodinu zahrievala a refluxovala. Výsledný Grignardov roztok sa ochladil ľadom a počas 1 hodiny sa prikvapkával roztok etylformiátu (63,2 g) v THF (200 ml). Potom čo sa reakčný roztok miešal ďalších 30 minút, prikvapkával sa za chladenia ľadom nasýtený vodný roztok
111 chloridu amonného (700 ml) a pridala sa voda (300 ml). Zmes sa miešala 10 min. Organická a vodná vrstva sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom, a spojené organické vrstvy sa premyli 2N chlorovodíkovou kyselinou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a nasýtenou solankou. Organická vrstva sa sušila bezvodým síranom horečnatým, filtrovala, a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (156,2 g, výťažok 99%).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 7,31 (2H, td, J=7,9, 5,8 Hz), 7,15-7,80 (4H, m), 6,976,94 (2H, m), 5,82 (1H, d, J=3,3 Hz), 2,30 (1H, d, J=3,3 Hz)
Krok 2: Výroba 3,3'-difluorbenzhydrylchloridu
K roztoku 3,3'-difluorbenzhydrolu (150,0 g) pripraveného v predchádzajúcom Kroku v toluéne (400 ml) sa pri izbovej teplote pridal pyridín (539 mg). K roztoku sa počas 1 hodiny pri izbovej teplote prikvapkával tionylchlorid (89,1 g) a výsledný roztok sa miešal ďalšie 2 hodiny. Roztok sa zahrial, takže teplota roztoku 40°C, potom sa miešal ďalšie 1,5 hodiny. Opäť sa pridal tionylchlorid (8,1 g) a zmes sa miešala 30 min. Do reakčnej zmesi sa pridala voda. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a nasýtenou solankou. Organická vrstva sa sušila bezvodým síranom horečnatým, filtrovala, rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (158,2 g, výťažok 97%).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 7,32 (2H, td, J=8,0, 5,9 Hz), 7,18-7,10 (4H, m), 7,01 (2H, tdd, J-8,2, 2,5,1,2 Hz), 6,05 (1H, s)
Krok 3: Výroba etyl-2-{4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]-2~fluorferiyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylátu
Etyl-1 -cyklohexyl-2-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát (50 g) pripravený v Príklade 18 a 3,3'-difluorbenzhydrylchlorid (34 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (76 g, výťažok 99%).
FAB-Ms : 585 ( MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,24 (1H, d, 3=1,4 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,56 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,50-7,40 (6H, m), 6, 82 (1H, s), 4,34 (2H, q, J=7, 1 Hz), 3,95 (1H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 1,90-1,80 (4H, m), 1,6 (1H, m), 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,20 (3H, mz)
112
Príklad 20
Výroba 2-{4-(bis[3-fluorfenyl]metoxy)-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylovej kyseliny
Etyl-2-{4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-lcyklohexylbenzimidazol-5~ karboxylát (75 g) pripravený v Príklade 19 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (48 g, výťažok 62%).
bod topenia: 242-243°C
FAB-Ms: 557 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,29 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,66 (1H, t, J-8,7 Hz), 7,51-7,40 (6H, m), 7,30 (1H, d, J=12,1 Hz), 7,207,14 (3H, m), 6,88 (1H, s), 4,07 (1H, m), 2,40-2,10 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,701,55 (1H, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Príklad 21
Výroba etyl-1-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)benzimidazol-5-karboxylátu
Titulná zlúčenina (12 g) sa získala rovnakým spôsobom ako v Príklade 1.
Príklad 22
Výroba etyl-2-(4-aminofenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylátu
Etyl-1-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)benzimidazol-5-karboxylát (12 g) pripravený v Príklade 21 sa rozpustil v tetrahydrofuráne (200 ml) a etylalkohole (50 ml) a pridalo sa 7,5% palládium na uhlí (50% mokré, 1 g). Zmes sa hydrogénovala 1 hodinu pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pre kryštalizáciu pridal tetrahydrofurán a kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (11 g, výťažok 98%).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 8,49 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J-8,5,1,3 Hz), 7,507,40 (3H, m), 6,79 (2H, d, J=4,6 Hz), 4,97 (1H, kvínt, J=8,9 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,74 (2H, brs), 2,40-1,60 (8H, m), 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz)
Príklad 23
113
Výroba etyl-2-(4-benzoylaminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylátu
Etyl-2-(4-aminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (300 mg) pripravený v Príklade 22 sa rozpustil v pyridíne (3 ml) a chlorforme (3 ml), a pridal sa benzoylchlorid (127 mg). Zmes sa miešala 30 min pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pre kryštalizáciu pridala voda. Kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (403 mg, výťažok 100%).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,58 (1 H, s), 8,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 7, 84 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,60-7,40 (6H, m), 7,14 (2H, d, J=7,5 Hz), 4, 84 (1H, kvirit, J=8,7 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,20-1,30 (8H, m), 1,41 (3H, t, J=7,5 Hz)
Príklad 24
Výroba 2-(4-benzoylaminofenyl)-1-cyklopentylbenzirnidazol-5-karboxylovej kyseliny
Etyl-2-(4-benzoylaminofenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (200 mg) pripravený v Príklade 23 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (131 mg, výťažok 70%).
bod topenia: vyšší než 300°C
FAB-Ms: 426 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 10,75 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,15 a 7,85 (4H, ABq, J=8,9 Hz), 8,10-7,98 (4H, m), 7,70-7,55 (3H, m), 5,02 (1 H, kvint, J=8,7 Hz), 2,36-2,15 (4H, m), 2,14-1,95 (2H, m), 1,80-1,62 (2H, m)
Príklad 25
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylátu
Etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (65 g) pripravený v Príklade 1 a 3-chlorfenylboritá kyselina (23 g) sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 5 za vzniku titulnej zlúčeniny (59 g, výťažok 85%).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,51 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz),
7,71-7,55 (4H, m), 7,51-7,43 (2H, m), 7,43-7,27 (4H, m), 7,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,12
114 (1 H, m), 4,41 (2Η, q, J=7,2 Hz), 4,39 (1H, m), 2,42-2,22 (2H, m), 2,03-1, 87 (4H, m),
1,79 (1H, m), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,39-1,29 (3H, m)
Príklad 26
Výroba 1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5— karboxylovej kyseliny
Etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimídazol-5-karboxylát (59 g) pripravený v Príklade 25 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (43 g, výťažok 76%).
bod topenia: 253-254°C
FAB-Ms: 523 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 12,82 (1H, brs), 8,24 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J-8,7,1,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9,7 Hz); 7, 70 (1 H, m), 7,64-7,42 (5H,m),7,25 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H,m),4,33 (1H, m), 2,39-2,17 (2H, m), 2,00-1,76 (4H, m), 1,65 (1 H, m), 1,50-1,22 (3H, m)
Príklad 27
Výroba etyl-2-[4-(3-acetoxyfenyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5karboxylátu
Titulná zlúčenina (87 g) sa pripravila rovnakým spôsobom ako v Príklade 1.
Príklad 28
Výroba etyl-1 -cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenyloxy)fenyl]benzimidazol-5karboxylátu
Etyl-2-[4-(3-acetoxyfenyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (87 g) pripravený v Príklade 27 sa rozpustil v metylalkohole (250 ml) a tetrahydrofuráne (250 ml), a pridal sa uhličitan draselný (31 g). Zmes sa miešala 30 min pri izbovej teplote. Nerozpustná látka sa filtrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda a zmes sa neutralizovala 2N chlorovodíkovou kyselinou. Vyzrážané kryštály sa filtrovali za vzniku titulnej zlúčeniny (78 g, výťažok 97 %).
115
1H-NMR (3Ό0Μ Hz, DMSO-de): 9,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,18 (2H, d, J=8, 6 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,57 (1 H,d,J=8,IHz),6,51 (1H, s), 4,38-4,23 (1 H,m),4,35 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,36-2,18 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 1,71-1,59 (1H,m), 1,45-1,20 (3H, m), 1,36 (3H, t, J=6,9 Hz)
Príklad 29
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}benzimidazol5-karboxylátu
Etyl-1-cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenyloxy)fenyl]benzimÍdazol-5-karboxylát (78 g) pripravený v Príklade 28 sa suspendoval v dimetylformamide (800 ml), a za chladenia ľadom sa pridal hydrid sodný (60% v oleji, 14 g). Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa 4chlormetylpyridínhydrochlorid (29 g), a zmes sa miešala 30 min. Zmes sa potom miešala cez noc pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a vyzrážané kryštály sa filtrovali. Výsledné kryštály sa prekryštalovali z etylalkoholu za vzniku titulnej zlúčeniny (77 g, výťažok 82 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,51 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,31 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,16 (2H,d,J=8,7 Hz), 6,79-6,70 (3H, m), 5,09 (2H, s), 4,474,31 (1 H,m),4,42 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,42-2,22 (2H, m), 2,04-1,71 (5H, m), 1,45-1,25 (3H, m), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz)
Príklad 30
Výroba 1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylovej kyseliny
Etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylát (60 g) pripravený v Príklade 29 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (54 g, výťažok 75%).
bod topenia: 235-237°C
FAB-Ms: 520 (MH+)
116
1H-NMR (300Μ Hz, DMSO-d6): 8,58 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,23 (1H, s), 7,96 a 7,86 (2H, ABq, J=8,7 Hz), 7,68 a 7,17 (4H, A'B'q, J=8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,39 (1H, t, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,84 (1 H, s), 6,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,22 (2H, s), 4,40-4,22 (1 H, m), 2,40-2,19 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m)
Príklad 241
Výroba metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
Krok 1: Výroba 2-bróm-5-metoxybenzaldehydu
3-Metoxybenzaldehyd (15 g) sa rozpustil v kyseline octovej (75 ml) a do roztoku sa prikvapkával roztok brómu (5,7 ml) v kyseline octovej (15 ml). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a do reakčnej zmesi sa pridala voda (150 ml). Vyzrážané kryštály sa filtrovali, premyli vodou a sušili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (21 g, výťažok 88%).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 10,31 (1 H, s), 7,52 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=8,8, 3,3 Hz), 3,48 (3H, s)
Krok 2: Výroba 2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzaldehydu
2-Bróm-5-metoxybenzaldehyd (Í0 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (11 g, výťažok 96 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 9,92 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,48-7,14 (6H, m), 3,90 (3H, s)
Krok 3: Výroba 2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzylalkoholu
2-(4-Chlorfenyl)-5-metoxybenzaldehyd (10 g) pripravený v predchádzajúcom
Kroku sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Roztok sa prikvapkával do suspenzie tetrahydroboritanu sodného (620 mg) v izopropylalkohole (50 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Vyzrážané kryštály sa filtrovali a sušili za zníženého tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalovali zo zmesi metanol a voda za vzniku titulnej zlúčeniny (9,2 g, výťažok 91 %).
117
1H-NMR (300Μ Hz, CDCI3): 7,37 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,6, 2,6 Hz), 4,57 (2H, s),
3,86 (3H, s)
Krok 4: Výroba 2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzylchloridu
2-(4-Chlorfenyl)-5-metoxybenzylalkohol (20 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v etylacetáte (100 ml) a pyridíne (0,5 ml) a prikvapkával sa tionylchlorid (11 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala do etylacetátu. Organická vrstva sa premyla vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a zahustila za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pre kryštalizáciu pridal izopropylalkohol. Výsledné kryštály sa filtrovali a sušili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (16 g, výťažok 74 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,43-7,29 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,96-6, 89 (IH, m), 4,46 (2H, s), 3,86 (3H, s)
Krok 5: Výroba metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
2-(4-Chlorfenyl)-5-metoxybenzylchlorid (4,0 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku a metyl-1-cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát (5,0 g) pripravený rovnakým spôsobom ako v Príklade 3 sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (6,0 g, výťažok 72 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,48 (1H, s), 8,00-7,93 (1H, m), 7,68-7,62 (1H, m), 7,54 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,41-7,16 (6H, m), 7,04-6,93 (3H, m), 4,97 (2H, s), 4,36 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,87 (3H, s), 2,39-2,21 (2H, m), 2,02-1,88 (4H, m), 1,85-1,45 (4H, m)
Príklad 242
Výroba hydrochloridu 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metoxybenzyloxy]fenyl}benz-imidazol-5-karboxylovej kyseliny
Metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol--5-karboxylát (5,0 g) pripravený v Príklade 241 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (5,1 g, výťažok 98%).
118
APCI-Ms: 568 (MH+)
1H-NMR (300M HZ, DMSO-d6): 8,30 (1H, d, JN,4 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51-7,39 (4H, m), 7,34-7,18 (4H, m), 7,117,03 (1H, m), 5,08 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,83 (3H, m), 2,40-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (2H, m), 1,93-1,78 (2Hm), 1,72-1,18 (4H, m)
Príklad 243
Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-y1metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu
Krok 1: Výroba metyl-3-hydroxypikolinátu
3-Hydroxypikolínová kyselina (1,0 g) sa suspendovala v metanole (10 ml) a pridala sa koncentrovaná sírová kyselina (1,0 ml). Zmes sa zahrievala a refluxovala 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila ľadom, neutralizovala nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, a extrahovala do chlorformu. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou, a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (711 mg, výťažok 64%).
H-NMR(300M Hz, CDCI3): 10,63 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J=3,7,1,8 Hz), 7,47-7,35 (2H, m), 4,06 (3H, s)
Krok 2: Výroba metyl-3-(trifluormetylsulfonyloxy)pyridín-2-karboxylátu
Metyl-3-hydroxypikolinát (710 mg) pripravený v predchádzajúcom Kroku a trietylamín (0,77 ml) sa rozpustili v dichlórmetáne (7 ml), a za chladenia ľadom sa pridal anhydrid trifluormetansulfónovej kyseliny (0,86 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na izbovú teplotu a zmes sa miešala 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etýlacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýtenou solankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (1,2 g, výťažok 90 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,80-8,73 (1H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,63 (1H, dd,
J=8,2, 4,5 Hz), 4,05 (3H, s)
119
Krok 3: Výroba metyl-3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-karboxylátu
Metyl-3-(trifluormetylsulfonyloxy)pyridín-2-karboxylát (1,2 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (728 mg, výťažok 69 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,73-8,66 (1H, m), 7,77 - 7,68 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J=7,8, 4,5 Hz), 7,46-7,37 (2H, m), 7,32-7,23 (2H, m), 3,80 (3H, s)
Krok 4: Výroba [3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-yl]metanolu
Metyl-3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-karboxylát (720 mg) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a roztok sa ochladil ľadom. Do roztoku sa pridal litiumaluminumhydrid (160 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa postupne pridala voda (1,6 ml), 15% hydroxid sodný (1,6 ml) a voda (4,8 ml). Nerozpustná látka sa filtrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát=1:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (208 mg, výťažok 32 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,60 (1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 7,60-7,55 (1H, m), 7,407,48 (2H, m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,27-7,20 (3H, m), 4,63 (2H, s)
Krok 5: Výroba etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-ylmetoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylátu [3-(4-Chlorfenyl)pyridín-2-yl]metanol (200 mg) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v chlorforme (3 ml) a pridal sa tionylchlorid (0,13 ml) a pyridín (katalytické množstvo). Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dimetylformamide (3 ml), a pridal sa etyl-1cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5—karboxylát (232 mg) pripravený rovnakým spôsobom ako v Príklade 3 a uhličitan draselný (250 mg). Zmes sa miešala 3 hodiny pri zahrievaní na 80°C. Reakčná zmes sa potom nechala ochladnúť. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát=1 :2) za vzniku titulnej zlúčeniny (246 mg, výťažok 68 %).
120
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,71 (1H, dd, J=4,7, 1,4 Hz), 8,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,96 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,71-7,62 (2H, m), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,45-7,34 (5H, m), 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,48-4,29 (3H, m), 2,38-2,19 (2H, m), 2,02-1,22 (1 1H, m)
Príklad 244
Výroba metyl-2-[4-(2-bróm-5-terc.-biitoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-1 cyklohexylbenz-imidazol-5-karboxylátu
Krok 1: Výroba terc.-butyl-4-bróm-3-metylbenzoátu
4-Bróm-3-metylbenzoová kyselina (25 g) sa suspendovala v dichlórmetáne (200 ml), a pridal sa oxalylchlorid (12 ml) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (200 ml) a roztok sa ochladil ľadom. Do roztoku sa prikvapkával roztok terc.-butoxidu draselného v tetrahydrofuráne (150 ml) a zmes sa miešala 30 min. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou, a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (27 g, výťažok 85 %).
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,83 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,67-7,53 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,58 (9H, s)
Krok 2: Výroba metyl-2-[4-(2-bróm-5-terc.-butoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylátu terc.-Butyl-4-bróm-3-metylbenzoát (7,0 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku a metyl-1-cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát (6,3 g) pripravený rovnakým spôsobom ako v Príklade 3 sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (8,8 g, výťažok 77 %).
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,49 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,82 (1H, d, J-10,2 Hz), 7,71-7,58 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,23 (2H, s), 4,38 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,40-2,23 (2H, m), 2,04-1,90 (4H, m), 1,841,73 (1H, m), 1,59 (9H, s), 1,44-1,27 (3H,m)
121
Príklad 245
Výroba metyl-2-{4-[5-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexyl-benzimidazol-5-karboxylátu
Metyl-2-[4-(2-bróm-5-terc.-butoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (4,5 g) pripravený v Príklade 244 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 5 za vzniku titulnej zlúčeniny (3,6 g, výťažok 76 %). 1H-NMR (300M Hz, CDCb): 8,48 (1H, s), 8,27 (1H, d, 3=1, 8 Hz), 8,04 (1H, dd, 3=7,9, 1,5 Hz), 7,96 (TH, dd, 3=7,0, 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J==8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,32 (5H, m), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,99 (2H, s), 4,43-4,29 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,41-2,21 (2H, m), 2,02-1,89 (4H,m), 1,82-1,73 (1H, m), 1,62 (9H, s), 1,46-1,28 (3H, m)
I
Príklad 246
Výroba hydrochloridu metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[5-karboxy-2-(4chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylátu
Metyl-2-{4-[5-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexyl-benzimidazol-5-karboxylát (3,5 g) pripravený v Príklade 245 sa rozpustil v dichlórmetáne (35 ml) a pridala sa trifluoroctová kyselina (35 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, a pridala sa 4N chlorovodíková kyselina v etylacetáte. Vyzrážané kryštály sa filtrovali a sušili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (3,3 g, výťažok 97 %).
H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,33 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,29 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,09-8,00 (2H, m), 7,74 (2H, d, J=8, 6 Hz), 7,61-7,44 (5H, m), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,19 (2H, s), 4,36 (1 H,m),3,93 (3H, s), 2,37-1,21 (10H, m)
Príklad 247
Výroba metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy] fenyl}-benzimidazol-5 -karboxylátu
Hydrochlorid metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[5-karboxy-2-(4-chlorfenyl) benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylátu (400 mg) pripravený v Príklade 246 sa
122 suspendoval v dichlórmetáne (5 ml), a pridal sa oxalyl chlorid (0,08 ml) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml). Výsledný roztok sa za chladenia ľadom prikvapkával do zmesového roztoku 40% vodného metylaminu (5 ml) a tetrahydrofurane (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a zahustila za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a nasýtenou solankou, a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prekryštaloval z etylacetátu a diizopropyléteru. Kryštály sa filtrovali a sušili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (335 mg, výťažok 86 %).
H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,47 (1H. s), 8,06 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,6,1,5 Hz), 7,82 (1 H. dd, J=8,2, 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,44-7,31 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,35-6,26 (1H, m), 5,00 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,40-1,24 (10H, m)
Príklad 248
Výroba hydrochloridu 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metylkarbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylátu
Metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (150 mg) pripravený v Príkladu 247 a tetrahydrofuran (2 ml) sa spracovali rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (141 rng, výťažok 90 %).
APCI-Ms: 594 (MH+)
H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,65-8,58 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,05-7,90 (2H, m), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,567,43 (5H, m), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,14 (2H, s), 4,34 (1 H,m),2,81 (3H, d,J=4,5 Hz), 2,39-1,19 (10H, m)
Zlúčeniny z Príkladov 31 až 240, 249 až 327, 701 a 1001 až 1559 sa pripravili rovnakým spôsobom ako v Príkladoch 1 až 30 a 241 až 248, kde bolo nutné, tam s
123 výhodným použitím ďalších zvyčajných spôsobov. Chemické štruktúrne vzorce a vlastnosti sú uvedené v Tabuľkách 1 až 177 a 185 až 212.
Príklad 501
Výroba metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenžyloxy]fenyl}-1 Hindol-5--karboxylátu
Krok 1: Výroba metyl-3-bróm-4-cyklohexylaminobenzoátu
3- Bróm-4-fluorbenzoová kyselina (2,0 g) sa rozpustila v metanole (20 ml) a pridala sa koncentrovaná sírová kyselina (2 ml). Zmes sa refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody a extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (30 ml) a nasýtenou solänkou (30 ml), a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dimetylsulfoxide (20 ml) a pridal sa cyklohexylamín (10,3 ml). Zmes sa miešala cez noc pri 120°C. Reakčná zmes sa naliala do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej (100 ml) a extrahovala etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (50 ml) a nasýtenou solänkou (50 ml), a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát=10:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (2,6 g, výťažok 92 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 8,10 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J=1,9 Hz, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,73 (1H, brd, J=7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 3,38 (1H, m), 2,10-2,00 (2H, m), 1,90-1,20 (8H, m)
Krok 2: Výroba 4'-chlór-2- (4-jodfenoxymetyl)-4-metoxybifenylu
4- Jodfenol (5,0 g) sa rozpustil v acetóne (50 ml), a pridal sa uhličitan draselný (4,7 g) a 4'-chlór-2-chlormetyl-4-metoxybifenyl (6,0 g) pripravený v Príklade 241, Kroku 4. Zmes sa refluxovala 10 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a pridal sa 4N vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Vyzrážané kryštály sa filtrovali, premyli vodou, a sušili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (10,0 g, výťažok 98 %). 1H-NMR (300M Hz, CDCb): 7,52 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7, 27-7, 20 (3H, m), 7,12 (1 H,s),6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,84 (2H, s), 3,85 (3H, s)
124
Krok 3: Výroba [4-(4'-chlór-4-metoxybifenyl-2-ylmetoxy)fenyletinyl]trimetylsilanu
4'-Chlór-2-(4-jodfenoxymetyl)-4-metoxybifenyl (7,0 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v acetonitrile (50 ml), a pridal sa trimetylsilylacetylen (2,3 g), komplex tetrakis(trifenylfosfm)palládia (1,8 g), jodid medený (0,6 g) a trietylamín (50 ml). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote á koncentrovala. Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (30 ml) a nasýtenou solankou (30 ml) a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil flash chrómatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, nhexánietylacetát=10:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (5,1 g, výťažok 79 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,37 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,21 (3H, m), 7,13 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,87 (2H, s), 3,85 (3H, s), 0,23 (9H, s)
Krok 4: Výroba metyl-3-[4-(4'-chlór-4-metoxybifenyl-2-ylmetoxy)fenyletinyl]-4-cyklohexylaminobenzoátu [4-(4'-Chlór-4-metoxybifenyl-2-ylmetoxy)fenyletinyljtrimetylsilan (5,1 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v metanole (50 ml) a chlorforme (50 ml), a pridal sa uhličitan draselný (2,5 g). Zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote a koncentrovala. Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (30 ml) a nasýtenou solankou (30 ml) a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku za vzniku bielych kryštálov (3,8 g). Biele kryštály (2,3 g) sa rozpustili v acetonitrile (10 ml), a pridal sa metyl-3-bróm-4-cyklohexylaminobenzoát (1,0 g) pripravený v Kroku 1, komplex tetrakis(trifenylfosfín)palládia (0,4 g), jodid medený (0,1 g) a trietylamín (10 ml). Zmes sa miešala cez noc pri 100°C a zahustila za zníženého tlaku. Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (30 ml) a nasýtenou solankou (30 ml), a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil flash chrómatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát=8:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (0,9 g, výťažok 49 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,03 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,42-7,22 (7H, m),
7,15 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J=8,8 Hz),
125
5,07 (1 H, brs), 4,91 (2H,s),3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,42 (1 H, m), 2,15-2,00 (2H, m),
1,80-1,20 (8H, m)
Krok 5: Výroba metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}1 H-indol-5-karboxylátu
Metyl-3-[4-(4'-chlór-4-metoxybifenyl-2-ylmetoxy)fenyletinyl]-4cyklohexylamino-benzoát (0,5 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (5 ml), a pridal sa jodid medený (0,17 g). Zmes sa refluxovala 3 hodiny pri 180°C. Nerozpustná látka sa odstránila filtráciou. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (30 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), a sušila síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil flash chrómatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát= 8:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (0,27 g, výťažok 55 %):
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 8,34 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,18 (8H, m), 7,00-6,94 (3H, m), 6,48 (1H, s), 4,95 (2H, m), 4,18 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,88 (3H, s), 2,45-2,25 (2H, m), 1,95-1,20 (8H, m)
Príklad 502
Výroba 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1 H-indol5-karboxylovej kyseliny
Metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1 H-indol-5-karboxylát (0,27 g) pripravený v Príklade 501 sa spracoval rovnakým spôsobom ako v Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (0,19 g, výťažok 71 %).
APCI-Ms : 566 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 12,43 (1H, brs), 8,20 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,50-7,20 (8H, m), 7,07-7,03 (3H, m), 6, 53 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,13 (1 H, m), 3,83 (3H, m), 2,35-2,25 (2H, m), 1,85-1,10 (8H, m)
126
Zlúčenina z Príkladu 503 sa pripravila rovnakým spôsobom ako v Príkladoch 501 a 502, kde bolo nutné, tam s výhodným použitím ďalších zvyčajných spôsobov. Chemický štruktúrny vzorec a vlastnosti sú uvedené v Tabuľke 207.
Príklad 601
Výroba etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[ 1,2-a]pyridín-7karboxylátu
Krok 1: Výroba 4-benzyloxy-N-metoxy-N-metylbenzamidu
4-Benzyloxybenzoová kyselina (5,0 g) a N,Odimetylhydroxylaminhydrochlorid (2,5 g) sa suspendovali v dimetylformamide (50 ml), a pridal sa 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (5,0 g), 1hydroxybenztriazol (3,5 g) a trietylamín (3,6 ml). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla postupne vodou, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a nasýtenou solankou, a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny (5,6 g, výťažok 94 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,46 (5H, m), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,10 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,35 (3H, s)
Krok 2: Výroba 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-cyklohexyletanonu
Horčík (470 mg) sa suspendoval v tetrahydrofuráne (2 ml) a pri izbovej teplote sa prikvapkával cyklohexylmetylbromid (3,4 g). Po ukončení prikvapkávania sa reakčná zmes miešala 30 min pri 60°C. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a nariedila tetrahydrofuránom (5 ml). Oddelene sa v tetrahydrofuráne (10 ml) rozpustil 4-benzyloxy-N-metoxy-N-metylbenzamid (3,4 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku a roztok sa prikvapkával do reakčnej zmesi pri izbovej teplote. Zmes sa miešala 2 hodiny a do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amonného. Zmes sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa premyla nasýtenou solankou a sušila bezvodým síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély
127 (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát= 9:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (3,8 g, výťažok 66 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCI3): 7,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,46 (5H, m), 7,00 (2H, d,
J=8,8 Hz), 5,13 (2H, s), 2,76 (2H, d, J=6,8 Hz), 1,95 (1H, m), 0,78-1,82 (10H, m)
Krok 3: Výroba 1 - (4-benzyloxyfenyl)-2-bróm-2-cyklóhexyletanonu
1-(4-Benzyloxyfenyl)-2-cyklohexyletanon (1,0 g) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa rozpustil v 1,4-dioxanu (10 ml) a pridal sa bróm (0,17 ml). Zmes sa miešala 10 min pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou, sušila bezvodým síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát=9:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (696 mg, výťažok 55 %).
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 7,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,28-7,48 (5H, m), 7,02 (2H; d, J=8,9 Hz), 5,14 (2H, s), 4,89 (1H, d, J=9,3 Hz), 0,86-3,30 (11 H, m)
Krok 4: Výroba etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[1,2-a]pyridín-7karboxylátu
Etyl-2-aminopyridín-4-karboxylát (214 mg) pripravený podľa JP-A-8-48651, 1(4-benzyloxyfenyl)-2-bróm-2-cyklohexyletanon (500 mg) pripravený v predchádzajúcom Kroku a uhličitan draselný (356 mg) sa miešali 5 hodín pri zahrievaní na 140°C. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a pridal sa chloroform. Nerozpustná látka sa filtrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou na silikagély (vyvíjajúce rozpúšťadlo, n-hexán:etylacetát= 1:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (95 mg, výťažok 16 %).
APCI-MS: 455 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, CDCb): 8,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25-7,50 (6H, m), 5,13 (2H, s), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,25 (1H, m), 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,15-2,00 (10H, m)
Príklad 602
128
Výroba 2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[1,2a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny
Etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[1,2a]pyridín-7-karboxylát (95 mg) pripravený v predchádzajúcom Kroku sa spracoval rovnakým spôsobom ako v 1 | '
Príklade 2, za vzniku titulnej zlúčeniny (33 mg, 37 %).
APCI-MS: 427 (MH+)
1H-NMR (300M Hz, DMSO-d6): 8,67 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,08 (1H, s), 7,25-7,58 (8H, m), 7,13 (2H, d,J=8,7Hz), 5,17 (2H, s), 3,23 (1H, m), 1,25-2,10 (1 OH, m)
Zlúčeniny uvedené v Tabuľkách 213 až 218 sú pripravené rovnakým spôsobom ako v Príkladoch 1 až 701 alebo, pokiaľ je potrebné, ďalšími zvyčajnými spôsobmi.
129
Tabuľka 1
Príklad č. 31 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, CDC13 7,81 (2H, d, >6,6 Hz), 7,60 (2H, d, >8,8 Hz), 7.,51-7,21 (8H, m), 7,11 (2H, d, >8,8 Hz), 5,15 (2H, s), 4,93 (IH, kvint, >8,8 Hz), 2,36-2,32 (2H, m), 2,09-2,04 (3H, m), 1,75-1,68 (3H, m)
CľZ'O-vq ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 369 (M+1)
Príklad č. 32 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDC13 8,51 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,98 (IH, d, >8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,567,10 (6H, m), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 5,15 (2H, s), 4,94 (IH, kvint, J=9,3 Hz), 4,41 (2H, q, >7,5 Hz), 2,40-1,50 (8H, m), 1,41 (3H, t, >7,5 Hz)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 441 (M+l)
Príklade. 33 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, CĎC13 7,84 (IH, s),, 7,61 (2H, d >9,0 Hz), 7,58-7,30 (7H, m), 7,12 (2H, d, >9,0 Hz), 5,15 (2H, s), 4,94 (IH, kvint, >8,7 Hz), 3,10 (6H, brs), 2,40-1,50 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 440 (M+l)
130
Tabuľka 2
Príklad č. 34
1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, CDCB
8,20 (1H, s), 7,50-7,31 (9H, m), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 5,15 (2H, s), 4,94 (1H, kvinL >8,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,40 (3H, s), 2,41-1,42 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 456 (M + 1)
Príklad č. 35
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDCB
7,91 (1H, s), 7,59 (2H, d >8,7 Hz),
7,49-7,30 (7H, m), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,15 (2H,s), 4,19 (1H, kvint >8,8 Hz), 2,41-2,22 (2H, m), 2,13-1,49 (14H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 427 (M + 1)
Príklad č. 36
1HNMR (8) ppm 300 MHz, CDCB
8,40 (1H, d, >1,4 Hz), 7,95 (1H, dd, >8,6, 1,4 Hz), 7,61 (2H, d, >8,7 Hz), 7,57-7,30 (6H, m), 7,13 (2H, d, >8,7 Hz), 5,16 (2H, s), 4,95 (1H, kvint, >8,8 Hz), 2,64 (3H, s), 2,40-1,54 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 411 (M+l)
131
Príklad č. 37 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,47 (IH, brs), 9,15 (IH, brs), 8,40 (IH, s), 8,07 (IH, d, >9,0 Hz), 7,93 (IH, d, >8,7 Hz), 7,77 (2H, d, >8,7 Hz), 7,55-7.29 (7H, m), 5,26 (2H, s), 4,93 (IH, kvint, >9,0 Hz ), 3,77-3,63 (2H, m), 3,39-3,23 (2H, m), 2,84 (6H, d, J-4,8 Hz), 2,32-1,60 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 483 (M + 1)
Príklad č. 38
Čistota > 90 % (NMR)
MS 414 (M+1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDC13
8,69 (IH, s), 8,19 (IH, d, >9,0 Hz), 7,62 (2H, d, >8,7 Hz), 7,54 (IH, d, >9,0 Hz), 7,48-7,36 (5H, m), 7,15 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,17 (2H, s), 4,98 (IH, kvínt, >9,0 Hz), 2,27-2,07 (6H, m),
1,82-1,78 (2H, m)
Príklad č. 39 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 7,84 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,79 (2H, d, >8,7 Hz), 7,52-7,33 (8H, m), 7,26 (IH, d, >9,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,92 (IH, kvint, >9,3 Hz), 2,19-1,70 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS384(M+1)
132
Tabuľka 4
Príklad č. 40 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDCB 7,72 (1H, s), 7,60-7,35 (10H, m), 7,10 (2H, d, >8,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,90 (1H, kvint, >8,8 Hz), 2,29-2,19 (2H, m), 2 19 (3H, s), 2,19-1,74 (6H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 426 (M + 1)
Príklad Č. 41 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, CDCB 7,66 (1H, s), 7,61 (2H, d, >8,8 Hz), 7,50-7,28 (7H, m), 7,12 (2H, d, >8,8 Hz), 6,86 (1H, brs), 5,15 (2H, s), 4,94 (1H, kvint, >8,8 Hz), 2,97 (3H, s), 2,29-1,76 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 462 (M+1)
Príklad č. 42 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO 8,11 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (1H, d, >8,4 Hz), 7,65 (2H, d, >8,4 Hz), 7,51 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,23 (2H, d, >8,4 Hz), 5,22 (2H, s) 4,89 (IH, kvintet, >9,2 Hz), 2,2-2,0 (6H, m), 1,7 (2H,m)
Čistota >90% (NMR)
MS 448 (M + 1)
133
Tabuľka 5
Príklad č. 43 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,33 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,99 (1H, d. J=9,0 Hz), 7,47-7,41 (4H, m), 7,33 (2H, d, >8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 4,96 (1H, Iľvint, >9,0 Hz), 2,25-1,60 (8H, m), 1,30 (9H, s)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 469 (M+l)
Príklad č. 44 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,9 (2H, brs), 8,25 (1H, s), 8,00 (2H, d, >7,8 Hz), 7,90 (1H, d, >8,4 Hz), 7,74 (1H, d, >8,7 Hz), 7,67 (2H, d, >9,0 Hz), 7,62 (2H, d, >8,1 Hz), 7,24 (2H, d, >8,4 Hz), 5,32 (2H, s), 4,88 (1H, kvint, >9,0 Hz), 2,25-1,60 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 457 (M+l)
Príklad č. 45 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,4 (1H, brs), 8,32 (IH, s), 8,06 (1H, d, >8,7 Hz), 7,97 (1H, d, >8,7 Hz), 7,79 (2H, d >8,8 Hz), 7,56-7,48 (4H, m), 7,33 (2H, d, >8,8 Hz), 5,27 (2H, s), 4,95 (1H, kvint, >8,9 Hz), 2,30-1,60 (8H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 447 (M+l)
134
Tabuľka 6
Príklad č. 46 1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,33 (1H, s), 8,07 (1H, d, >8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (2H, d, >8,4 Hz), 7,34 (2H, d, 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, >3,6 Hz), 7,09 (1H, d, >3,6 Hz), 5,41 (2H, s), 4,95 (1H, kvínt, >8,7 Hz), 2,30-1,60 (8 H, m)
'Xxy-o-vz, ύ Λ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 453 (M + 1)
Príklad č. 47 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,33 (1H, s), 8,07 (1H, d, >8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,82-7,72 (6H, m), 7,35 (2H, d, >9,0 Hz), 5,40 (2H, s), 4,95 (1H, kvint, >8,7 Hz), 2,35-1,60 (8H, m)
o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 481 (M+ 1)
Príklad č. 48 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (1H, s), 7,88 (1H, d, >8,4 Hz), 7,70 (1H, d, >8,4 Hz), 7,64 (2H, d, >8,4 Hz), 7,43 (2H, d, >8,4 Hz), 7,20 (2H, d, >8,4 Hz), 6,98 (2H, d, >8,4 Hz), 5,13 (2H, s), 4,88 (1H, kvínt, >8,7 Hz), 3,77 (3H, s ), 2,35-1,60 (8H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 443 (M +1)
135
Tabuľka 7
Príklad č. 49 , 1 H NMR (Ô) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,93 (2H, d, >6,6 Hz), 8,35 (1H, s), 8,06-8,04 (3H, m), 7,97 (1H, d, >8,7 Hz), 7,83 (2H, d, >8,7 Hz), 7,38 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,61 (2H, s), 4,94 (1 H, kvínt, >8,7 Hz), 2,40-1,60 ( 8H, m)
O mi
Čistota > 90 % (NMR)
MS 414 (M+l)
Príklad č. 50 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,33 (1H, s), 8,08 (1H, d, >8,7 Hz), 7,99 (1H, ď, >9,0 Hz), 7,78 (2H, d, >8,4 Hz), 7,39 (2H, d, >8,1 Hz), 7,32 (2H, d, >8,7 Hz), 7,23 (2H, d, >7,8 Hz), 5,22 (2H, s), 4,96 (1H, kvint, >9,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,30-1,60 (8Η, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 427 (M+l)
Príklad č. 51 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,31 (1H, s), 8,03 (1H, d, >9,0 Hz), 7,93 (1H, d, >9,0 Hz), 7,77 (2H, d, >8,4 Hz), 7,31 (2H, d, >8,7 Hz), 5,07 (2H, s), 4,94 (1H, kvint, >8,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,26-1,60 (8H, m)
0 ΛΑ \ ύ >
Čistota > 90 % (NMR)
MS 432 (M+l)
136
Tabuľka 8
Príklad č. 52 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,7 (1H, brs), 10,0 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,87 (1H, d, >8,6 Hz), 7,69 (1H, d, >8,6 Hz), 7,53 (2H, d, >8,6 Hž), 6,96 (2H, d, >8,6 Hz), 4,89 (1H, kvint, >9,0 Hz), 2,30-1,6 (8H,m)
ó
Čistota > 90 % (NMR)
MS 323 (M+1)
Príklad č. 53 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,18 (1H, t, >5,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,04 (1H, d, >9,6 Hz), 7,98 (1H, d, >8,7 Hz), 7,80 (2H, d, >8,7 Hz), 7,527,32 (7H, m), 5,27 (2H, s), 4,95 (1H, kvint, >9,0 Hz), 3,99 (2H, d, >5,7 Hz), 2,40-1,60 (8H, m)
ύ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 470 (M+1)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 447 (M+1)
1HNMR (Ô)ppm
300 MHz, DMSO-dó
8,32 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,7 Hz),
7.95 (1H, d, >8,7 Hz), 7,80 (2H, d, >8,4 Hz), 7,67 (1H, t, J=4,5 Hz), 7,56 (1H, t J=4,5 Hz), 7,45-7,42 (2H, m), 7,35 (2H, d, >8,4 Hz), 5,31 (2H, s),
4.96 (1H, kvínt, >9,0 Hz), 2,30-1,60 (8H, m)
137
Tabuľka 9
Príklad č. 55 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO 12,78 (1H, brs), 8,24 (1H, s), 7,88 a 7,72 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,66 a 7,23 (4H, A'B'q, >8,6 Hz), 7,58 (1H, s), 7,48-7,42 (3H, m), 5,24 (1H, s), 4,88 (1H, kvint, .1=8,8 Hz), 2,30-1,91 (6H, m), 1,78-1,60 (2H, m)
ύ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 447 (M+l)
Čistota > 90 % (NMR)
MS413 (M+l)
1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO
12,89 (1H, široký), 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,22 (2H, s) 4,94 (1H, kvintet, >8,9 Hz), 2,16 (4H, m), 1,98 (2H, m), 1,73 (2H, m),
Príklad Č. 57 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,99 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,01-7,86 (4H, m), 7,69-7,59 (5H, m), 7,38 (2H, d, >8,7 Hz), 4,86 (IH, kvint, J=8,7 Hz), 2,12-1,90 (6H, m), 1,72-1,59 (2H, m)
0 UCKJ-'i-O
Čistota > 90 % (NMR)
MS 462 (M + 1)
138
Tabuľka 10
Príklad č. 58
1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMS0-d6
12,78 (IH, s), 10,69 (IH, s), 8,26-7,72 (9H, m), 4,92 (IH, kvínt, J=9,0 Hz),
2,34-1,70 (6H, m), 1,75-1,61 (2H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 494 (M+l)
Príklad č. 59 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,82 (IH, s), 8,34 (IH, s), 8,14 a 7,84 (4H, ABq, >8,4 Hz), 8,06 a 7,66 (4H, A'B'q, J=8,6 Hz), 8,06-7,98 (4H, m), 5,01 (IH, kvínt, J=9,3 Hz), 2,35-2,15 (4H, m), 2,11-1,96 (2H, m), 1,80-1,62 (2H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 460 (M+l)
Príklad Č. 60
Čistota > 90 % (NMR)
MS 482 (M + 1)
1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-d6
10,61 (IH, s), 8,32 (IH, s), 8,12 a 7,81 (4H, ABq, J=8,9 Hz), 8,03 a 7,93 (2H,
A'B'q, J=8,7 Hz), 7,95 a 7,59 (4H,
ABq, J=8,4 Hz), 4,99 (IH, kvínt,
J=9,0 Hz), 2,33-2,12 (4H, m), 2,10-1,93 (2H, m), 1,80-1,63 (2H, m), 1,34 (9H,
m)
139
Tabuľka 11
Príklad č. 61 lHNMR(&)ppm 300 MHz, DMSO-dó 10,6 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,13 (2H, d, >8,7 Hz), 8,09-7,98 (4H, m), 7,82 {2H, d, >8,7 Hz), 7,50-7,35 (5H, m), 7,207,17 (2H, d, >9,0 Hz), 5,24 (2H, s), 5,01 (1H, Icvint, J=9,3 Hz), 2,40-1,60 (8H, m)
0 ''ΟΧΧ/-. ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 532 (M + 1)
Príklad č. 62 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,32 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,04 (1H, d, >8,7 Hz), 7,77 (2H, d, >8,4 Hz), 7,52 (2H, d, >6,9 Hz), 7,467,39 (5H, m), 5,28 (2H, s), 4,38 (1H, m), 3,71 (1H, m), 2,60-2,15 (2H, m), 2,04-1,96 (4H, m), 1,30-1,20 (2H, m)
0H
Čistota > 90 % (NMR)
MS443(M+1)
Príklad č. 63 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,27 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,96 (1H, d, >8,4 Hz), 7,71 (2H, d, >9,0 Hz), 7,51 (2H, d, >6,9 Hz), 7,467,37 (3H, m), 7,30 (2H, d, >8,4 Hz) 3,44 (1H, m), 3,27 (3H, s) 2,60-1,95 (6H,m), 1,25-1,05 (2H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 457 (M+1)
140
Tabuľka 12
Príklad č. 64
'fXX’-Q-VQ Č) 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,25 (1 H, brs), 7,70-7,30 (9H, m), 7,20 (2H, d, >8,7 Hz), 7,14 (1H, d, >8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 4,84 (1H, kvint, >6,0 Hz), 3,66 (2H, s), 2,30-1,51 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS427 (M+l)
Príklad č. 65 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,64 (1H, brs), 8,13 (IH, s), 7,80 (1H, d, >7,2 Hz), 7,59 (IH, d >8,7 Hz), 7,48-7,30 (5H, m), 5,11 (2H, s), 5,03 (IH, kvint, >8,7 Hz), 4,20-4,05 (2H, m), 3,45-3,90 (3H, m), 2,15-1,60 (12H, m)
ô Έ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 448 (M+l)
Príklad Č. 66 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 10,59 (IH, s), 8,31 (IH, s), 8 10 (2H, d, >8,6 Hz), 8,03 (IH, d, >8,7 Hz), 8,007,85 (3H, m), 7,80 (2H, d, >8,6 Hz), 7,41 (2H, d, >8,2 Hz), 4,98 (IH, kvint, >8,8 Hz), 2,71-1,10 (19H,m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 508 (M+l)
141
Tabuľka 13
Príklad č. 67
Cl
Cl
1HNMR (Ô)ppm
300 MHz, DMSO-d6
12,81 (1H, brs), 8,42 (1H, s), 7,90 (1H, d, >8,5 Hz), 7,80-7,52 (6H, m), 7,44 (2H, d, > 8,6 Hz), 5,25 (2H, s), 4,88 (1H, kvint, >8,8 Hz), 2,30-1,52 (8H,
m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 481 (M+ 1)
Príklad Č. 68 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,31 (1H, d, >1,4 Hz), 8,05 (1H, d, >8,6 Hz), 7,96 (1H, d, >8,6 Hz), 8,868,61 (4H, m), 7,51 (1H, d, >6,3 Hz), 7,33 (2H, d, >8,8 Hz), 5,28 (2H, s), 4,94 (1H, kvint, >8,8 Hz), 2,31-1,60 (8H, m)
0 ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS481(M+1)
Príklad č. 69 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,88 (1H s), 9,42 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,09 a 8,02 (2H, ABq, >9,0 Hz), 7,81 a 7,78 (4H, A'B'q, >9,2 Hz), 7,50 (2H, d, >7,8 Hz), 7,31 (2H, t, >7,8 Hz), 7,00 (1H, t, >7,8 Hz), 5,03 (1H, kvint, >8,7 Hz), 2,34-2,17 (4H, m), 2,13-1,96 (2H, m), 1,83-1,64 (2H, m)
8 /—\ h \ / VpAf ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 441 (M+l)
142
Tabuľka 14
1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-dó
8,27 (1H, d, >1,2 Hz), 8,04 (1H, d, >8,7 Hz), 7,94 (1H, d, >8,7 Hz), 7,72 (2H, d, >8,7 Hz), 7,60-7,20 (12H, m)
6,74 (1H, s), 4,92 (1H, kvint, >8,9 Hz),
2,30-1,58 (8H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 489 (M + 1)
Príklad č. 71 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,31 (1H, s), 8,05 (1H, d, >8,7 Hz), 7,97 (IH, d, >8,7 Hz), 7,76 (2H, d, >8,6 Hz), 7,44-7,19 (7H, m), 4,94 (1H, kvint, >8,8 Hz), 4,35 (2H, t, >6,7 Hz), 3,10 (2H, t, >6,7 Hz), 2,32-1,60 (8H, m)
0 Ho'^]P^V_/==\_o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 427 (M+l)
Príklad č. 72 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,30 (1H, s), 8,25 (1H, d, >8,7 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,75 (2H, d, >8,7 Hz), 7,51 (2H, d >7,2 Hz), 7,467,33 (5H, m), 5,27 (2H, s), 4,36 (1 H, m), 2,50-2,25 (2H, m), 2,15-2,00 (2H, m), 1,95-1,85 (2 H, m), 1,35 (1H, m), 1,20-1,10 (2H, m), 0,87 (9H,s)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 483 (M+l)
143
Tabuľka 15
Čistota > 90 % (NMR)
MS 443 (M + 1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 7,59 (2H, d, >8,4 Hz), 7,52-7,35 (6H, m), 7,20 (2H, d, >8,7 Hz), 7,14 (1H, d, >2,1 Hz), 6,90 (1H, dd, >9,0,2,4 Hz),
5,21 (2H, s), 4,83 (1H, kvint, >8,7 Hz),
4,70 (2H, s), 2,30-1,90 (6H, m), 1,751,55 (2H,m)
Príklad č. 74 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,27 (1H, s), 8,06 a 7,97 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,57 a 6,86 (4H, A'B'q >8,9 Hz), 7,42-7,26 (5H, m), 5,04 (1H, kvint, >9,0 Hz), 4,42 (2H, s), 2,32-1,94 (6H, m), 1,80-1,62 (2H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 412 (M + 1)
Príklad č. 75 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,80 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,90 (1H, d, >9,2 Hz), 7,76-7,60 (8H, m), 7,35 (2H, d, >8,4 Hz), 4,84 (1H, kvint, >8,8 Hz), 3,23 (3H, s), 2,32-1,90 (6H, m), 1,78-1,61 (2H, m)
0 Η0ζΤίίίί\τ'ΜΛ /^X / ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 476 (M + 1)
144
Tabuľka 16
Príklad č. 76 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (IH, s), 8,07 a 7,49 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,66 a 7,00 (4H, A'B'q, >7,7 Hz), 7,39-7,24 (5H, m), 5,05 (IH, kvint, >8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 3,21 (3H, s), 2,35-1,92 (6H, m), 1,81-1,62 (2H, m)
Qdyo-C-Q ó
Čistota > 90 % (NMR)
MS 426 (M+l)
Príklad č. 77 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (IH, s), 7,87 (IH, s), 7,56 a 7,43 (4H, ABq, >8,1 Hz), 7,34-7,16 (5H m), 4,25 (IH, brt, >12,5 Hz), 3,06-2,92 (4H, m), 2,41-2,17 (2H, m), 1,96-1,77 (4H, m), 1,72-1,58 (IH, m), 1,48-1,15 (3H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 425 (M+l)
Príklad č; 78 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,14 (IH, s), 7,79 (IH, d, >9,0 Hz), 7,57 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,40-7,20 (5H, m), 4,89 (IH, kvint, >8,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,19-2,90 (3H, m), 2,23-1,69 (14H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 404 (M+l)
145
Tabuľka 17
Príklad č. 79 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,15 (IH, s), 7,81 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,59 (IH, d, >9,0 Hz), 7,50-7,38 (5H, m), 5,05 (IH, kvint, J=9,0 Hz), 3,852,95 (3H, m), 2,20-1,65 (14H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 418 (M+l)
Príklad č. 80 1 H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,17 (IH, m), 7,84 (IH, d, >8,4 Hz), 7,78-7,62 (3H, m), 7,49 (2H, d, >8,1 Hz), 5,05-4,91 (IH, m), 3,80-3,70 (2H, m), 3,30-3,12 (IH, m), 2,48-2,31 (5H, m), 2,15-1,60 (12H, m)
0 ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 468 (M+l)
Príklad č. 81 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (IH, brs), 8,21 (IH, d, >1,4 Hz), 7,49 (IH, d, >8,6 Hz), 7,85 (IH, dd, >8,6, 1,4 Hz), 7,70-7,55 (5H, m), 7,23 (2H, d, >8,7 Hz), 5,25 (2H, s), 4,36- 4.15 (IH, m), 2,39-2,18 (2H, m), 2,001,78 (4H, m), 1,70-1,57 (IH, m), 1,48- 1.15 (3H, m)
0 ° _(Cl ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 495 (M+l)
146
Tabuľka 18
Príklad č. 82 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,60 -7,50 (4H, m), 7,457,25 (8H, m), 6,75 (1H, s), 4,21-4,23 (1H, m), 2,39-2,18 (2H, m), 2,10-1,78 (4H, m), 1,70-1,15 (4H, m)
0 πθ^ΐί^Τ^/ o ô o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 503 (M+l)
Príklad č. 83 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 13,2 (1H, brs), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,33 (5H, m), 5,22 (2H, s), 4,36 (1H, m), 2,501,40(1 OH, m), 1,31 (18H, s)
Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 539 (M + 1)
Príklad č. 84 1HNMR (δ)ppm smés isomerú (cis:trans=3:l) 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (1H, s), 8,20-7,95 (2H, m), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,52-7,29 (7H, m), 5,25 (2H, s), 4,34, 3,40 (1H, m), 2,502,20 (2H, m), 2,05-1,50 (6H, m), 1,14, 0,90 (3H, d, J=6,9, 6,3 Hz), 1,09 (1H, m)
§
Čistota > 90 % (NMR)
MS 441 (M+l)
147
Tabuľka 19
PríkladČ. 85 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,25 (1H, s), 8,14-7,83 (6H, m), 7,77- 7.44 (5H, m), 7,21 (2H, d, >7,8 Hz), 4.44 (2H, brt), 4,31 (1H, brt), 3,56 (2H, brt), 2,20-2,16 (2H, m), 2,00-1,74 (4H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,45-1,14 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 491 (M+l)
Pxíkladč. 86 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 12,75 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,15 (1H, d, >7,6 Hz), 8,02-7,53 (10H, m), 7,32 (2H, d, >8,7 Hz), 5,68 (2H, s), 4,32 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,41-2,20 (2H, m), 2,01-1,78 (4H, m), 1,71-1,56 (1H, m), 1,50-1,16 (3H, m)
0 >» tete /Λ ô z
Čistota > 90 % (NMR)
MS 477 (M+l)
Príklad č. 87 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (1H, brs), 8,16 (1H, s), 7,91 a 7,82 (2H, ABq, >8,5 Hz), 7,44 a 6,86 (4H, A'B’q, >8,6 Hz), 7,39-7,26 (10H, m), 4,82 (2H, s), 4,35 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,35-2,16 (2 H, m), 1,97-1,75 (4H, m),1,69-1,56 (1H, m), 1,45-1,16 (3H, m)
Čistota >90% (NMR)
MS 516 (M+l)
148
Tabuľka 20
149
Tabuľka 21
Príklad č. 91 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8.31 (1H, s), 8,27 (1H, d >8,7 Hz), 8,08-8,03 (3H, m), 7,11-7,53 (5H, m), 7.31 (2H, d, >8,7 Hz), 5,81 (2H, s), 4,40 (1H, m). 2,50-1,20 (10H, m)
ó
Čistota 90% (NMR)
MS 455 (M+l)
Príklad č. 92 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 11,8 (1H, brs), 8,07 (1H, s), 7,89 (1H, d, >8,7 Hz), 7,84 (1H, d, >8,4 Hz), 7,69 (2H m), 7,48 (3H, m), 4,42 (2H, s), 4,11 (1H, m), 3,73 (4H, m) 3,40 (4H, m), 2,40-1,40 (10H, m)
o 2«C’ ΛτλΟ-Κ ô 6
Čistota > 90 % (NMR)
MS 419 (M+l)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 531 (M+l)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,32 (1H, s), 8,28 (1H, d, >8,9 Hz), 8,05 (1H, d, >8,7 Hz), 7,72 (2H, d, >8,7 Hz), 7,38 (4H, d, >7,2 Hz), 7,31 (4H, t, >7,3 Hz), 7,21-7,17 (4H, m), 4,37 (1H, m), 4,26 (1H, t, >7,9 Hz), 4,01 (2H, t, 3=-6,2 Hz), 2,57 (2H, m),
2,50-2,20 (2H„ m), 2,10-2,00 (2H, m), 2,00-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,20 (3H, m)
150
Tabuľka 22
Príklad č. 94 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,32 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,05 (1H, d, >8,7 Hz), Ί,Κ-Ί,Ίβ (3H, m), 7,56 (1H, d, >8,4 Hz), 7,55-7,35 (6H, m), 7,22 (2H, d, >8,7 Hz), 5,11 (2H, s), 4,36 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2 H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,20 (3 H, m)
Ačľ?-Q“v>a ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 537 (M+1)
Príklad č. 95 1HNMR (δ)ppm 300 Hz, DMS0-d6 12,9 (1H, brs), 8,02 (1H, s), 7,82 (2H, m), 7,40-7,25 (5H, m), 4,58 (2H, s), 4,09 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,21 (2H, m), 2,35-1,30 (14H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 434 (M+1)
Príklad č. 96 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,31 (1H, d, >1,3 Hz), 8,27 (1H, d, >8,8 Hz), 8,05 (1H, d, >8,8 Hz), 7,76 (2H, d, >8,7 Hz), 7,40-7,25 (4H, m), 7,06-6,90 (3H, m), 4,53-4,26 (5H, m), 2,40-2,18 (2H, m), 2,12-1,56 (5H, m), 1,50-1,19 (3 H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 457 (M + 1)
151
Tabuľka 23
Príklad č. 97 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,32 (IH, d, >1,3 Hz), 8,29 (IH, d, >8,8 Hz), 8,05 (IH, dd, J=8,8,1,3 Hz), 8,42 (2H, d >8,8 Hz), 7,37-7,16 (7H, m), 4,48-4,30 (IH, m), 4,12 (2H, t, >6,2 Hz), 2,83-2,70 (2H, m), 2,40-1,50 (9H, m), 1,59-1,19 (3H, m)
b
Čistota > 90 % (NMR)
MS 455 (M + 1)
Príklad č. 98 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,28 (IH, d, J=l,3 Hz), 8,21 (IH, d, >8,8 Hz), 8,01 (IH, d, >10,1 Hz), 7,70 (2H, d >8,7 Hz), 7,33-7,12 (7H, m), 4,44-4,28 (1 H, m), 4,10 (2H, t, >6,3 Hz), 2,62 (2H, t, >7,4 Hz), 2,392,15 (2H, m), 2,10-1,18 (14H,m)
-‘oo-o-v Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 483 (M+l)
Príklad Č. 99 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,93 (IH, brs), 8,30 (IH, d, >1,4 Hz), 8,04 (IH, d, >8,7 Hz), 7,92 (IH, dd, >8,7, 1,4 Hz), 7,59-7,34 (5H, m), 7,07 (IH, s), 5,38 (2H, s), 4,78-4,60 (IH, m), 2,32-2,14 (2H, m), 2,03-1,28 (8H, m)
G-r' b
Čistota > 90 % (NMR)
MS 418 (M + 1)
152
Tabuľka 24
Príklad č. 100 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,46 (1H, d, >2,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,00 (1H, dd, >8,5,2,1 Hz), 7,87 (1H, d, >8,5 Hz), 7,68 (1H, d, >8,5 Hz), 7,55-7,30 (5H, m), 7,08 (1H, d, > 8,5 Hz), 5,45 (2H, s), 4,25-4,08 (1H, m), 2,39-2,18 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,70-1,55 (1H, m), 1,45-1,19 (3H, m)
0 o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 427 (M+l)
Príklad č. 101 o
V
Čistota > 90 % (NMR)
MS 531 (M+l)
1HNMR (Ô)ppm
300 MHz, DMSO-d6
8,33 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=6,9 Hz),
8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,76 a 7,29 (4H,
ABq, J=8,9 Hz), 6,68 (2H, s), 4,37 (1H, m), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,79 (6H, s), 3,63 (3H, s), 3,04 (2H, t, >6,9 Hz),
2,30 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Príklad č. 102 1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-d6 12,88 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,86 (1H, d, >8,5 Hz), 7,73 (1H, d, >8,5 Hz), 7,63 a 7,23 (4H, ABq, >8,7 Hz), 7,52-7,35 (5H, m), 5,22 (2H, s), 4,31 (1H m), 2,39 (2H m), 1,79 (2H m), 1,53 (2H m), 1,31 (2H m), 1,11 (3H, s), 0,95 (3H, s)
H,C
Čistota >90% (NMR)
MS 455 (M + 1)
153
Tabuľka 25
Príklad č. 103 IH NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,79 (IH, M, 8,22 (2H, s), 8 02-7,78 (4H, m), 7,63-7,42 (6H, m), 7,20-7,09 {2H, m), 4,43 (2H, s), 4,27 (IH, brt, >12,2 Hz), 3,59 (2H, s), 2,39-2,15 (2H, m), 1,98-1,72 (4 N, m), 1,68-1,59 (IH, m), 1,43-1,12 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 491 (M+l)
Príklad č. 104 lHNMR($)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (IH, s), 8,23 (IH, s), 7,94 a 7,86 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,64 a 7,05 (4H, A'B'q, >8,7 Hz), 7,32-7,09 (9H, m), 5,13 (2H, s), 4,28 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,36-2,19 (2H, m), 1,95-1,77 (4H, m), 1,66-1,56 (IH, m), 1,46-1,10 (3H, m)
ô ô
Čistota' > 90 % (NMR)
MS 519 (M+l)
Príklad č. 105 1HNMR (δ).ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (IH, s), 7,94 a 7,87 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,68 a 7,17 (4H, A'B’q >8,7 Hz), 7,46-7,33 (6H, m), 6,93 a 6,75 (2H, ABq, >8,2 Hz), 6,82 (IH, s), 5,13 (2H, s), 4,30 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,39-2,18 (2H, m), 1,98-1,77 (4H, m), 1,71-1,59 (IH, m), 1,48-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 519 (M + l)
154
Tabuľka 26
Príklad č. 106 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,89 (1H, brs), 9,73 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,03 a 7,91 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,66 a 7,04 (4H, A’B’q, J=8,7 Hz), 7,167,03 (3H, m), 6,89 (2H, t, J=9,2 Hz), 4,33 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,40-2,18 (2H, m), 2,00-1,78 (4H, m), 1,70-1,58 (1H, m), 1,50-1,20 (3H,m)
0 ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 429 (M+1)
Príklad č. 107 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,98 (1H, brs), 9,82 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 8,09 a 7,94 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,74 a 7,22 (4H, A'B'q, >8,7 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 6,67-6,54 (3H, m), 4,35 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,40-2,20 (2H, m), 2,05-1,80 (4H, m), 1,72-1,59 (1 H, m), 1,50-1,21 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 429 (M + 1)
Príklad č. 108 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DM50-d6 8,24 (1H, s), 8,01 a 7,90 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,65 a 7,03 (4H, A'B’q >8,7 Hz), 7,32-7,20 (3H, m), 7,08-7,03 (1H m), 4,32 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,77 (3H, s), 2,36-2,20 (2H, m), 2,00-1,78 (4H, m), 1,71-1,59 (1H, m), 1,44-1,11 (3H, m)
ô 0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 443 (M + 1)
155
Tabuľka 27
Príklad Č. 109 1HNMR (Ô)ppm‘ 300 MHz, DMS0-d6 12,75 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,96 a 7,87 (2H, ABq, J==9,0 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, A'B'q, >8,6 Hz), 7,37 (1H, t, >7,1 Hz), 6,84-6,70 (3H, m), 4,31 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,78 (3H, s), 2,39-2,20 (2H, m), 1,98-1,78 (4H, m), 1,76-1,60 (1H, m), 1,48-1,13 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 443 (M + 1)
Prikladá 110 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,31 (1H, s), 8,26 a 8,04 (2H, ABq, >8,8 Hz), 7,75 a 7,71 (4H, A'B'q, >8,8 Hz), 7,32-7,03 (4H m), 4,34 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,94 (2H, t, >6,3 Hz), 2,40-2,19 (2H, m), 2,11-1,81 (4H, m), 1,72-1,16 (6H, m), 0,71 (3H, t, >7,3 Hz)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 471 (M+l)
Príklad č. 111 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,22 (1H, s), 7,91 a 7,87 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,68 a 7,18 (4H, A'B'q, >8,7 Hz), 7,35 (1H, t, >8,5 Hz), 6,80 (1H, d, >9,0 Hz), 6,72-6,68 (2H, m), 4,30 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,94 (2H, t, >6,5 Hz), 2,39-2,18 (2H, m), 1,97-1,58 (7H, m), 1,45-1,20 (3H, m), 0,97 (3H, t, >7,4 Hz)
Č>
Čistota > 90 % (NMR)
MS 471 (M+l)
156
Tabuľka 28
Príklad č. 112 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,73 (IH, s), 8,22 (IH, s), 7,94 a 7,85 (2H, ABq, >9,3 Hz), 7,61 a 7,01 (4H, A'B’q, >8,6 Hz), 7,25-7,00 (4H, m), 5,25 (2H, brs), 4,55 (2H, d, 3=6,6 Hz), 4,29 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,38-2,18 (2H, m), 1,96-1,78 (4H, m), 1,70-1,56 (IH m), 1,67 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,481,15 (3H, m)
0 «aAŕVVTY
Čistota > 90 % (NMR)
MS 497 (M+ 1)
Príklad Č. 113 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (IH, s), 8,23 (IH, s), 7,95 a 7,86 (2H, ABq, >8,9 Hz), 7,69 a 7,18 (4H, A'B’q, >8,9 Hz), 7,35 (IH, t, >8,3 Hz), 6,81-6,69 (3H, m), 5,41 (2H, brs), 4,54 (2H, d, 3=6,6 Hz), 4,31 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,41-2,18 (2H, m), 1,981,76 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,70-1,58 (IH, m), 1,68 (3H, s), 1,45-1,17 (3H, _
Čistota > 90 % (NMR)
MS 497 (M + 1)
Príklad č. 114 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,73 (IH, s), 8,22 (IH, s), 7,94 a 7,85 (2H, ABq, >8,4 Hz), 7,60 a 6,99 (4H, A'B'q >8,6 Hz), 7,29-7,00 (4H, m), 4,29 (IH, brt, >12,2 Hz), 3,99 (2H, t, >6,3 Hz), 2,41-2,20 (2H, m), 1,95-1,76 (4H, m), 1,70-1,14 (7H, m), 0,76 (3H, d, 3=6,6 Hz)
0 “Arvvrv. .-X
Čistota > 90 % (NMR)
MS 499 (M + 1)
157
Tabuľka 29
Príklad č. 115 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (1H, s), 7,93 a 7,87 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, A’B'q, >8,6 Hz), 7,35 (IH, t, >7,8 Hz), 6,82-6,69 (3H m), 4,30 (1H, brt, >12,2 Hz), 4,00 (2H, t, >6,9 Hz), 2,38-2,20 (2H, m), 1,97-1,54 (8H, m), 1,47-1,20 (3H, m), 0,93 (6H, d, >6,6 Hz)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 499 (M+l)
Príklad č. 116 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMS0-d6 8,30 (1H, s), 8,25 (1H, d, >8,9 Hz), 8,03 (1H, d, >8,8 Hz), 7,68 (2H, d, >8,8 Hz), 7,24 (2H, d, >7,2 Hz), 7,197,10 (6H, m), 6,94 (2H, t, >7,2 Hz), 4,34 (1H, m), 4,19 (4H, brs), 3,10 (4H, brs), 2,40-2,15 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 557 (M + 1)
Príklad č. 117 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,8 (1H, brs), 8,22 (1H, s), 7,98 (1H, d, >8,7 Hz), 7,87 (1H, d, >8,6 Hz), 7,80 (2H, d >8,2 Hz), 7,72-7,67 (3H, m), 7,59 (2H, d, >8,7 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,42-7,41 (1H, m), 7,11 (2H, d, >8,8 Hz), 5,09 (2H, s), 4,27 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
'7
Čistota > 90 % (NMR)
MS 571 (M+l)
158
Tabuľka 30
Príklad č. 118 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 13,3 (IH, brs), 8,30 (IH, s), 8,25 (IH, d, >8,9 Hz), 8,04 (IH, d, >8,7 Hz), 7,72 (2H, d, >8,8 Hz), 7,57 (4H, d, >8,6 Hz), 7,47 (4H, d, >8,6 Hz), 7,33 (2H, d, >8,9 Hz), 6,84 (IH, s), 4,33 (IH, m), 2,45-2,10 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,95-1,70 (2H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,55-1,15 (3H, m)
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 571 (M+l)
Príklad č. 119
Ô 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMSO-dó 8,32-8,30 (2H, m), 8,07-8,03 (IH, m), 7,74 a 6,90 (4H, ABq, >8,7 Hz), 4,37 (IH, m), 4,31 (2H, t, >6,8 Hz), 3,74
P H.C (3H, s), 3,04 (2H, t, 3=6,7 Hz), 2,30 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,86 (2H, m),
Čistota > 90 % (NMR) 1,63 (IH, m), 1,55-1,15 (3H, m)
MS 471 (M+l)
Príklad č. 120
Čistota > 90 % (NMR)
MS 471 (M+ 1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó
8,23 (IH, s), 7,99 (IH, d, >8,7 Hz), 7,88 (IH, d, >8,4 Hz), 7,61 a 7,16 (4H, ABq, >8,6 Hz), 7,30-7,22 (2H, m), 7,01 (2H, d, >8,1 Hz), 6,92 (IH, t, 3=7,5 Hz), 4,28 (IH, m), 4,25 (2H, t, 3=7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,07 (2H, t, >7,1 Hz), 2,28 (2H, m) 2,00-1,75 (4H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H,
m)
159
Tabuľka 31
Príklad č. 121 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, Ľ)MSO-d6 12,85 (IH, brs), 8,24 (IH, s), 8,01 (IH, d, >8,7 Hz), 7 90 (IH, d, >8,6 Hz), 7,62 a 7,17 (4H, ABq, J=8,7 Hz), 7,24 (IH, m), 6,94 (2H, m), 6,82 (1 H, m), 4,32 (2H, t, >6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,07 (2H, t, >6,7 Hz), 2,29 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
ô e-v
Čistota > 90 % (NMR)
MS 471 (M+l)
Príklad č. 122 o
1HNMR (δ ) ppm
300 MHz, DMSO-d6
12,8 (IH, brs), 8,22 (IH, s), 7,87 (2H,
m), 7,62 (2H, d, >8,1 Hz), 7,60-7,20 (7H, m), 5,23 (2H, s), 4,46 (IH, m),
2,50-2,30 (2H, m), 1,70-1,40 (10H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 441 (M + 1)
Príklad č. 123 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,24 (IH, s), 7,97 (IH, d, >9,0 Hz), 7,87 (IH, d, >8,4 Hz), 7,65 (2H, d, >8,7 Hz), 7,40-7,05 (9H, m), 7,03 (2H, d, >8,4 Hz), 4,31 (IH, m), 4,18 (2 H, ζ >6,6 Hz), 2,81 (2H, t, >6,3 Hz), 2,40-2,20 (2H, m), 2,00-1,70 (4H, m), 1,70-1,50 (IH, m), 1,50-1,05 (3H,m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 533 (M+l)
160
Tabuľka 32
Príklad č. 124 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,1 (IH, brs), 8,29 (IH, s), 8,17 (IH, d, >8,7 Hz), 7,99 (IH, d, >8,7 Hz), 7,77 (2H, d >8,7 Hz), 7,40-7,20 (8H, m), 6,84 (IH, d, J=9,3 Hz), 6,75-6,72 (2H, m), 4,36 (IH, m) 4,22 (2H, t, >6,8 Hz), 3,04 (2H, t, >6,7 Hz), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1 H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
Ô θ’”
Čistota > 90 % (NMR)
MS 533 (M + 1)
Príklad č. 125 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,32 (IH, s), 8,28 (IH, d, >8,7 Hz), 8,05 (IH, d, >9,0 Hz), 7,73 (2H, d, >9,0 Hz), 7,43 (4H, d, >7,2 Hz), 7,367,20 (8H, m), 4,74 (2H, d, >7,5 Hz ), 4,57 (IH, t, >7,5 Hz), 4,38 (IH, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,85-1,55 (IH, m), 1,55-1,20 (3H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 517 (M+l)
Príklad č. 126
IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,32 (IH, s), 8,14 (IH, d, >8,7 Hz), 8,03 (IH, d, >8,7 Hz), 7,77 (2H, d, >9,0 Hz), 7,52-7,31 (7H, m), 5,74 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,61 (IH, m), 2,96 (IH, m), 2,60-2,10 (5H, m)
O
Čistota > 90 % (NMR)
MS 425 (M + 1)
161
Tabuľka 33
Príklade. 127 ÍHNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 13,2 (IH, brs), 8,33 (1H, s), 8,12 (1H, d, >8,7 Hz), 7,96 (IH, d, >8,8 Hz), 7,79 (2H, d >8,7 Hz), 7,52-7,32 (7H, m), 5,26 (2H, s), 4,92 (IH, d, >49,4 Hz), 4,57 (IH, m), 2,65-2,35 (2H, m), 2,25-1,50 (6H, m)
F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 445 (M + 1)
Príklade. 128 ÍHNMR (δ)ppm 300MHz,DMSO-d6 8,21 (IH, s), 7,92 a 7,85 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,61 a 7,06 (4H, AB'q >8,6 Hz), 7,36-6,91 (9H m), 4,24 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,35-2,15 (2H, m), 1,951,75 (4H, m), 1,70-1,58 (IH, m), 1,481,14 (3H, m)
ô ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 505 (M+l)
Príklad č. 129 ÍHNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d 68,21 (IH, s), 7,92 a 7,86 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,22 (4H, A B' q >8,6 Hz), 7,52-7,39 (IH, m), 7,47 a 7,41 (2H, ABq, >8,1 Hz), 6,91 (IH, d, >8,0 Hz), 6,89 (IH, d, >8,2 Hz), 6,75 (IH, s), 4,36-4,18(1 H, m), 2,38-2,17 (2H, m), 1,95-1,76 (4H, m), 1,70-1,59 (IH, m), 1,44-1,19 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 505 (M + 1)
162
Tabuľka 34
Príklad č. 130
Óx-CK?. ' b 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,27 (IH, s), 7,69 (2H, d, >8,6 Hz), 7,49-7,21 (11H, m), 5,08 a 5,03 (2H, ABq, >12,6 Hz), 5,07-4,99 (IH, m), 4,26 (2H, d, >6,6 Hz), 2,40-2,18 (2H, m), 2,04-1,77 (4H, m), 1,70-1,58 (IH, m), 1,48-1,15 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 590 (M + 1)
Príklad Č. 131 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,29 (IH, s), 8,11 (IH, d, >9,0 Hz), 7,96 (IH, d, >8,4 Hz), 7,80 (2H, d >8,1 Hz), 7,72-7,41 (7H, m), 7,12 (IH, d, > 12,6 Hz), 7,01 (IH, d, >8,4 Hz), 5,12 (2H, s), 4,06 (IH, m), 2,35-2,10 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,60-1,20 (3H, m)
“Y b
Čistota > 90 % (NMR)
MS 589 (M + 1)
Príklad č. 132
Čistota > 90 % (NMR)
MS 519 (M + l)
1HNMR (δ)ppm
300M Hz, DMSO-d6
12,8 (IH, brs), 8,23 (IH, s), 7,97 (IH, d, >8,7 Hz), 7,87 (IH, d, >8,6 Hz),
7,66 (2H, d >8,6 Hz), 7,49-7,33 (5H,
m), 7,17-7,05 (6H, m), 5,12 (2H, s),
4,31 (IH, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,051,20 (8H, m)
163
Tabuľka 35
Príklad č. 133 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,57 (IH, s), 8,01 (IH, d, >8,7 Hz), 7,66 (IH, d, >8,7 Hz), 7,51 (2H, d, >8,7 Hz), 7,31 (4H, d, >8,0 Hz), 7,16 (4H, d, >8,0 Hz), 7,09 (2H, d, >8,7 Hz), 6,26 (IH, s), 4,37 (IH, m), 2,412,28 (2H, m), 2,33 (6H, s), 2,03-1,84 (4H, m), 1,77 (IH, m), 1,45-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 531 (M+l)
Príklad č. 134
Čistota > 90 % (NMR)
MS 539 (M + 1)
1HNMR (Ô)ppm
8,59 (1H, d, .1=1,5 Hz), 8,02 (1H, dd, >8,7, 1,5 Hz), 7,68 (IH, d, >8,7 Hz), 7,54 (2H, d, >8,8 Hz), 7,39 (4H, dd, >8,7, 5,3Hz), 7,08 (4H, d, >8,7 Hz), 7,05 (2H, d, >8,8 Hz), 6,29 (IH, s), 4,36 (IH, m), 2,43-2,19 (2H, m), 2,041,85 (4 H, m), 1,78 (IH, m), 1,45-1,23 (3H, m)
Príklad č. 135 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 12,34 (IH, brs), 7,93 (IH, s), 7,55 (IH, d, >8,6 Hz), 7,33-7,15 (6H, m), 7,11 (2H, d > 8,6 Hz), 4,30-4,20 (IH, m), 4,07 (2H, t, >6,3 Hz), 3,93 (3H, s), 2,78 (2H, t, >7,4 Hz), 2,35-2,19 (2H, m), 2,12-2,00 (2H, m), 1,91-1,79 (4H, m), 1,69-1,60 (IH, m), 1,47-1,20 (3H, m)
' Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 485 (M+l)
164
Tabuľka 36
Príklad č. 136 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,13 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,35-7,12 (7H, m), 4,354,20 (1H, m), 4,10 (1H, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,33-1,78 (8H, m), 1,70-1,16 (4H, m)
0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 471 (M+l)
Príklad č. 137 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,37-7,16 (7H, m), 4,43-4,30 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,842,68 (5H, m), 2,42-2,22 (2H, m), 2,181,80 (6H, m), 1,70-1,20 (4H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 469 (M+l)
Príklad č. 138
Čistota > 90 % (NMR)
MS 547 (M+1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,73 (1H, brs), 8,22 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,85 (1 H, d, J=8,7 Hz ), 7,54-7,49 (4H, m), 7,42-7,21 (5H, m), 7,11-7,09 (3H, m), 6,93 (1H, m), 5,17 (2H, s), 4,29 (3H, m), 3,11 (2H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 1,99-1,23 (8H, m)
165
Tabuľka 37
Príklade. 139
Ô Q-g} 1 H NMR (δ) ppm 300M Hz, DMSO-d6 12,73 (1H, brs), 8,22 (1H, s), 7,93 (1H, d, >8,7 Hz), 7,73 (1H, m), 7,60-7,57 (2H, m), 7,47-6,90 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,33-4,28 (3H, m), 3,09-3,04 (2H, t, >6,7 Hz), 2,35-2,20 (2H, m), 1,95-1,10 (8H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 547 (M+l)
Príklad č. 140 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,83 (2H, brs), 8,22 (1H, s), 7,94 (1H, d, >8,7 Hz), 7,85 (1H, d J=8,4 Hz)), 7,63-7,60 (2H, m), 7,26-7,03 (6H, m), 4,73 (2H, s), 4,30 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,00-1,20 (8 H, m)
J 0 i ?—(\ e—' ô «
Čistota > 90 % (NMR)
MS 487 (M+l)
Príklad č. 141 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,87 (1H, brs), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d, >9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, ABq, >8,7 Hz), 7,36 (1H, t >8,7 Hz), 6,80-6,72 (3H, m), 4,71 (2H, s), 4,32 (1H, m), 2,29 (2H, m), 1,95-1,25 (8H,m)
- a .' : Ô t+M
Čistota > 90 % (NMR)
MS 487 (M+l)
166
Tabuľka 38
Príklad č. 142 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,32 (1H, s), 8,27 (1H, d, >8,7 Hz), 8,05 (1H, d, >9,0 Hz), 7,76-7,72 (3H, m), 7,54 (1H, d, >8,4 Hz), 7 39-7,22. (7H, m), 5,11 (1H s), 4,36 (1H, m), 2,35. (3H, s), 2,35-2,15 (2 H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1 H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 551 (M + l)
Príklad č. 143 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 13,1 (1H, brs), 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, d, >8,8 Hz), 8,03 (1H, d, >8,7 Hz), 7,74-7,71 (3H, m), 7,52 (1H, d, >8,3 Hz), 7,40-7,36 (3H, m), 7,23 (2H, d, >8,8 Hz), 7,01 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,11 (2H s), 4,35 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,45- 2.15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,951,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55- 1.15 (3H, m)
/ 0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 567 (M+l)
Príklad č. 144 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,0 (1H, brs), 8,31 (1H, s), 8,23 (1H, d, >8,7 Hz), 8,04 (1H, d, >8,7 Hz), 7,80 (2H, d >8,3 Hz), 7,70-7,66 (3H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 5,08 (2H, s), 4,03 (1H, m), 2,402,15 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,05-1,70 (4H, m ), 1,70-1,50 (1H, m), 1,50-1,10 (3H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 585 (M+l)
167
Tabuľka 39
Príklad č. 145 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO 8,31 (IH, s), 8,23 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,02 (IH, d >8,7 Hz), 7,73-7,71 (3H, m), 7,54 (IH, d, >8,3 Hz), 7,48 (2H, d, >8,4 Hz), 7,41-7,37 (3H, m), 7,22 (2H, d, >8,7 Hz), 5,13 (2H, s), 4,34 (IH, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m),1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3 H, m), 1,31 (9H, s)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 593 (M+l)
Príklade. 146 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO 8,29 (IH, s), 8,13 (IH, d, >8,7 Hz), 7,97 (IH, d, >8,6 Hz), 7,76 (IH, d, >2,1 Hz), 7,63 (IH, t, >8,5 Hz), 7,57 (IH, d d, >8,2,2,2 Hz), 7,55-7,35 (6H, m), 7,15 (IH, d, >12,1 Hz), 7,02 (IH, d, >8,6 Hz), 5,10 (2H, s), 4,07 (IH, m), 2,35 -2,10 (2Η, m), 2,00-1,70 (4H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Ô ” ’’
Čistota > 90 % (NMR)
MS 555 (M+l)
Príklad č. 147 IH NMR (δ) ppm 300M Hz, CDCI3 8,61 (IH, s), 8,04 (IH. d, J=8,7 Hz), 7,69 (IH, d, >8,7 Hz), 7,66 (IH, d, >2,4 Hz), 7,59 (2H, d, >8,7 Hz), 7,42 (IH, d d, >8,0, 2,4 Hz), 7,38 (IH, t, >1,8 Hz), 7,28 (2H, d, >1,8 Hz), 7,26 (IH, d, >8,0 Hz), 7,03 (2H, d, >8,7 Hz), 4,94 (2H, s), 4,37 (IH, m), 2,432,21 (2H, m), 2,17-1,86 (4H, m), 1,79 (IH, m),1,43-1,26 (3H, m)
Cl ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 605 (M+l)
168
Tabuľka 40
Príklad č. 148 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (1H, s), 7,89 (1H, d, >8,7 Hz), 7,87 (1H, d >8,7 Hz), 7,63-7,46 (5H, m), 7,30-7,12 (5H, m), 7,08 (1H, d, >11,0 Hz), 6,81 (1H, s), 3,92 (1H, m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,89-1,72 (4H, m), 1,61 (1H, m), 1,42-1,09 (3H, m)
F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 557 (M + l)
Príklad Č. 149 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,24 (1H, d, >1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,88 (1H, dd, >9,0, 1,5 Hz), 7,58 (1H, d >8,7 Hz), 7,50-7,30 (5H, m), 7,22-7,00 (6H, m), 5,13 (2H, s), 3,98-3,80 (1H, s), 2,36 -1,10 (10H, m)
ó b o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M + l)
Príkladč. 150 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (1H, s), 8,95 (1H, d, >8,4 Hz), 7,88 (1H, d, >8,7 Hz), 7,66 (1H, d >8,4 Hz), 7,52 -7,28 (7H, m), 7,23 (2H, d, > 9,3 Hz), 7,14 (2H, d, >8,7 Hz ), 5,14 (2H, s), 3,90-3,72 (1 H, m), 2,20-1,10 (10H, m)
ô 6 O
Čistota > 90 % (NMR)
MS 587 (M+l)
169
Tabuľka 41
Príklad č. 151 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,18 (1H, s), 7,92-7,78 (3H, m), 7,787,58 (3H, m), 7,587,44 (4H, m), 7,29 (1H, d, >8,2 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,88 (1H, d, >11,8 Hz), 4,8 0 (1H, d, >11,8 Hz)., 4,22 (1H, m), 2,37-2,16 (2H, m), 1,95 -1,75 (4H, m), 1,64 (1H, m),l,48-l,14(3H,m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 605 (M + 1)
Príklad č. 152 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (2H, m), 7,99-7,80 (2H, m), 7,637,08 (9H, m), 4,20-3,98 (4H, m), 2,202,15 (2H, m), 1,95-1,74 (4H, m),1,701,54 (1H, m), 1,44-1,14 (3H, m)
‘'b '
Čistota > 90 % (NMR)
MS 456 (M + 1)
Príklad č. 153 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,20 (1H, s), 8,93 a 7,83 (2H, ABq, >8,7Hz), 7,86-7,21 (11 H, m), 7,03 (2H, d, >8,7 Hz), 4,20 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,32-2,13 (2H, m), 1,92-1,74 (4H, m), 1,69-1,58 (1H, m) 1,45-1,15 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 489 (M+l)
170
Tabuľka 42
Príklad č. 154
O
Čistota >90% (NMR)
MS 489 (M+l)
IH NMR (δ) ppm ·
300 MHz, DMSO-d6
8,23 (IH, s), 7,94 a 7,86 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,72-7,16 (13H, m), 5,25 (2H, brs), 4,55 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,31 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,37-2,18 (2H, m),1,98-1,77 (4H, m),1,70-1,58 (IH, m), 1,48-1,20 (3H, m)
Príklad č. 155 1 HNMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8.21 (IH, s), 7,85 a 7,61 (2 H, ABq, >8,7 Hz), 7,61 a 6,99 (4H, A1 B' q >8,7 Hz), 7,28-7,18 (IH, m), 7,25 (2H, d, J =7,5 Hz), 7,07-6,99 (lHm), 4,30 (IH, brt, >12,Z Hz), 3,8 3 (2H, d >6,0 Hz), 3,82-3,72 (IH, m), 2,682,49 (2H, m), 2,39-2,21 (2H, m), 1,951,8 0 (4H, m), 1,79-1,60 (2H, m), 1,46- 1.22 (5H, m), 1,30 (9H, s), 1,00-0,82 (2H,m)
ô 0 Ä-
Čistota > 90 % (NMR)
MS 626 (M+l)
Príklad č. 156 1 H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,22 (IH, s), 7,92 a 7,86 (2 H, ABq, >8,7 Hz), 7,68 a 7,18 (4H, A' B' q, >8,7 Hz), 7,35 (IH, t, J=8,5 Hz), 6,80 (IH, d >8,3 Hz), 6,72-6,70 (2H, m) 4,30 (IH, brt, >12,2 Hz), 3,99 (2H, brd, >12,0 Hz), 3,85 (2H, d, >6,3 Hz), 2,82-2,62 (2H, m), 2,38-2,20 (2H, m), 1,99-1,59 (8H, m), 1,42-1,03 (5H, m), 1,39 (9H, s)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 626 (M + 1)
171
Tabuľka 43
Príklad č. 157 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,78 (IH, brs), 8,22 (IH, s), 7,96 (IH, d, >8,6 Hz), 7,86 (IH, d, >8,6 Hz), 7,75 (IH, d, >2,2 Hz), 7,60 (2H, d, >8,4 Hz), 7,55 (IH, dd, >8,3,2,2 Hz), 7,48 (IH, d, >8,3 Hz), 7,18 (2H, d, >8,4 Hz), 6.73 (2H s), 5,08 (2H s), 4,23 (IH, m), 3,68 (9H, s), 2,37-2,17 (2H, m), 1,99-1,79 (4H, m), 1,65 (IH, s), 1,49-1,15 (3H,m)
HC
Čistota > 90 % (NMR)
MS 627 (M+l)
Príklad Č. 158 1HNMR (Ô) ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,75 (IH, brs), 8,22 (IH, s), 7,93 (2H, d, >8,7 Hz), 7,85 (2H, d, >8,5 Hz), 7,53-7,21 (10H, m), 6,94 (2H, d >8,7 Hz), 4,30-4,12 (3H, m), 3,05 (2H, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,50-1,10 (3H, m)
0 'čí'
Čistota > 90 % (NMR)
MS 517 (M+l)
Príklade. 159 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,77 (IH, brs), 8,22 (IH, s), 7,95 (IH, d, 8,6 Hz), 7,86 (1 H, d, 8,6 Hz), 7,80 (IH, s), 7,70-7,35 (10H, m), 7,27 (2H, d, >8,7 Hz), 5,30 (2H, s), 4,28 (IH, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 503 (M + l)
172
Tabuľka 44
Príklad č. 160
<-/ HCI H 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,90 (1H, brs), 8,59 (lh, brs ), 8,33 (1H, s), 8,18 a 8,00 (2H, ABq, J=8,5 Hz), 7,73 a 7,10 (4H, A' B' q, J=8,5 Hz), 7,32-7,05 (4H m), 4,35 (1H, brt, 3=12,2 Hz), 3,86 (2H, d, J =6,3 Hz), 3,25-3,08 (2H, m), 2,85-2,66 (2H, m), 2,40-2,2 8 (2H, m), 2,07-1,14 (15H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 526 (M+l)
Príklad č. 161 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,05 (1H, brs), 8,76 (lh, brs), 8,31 (1H, s), 8,19 a 8,00 (2H, ABq, J=8,3 Hz), 7,79 a 7,25 (4H, A' B’ q, J=8,3 Hz), 7,39 (1H, brs), 6,86-6,74 (4H, m), 4,37 (1H, brt, J=12,2 Hz ), 3,89 (2H, d J=5,0 Hz), 3,3 5-3,18 (2H, m), 2,98-2,75 (2 H, m), 2,38-2,17 (2H, m), 2,1 6-1,15 (15H, JEl
<Z HCI
Čistota > 90 % (NMR)
MS 526 (M+l)
Príklad č. 162 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,87 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,23 (1H, s), 7,99 a 7,80 (2H, ABq, J=8,6 Hz), 7,61 a 7,18 (4H, A' B' q, J=8,0 Hz), 7,45-7,30 (5H, m), 5,29 (1H, brs), 4,26 (1H, brt, J =12,2 Hz), 2,372,11 (2H, m), 2 00-1,71 (4H, m), 1,92 (3H, s), 1,70-1,52 (1H, m), 1,45 -1,11 (3H, m)
°
Čistota > 90 % (NMR.)
MS 498 (M+l)
173
Tabuľka 45
Príklade. 163 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMS0-d6 8,23 (1H, s), 7,95 a 7,86 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,18 (4H, A’ B’ q, >8,6 Hz), 7,3 5 (1H, t, >8,6 Hz), 6,80 (1H, d, >7,5 Hz), 6,72-6,69 (2H, m), 5,20 (1H, t, >3,7 Hz), 4,31 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,95 (2H, t, >6,8 Hz), 2,49-2,19 (4H, m), 1,97-1,76 (4H, m), 1,68 (3H, s), 1,67-1,54 (1H, m ), 1,61 (3H, s),1,45-1,20 (3 H, m)
Ô θ'
Čistota >90% (NMR)
MS 511 (M+l)
Príklade. 164 1HNMR (δ)ppm 300MHz,DMSO-d6 8,20 (1H, s), 7,87 (2H, s), 7,68 a 7,18 (4H, ABq, >8,7 Hz ), 7,35 (1H, t, >7,9 Hz), 6,8 1 (1H; d, >9,4 Hz), 6,72 (lHs ), 6,71 (1H, d, >6,8 Hz), 4,8 0 (2H, s), 4,29 (1H, brt, >12,2 Hz), 4,10 (1H, t, >6,7 Hz), 2,43 (1H, ζ >6,7 Hz), 2,39 -2,19 (2H, m), 1,97-1, 78 (4H, m), 1,76 (3H, s), 1,70-1,56 (1H, m),1,43-1,19(311, m)
Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 497 (M+l)
Príklad č. 165 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 11,21 (1H, brs), 8,33 (1H, s), 8,25 (1H, d, >8,6 Hz), 8,04 (1H, d, >8,6 Hz), 7,78 (2H, d, >8,7 Hz), 7,70-7,67 (2H, m ), 7,55-7,42 (3H, m), 7,27 (2 H, d >8,7 Hz), 4,73-4,30 (5H, m), 4,20-3,97 (1H, m), 3,4 2-3,10 (2H, m), 2,45-1,23 (1 4H, m)
Ô HCI
Čistota > 90 % (NMR)
MS
174
Tabuľka 46
Príklad č. 166
Čistota > 90 % (NMR)
MS 583 (M+l)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,27 (1H, s), 8,13 (1H, d, >8,4 Hz),
7,97 (1H, d, >9,0 Hz), 7,73 (1H, d, >1,8 Hz), 7,68 (2H, d, >8,4 Hz), 7,54 (1 H, d d, >8,4,2,1 Hz), 7,41-7,31 (5H, m), 7,19 (2H, d, >8,4 Hz), 5,10 (2H s),
4,32 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,40-2,15 (2H, m), 2,10-1,75 (4H, m), .1,751,55 (1H, m), 1,55-1,10 (3H,m)
Príklad č. 167 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,25 (1H, s), 8,09 (1H, d, >8,4 Hz), 8,00 (2H, d, >8,4 Hz), 7,94 (1H, d, >8,7 Hz), 7,80 (1H, d, >2,1 Hz), 7,73 (2H, d, >8,1 Hz), 7,65 (2H, d, >8,7 Hz), 7,60 (1H, dd, >8,1, 2,1 Hz), 7,44 (1H, d; >8,1 Hz), 7,16 (2H, d, >8,7 Hz), 5,13 (2H, s), 4,30 (1 H, m), 3,26 (3H, s), 2,40-1,15 (2H, m), 2,05 -1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (1H, m),1,55-1,15 (3H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 615 (M + 1)
Príklad č. 168 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,1 (1H, brs), 8,32 (1H, s), 8,28 (1H, d, >8,8 Hz), 8,05 (1H, d >8,7 Hz), 7,80-7,75 (3H, m), 7,69 (1H, d, >4,1 Hz), 7,57 (2H, m), 7,34-7,29 (3H, m), 7,20-7,15'(1H m), 5,24 (2H, s), 4,39 (1H, m), 2,45-2 20 (2H, m), 2,20-1,95 (2H, m), 1, 95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
s/ ·\
Čistota > 90 % (NMR)
MS 543 (M + 1)
175
Tabuľka 47
Príklad č. 169 1HNMR (6) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,31 (1H, s), 8,26 (1H, d, >8,7 Hz), 8,05 (1H, d, >8,7 Hz), 7 78-7 71 (3H, m), 7,59-7,41 (6H, m), 7,23 (2H, d, >9,0 Hz), 5,11 (2H, s), 4,35 (1H, m ), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m ),1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
Cl Ô '
Čistota > 90 % (NMR)
MS 571 (M+l)
Príklad č. 170 1 H NMR (Ô ) ppm 300 MHz, DMS0-d6 12,7 (1H, brs), 8,66 (1H, s), 8,61 (lH,m),8,21 (1H,s),7,92-7,79 (4H, m), 7,61-7,56 (3H, m), 7,50-7,43 (2H, m), 7,10 (2H, d, >8,7 Hz), 5,09 (2H, s), 4,26 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,001,75 (4H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,501,15 (3H, m)
ηοΛΓΤ) e) (5
Čistota > 90 % (NMR)
MS 538 (M+l)
Príklad č. 171 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,31 (1H, s), 8,25 (1H, d, >8,7 Hz), 8,04 (1H, d >8,7 Hz), 7,74-7,71 (3H, m), 7,57-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, d, >8,1 Hz), 7,31-7,21 (4H, m), 5,11 (2H, s), 4,35 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 555 (M + 1)
176
Tabuľka 48
Príklad č. 172
ô PP 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,24 (1H, s), 7,99 (1H, d, >8,7 Hz), 7,88 (1H, d, >10,5 Hz ), 7,70 (1H, dd, >11,4,1,8 Hz), 7,48-7,32 (6H, m), 7,17-7,09 (5H, m), 5,12 (2H, s), 4,30 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2 05-1 75 (4H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,20 (3H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 537 (M + 1)
Príklad č. 173 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,33 (1H, s), 8,29 (1H, d, >8,7 Hz), 8,06 (1H, d, >8,7 Hz), 7,82-7,74 (4H, m), 7,45 (1H, dd, >8,4,3,0 Hz), 7,39 (2H, d, >8,7 Hz), 5,28 (2H, s), 4,40 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m ), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
0 O Va
Čistota > 90 % (NMR)
MS 540 (M+l)
Príklade. 174 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-d6 12,80 (1H, brs), 8,26 (1H, s), 8,01 (1H, d, >8,7 Hz), 7,85 (1H, d, >8,7 Hz), 7,80-7,70 (1H, m), 7,60-7,36 (7H, m), 7,18-6,91 (2H, m), 5,09 (2H, s ), 4,113,90 (1H, m), 2,32-1,18 (14H,m)
01 O7’ .
Čistota > 90 % (NMR)
MŠ 590 (M + 1)
177
Tabuľka 49
Príklad č. 175
IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (IH, s), 8,21 (IH, s), 7,94 a 7,85 (2H, ABq, >=8,7 Hz), 7,61 a 7,00 (4H, A’ B' q >8,5 Hz), 7,31-6,91 :(2H, m), 7,25 (2H, d, >7,7 Hz), 5,41 (2H, brs), 4,54 (2H, d, >6,6 Hz), 4,35-4,14 (2H, m), 2,49 -2,15 (3H, m), 1,95-1,55 (5H, m), 1,50-1,13 (5H, m), 1,10 -0,77 (2H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 568 (M+l)
Príklade. 176 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,24 (IH, s), 7,97 a 7,87 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, A’ B' q, >8,6 Hz), 7,3 5 (IH, t, >8,1 Hz), 6,81 (IH, d, >9,2 Hz), 6,72 (IH, s), 6,71 (IH, d >6,5 Hz), 4,48-4,20 (2H, m), 3,95-3,75 (3H, m), 3,03 (IH, t, >12,3 Hz), 2,6 0-2,40 (1 H, m), 2,39-2,15 (2 H, m), 2,07-1,58 (6H, m), 1,9 9 (3H, s), I, 50-1,00 (5H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 568 (M+l)
Príklad Č. 177 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,76 (IH, s), 8,23 (IH, s), 7,96 a 7,86 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,20 (4H, A’ B' q, >8,6 Hz), 7,39 (IH, t, >8,2 Hz), 6,86 (IH, d, >8,3 Hz), 6,81 (IH, s), 6,76 (IH, d, >8,0 Hz), 4,83 (2H s), 4,31 (IH, brt, J-12,2 Hz), 2,39-2,19 (2H, m), 1,99-1,79 (4H, m), 1,70-1,58 (IH, m),1,48-1,20 (3H, m)
0 /—(\
Čistota > 90 % (NMR)
MS 467 (M+l)
178
Tabuľka 50
Príklad č. 178 IH NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-ds 12,85 (IH, s), 8,75 (IH, s), 8,63 (2H, d, >3,8 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,04-8,01 (2H, m), 8,0 2 a 7,90 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,72 a 7,20 (4H, A' B' q, > 8,6 Hz), 7,57 (2H, dd, >7,8,5,0 Hz), 7,40 (IH, t, >8,2 Hz ),6,93 (IH, d, >8,2 Hz), 6,87 (IH, s), 6,77 (IH, d, >8,2 Hz), 5,23 (2H, s), 4,33 (IH, br t, >12,2 Hz), 2,40-2,18 (2H, m), 2,00-1,55 (5H, m), 1,50-1,15 (3H, m)
/=\ £yrQ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 520 (M+l)
Príklad č. 179 IHNMR (Ô)ppm 300M Hz, DMSO-d6 8,32 (IH, s), 8,29 (IH, d, >9,0 Hz), 8,06 (IH, d, >8,7 Hz), 7,61 (IH, d >8,4 Hz), 7,58 -7,32 (5H, m), 6,98 (IH, d, > 2,1 Hz), 6,93 (IH, dd, >8,7, 2,1 Hz), 5,27 (2H, s), 4,16-4,00 (IH, m), 3,87 (3H, s), 2,2 0-2,12 (2H, m), 2,02-1,98 (4 H, m),1,70-1,60 (IH, m),1,5 2-1,10 (3H, m)
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 457 (M+ 1)
Príklad č. 180 1 HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,40-8,20 (2H, m), 8,04 (IH, d, >8,4 8,21 (IH, s), 7,91 (IH, d, >8,6 Hz), 7,85 (IH, d, >8,6 Hz), 7,63 (2H, d, >8,4 Hz), 7,60 (IH, d, >9,0 Hz), 7,25 (2H, d, >8,4 Hz), 7,23 (IH, d, >3,0 Hz), 6,95 (IH, dd, >9 0,3,0 Hz), 5,19 (2H s), 4,30 (IH, m), 3,78 (3H, s), 2,402,19 (2H, m), 2,00-1,87 (4H, m), 1,66 (lH,m), 1,49-1,18 (3H, m)
0 ó -
Čistota > 90 % (NMR)
MS 536 (M+l)
179
Tabuľka 51
Čistota 90 % (NMR)
MS 547 (M+l)
1HNMR (Ô )ppm 300 MHz, DMSO-d6
8.19 (IH, s), 7,95 (IH, d, >8,7 Hz),
7,86 (IH, d, ,J=8,7 Hz), 7,65 (4H, d, >7,4 Hz), 7,47 (2H, d, >8,7 Hz), 7,447,27 (6H, m), 6,99 (2H, d, >8,7 Hz ),
4.20 (IH, m), 2,34-2,12 (2 H, m), 1,981,75 (4H, m), 1,6 4 (IH, m), 1,46-1,13 (3H,m)
Príklad č. 182 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,55 (IH, d, >2,1 Hz), 8,32 (IH, m), 8,21 (IH, s), 7,95 (IH, d, >8,4 Hz), 7,86 (IH, d > 7,8 Hz), 7,68-7,56 (7H, m), 7,14 (2H, d, >8,7 Hz), 5,21 (1 H, s), 4,26 (IH, m), 2,35-2,1 5 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,74-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 582 (M + 1)
Príklad č. 183 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,16 (IH, s), 8,25 (IH, s), 8,07 (IH, d, >8,7 Hz), 7,94-7,87 (2H, m), 7,71-7,62 (3H, m ), 7,50-7,42 (4H, m), 7,30 (1 H, d, >8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J =8,4 Hz), 5,06 (2H, s), 4,31 (IH, m), 2,35-2,15 (2H, m), 2,05-1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (lH,m), 1,50-1,15 (3H, m)
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 594 (M+l)
180
Tabuľka 52
Príklad δ. 184 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,2 (2H, brs), 8,30 (IH, s), 8,26 (IH, d, >8,8 Hz), 8,04 (IH, d, >8,8 Hz), 8,00 (2H, d, >8,2 Hz), 7,79 (IH, s), 7,73 (2H, d, >8,7 Hz), 7,61-7,56 (3H, m), 7,44 (IH, d, >8,3 Hz ), 7,23 (2H, d, >8,8 Hz), 5,1 3 (2H, s), 4,35 (IH, m), 2,45-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (IH, m), 1,75-1,15 (3H, _
ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 581 (M+l)
Príklade. 185 1HNMR (δ)ppm 300 Hz, DMSO-d6 8,30 (IH, m), 8,24 (IH, d, >9,0 Hz), 8,03 (IH, d, >9,0 Hz), 7,79-7,10 (9H, m), 5,20-5,07 (2H, m), 4,43-4,04 (4H, m), 3,50-3,36 (2H, m), 2,40-1,19 (14H, m)
ó
Čistota > 90 % (NMR)
MS 554 (M+l)
Príklad č. 186 1HNMR (δ)ppm (DMSO-d6) δ:8,29 (IH, brs), 8,10 (IH, d, >8,4 Hz), 7,97 (IH, d, >8,4 Hz), 7,79 (2H, d, >8,4 Hz), 7,74-7,67 (IH, m ), 7,68 (2H, d, >8,4 Hz), 7,6 1 (IH, d >8,4 Hz), 7,57-7,5 0 (2H, m), 7,467,39 (IH, m), 7,29 (IH, d, >2,4 Hz), 7,11 (IH, dd, >2,4,8,4 Hz), 5,12 (2H, s), 3,99-3,84 (IH, m), 2,35-1,72 (6H, m),1,68-1,55 (IH, m),1,42-1,10 (3H, m)
OF,
Čistota > 90 % (NMR)
MS 605 (M + 1)
181
Tabuľka 53
Príklad č. 187 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,76 (1H, s), 8,57 (1H, d, > 4,4 Hz), 8,23 (1H, s), 7,96 a 7,86 (2H, ABq, >8,2 Hz), 7,87-7,82 (1H, m), 7,68 a 7,1 2 (4H, A' B’ q, >8,6 Hz), 7,53 (2H, d, >7,8 Hz), 7,37 (1H, t >8,3 Hz), 7,367,33 (1H, m ), 6,90 (1H, d, >8,3 Hz), 6,8 3 (1H, s), 6,74 (1H, d, >8,0 Hz), 5,20 (2H, s), 4,31 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,35-2,19 (2H, m), 1,99-1,57 (5H, m), 1,45-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 520 (M+l)
Príklad č. 188 a
Čistota > 90 % (NMR)
MS 555 (M+l)
1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-dó
12,77 (1H, brs), 8,21 (1H, d, >1,4 Hz),
7,92 (1H, d, >8,7 Hz), 7,88 (1H, dd, >8,7, 1,4 Hz), 7,57 (2H, d, >8,7 Hz),
7,57-7,27 (7H, m), 7,11 (2H, d, >8,7
Hz), 5,07 (2H, s), 4,26 (1H, m), 2,362,16 (2H, m), 1,98-1,75 (4H, m), 1,64 (1H, m), 1,49-1,17 (3 H, m)
Príklade. 189
a ^0+0-·% Ô λ 1HNMR (δ)ppm 300M Hz, DMSO-dó 8,32 (1H, s), 8.30-8,20 (2H, m), 8,107,98 (2H, m), 7,74 (2H, d, >9,0 Hz), 7,60-7,46 (5H, m), 7,24 (2H, d, >9,0 Hz), 5,19 (2H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,12 -1,78 (4H, m), 1,72-1,58 (4H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 581 (M+ 1)
182
Príklad č. 190 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,36-7,90 (5H, m), 7,74 (2H, d, >8,6 Hz), 7,60-7,40 (5H, m), 7,25 (2H, d, >8,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,45-4,28 (IH, m), 2,40-2,15 (4H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,55-1,20 (3H,m)
ct Ô r·
Čistota > 90 % (NMR)
MS 580 (M+l)
Príklad č. 191 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,22 (IH, s), 7,94 (IH, d, >8,4 Hz), 7,85 (IH, d, >8,7 Hz), 7,61 (2H, d, > 8,7 Hz), 7,25-7,00 (6H, m), 4,86 (2H, s), 4,30 (IH, m), 2,89 (3H, s), 2,8 0 (3H, s), 2,29 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1, 70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
ô ó
Čistota > 90 % (NMR)
MS514(M+ 1)
Príklad č. 192
Afvy-Q-. PO yy ó 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,22 (IH, s), 7,94 (IH, d, >8,4 Hz), 7,85 (IH, d, >8,7 Hz), 7,61 (2H, d, >8,7 Hz), 7,26 -7,01 (6H, m), 4,84 (2H s), 4,31 (1 H, m), 3,36 (4H, m), 2,2 9 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,75-1,15 (10H, ra)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 554 (M + 1)
183
Tabuľka 55
Prikladá 193 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-dó 13,00 (1H, brs), 8,29 (1H, d, >1,4 Hz), 8,15 (IN, d, >8,8 Hz), 7,97 (1H, dd, >1,4 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, >8,8 Hz), 7,80-7,60 (5H, m) 7,25 (2H, d >8,8 Hz), 4,47-3,90 (4H, m), 3 20-3,10 (2H, m), 2,41-1,22 (14H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 560 (M+l)
Prikladá 194
O
lHNMR(8)ppm
300 MHz, DMSO-d6
12,80 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 7,97 (1H, d, >8,5 Hz), 7,87 (1H, d >8,5 Hz),
7,70-7,17 (9H, m), 4,60-4,13 (4H, m),
3,72-3,40 (2H, m), 2,40-1,15 (14H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 524 (M+l)
Príklad č. 195
o Λ č> 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,25 (1H, s), 8,09-7,92 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,65 (2H, d, >8,4 Hz), 7,597,51 (3H, m), 7,43 (2H, d, >8,4 Hz), 7,17 (2H, d, >8,7 Hz), 5,10 (2H, s ), 4,30 (1H, m), 2,40-2,15 (2 H, m), 2,ΙΟΙ,75 (4H, m), 1,7 5-1,55 (1H, m), 1,551,10(3 H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 580 (M + 1)
184
Tabuľka 56
Príkladč. 196 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,22 (1H, s), 7,95 (1H, d, >8,4 Hz), 7,86 (1H, d, >8,4 Hz), 7,69 a 7 18 (4H, ABq, >8,7 Hz), 7,34) (1H, t, >8,0 Hz), 6,80-6,69 (3H, m), 4,83 (2H s), 4,31 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,29 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,701,55 (1H, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 514 (M + 1)
Príklade. 197 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (1H, s), 7,95 (1H, d, >8,4 Hz), 7,86 (1H, d, >8,7 Hz), 7,69 a 7,18 (4H, ABq, >8,7 Hz), 7,35 (1 H, t, >8,4 Hz), 6,80-6,70 (3H, m), 4,82 (2H, s),4,31 (lH,m),3,40 (4H,m), 2,29 (2H, m), 2,001,75 (4H, m), 1,70-1,15 (10H, m)
Q-° °
Čistota > 90 % (NMR)
MS 554 (M + 1)
Príklad e. 198 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DM50-d6 12,75 (1H, s), 8,23 (1H, d, > 4,4 Hz), 7,95 a 7,86 (2H, AB q, >8,6 Hz), 7,69 a 7,19 (4 H, A B' q, >8,6 Hz), 7,36 (1H, t, >7,8 Hz), 6,82 (1H, d, > 9,3 Hz), 6,73 (1H, s), 6,71 (1 H, d, >7,2 Hz), 4,30 (1H, brt, >12,2 Hz), 3,89 (2H, d, >6,0 Hz), 3,59 (2H, d, >11,7 Hz ), 2,85 (3H, s), 2,73 (2H, t, J =10,5 Hz), 2,41-2,20 (2H, m), 1,98-1,59 (8H, m), 1,46-1,18 (5H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 604 (M + 1)
185
Tabuľka 57
Príklade. 199
Čistota > 90 % (NMR)
MS 542 (M+l)
1HNMR (δ)ppm
300 MHz, DMS0-d6
8,33 (IH, s), 8,30 (IH, d, >8,9 Hz),
8,06 (IH, d, >8,7 Hz), 7,79 (2H, d, >8,7 Hz), 7,70 (2H, d, >8,7 Hz), 7,61 (2H, d, >8,7 Hz), 7,39 (2H, d, >8,8
Hz), 5,28 (2H, s), 4,39 (IH, m), 2,502.15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,951,75 (2H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,551.15 (3H, m)
Príklad č. 200 1HNMR (Ô)ppm (DMSO-d6) δ: 8,23 (IH, s), 7,96 (IH, d, >8,6 Hz), 7,86 (1 H, d, >8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,52 (IH, s), 7.50- 7,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, >8,4 Hz), 6,90 (IH, d, >8,3 Hz), 6,84 (IH, s), 6,74 (IH, d, > 8,3 Hz), 5,15 (2H, s), 4,39-4,21 (IH, m), 2,39-2,18 (2H, m), 1,99-1,80 (4H, m),1,71-1,59 (IH, m), 1.50- 1,20 (3H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M+l)
Príklad č. 201 1HNMR (δ)ppm (DMSO-d6) δ: 8,26 (IH, s), 8,06 (IH, d, >8,7 Hz), 7,92 (1 H, d, >8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,47 (4H, s), 7,38 (IH, t, >8,2 Hz), 7,20 (2H, d, >8,7 Hz), 6,90 (IH, d, >8,2 Hz), 6,83 (IH, s), 6,74 (IH, d, >8,2 Hz), 5,14 (2H, s), 2,4 0-2,19 (2H, m), 2,04-1,78 (4 H, m), 1,71-1,60 (IH, m), 1,5 0-1,21 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M+l)
186
Tabuľka 58
Príklad č. 202
ÍHNMR (δ)ppm (DMSO-d6) 5:12,81 (IH, brs ), 8,24 (IH, s), 7,99 (IH, d, J =8,7 Hz), 7,87 (IH, d, >8,7 Hz), 7,69 (2H, d, >8,6 Hz), 7,53-7,47 (2H, m), 7,38 (IH, t, >8,2 Hz), 7,26-7,16 (4H, m), 6,89 (IH, d, >8,2 Hz), 6,82 (IH, s), 6,73 (IH, d, >8,2 Hz ), 5,11 (2H, s), 4,40-4,21 (1 H, m), 2,40-2,17 (2H, m), 2,01-1,77 (4H, m), 1,71-1,59 (1 H, m), 1,50-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 537 (M+l)
Príklad Č. 203 ÍHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,74 (IH, brs), 8,21 (IH, s), 8,08 (2H, d, >9,0 Hz), 7,93 (IH, d, >8,7 Hz), 7,85 (2H, d, >8,7 Hz), 7,58 (2H, d, >8,7 Hz), 7,13 (2H, d, >8,7 Hz), 6,83 (2H, d, >9,0 Hz), 4,50-4,08 (4H, m), 3,68-3,30 (2H, m), 2,40-1,23 (14H, m)
Ô ¢. NO,
Čistota > 90 % (NMR)
MS 541 (M+l)
Príklad č. 204
Čistota > 90 % (NMR)
ÍHNMR (δ)ppm
300 MHz, DMS0-d6
8,39-8,28 (2H, m), 8,08 (IH, d, >8,8 Hz), 7,76 (2H, d, >8,7 Hz), 7,29 (2H, d >8,7 Hz), 7,25-7,13 (2H, m), 6,80-6,60 (3H, m), 4,46-3,98 (4H, m), 3,51-3,42 (IH, m), 3,20-3,04 (IH, m), 2,39-1,20 (14H, m)
MS
187
Tabuľka 59
Príklad č. 205 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,59 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 8,04 (1H, d, >8,4 Hz), 7,90 (1H, d, >8,4 Hz), 7,62 (2H, d, >8,7 Hz), 7,39 (2H, 2H, d, > 8,7 Hz) 7,18 (2H, d, >8,7 Hz), 6,63 (2H, d, >8,7 Hz), 3,95 -3,37 (4H, m), 3,51-3,40 (1H, m), 3,17-3,02 (1H, m), 2,39-1,18 (17H, m)
ô ó Y
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M+l)
Príklad č. 206 1HNMR (6) ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,1 (1H, brs), 8,33 (1H, s), 8,29 (1H, d, >8,8 Hz), 8,06 (1H, d, >8,7 Hz), 7,77 (2H, d >8,7 Hz), 7,59-7,52 (4H, m), 7,35 (2H, d, >8,8 Hz), 5,19 (2H s), 4,39 (1H, m), 2,71 (3 H, s), 2,45-2,20 (2H, m), 2,2 0-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2 H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,5 5-1,15 (3H, m)
a Ax-o-·^
Čistota > 90 % (NMR)
MS 558 (M+l)
Príklad č. 207 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (1H, s), 8,26 (1H, d, >8,8 Hz), 8,04 (1H, d, >8,7 Hz), 7,73 (2H, d, >8,8 Hz), 7,50 -7,41 (6H, m), 7,36 (2H, d, > 8,8 Hz), 7,18-7,13 (2H, m), 6,84 (1H, s), 4,33 (1H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2 H, m), 1,95-1,75 (2H, m),1,7 5-1,55 (1H, m), 1,55-1,15 (3 H, m)
o F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 539 (M+l)
188
Tabuľka 60
Príklad č. 208 a
Čistota > 90 % (NMR)
MS 582 (M+l)
1HNMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,32 (IH, s), 8,27 (IH, d, >9,0 Hz), 8,07-8,00 (3H, m), 7,79-7,70 (3H, m), 7,51 (2H, d, >8,1 Hz), 7,40 (2H, d, >8,4 Hz), 7,18 (2H, d, >8,7 Hz), 4,99 (2H, s), 4,34 (IH, m), 2,4 0-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2 H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,7 5-1,55 (IH, m), 1,55-1,15 (3 H, _
Príklad č. 209 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz,DMSO-d6 8,24 (IH, d, >4,4 Hz), 7,98 a 7,88 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,70 a 7,19 (4H, A' B' q, >8,4 Hz), 7,35 (IH, t, >8,4 Hz), 6,86 (IH, d, >8,1 Hz), 6,79 (IH, s), 6,71 (IH, d >8,1 Hz), 4,65-4,53 (IH m), 4,31 (IH, brt, >12,2 Hz), 3,88-3,78 (2H, m), 3,48 (2H, t, >9,0 Hz ), 2,392,19 (2H, m), 1,02-1,71 (6H, m), 1,701,50 (3H, m ),1,46-1,19 (3H, m)
o ' ID; Q
Čistota > 90 % (NMR)
MS 513 (M+l)
Príklad č. 210 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,75 (IH, s), 8,23 (IH, s), 7,96 a 7,87 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,84-7,66 (6H, m), 7,38 (1 H, t, >8,4 Hz), 7,18 (2H, d, >8,4 Hz), 6,91 (IH, d, >9,0 Hz), 6,84 (IH, s), 6,74 (IH, d, >8,1 Hz), 5,26 (2H s), 4,3 1 (IH, brt, >12,2 Hz), 2,402,20 (2H, m), 1,99-1,76 (4H, m), 1,691,58(1 H, m), 1,45-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 587 (M+l)
189
Tabuľka 61
Príklad č. 211 1HNMR (Ó)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,29 (1H, s), 8,15 a 7,47 (2 H, ABq, >9,0 Hz), 7,77 a 7,24 (4H, ABq, J=8,9 Hz), 7,39 (1H, t, >7,8 Hz), 6,84 (1H, d, 3=9,3 Hz), 6,76 (IH, s), 6,75 (1H, d, >9,5 Hz), 4,36 (1H, b rt, >12,2 Hz), 3,89 (2H, d, J =6,0 Hz), 3,42 (2H, d, >10,8 Hz), 3,04-2,88 (2H, m), 2,78 2,60 (1H, m), 2,71 (2H, d, > 4,8 Hz), 2,38-2,20 (2H, m), 2,07-1,80 (7H, m), 1,70-1,20 (5H, m)
ΛϊΚΧ. -ΌÔ θ' -
Čistota > 90 % (NMR)
MS 540 (M+l)
Príklad č. 212 1HNMR (δ ) ppm 300 MHz,DMSO-d6 8,22 (1H, s), 7,93 a 7,87 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,68, a 7,17 (4N, A' B’ q, >8,7 Hz), 7,4 3-7,33 (5H, m), 6,87 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,18 (2H, d, >8,4 Hz),6,91 (lH,d,J=9,0 Hz),6,81 (1H, s), 6,72 (1H, d, >8,0 Hz), 5,08 (2H s), 4,36 (1H, b rt, >12,2 Hz), 2,37-2,24 (2 H, m), 1,98-1,78 (4H, m), 1,6 9-1,60 (1H, m), 1,41-1,21 (3H, m), 1,28 (9H, s)
Čistota >90% (NMR)
MS 575 (M + 1)
Príklad č. 213
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M+l)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,23 (1H, s), 7,95 a 7,86 (2 H, ABq, >8,4 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, A' B' q, >8,7 Hz), 7,6 2-7,36 (5H, m), 6,90 (1H, d, J =8,1 Hz), 6,84 (1H, s), 6,76 (1H, d, >8,1 Hz), 5,19 (2H s), 4,31 (1H, brt, J=12,2 Hz), 2,40-2,19 (2H, m), 1,99-1,76 (4H, m), 1,68-1,55 (1H, m),
1,50-1,18 (3H, m)
190
Tabuľka 62
Príklad č. 214 1HNMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,94 (1H, d, J=2,l Hz), 8,60 (1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 8,23 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,12 (1H, dt, J=8,1,2,1 Hz), 7 93 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1H, dd, >8,7,1,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,67-7,54 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J=8,l, 4,8 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,21 (1H, m ), 4,31 (1H, m), 2,38-2,19 (2 H, m), 2,00-1,78 (4H, m),1,6 5 (1H, m), 1,48-1,22 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 490 (M+l)
Príklad č. 215 1HNMR (δ )ppm 300 MHz,DMS0-d6 12,75 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,63-7,39 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, m), 4,31, (1H, m), 2,39-2,20 (2H, m), 2,00-1,76 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,49-1,18 (3H, m)
Čistota >90% (NMR)
MS 523 (M+l)
Príklad č. 216 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,77 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 1,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,6 Hz ), 7,86 (1H, dd, J=8,6, 1,4 Hz ), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,6 4 (2H, d J=8,8 Hz), 7,56-7,4 8 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,10 (1H, m), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,31 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,482,20 (2H, m), 2,00-1,88 (4H, m ), 1,66 (1H, m), 1,50-1,21 (3 H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS519(M+ 1)
191
Tabuľka 63
Príklad č. 217 IH NMR (δ) ppm (DMSO-d6) Ô: 12,80 (IH, brs ), 8,23 (IH, s), 8,04 (IH, d, J =8,6 Hz), 7,96 (3H, d, >8,6 Hz), 7,86 (IH, d, >8,7 Hz), 7,63 (2H, d, >8,6 Hz), 7,25 (2H, d, >8,6 Hz), 5,50 (2H, s), 4,36-4,21 (IH m), 3,27 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,402,19 (2 H, m), 1,99-1,79 (4H, m), 1,711,60 (IH, m),1,49-1,19 (3 H, m)
ΛχχΑ ô A
Čistota > 90 % (NMR)
MS 602 (M + 1)
Príklad č. 218 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMSO-dó 12,9 (IH, brs).. 8,25 (IH, s), 8,04 (IH, d, >8,7 Hz), 7,91 (IH, d, >8,6 Hz), 7,72 (2H, d, >8,5 Hz), 7,67 (2H, d, >8,7 Hz), 7,56 (2H, d, >8,5 Hz), 7,26 (2H, d, >8,7 Hz), 5,45 (2H s), 4,31 (IH, m), 2,71 (3H, s), 2,40-2,15 (2H, m), 2,051,80 (4H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,55-1,15 (3H, m)
a éot-oÄ ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 558 (M+l)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 544 (M + 1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó
8,21 (IH, d, >1,5 Hz), 7,93 (IH, d, >9,0 Hz), 7,84 (IH, dd, >9,0,1,5 Hz),
7,56 (2H, d >8,7 Hz), 7,42-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 4,53 (IH, brs), 4,36-4,20 (IH, m), 3,55 (2H, brs), 3,00-2,90 (IH, rn), 2,70-2,58 (IH, m), 2,40-1,10 (18H, m)
192
Tabuľka 64
Príklad Č. 220 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,76 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,96 a 7,87 (2H, ABq, >8,9 Hz), 7,69 a 7,19 (4H, A’ B' q, >8,6 Hz), 7,55 (1JH, s), 7,37 (1H, t, >8,1 Hz), 6,91 (1H, d, >7,8 Hz), 6,85 (1H, s), 6,74 (1H, d, >7,5 Hz), 5,13 (2H s), 4,31 (1H, brt, >12,2 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41-2,20 (2H, m), 2,00-1,74 (4H, m), 1,70-1,59 (1H, m),1,58-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 540 (M+l)
Príklad č. 221 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMSO-dó 8,23 (1H, s), 7,96 a 7,86 (2 H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7,18 (4H, A' B' q, >8,7 Hz), 7,3 7 (1H, t, >8,2 Hz), 6,87 (1H, d, >8,2 Hz), 6,82 (1H, s), 6,75 (1H, d, >8,0 Hz), 5,24 (2H s), 4,32 (1H brt, >12,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38-2,20 (2 H, m), 2,30 (3H, s), 2,001,7 9 (4H, m), 1,70-1,59 (1H, m), 1,44-1,20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 554 (M + 1)
Príklad č. 222 1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMSO-dó 12,88 (IH, brs), 8,25 (s, 1H), 8,07-7,57 (11 H, m), 7,26 (2 H, d, >8,7 Hz), 7,24 (IH, m), 4,34 (IH, m), 2,30-2,20 (2H, m), 2,03-1,78 (4H, m),1,64 (IH, m), 1,49-1,19 (3H, m)
ô ^4
Čistota > 90 % (NMR)
MS 557 (M + 1)
193
Tabuľka 65
Príklad č. 223 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,96 (1H, brs), 8,21 (1H, d, >1,4 Hz), 7,93 (1H, d, >8,7 Hz), 7,84 (IH, dd, >8,7, 1,4 Hz), 7,76-7,40 (7H, m), 7,18 (2H, d, >8,0 Hz), 4,24-4,16 (2H, m), 2,40-1,12 (18H, m)
Ô LJ '-Q-o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 544 (M+l)
Príklad č. 224 1HNMR (δ)ppm (DMSO-d6) δ: 8,22 (1H, s), 8,07 (1 H, d; >8,4 Hz), 7,92 (1 H, d, >8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,40 (2H, d, >8,4 Hz), 7,30 (2H, d, >8,4 Hz), 7,14 (2H, d, >8,7 Hz), 4,61 (2N, s), 4,484,32 (1H, m), 3,82 (1H, brd, >12,3 Hz), 3,65-3,47 (2H, m), 3,10 (brdd, >8,4, 12,3 Hz), 2,40-2,20 (2H, m ), 2,09-1,76 (6H, m), 1,71-1,16 (6H, m)
i a 'ó' y
Čistota >90% (NMR)
MS 544 (M + 1)
Príklad č. 225 1H NMR (δ ) ppm (DMSO-d6) δ: 12,83 (1H, brs ), 8,21 (1H, s), 8,10 (1H, brs ), 7,01-7,91 (2H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,75 (1H, d, >8,0 Hz), 7,59 (2H, d, >8,7 Hz), 7,53 (4H, s), 7,46 (IH, brs), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 7,23 (2H, s), 4,35-4,17 (IH, m), 2,38-2,20 (2H, m), 1,99-1,79 (4H, m), 1,71-1,59 (IH, m), 1,48-1,18 (3H, m)
o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 580 (M+l)
194
Tabuľka 66
Príklad č. 226
ô 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,33 a 8,08 (2H, ABq, J=8,7 Hz), 8,31 (IH, m), 7,66 a 7,26 (4H, A' B' q, J=9,2 Hz), 7,4 2 a 7,39 (4H, ABq, >8,7 Hz), 4,57 (2H s), 4,50 (IH, brt, >12,2 Hz), 3,85-3,62 (3H, m), 3,28-3,16 (2H, m), 2,42 -2,23 (2H, m), 2,14-1,81 (6H, m), 1,72-1,25 (6H,m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 544 (M + 1)
Príklad č. 227 1HŇMR (δ)ppm 300 MHz,DMSO-dó 8,43 (IH, d, >5,0 Hz), 8,23 (IH, s), 7,96 a 7,86 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,69 a 7.18 (4H, A' B' q, >8,6 Hz), 7,57 (IH, s), 7,47 (IH, d, >5,0 Hz), 7,40 (2H, t, >8,2 Hz), 6,91 (IH, d, >8,3 Hz), 6,85 (IH, s), 6,77 (IH, d, >7,9 Hz), 5,25 (2 H, s), 4,31 (IH, brt, =12,2 Hz), 2,40- 2.19 (2H, m), 1,99-1,75 (4H, m), 1,73- I, 57 (IH, m), 1,49-1,19 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 554 (M+l)
Príklad č. 228 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó >8,7 Hz), 7,32 (2H, d, >8,7 Hz) 7,17 (2H, d, >8,7 Hz), 6,70 (2H, d >8,7 Hz), 4,35-3,97 (4H, m), 3,62-3,11 (2H, m), 2,96 (6H, s), 2,39-1,12 (14H, m)
Ô ó 1
Čistota > 90 % (NMR)
MS 567 (M+l)
195
Tabuľka 67
Príklad č. 229 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DM$0-d6 8,25 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,04 (1H, dd, >8,1, 1,8 Hz), 7,92 (1H, d, >8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,62-7 50 (7H, m), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,36 (2H, q, >6,9 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 2,3 8-2,18 (2H, m), 1,98-1,18 (8 H, m), 1,35 (3 H, t, >6,9 Hz)
o Ó
Čistota > 90 % (NMR)
MS 608 (M + 1)
Príklad č. 230 1HNMR (δ)ppm 300 MHz,DMS0-d6 8.35 (1H, s), 8,27 (1H, d, >8,7 Hz), 8,05 (1H, d, >9,0 Hz), 7,87 (2H, d, >8,7 Hz), 7,74 (1H, t, >8,1 Hz), 7,64 (1H, d, >7,8 Hz), 7,59-7,50 (2H, m ), 7.36 (2H, d, J=:8,7 Hz), 4,3 9 (1 H, m), 2,40-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,7 5 (2H, m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,55-1,20 (3H, m)
0 HO<rV \\ /Λ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 481 (M+ 1)
Príklade. 231 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12.78 (1H, brs), 8,23 (1H, d, >1,5 Hz), 7,96 (1H, d, >8,7 Hz), 7,87 (1H, dd, >8,7, 1,5 Hz), 7,75 (2H, d, >8,4 Hz), 7,63 (2H, d, >8,4 Hz), 7,52 (2H, d, >8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J,=8,4 Hz), 5,47 (2H, s), 4,29 (ΪΗ, m), 2,97 (6H, brs), 2,72 (3H, s), 2,39-2,16 (2H, m), 2,00- 1.78 (4H, m), 1,71-1,59 (1H, m), 1,491,17 (3H, m)
M
Čistota > 90 % (NMR)
MS 595 (M + 1)
196
Tabuľka 68
Príklad č. 232
a Ô H IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,8 (IH, brs), 8,22 (IH, s), 7,96 (IH, d, >8,7 Hz), 7,86 (IH, d, >8,6 Hz), 7,70 (IH, s), 7,59 (2H, d, >8,7 Hz), 7,53 -7,50 (5H, m), 7,42 (IH, d, > 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, >8,7 Hz ), 5,11 (2H, s), 4,27 (IH, m), 3,01 (3H, brs), 2,97 (3H, brs), 2,40-2,15 (2H, m), 2,00-1,75 (4H, m), 1,75-1,55 (IH, m ), 1,50-1,15 (3H, m
Čistota > 90 % (NMR)
MS 608 (M+l)
Príklad č. 233
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 553 (M + 1)
IHNMR (δ)ppm DMS0-d6
13,20 (IH, brs), 8,99 (IH, s), 8,32 (IH, s), 8,25 (lH,d,> 8,8 Hz), 8,04 (IH, d >8,6 Hz ), 7,79-7,74 (4H, m), 7,60 (2 H, d, >8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J =8,7 Hz), 5,26 (2H s), 4,36 (IH, m), 2,72 (3H, s), 2,50-2,15 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,55-1,15 (3 H, m)
Príklad č. 234 IHNMR (δ)ppm DMSO-d6 8,77 (IH, d, >3,6 Hz), 8,36-8,26 (3H, m), 8,08 (IH, d, >8,8 Hz), 7,79 (2H, d, >8,7 Hz), 7,72-7,64 (3H, m), 7,58 (2H, d, >8,4 Hz), 7,30 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,26 (2H, s), 4,38 (1 H, m), 2,50- 2.15 (2H, m), 2,1 5-1,95 (2H, m), 1,951,75 (2 H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,5 5- 1.15 (3 H, m)
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 538 (M + 1)
197
Tabuľka 69
Príklad Č. 235
Cl 'VsT-O-čk ô 1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMS0-d6 12,74 (1H, brs), 8,67 (1H, dd, >3,1, 1,6 Hz), 8,21. (1H, d, >1,6 Hz), 7,93 (1H, dJ=8,6 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,60-7,50 (7H, m), 7,09 (2H, d, >8,7 Hz), 5,16 (2H, s), 4,26 (1H, m), 2,40- 2.20 (2H, m), 2,00-1,60 (5H, m), 1, 50- 1.20 (3H, m)
Čistota > 90 % (NMR)
MS APCI-Ms 538 (M +1)
Príklad č. 236 1HNMR (8) ppm 300 MHz,DMS0-d6 8,40-7,40 (11H, m), 2,95-2,81 (3H, každý d >4,7 Hz), 2,40-2,20 (2H, m), 2,10-1,80 (4H, m), 1,701,60 (1H, m), 1,50-1,20 (3H, m)
ô II
Čistota > 90 % (NMR)
MS APCI-Ms 555 (M + 1)
Príklad č. 237 1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,21 (IH, s), 8,15 (1H, d, >9,5 Hz), 8,02 (IH, s), 8,00-7,80 (3H, m), 7,707,50 (6H, m), 7,12 (2H,d, >8,7 Hz), 5,16 (2H, s), 4,28 (IH, m), 2,40-2 20 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,65 (IH, m), 1,50-1,20 (3 H, m)
oi
Čistota > 90 % (NMR)
MS FAB-Ms 605 (M+l)
198
Tabuľka 70
Príklad č. 238 ÍHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,80 (IH, brs), 8,54 (IH, s), 8,25 (IH, s), 7,98 a 7,88 (2H, Abq, >8,6 Hz), 7,76 (2H, d >8,6 Hz), 7,53-7,31 (3H, m), 6,61 (IH, s), 5,46 (ZH, s), 4,32 (IH, brt), 2,40-2,20 (2H, m), 2,02-1,79 (4H, m),1,69-1,59 (IH, m), 1,48-1,19 (3H, m)
HCI /JA Ml
Čistota > 90 % (NMR)
MS APCI-Ms 521 (M + 1)
Príklad č. 239 ÍHNMR (δ)ppm 300 MHz,DMSO-d6 12,79 (IH, brs), 8,60 (2H, d, >1,5 Hz), 8,53 (IH, s), 8,25 (IH, s), 7,98 a 7,85 (2H, AB q, >9,4 Hz), 7,76 (2H, d, >9,0 Hz), 7,44 (4H, d, >6,5 Hz), 6,69 (IH, s), 5,53 (2H, s), 4,32 (IH, brt), 2,40-2,19 (2H, m), 2,03-1,82 (4H, m), 1,72-1,61 (IH, m), 1,42-1,22 (3H, m)
& 0-·^
Čistota > 90 % (NMR)
MS APCI-Ms 522 (M+l)
Príklad č. 240 ÍHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,90 (IH, s), 8,32 (IH, s), 8,28 (IH, s), 8,25 (IH, d, >8,3 Hz), 8,05 (IH, d, >8,8 Hz), 7,96 (IH, s), 7,93 (IH, d,>8,8 Hz), 7,83 (IH, d, >8,4 Hz), 7,68-7,59 (2H, m), 7,54 (2H, d, >8,8 Hz), 4,37 (IH, b r t), 2,30 (2H m), 2,00 (2H m ), 1,88 (2H,m), 1,67 (lH,m), 1,51,2 (3H, m)
p 0Ό
Čistota > 90 % (NMR)
MS APCÍ-Ms 525 (M+l)
199
Tabuľka 71
Príklad č. Vzorec MS
1001 0 ^nAO:>-w0 364(M+H)
1002 454(M+H)
1003 398(M+H)
1004 0 /=\ 0 357(M+H)
1005 322(M+H)
1006 Ajkš ô 385(M+H)
200
Tabuľka 72
Príklad Č. Vzorec MS
1007 ô 357(M+H)
1008 ô 416(M+H)
1009 ApWj! σ 310(M+H)
1010 ApVG-y- 390(M+H)
1011 Π N°t •'XPČ-J 0 ’ 395(M+H)
1012 o ó 366(M+H)
201
Tabuľka 73
Príklad č. Vzorec MS
1013 F ’v* V y _/ \ b 374(M+H)
1014 b 382(M+H)
1015 o 9 V-OH b 350(M+H)
1016 9 1 ι»τγ>Λ λ=\ bH 402(M+H)
1017’ o 0 414(M+H)
1018 0 ”ô ” 340(M+H)
202
Tabuľka 74
Príklad č. Vzorec MS
1019 b 350(M+H)
1020 o ô 380(M+H)
1021 í u ° o 366(M+H)
1022 o b 378(M+H)
1023 >0^—Cb 'b 402(M+H)
203
Tabuľka 75
Príklad č. Vzorec MS
1024 518 (M+H)
1025 Abvh ô - 408(M+H)
1026 JL -J** 336(M+H)
1027 o r~\ 408(M+H)
1028 0 y V-°h 366(M+H)
1029 o 'búcv^.. δ - 362(M+H)
204
Príklad č. Vzorec MS
1030 i x o 473(M+H)
1031 2 OH b 338 (M+H)
1032 o 307(M+H)
1033 •'btcHJi O 406(M+H)
1034 UC>d A- 466(M+H)
1035 . _.P 412(M+H)
205
Tabuľka 77
Príklad č. Vzorec MS
1036 X „ ŕ-Q-™· o 412(M+H)
1037 Λρνρ”0 5”· b 428(M+H)
1038 466(M+H)
1039 H O^zWa XbQ-CX 406CM+H)
1040 yikj b 417(M+H)
1041 ÁpRiíb O 440(M+H)
206
Tabuľka 78
Príklad č. Vzorec MS
1042 o n áXHj 417(M+H)
1043 F^Z ô 440(M+H)
1044 Λ»ο 312(M+H)
1045 ô '· 423(M+H)
1046 S OH lTT>-O-° 0 352(M+H)
1047 H»N'j^Ny__/==\ ύ 307 (M+H)
207
Tabuľka 79
Príklad č. Vzorec MS
1048 F 374(M+H)
1049 jO ΎΧΧ5 398(M+H)
1050 Λύκ/·1 326(M+H)
1051 s T- A>vä 442(M+H)
1052 1 J3 518(M+H)
208
Tabuľka 80
Príklad č. Vzorec MS
1053 oTVhTÍ-o 'οι, ô . 442(M+H)
1054 AčOOvg 376(M+H)
1055 o <b h/ 442(M+H)
1056 ? - U>i>·· O 352(M+H)
1057 ľXVO-0 367(M+H)
1058 n0*? y_ ΌΟΟ» 367(M+H)
209
Tabuľka 81
Príklad č. Vzorec MS
1059 ΛΊ XcHj 364(M+H,
1060 iTW-T) o F 324(M+H)
1061 o o 352(M+H)
1062 O uľ>-Cj ô 357(M+H)
1063 *ν< ÄprOy-, 360(M+H)
1064 o b 351(M+H)
210
Tabuľka 82
Príklad č. Vzorec MS
1065 o q br 351(M+H)
1066 0 CH, ô Ύ 366(M+H)
1067 o 367(M+H)
1068 O 364(M+H)
1069 o vA^A-ZA-/ UL/ÁJA, O 350(M+H)
1070 ''TtW ó 306(M+H)
211
Tabuľka 83
Príklad č. Vzorec MS
1071 o 365(M+H)
1072 'b“ 455(M+H)
1073 -0^>b 399(M+H)
1074 o /=\ C/* V_n 0 358(M+H)
1075 o UtXX, ô 337(M+H)
1076 0 386(M+H)
212
Tabuľka 84
Príklad č. Vzorec MS
1077 358(M+H)
1078 JU-U-X’ ó'” 417(M+H)
1079 o σ 311(M+H)
1080 o “ΛίΎ^ 0 f ^óWf 391(M+H)
1081 H0 396(M+H)
1082 Λχν-Ον ô 367(M+H)
213
Tabuľka 85
Príklad č. Vzorec MS
1083 F ô ' 375 (M+H)
1084 /co-J 351(M+H)
1085 ô 383(M+H)
1086 »° Vrt-X 403(M+H)
1087 ô 415(M+H)
1088 g a 341(M+H)
214
Tabuľka 86
Príklad č. Vzorec MS
1089 δ 351(M+H)
1090 381(M+H)
1091 í of_ ° jpvV-/“x ô 367(M+H)
1092 o-° 379(M+H)
1093 0 403(M+H)
215
216
Tabuľka 88
Príklad č. Vzorec MS
1100 ° iO-ZOvZ ô & 474(M+H)
1101 Appď» 339(M+H)
1102 o 308(M+H)
1103 467(M+H)
1104 8 /°“\ T” 413(M+H)
1105 í /-O-“· n° ιί^ΎΑ— b 413(M+H)
217
Tabuľka 39
Príklad č. Vzorec MS
1106 b 429(M+H)
1107 i hAvľä v, 467(M+H)
1108 o ”° iCtY-ZTi ô y
1109 b O'
1110 AxKCe; č 441(M+H)
1111 418(M+H)
218
Tabuľka 90
Príklad č. Vzorec MS
1112 o x 1 1 313(M+H)
1113 0 n° jVVM 'b 308(M+H)
1114 S F~£F b 375(M+H)
1115 wiTjrV~O b 399(M+H)
1116 ΑχκΓ b 327(M+H)
1117 VcíbT b 443(M+H)
219
Tabuľka 91
Príklad č. Vzorec MS
1118 i 0 519(M+H)
1119 i XXH_Z\ 0 443(M+H)
1120 ô 377(M+H)
1121 ff O-CH, 443(M+H)
1122 CH, ň / ’ j? 0 b 353(M+H)
220
Tabuľka 92
Príklad č. Vzorec MS
1123 ° HO /=\ l/Mr1” ô 368(M+H)
1124 V- OH 368(M+H)
1125 365(M+H)
1126 VcW 325(M+H)
1127 o 353(M+H)
1128 ”° n Wii s-So, 0 358(M+H)
221
Tabuľka 93
Príklad Č. Vzorec MS
1129 'b 361(M+H)
1130 o b 352 (M+H)
1131 bcxbQ Νθ* 352(M+H)
1132 XAhVfV Ô 367(M+H)
1133 o hrby· b 368(M+H)
1134 b 365(M+H)
222
Tabuľka 94
Príklad č. Vzorec MS
1135 0 0 351(M+H)
1136 'b 307(M+H)
1137 o /==\_íí lA-KT-r· 0 385(M+H)
1138 'b 365(M+H)
1139 v.. ^4 b 467(M+H)
1140 o w'^VVTa-/V b 387(M+H)
223
Tabuľka 95
Príklad č. Vzorec MS
1141 0 n° b 322(M+H)
1142 ó 364(M+H)
1143 9 OH b 323(M+H)
1144 bjí-b”tH, Ô 363(M+H)
1145 O 0 C ζ~%», ô 484(M+H)
1146 o V>0-°-0 385(M+H)
224
225
Tabuľka 97
Príklad č. Vzorec MS
1152 a O o 474(M+H)
1153 TO 458(M+H)
1154 Ά/;Κ>Χ 0 508 (M+H)
1155 b 454 (M+H)
226
Tabuľka 98
Príklad č. Vzorec MS
1156 OMe . p 470(M+H)
1157 496(M+H)
1158 o 482(M+H)
1159 b 448(M+H)
1160 1 unA/V-N /=\ N“7 ' ' HO ψ _/ \ 0 488(M+H)
227
Tabuľka 99
Príklad č. Vzorec MS
1161 δ 468(M+H)
1162 s O δ 447(M+H)
1163 466(M+H)
1164 ΟΜβ o /-O-0“· o 526(M+H)
1165 420(M+H)
228
Tabuľka 100
Príklad č. Vzorec MS
1166 · 490 (M+H)
1167 f 0 435(M+H)
1168 ji 436 (M+H)
1169 s z0’“· 0 436(M+H)
1170 b 404(M+H)
1171 'OJCK 406 (M+H)
229
Tabuľka 101
Príklad č. Vzorec MS
1172 0 //i b^ 392(M+H)
1173 H.C JCH. ΆρνοΡ^ b ’ 420(M+H)
1174 0 b' ' 406(M+H)
1175 1 H-X*’ i’XV-O-í “ b 420 (M+H)
1176 ΛΛ P PopoP3 ô 523(M+H)
1177 8 H f** to‘tíx:V'V/=\ / \CH* UHM “ 0 406(M+H)
230
Tabuľka 102
Príklad č. Vzorec MS
1178 /—en, X'' 447(M+H)
1179 433(M+H)
1180 o XcmP o 509(M+H)
1181 F ΛχναΡ o 513(M+H)
231
232
Tabuľka 104
Príklad č. Vzorec MS
1187 z—N J δ 441(M+H)
1188 455(M+H)
1189 δ 455(M+H)
1190 OMe ô 513(M+H)
1191 0 504(M+H)
1192 ! δ6 n° ιίΛΛ-τνΛθ OV v_# 0 494(M+H)
233
Tabuľka 1 o 5
Príklad č. Vzorec MS
1193 i · /=O-°^ π° ιΓΧΓδ 0 512(M+H)
1194 o δ 504(M+H)
1195 'ô ' “ 516(M+H)
1196 '^ΊθΟ Οί> 0 497(M+H)
1197 o 456(M+H)
1198 o 509(M+H)
234
Tabuľka 106
Príklad č. Vzorec MS
1199 b 483(M+H)
1200 'b'z ” 427 (M+H)
1201 O H “^ Y'PA /_\ Λ VO1 'ôw 427(M+H)
1202 ° Ό 477(M+H)
1203 bb ° ch, 0 . 519(M+H)
1204 b 440(M+H)
235
Tabuľka 107
Príklad č. Vzorec MS
1205 „ b-gO 110 gTVV-O-x 0 454(M+H) 1 1
1206 'b 325(M+H)
1207 Vú-O- 341(M+H)
1208 b 385(M+H,
1209 bccyCH /Ί 363(M+H)
1210 “ lObV-O-“ b^ 332(M+H)
236
Tabuľka 108
Príklad č. Vzorec MS
1211 0 b 351(M+H)
1212 o 335(M+H)
1213 AfYVTV/* 0 349(M+H)
1214 b 321(M+H)
1215 bccmý 375(M+H)
1216 x <S °^° 367(M+H)
237
Tabuľka 109
Príklad č. Vzorec MS
1217 o 433(M+H)
1218 H0 ιΓΥΧ-ΖΛ Ô Ó 391(M+H)
1219 0 O-CH, 337(M+H)
1220 Vo-Q Ó 385(M+H)
1221 h° Uiv 0 · 341(M+H)
1222 Axfq b 332(M+H;
238
Tabuľka 110
Príklad č. Vzorec MS
1223 Ó 395(M+H)
1224 .pr 375(M+H)
1225 MvW'ck 351(M+H)
1226 ó 01 321(M+H)
1227 O n° 0 426(M+H)
1228 o ^~q o 460(M+H)
239
Tabuľka 111
Príklad č. Vzorec MS
1229 HCT* z ~v# J H- o v# —OH 442(M+H)
1230 “j A_ b V#1 o W“ Μ 0 468(M+H)
1231 HO'^' o V b v?“ ) H- o 4 -OH 456(M+H)
1232 0 494(M+H)
h<A o “W 0 -Cr -a
1233 Q CN 451(M+H)
HO^ Ό “O* -o
1234 0 A CH, 468(M+H)
HO*^ a -N b ”W“ o o
240
Tabuľka 112
Príklad č. Vzorec MS
1235 O--\η, 0 498(M+H) ' t ( ,
1236 476(M+H)
1237 O X^CK 502(M+H)
1238 0 0 V 505(M+H)
1239 ov Z-Z^ Η0'βΡνν_/=Υ_Ζ-θ 469 (M+H)
241
Tabuľka 113
Príklad č. Vzorec MS
1240 0 483(M+H)
1241 7'' ° 408(M+H)
1242 a 460(M+H)
1243 b 468(M+H)
1244 ‘'b'° 494(M+H)
1245 o ·Ά hAtVI A UL/^UH b 454(M+H)
242
Tabuľka 114
Príklad č. Vzorec MS
1246 H,C 0 468(M+H)
1247 498 (M+H)
1248 ô ° 482(M+H)
1249 H,C 0 «n/YLAJi} UUrVM 468(M+H)
1250 • 0° ΛχκΚ ó 460(M+H)
243
Tabuľka 115
Príklad č. Vzorec MS
1251 0« 442(M+H)
d
0 -Γ '
HO'**'' O V δ “V?
1252 Vh. 468(M+H)
O
a í o Ό K n
1253 Λ a -N i 0^ \=/ OH ‘íl 455(M+H)
1254 /Q 494(M+H)
0 -Γ
O „N y. v? H
h
244
Tabuľka 116
Príklad č. Vzorec MS
1255 hct v 0 ť P h- CN 451(M+H)
1256 <TV J 468(M+H)
J o o -N /=/ P -H CH,
1257 Οχ y—0 498(M+H)
O
0 r
Cc / 1 ŕ
1258 fý OH _/ 470(M+H)
J Ό o /=( -M? v -M
245
Tabuľka 117
Príklad č. Vzorec MS
1259 -bw 476(M+H)
1260 b 502(M+H)
1261 V4 bob^ 505(M+H)
1262 b 469(M+H)
246
Tabuľka 118
Príklad č. Vzorec MS
1263 J Ό O c )=N -H 483(M+H)
1264 Ό V 0 ~vJ A -[J OH 408(M+H)
1265 hKT Ό γ Č 0 ~w ) <> -H 460(M+H)
1266 468(M+H)
O <λ C
Ηο'η Cc N V“ w
247
Tabuľka 119
Príklad č. Vzorec MS
1267 π° b 494(M+H,
1268 ,ď 454(M+H)
1269 b Q 'b 468(M+H)
1270 ' tí bOO-cL b 498(M+H)
248
Tabuľka 120
Príklad č. Vzorec MS
1271 *V\_ • p’ AxxF 0 482(M+H)
1272 O o y=T CH, b 468(M+H)
1273 bbx Wo 494(M+H)
1274 ô 484(M+H)
249
Tabuľka 121
Príklad č. Vzorec MS
1275 o /=« 8 w 519(M+H)
1276 ,P 427 (M+H)
1277 Í>-CH, i yŕ pyó 456(M+H)
1278 516(M+H)
250
Príklad č. Vzorec MS
1279 0 V/** -Λ 436(M+H)
cx> x “W J H 1
1280 ΖΛ 426 (M+H)
HO'' la ý vP 3
1281 Λ ý 3 -Γθ 440(M+H)
1282 fl 454(M+H)
HO^ -d
1283 Λ δ 3 n 468(M+H)
251
Príklad č. Vzorec MS
1284 0 ň O z ΖΛ 482(M+H)
< yo b
1285 ô 406(M+H)
1286 0 0 ^-N /=< y FV^CH, ~Γ*> 420(M+H)
1287 X 508(M+H)
< °w / >- h K> b ~v/~a
1288 o W -/P 508(M+H)
0 _r
252
Tabuľka 124
Príklad č. Vzorec MS
1289 o . n Άκα 509(M+H)
1290 ô 455(M+H)
1291 O 494(M+H)
1292 Λχκ^° ó 418(M+H)
253
Tabuľka 125
Príklad č. Vzorec MS
1293 •v/ δ 490(M+H)
1294 Λ»-ό δ 496(M+H)
1295 δ 477(M+H)
1296 o yX>/F HoVrvrf 508(M+H)
1297 o w-W'* H° YV ( \ δ 470(M+H)
254
Tabuľka 126
Príklad č. Vzorec MS
1298 ’ «-Γ 435(M+H)
o II °A_, ’ 1 '
A ~w b
1299 /a 488(M+H)
ó
o I) 0A_ b
HO'^j CO b
1300 Q v O- 1· 454(M+H)
A t
1301 λ a < b Q~ -H 504(M+H)
255
Tabuľka 127
Príklad č. Vzorec MS
1302 4 CTT θν° ’5 , τσΥ 1 o 513(M+H)
1303 O V8 399(M+H)
1304 «ΛτνυΆ /N-\ U-JAJA θ Ô 530(M+H)
1305 504(M+H)
1306 440(M+H)
256
Tabuľka 128
Príklad č. Vzorec MS
1307 a δ 494(M+H)
1308 O~a Η» b 508(M+H)
1309 Ύχχκ 518(M+H)
1310 δ 532(M+H)
1311 •W3' t 522(M+H)
257
Tabuľka 129
Príklad č. Vzorec | MS
1312 o,CH* i °Pp K0'tPVp/==\ / 546 (M+H)
1313 « p «ο 'ΎΜίΛγΛ7 Y ° 484(M+H)
1314 517(M+H)
1315 .1. 0 b h 488(M+H)
1316 p „ ^p m uP ô 481(M+H)
258
Príklad č. Vzorec MS
1317 0 θ 413(M+H)
1318 0 ó ' ° 423(M+H)
1319 504(M+H)
1320 ô b Kc-y CK> n,C 510(M+H)
1321 ô b a 522(M+H)
1322 < a. F 522(M+H)
259
Tabuľka 131
Príklad č. Vzorec MS
1323 O-CH, 4 84 (M+H)
1324 ô P 449(M+H)
1325 0 502(M+H)
1326 o “'VXWŽH0 b o 491(M+H)
1327 «.Q >tch. ' o y Ά?νο o 496 (M+H)
260
Tabuľka 132
Príklad č. Vzorec MS
1328 497(M+H)
1329 '—/ HO 470 (M+H)
1330 Ô o 530(M+H)
1331 ô 502(M+H)
1332 0 Ô X- a 522(M+H)
261
Tabuľka 133
Príklad č. Vzorec MS
1333 ô 491(M+H)
1334 536(M+H)
1335 b trM>íH 547(M+H)
1336 o hoA-^VV/^V /? g5'z rv^- 484(M+H)
1337 0 cx c° 'b Ά, 484(M+H)
1338 O Qg o 498(M+H,
262
Príklad č. Vzorec MS
1339 \\ C==\ S^r / H,C 528(M+H)
1340 ô H,C 498(M+H,
1341 Ô Qx v 514(M+H)
1342 T, ^o--· 513(M+H)
1343 0 ô X 488(M+H)
1344 -’-cjck 502(M+H)
263
Tabuľka 135
Príklad č. Vzorec MS
1345 o ρΑέ- 488(M+H)
1346 o %ľ / r o 502(M+H)
1347 Ô O-”· 499(M+H)
1348 0 ξρΡο 480(M+H)
1349 0 'b ’~b/ 522(M+H)
1350 b 546(M+H)
264
Tabuľka 136
Príklad č. Vzorec MS
1351 Ηο'η lX> b Á_Z > 0 482{M+H) t
1352 0 484(M+H)
HO^ CO č Ό ) o .yHŽXV
1353 ” lí ΎΡ w-^ 0 írGjL· 609(M+H)
O b
H.
1354 oc vJ“ j s-Q «-ο 532(M+H)
1355 hc> w č <_ti Z^N ^ν-ηΓΎ-νη H \< // 480(M+H)
1356 A C o- 566(M+H)
M, a
265
Tabuľka 137
Príklad č. Vzorec MS
1357 1 o 602(M+H)
1358 -p'K o 4, 596(M+H)
1359 o 491(M+H)
1360 -Apu. δ 491(M+H)
1361 o Ό 491(M+H)
1362 o Vxk^ ô CH, 496(M+H)
266
Tabuľka 133
Príklad Č. Vzorec MS
1363 ô 512 (M+H)
1364 O -1 494(M+H)
1365 488(M+H)
1366 /=<? O 481(M+H)
1367 Awv _ o o 524(M+H)
1368 o “ vXV-CH° K 497(M+H)
267
Tabuľka 139
Príklad č. Vzorec MS
1369 ô 472(M+H)
1370 0 b'aA^· 469(M+H)
1371 0 Ύ! t( CH, 470(M+H)
1372 ô 469(M+H)
1373 & % 494 (M+H)
1374 458(M+H)
268
Tabuľka 140
Príklad č. Vzorec MS
1375 J yv \ /==\ 0 í y° 612(M+H)
lA Yí / J~ 1
} C y -a
1376 wr /=\ /> 0 554(M+H)
La N -W 0 /
Č > c > \ CH,
1377 ho^v Ύν č Á ) =\ 0 XkZA- < O-CH, R 542(M+H)
1378 KT -N ’X- /=\ o 526(M+H)
N č Yt t )
' j
1379 0 496 (M+H)
HO' if^í ^-N 'X /=\ 0
U Ύ ŕ 3 Ά
1380 f 510(M+H)
K) V Λ
Λ Λ C f Λ
V. / CH, \= J
269
Tabuľka 141
Príklad č. Vzorec MS
1381 H0 V/ n-v Ď b 540(M+H)
1382 θ ^YVV-O-ť <CH* b T 525(M+H)
1383 '' /' G ” 558(M+H)
1384 p a 523(M+H)
1385 o. b· -b, °3 539 (M+H,
270
Tabuľka 142
Príklad č. Vzorec MS
1386 r V z01. Ô “b? H,C-° 533(M+H)
1387 O Ó Q NO, 500(M+H)
1388 O ô 0 z H,C 485(M+H)
1389 0 Apggh . o -G 523(M+H)
1390 o 0 G 512(M+H)
271
Tabuľka 143
Príklad č. Vzorec MS
1391 o 540(M+H)
1392 /=\ /? δ σ5 527(M+H)
1393 Ô tíí. 525(M+H)
1394 Ô 03 507(M+H)
1395 /=\ O 110 π η %_Z λ_ϋ Ó 0 a 491(M+H)
1396 o 0 A 506(M+H)
272
Príklad č. Vzorec MS
1397 522(M+H)
ho'zY 'N /=\ 0
U- Y “V#
Λ λ f V«
/ > /
ú
1398 t 538(M+H)
►*) Tí Ύ N /=\ ľ
( \J- V\_
s
F
1399 o 522(M+H)
^-N í χ==\ 0
U \ ~γ_/ Vv /°
c ) Ύ 5
r a
1400 530(M+H)
HO^ \λ /^=\ /? Λ
M vz
) A
1401 O 600(M+H)
HO^ _-N ľ /=\ 0
u v/ \-T =\
v K y
c ) / 0 \
aY 3
1402 O 504(M+H)
N /=\ 0 I
[1 N Λ VjT IsOj
273
Tabuľka 145
Príklad č. Vzorec MS
1403 -N 0 O—CH, 534(M+H)
[1 ,ζΧ N p “W fi- Ύ- Z0
č ) H,C- -oz
1404 0 475(M+H)
HO'pr /=\ O
( N Č v# ) H' C =N
1405 ff 0 -H 472(M+H)
'C P > č > A_ o
1406 0 0 455(M+H)
HO'^X o ^-N b ”W )
1407 O o 469(M+H)
o \ / ^ ~w / -N
1408 O 0 547(M+H)
HO^V -N^ Λ /=/
l ~\J # A
t ) t V° >A NH,
274
Tabuľka 14 6
Príklad č. Vzorec MS
1409 p °M 529(M+H)
π° _/ \ w _ «W01
1410 0 o -U 435(M+H)
^•N Ϊ 3 >-CH, H,C
1411 o o 504(M+H)
Η0^ιΓ^Γ í v_/ ? V/
1412 0 -H 469(M+H)
-N /=\
LA O
Č δ=Μ
1413 o 0 522(M+H)
y_ V# a
1414 o o 488(M+H)
-N x_/ 3 a
275
Tabuľka 147
príklad č. Vzorec MS
1415 HO o -N 1 t 0 x 502(M+H)
u vy o
1416 HO o x 0 V.) 488(M+H)
M v/ α
1417 o o, VI J 502(M+H)
HO' Λ
U Q
C <x
1418 HO s ry Λ x 455(M+H)
x č XJ )
1419 o 455(M+H)
HO X /=(
M
1420 JU 522(M+H)
il N V- ~Ο~α
N X X/ α
276
Tabuľka 148
Príklad č. Vzorec MS
1421 J Wk 0 469 (M+H)
V/ ΛΛ
t N=/
1422 °M 536(M+H)
HO^ ΊίΥν ci
W“ v_/ n
č > a
1423 0 o =\CH, 510(M+H)
HO^^r i Ύ y- Ô w A. ΛΛη,
1424 ov 494(M+H)
U Ηο'η LJ»- Č v? N_p Ό
1425 0 458(M+H)
hct lí l /=\
A v_? 3 b H
277
Tabuľka 149
Príklad č. Vzorec MS
1426 a 612(M+H)
v J
o y 0
'ÍJ Ύ b a
1427 OH 526(M+H)
o x č o vy '“O •
1428 o 0 480(M+H)
-~N vJ Ζλ-, yN
1429 o 0 441(M+H)
vJ O \=N •
1430 o °v l 511(M+H)
πθ'^η'^Τ'' -N < 0 b
δ < ®S CH,
278
Tabuľka 150
Príklad č. Vzorec MS
1421 f 0 469(M+H)
bprA
O
3 N=/
1422 ťYV JM Cl 536(M+H)
v V/ O
Č > α
1423 o 510 (M+H)
ho η 0> ô v/ A_ -AJch,
1424 o co>- Č 0 > n. —P H' Ό 494(M+H)
1425 0 H 458(M+H)
HO^ XX > ~\_J V b
3 Y
279
Tabuľka 151
Príklad č. Vzorec MS
1437 0 524(M+H)
1438 o ΛχτοΚ- Z— 508(M+H)
1439 C?~ α ô 474(M+H)
1440 ’ 0 a ’ 490(M+H)
1441 e *Vh ro tXKž? CH b ’ 508(M+H)
1442 0 PpXjQ Ô 474(M+H)
280
Tabuľka 152
Príklad č. Vzorec MS
1443 x a: 1 b v 0 y v/ 516(M+H)
1444 O5 y 600(M+H)
ho^ w č v ) J b 5
1445 0 504(M+H)
HO^ 05- Ô / OS to vi. -CHj S
1446 O o -U 0- 'CH, 534(M+H)
HO O: N y_ Λ J o
5 H,C—O Cl
1447 0 O 475(M+H)
HO' bc -N I ^~N W b i
í 3 Cl
281
Tabuľka 153
Príklad č. Vzorec MS
1448 o 530(M+H)
1449 ÓY 440(M+H)
1450 o “ / X'V-f V·, i)'z 490(M+H)
1451 o 0 Q-a 474(M+H)
1452 o Υεκχ o Y· 441(M+H)
1453 «ο·Χγν/=\ P' > CJ 508(M+H)
282
Tabuľka 154
Príklad č. Vzorec MS
1454 o Č “V# ) ,ÄO 455(M+H)
1455 o 522(M+H)
πθΛτνν /=0
UQ“ VjO
č ^-CH cr
1456 0 496 (M+H)
n° lí^T'V
V-\
č ) C
HjC'T“08»
1457 o 516(M+H)
z\- U /H
Ηθ / \ \ /
W “V#
n \
1458 426(M+H)
1-0 .
'U
1459 CA/ Ô CH, H '-'η,Ο CHj 482(M+H)
283
Tabuľka 155
Príklad č. Vzorec MS
1460 o /0-^ č> C/ 486(M+H)
1461 ° iPXYCYa - Ky-v ô b 516 (M+H)
1462 o 427(M+H)
1463 h°'jvy_/=v y_# B~O Ô 476(M+H)
1464 460(M+H)
1465 502(M+H)
284
Tabuľka 156
Príklad č. Vzorec MS
1466 586(M+H)
1467 o δ 518(M+H)
1468 fíp,’ 530(M+H)
1469 bcú-mP’ O θ-° 598(M+H)
1470 bpPWAW δ δ 512(M+H)
1471 HO dX'HZ/w-wO b> b 544(M+H)
285
Tabuľka 157
Príklad č. Vzorec MS
1472 o 440(M+H)
1473 -by^ď^g 490(M+H)
1474 o 474(M+H)
1475 g H éľ 441(M+H)
1476 g /-B /=^ Η0'ΛΥ^Νν-θ \_^“α Ô 508 (M+H)
1477 8 r-R “XrrWS V-, LA-/W ô ° 455(M+H)
286
Tabuľka 158
Príklad č. Vzorec MS
1478 í VrS-n X-/ 522(M+H)
1479 /X”” LX>-v/ ·* “· ô 496(M+H)
1480 \x^ď 516(M+H)
1481 j^-P 1' ô 426(M+H)
1482 .—/ch* o y čf 482(M+H)
287
Tabuľka 159
Príklad č. Vzorec MS
1483 o O—CH, Λν_ο \ / \ j 486(M+H)
uu c v/
1484 o n° iTTV č ) 516(M+H)
1485 -N /=/ ô 427(M+H)
1486 476(M+H)
288
Tabuľka 160
Príklad č. Vzorec MS
1487 ý “'vyo 460(M+H)
1488 o 502(M+H)
1489 8 r-iX’-cy0 ó 586(M+H)
1490 bo>ď 518(M+H)
289
Tabuľka 161
Príklad č. Vzorec MS
1491 c b 530(M+H)
x O ^N Á J
1492 a- < 598(M+H)
o=( o x o -N y b V ) 7 z '“V 7 a
1493 C b 512(M+H)
x J b ~c ) í 7 7„
1494 c 544(M+H)
o 'K b v ) 7 A
290
Tabulka 162
Príklad č. Vzorec MS
1495 o ' Ppp - o 580(M+H)
1496 o n° JJ ot 550(M+H)
1497 P > 606(M+H)
1498 O-CH, 1 Jl n° tT^[j^ C# 8 580(M+H)
1499 Č) 550(M+H)
291
Tabuľka 163
Príklad č. Vzorec MS
1500 H,C cr j ! JO=\ h° C# ' ô 606(M+H)
1501 Obi T p F 630(M+H)
1502 Λ»Χ.Ό θ O~°y-F 600(M+H)
1503 0 HO iT^V-ΛΛ-. ch. O f 656(M+H)
292
Tabuľka 164
Príklad č. Vzorec MS
1504 0—CH, ô 630(M+H)
1505 P 600(M+H)
1506 Y ô ' 656(M+H)
1507 a 580(M+H)
293
Tabuľka 165.
Príklad č. Vzorec MS
1508 0 O Q α 550(M+H)
1509 Wxx; ' HjC CH, α 606(M+H)
1510 O—CH, Ax^ď^“ 580(M+H)
1511 O 550(M+H)
1512 «Vrvv 546(M+H)
294
Tabuľka 166
Príklad č. Vzorec MS
1513 ô b 516(M+H)
1514 572(M+H)
1515 O—CH. , 0 w iPVV-/) 0 546(M+H)
1516 P bcrvď^ 516(M+H)
1517 , j3 Ho'^|Xt^y/==\ X 'bw 572(M+H)
295
Tabuľka 167
Príklad č. Vzorec 1 MS
1518 óh v 602(M+H)
1519 o n° ifvv/y Hc-y-c”. Hc 572(M+H)
1520 628(M+H)
1521 Λχ-Α,χ v “ 606(M+H)
296
Tabuľka 168
Príklad č. Vzorec MS
1522 O K 573(M+H)
1523 ír· 606(M+H)
1524 O-CH, 0_ - ΗΟ'^ΝΑΑΆ A\ C '/L, LX /v/ ^,ο δ 602(M+H)
1525 1 HO TíAA / \ v /Y M /~v_? H,c δ 572(M+H)
297
Tabuľka 169
Príklad č. Vzorec MS
1526 X-04* ,—( ť/ 1 \Z/”\/CHj 628(M+H)
1527 cx í γ\1τ\7 Π z\_y *· b 606(M+H)
1528 ι b- [I JL/Á # /HiC CH, Č 606(M+H)
1529 614(M+H) .í
298
Tabuľka 170
Príklad č. Vzorec MS
1530 o Ô 584(M+H)
1531 O k/ F F 640(M+H)
1532 O O K/ \=/ /v 618(M+H)
1533 y, o ' 614(M+H)
1534 x jy ó 584(M+H)
299
Tabuľka 171
Príklad č. Vzorec MS
1535 fA 640(M+H)
N V A y-N /=\ / <5 )
1536 627(M+H)
a~v)
HN
Ho'zgA^ ^-N b _/=\Α0 -VM
1537 'X 627(M+H)
€>
0 V=o HN rvJ1-^ Α7Λ )
^-N H b
300
Tabuľka 172
Príklad č. Vzorec MS
1538 z=N A HN b 560(M+H)
1539 Η,Ο-Ο NO, ý=0 HN °Pv νοΡθ P 634(M+H)
1540 d ô 593(M+H)
1541 b-· ΜΓ -VryolP ’ V—VO Ô 627(M+H)
301
Tabuľka 173
Príklad č. Vzorec MS
1542 F F /“Í Ä h° Ô 627(M+H)
1543 y Y 560(M+H)
1544 'ô 634(M+H)
1545 ô “ 593(M+H)
302
Tabuľka 174
Príklad č. Vzorec MS
1546 r v 627(M+H)
o }= < ,o
o Jl -« r v
i ° lí -N y—k /“V-a
li •“t? w
č a
1547 r Λ 627(M+H)
0 Y <
o r c
χγ -N
ll Vj? M
X-F
F F
1548 Λ 560(M+H)
0 > =< ,0
O B ~aL
HO V /^^~\ o
M Č v# ) w
1549 r 634(M+H)
Ox > < ,p
O Jl J/ Ή v (L
“θ lí ✓N V- m ΛΛ-ΝΧ
SA / N vy <=( 2
Č O—CH,
303
Tabuľka 175
Príklad č. Vzorec MS
1550 l Axvg 627(M+H)
1551 δ 560(M+H)
1552 O HN 3 532(M+H)
1553 a P Vcvo-1^ A” 565(M+H)
304
Tabuľka 176
Príklad č. Vzorec MS
1554 I Y' 599(M+H)
1555 'Pojj-cp-P Y 599(M+H)
1556 -Vr- UP Ρογ-d o 532(M+H)
1557 δ 532(M+H)
305
Tabuľka 177
Príklad č. Vzorec MS
1558 F F vL 584(M+H)
o ô
1559 F F-A 570(M+H)
o n° jCY δ
Nasleduje vysvetlenie vyhodnotenia inhibičnej aktivity proti HCV polymeráze zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Táto polymeráza je enzým kódovaný oblasťou neštrukturálnych proteínov nazývaných NS5B na RNA gén HCV (EMBO J. 15, 12-22, 1996).
Experimentálny príklad 1
i) Príprava enzýmu (HCV polymerázy)
Oblasť kódujúca NS5B (591 aminokyselín; J. Virol 65(3), 1105-13, 1991 Mar) sa amplifikovala pomocou PCR, ako templát sa použil cDNA kloň zodpovedajúci plnej dĺžke génu RNA HCV BK kmeňa získaného z krvi pacienta s hepatitídou C. Predmetný gén sa pripravil pridaním 6 His tág (pár báz kódujúcich 6 súvislých histidínov (His)) k jeho 5'-koncu a transformoval do Escherichia coli. Kultivovala sa Escherichia coli schopná produkovať predmetný protein. Získané bunky sa suspendovali v pufrovanom roztoku obsahujúcom surfaktant a rozdrtily v
306 mikrofluidizéru. Centrifugáciou sa získal supernatant, ktorý sa podrobil rôznym stĺpcovým chromatografiám (poly[U]-Sepharose, Sephacryl S-200, mono-S (Pharmacia)), vrátane kovovej chelatačnej chromatografie, za vzniku štandardného enzýmového produktu.
ii) Syntéza substrátové RNA
S použitím syntetického priméru navrhnutého na základe sekvencie HCV genómovej 3'-netranslatovanej oblasti sa úplne syntetizoval fragment DNA (148 bp, párov báz) obsahujúci polyll a sekvenciu 3'X, ktorý sa klonoval do plazmidu pBluescript SK ll(+) (Stratagene). cDNA kódujúca plnú dĺžku NS5B, pripravená vo vyššie uvedenom bode i), sa digestovala reštrikčným enzýmom Kpnl za vzniku fragmentu cDNA obsahujúceho nukleotidovou sekvenciu od miesta štiepenia reštrikčným enzýmom k terminačnému kodonu. Tento cDNA fragment sa zaviedol do upstream 3 ’-netranslatovanej oblasti DNA v pBluescript SK H(+) a ligoval. Vložená 450bp DNA sekvencia sa použila ako templát na prípravu substrátovej RNA. Tento plazmid sa štiepil hneď za sekvencií 3'X, linearizoval a čistil pôsobením fenoluchloroformu a zrážaním v etanole za vzniku DNA.
RNA sa syntetizovala (37 °C, 3 hodiny) run-off metódou s použitím vyčistenej DNA ako templátu, promotéru pBluescript SK ll(+), MEGAscript kitu pre syntézu RNA (Ambion) a T7 RNA polymerázy. Pridala sa DNA-áza I a zmes sa inkubovala 1 hodinu. Dekompozíciou sa odstránila templátová DNA za vzniku surového produktu RNA. Tento produkt sa vystavil fenolu-chloroformu a čistil zrážaním v etanole za vzniku predmetnej substrátovej RNA.
Táto RNA sa pre potvrdenie kvality podrobila gélovej elektroforéze na formaldehydovej denaturačnej agaróze a uchovávala pri -80 °C.
iii) Testovanie inhibičnej aktivity proti enzýmu (HCV polymeráze)
Testovaná látka (zlúčenina podľa predloženého vynálezu) a reakčná zmes (30 pl), ktorej zloženie je uvedené ďalej, reagovali 90 minút pri 25 °C.
307
K tejto reakčnej zmesi sa pre ukončenie reakcie pridala 10% trichloroctová kyselina pri 4 °C a 1% roztok pyrofosfátu sodného (150 pl). Reakčná zmes sa ponechala stáť v ľade 15 minút, aby sa inzolubilizovala RNA. Táto RNA sa po sukčnej filtrácii zachytila na sklenenom filtre (Whatman GF/C, a tak podobne). Tento filter sa premyl roztokom obsahujúcim 1% trichloroctovej kyseliny a 0,1% pyrofosfát sodný, premyl 90% etanolom a sušil. Pridal sa kokteil pre kvapalinovú scintiláciu (Packard) a rádioaktivita RNA syntetizovanej enzýmovou reakciou sa merala na kvapalinovom scintilačnom počítači.
Inhibičná aktivita proti HCV polymeráze (IC50) zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa spočítala z hodnôt rádioaktivity enzýmovej reakcie v prítomnosti a v neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
Výsledky sú uvedené v Tabuľkách 178 až 184.
Zloženie reakčnej zmesi: HCV polymeráza (5 pg/ml) pripravená v bode i), substrátová RNA (10 pg/ml) pripravená v bode ii), ATP (50 pM), GTP (50 pM), CTP (50 pM), UTP (2 pM), [5,6-3H]UTP (46 Ci/mmoi (Amersham), 1,5 pCi), 20 mM TrisHCl (pH 7,5), EDTA (1 mM), MgCI2 (5 mM), NaCl (50 mM), DTT (1 mM), BSA (0,01%).
Tabuľka 178
Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM] Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM]
2 0,079 67 0,26
6 0,034 68 0,28
9 0,019 70 0,19
11 0,53 71 0,62
308
12 0,60 77 0,51
17 Of047 81 0, 18
20 0, 042 82 Or 097
26 0, 033 83 0,52
30 0,052 85 0,17
43 0,58 86 0,13
44 0,95 87 0,80
45 0,40 88 0,092
46 0,47 89 0,34
47 0,54 90 0,20
48 0,44 91 0,53
49 0,94 93 0,16
50 0,54 94 0, 084
51 1,0 96 Or25
54 0,56 97 0,16
55 0,36 98 0,30
309
Tabuľka 179
Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM] Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze. IC50 [MM]
99 0,53 120 0,16
100 Of78 121 0,19
101 0,14 122 0,51
103 0,17 123 0,10
104 0, 073 124 Or 091
105 0, 076 125 0,12
106 0,40 128 0,14
107 Orll 129 0,12
108 0,21 130 0,16
109 0,11 131 0,046
110 0,24 132 0,055
111 0,14 133 0,12
112 OJI 134 0,071
310
113 0,071 139 0,26
114 0,56 140 0,11 t
115 0,17 141 0,43
116 0,37 142 0,055
117 0, 075 143 0,053
118 0,14 144 0,19
119 0,13 145 0,088
Tabuľka 180
Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC5o [MM] Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM]
146 0,043 167 0, 033
147 0, 31 168 0, 078
148 0,038 169 0,15
149 0,15 170 0,048
150 0,24 171 0,050
151 0,20 172 0,10
311
153 0,19 173 0,14
154 0,076 I 174 0, 030
155 0,53 175 0,29
156 0,23 176 0,053
157 0,16 177 0,077
158 0,11 178 0,052
159 0,13 179 0,63
160 0,24 180 0,11
161 0,062 181 0,71
162 0,43 182 0,021
163 0,15 183 0,017
164 0, 16 184 0,018
165 0,58 185 0,11
166 0,055 186 0,37
Tabuľka 181
312
Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze 1C50 [MM] Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM]
187 0,056 207 0,081
188 0, 038 208 0, 039
189 0,017 209 0,12
190 0,020 210 0,31
191 0,43 211 0,059
192 0,22 212 0,23
193 0,13 213 0,10
194 0,52 214 0,059
195 0,023 215 0, 078
196 0,20 216 0,084
197 0,11 217 0,058
198 0,044 218 0,033
199 0,11 219 0,13
200 0,10 220 0,073
313
201 0,14 221 0,058
202 0,095 222 0,041
203 0,063 I 223 0,21
204 0,16 225 0,014
205 0,077 227 0,045
206 0,05 228 0,18
Tabuľka 182
Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM] Príklad číslo Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM]
229 0, 022 257 0,074
230 0,17 259 0,10
231 0,073 260 0,27
232 0,015 262 0,013
233 0,028 263 0,035
234 0,022 264 <0,01
235 0,036 265 0,014
314
236 0,075 266 0,018
237 0,015 267 0,014
238 , 0,19 268 0,012
239 0,17 269 0,013
240 0,055 270 0,012
248 0,012 271 0,024
249 0,022 272 0,066
250 0,018 273 0,041
252 0,32 276 0,023
253 0,65 279 0,017
254 0, 038 280 0,016
255 0,038 281 0,052
256 0,079 282 i 0,019 ,
315
Tabuľka 183
Príkl. č. Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC50 [MM] Príkl. č. Inhibičnej aktivita proti HCV polymeráze IC5Q [MM]
283 0,014 298 0,011
284 0,014 299 0,018
285 0,012 300 0,045
286 0,014 301 0,017
287 0,012 303 0,10
288 0,013 304 0,017
289 <0,01 305 0,01
290 0,012 306 0,013
291 0,016 307 0,022
292 0,015 308 0,023
293 0,034 311 0,16
294 0,032 312 0,023
295 0,045 313 0,025
296 0,034 314 0,097
316
297 0,022 315 0,028
Tabuľka 184
Príkl. Inhibičnej aktivita Príkl. Inhibičnej aktivita
č. proti HCV č. proti HCV polymeráze
polymeráze IC50 [MM] IC50 [MM]
316 0,022 502 0,024
317 0,032 503 0,196
318 0,012 601 0,32
319 0,030 701 0,052
317
Tabuľka 185
Príklad č. 249 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,02 (1H, d, >1,5 Hz), 8,11 (1H, d, >1,8 Hz), 7,96-7,81 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,61-7,49 (6H, m), 7,08 (2H, d, >8,6 Hz), 5,19 (2H, s), 4,25 (1H, m), 2,38-2,17 (2H, m), 1,96-1,78 (4H, m), 1,70-1,56 (1H, m), 1,46-1,16 (3H, m), 1,11 (9 H,s)
Cl +(5/-0-¾ Ô «ry.
Čistota > 90 % (NMR)
MS 672 (M+1)
Príklade. 250 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,25 (1H, d, >1,5 Hz), 8,16-8,08 (2H, m), 7,99-7,88 (2H, m), 7,66 (2H, d, >8,6 Hz), 7,60-7,48 (5H, m), 7,19 (2H, d, >8,6 Hz), 5,17 (2H, s), 4,31 (1H, m), 2,39-2,20 (2H, m), 2,04-1,79 (4H, m), 1,72-1,60 (1H, m), 1,50-1,18 (3H,m)
• b . Ô H-
Čistota >90% (NMR)
MS 616 (M + 1)
Príklad č. 251 1H NMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 smés cis a trans 8,13 a 8,11 (celkem 1H, každý s), 7,90-7,74 (2H, m), 7,42-7,22 (5H, m), 4,56 a 4,52 (celkem 2H, každý s), 4,42 (1H, brs), 3,78-3,06 (2H, m) 2,33-1,33 (18H,m)
JL HCI ιΓΥν/Λ-ο ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 433 (M + 1)
318
Tabuľka 186
Čistota > 90 % (NMR)
MS 509(M+l)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,20 (IH, d, >1,5 Hz), 7,96 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,84 (IH, dd, >8,6, 1,5Hz), 7,54 (2H, d >6,9 Hz), 7,48-7,26 (8H, m), 7,09 (IH, t, >7,3 Hz), 5,43 (2H, s), 4,06 (1 H, m), 2,40-2,20 (2H, m), 2,011,80 (4H, m), 1,75-1,64 (lH,m), 1,511,28 (3H, m)
Príklad č. 253 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (IH, d, >1,5 Hz), 7,93 (IH, d, >8,7 Hz), 7,85 (IH, dd, >8,4,1,5 Hz), 7,54-7,47 (2H, m), 7,40-7,24 (6H, m), 7,15 (IH, d, >3,6 Hz), 7,11-7,05, (IH, m), 6,81 (IH, d, >3,6 Hz), 5,26 (2H, s), 4,96 (IH, m), 2,32-2,13 (2H, m), 1,95-1,72 (4H, m), 1,68-1,55 (IH, m), 1,43-1,18 (3H, m)
ô A
Čistota > 90 % (NMR)
MS 493 (M + 1)
Príklad č. 254 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,25 (IH, s), 8,02 (IH, d, >8,7 Hz), 7,90 (IH, dd, >8,4, 1,4 Hz), 7,80-7,71 (2H, m), 7,67 (2H, d, >8,7 Hz), 7,33 (2H, t, >8,7 Hz), 7,26 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,46 (2H, s), 4,78 (2 H, s), 4,31 (IH, m), 2,39-2,1 9 (2H, m), 2,03-1,79 (4H, m), 1,71-1,59 (IH, m), 1,50-1,17 (3H,m)
F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 558 (M+l)
319
Tabuľka 187
Príklad č. 255
Čistota > 90 % (NMR)
MS 568 (M + 1)
1H NMR (δ) ppm
300 MHz, DMSO-d6
8,34 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=8,8 Hz),
8,09-8,03 (3H, m), 7,83 (2H, d, >8,3
Hz), 7,79 (2H, d, >8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,54 (2H s), 4,38 (I H,
m), 2,74 (3H, s), 2,40-2,18 (2H, m),
2,13-1,96 (2H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,73-1,57 (1H, m), 1,55-1,15 (3H, m)
Príklad Č. 256
Čistota > 90 % (NMR)
MS 585 (M+l)
1HNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,67 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 7,94 a
7,87 (2H, ABq, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, dd, >8,7, 5,4 Hz), 7,62-7,41 (7H, m),
6,80 (1H, dd, >11,9,2,3 Hz), 6,69 (1H, dd, >8,1, 2,1 Hz), 5,20 (2H, s), 3,93 (1H, brt, >1 5,3 Hz), 2,30-2,11 (2H, brm) 1,88-1,74 (4H, brm),1,64-1,58 (1H, brm), 1,41-1,14 (3H, brm)
Príklad č. 257 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,19 (1H, d, >8,7 Hz), 7,93 (1H; s), 7,83-7,71 (3H, m), 7,50-7,39 (4H, m), 7,34-7,10 (4Η, m), 7,06 (1H, dd, >8,4, 2,9 Hz), 5,09 (2H, s), 4,34 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,39-2,19 (2H, m), 2,111,98 (2H, m), 1,94-1,79 (2H, m), 1,741,58 (1H, m), 1,52-1,21 (3H, m)
Cl Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 6030 (M+l)
320
Tabuľka 188
Príklad č. 258 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 7,79 (IH, d, >6,7 Hz), 7,56 (IH, d, >7,5 Hz), 7,49 (2H, d, >8,6 Hz), 7,42 (4H, š), 7,32-7,23 (3H, m), 7,09-7,03' (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,46 (IH, m), 3,82 (3H, s),1,95-1,83 (2 H, m), 1,751,44 (5H, m), 1,30-1,10 (2H, m), 0,890,71(1 H, m)
Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 567(M+l)
Príklad č. 259
/
Čistota > 90 % (NMR)
MS 591 (M+l)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó
8,93 (2H, d, >6,6 Hz), 8,36 (IH, s),
8,28 (IH, d, >8,7 Hz), 8,10-8,03 (3H, m), 7,85 (2H, d, >8,7 Hz), 7,33 (2H, d, > 8,7 Hz), 7,23 (IH, s), 7,23 (IH, s), 6,81 (IH, s), 5,56 (2H, s), 4,39 (IH, m), 2,97, 2,92 (6H, s), 2,40-2,18 (2H, m), 2,16-1,95 (2H, m), 1,90-1,75 (2H, m),
1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,15 (3H, m)
Príklad č. 260 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,93 (2H, d, >6,3 Hz), 8,35 (IH, s), 8,26 (IH, d, >8,7 Hz), 8,09-8,02 (3H, m), 7,86 (2H, d, >8,7 Hz), 7,50 (IH, s), 7,35 (2H, d, >8,4 Hz), 7,24 (2H, d, >7,8 Hz), 5,60 (2H, s), 4,39 (IH, m), 2.50- 2,18 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,90-1,75 (2H, m), 1,70-1,55 (IH, m) 1.50- 1,10 (3H, m)
C 2H0I Ô OH
Čistota > 90 % (NMR)
MS 564 (M+l)
321
Tabuľka 189
Príklad č. 261 IH NMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8.22 (IH, d, >7,8 Hz), 7,85 (IH, d, -1=6,7 Hz), 7,63 (2H, d, J=9,0H), 7,517,38 (5H, m), 7,29 (1 H, d, >8,3 Hz), 7.23 (IH, d, >3,0 Hz), 7,06 (2H, d, >9,0 Hz), 7,06 (IH, dd, >8,6, 3,0 Hz), 5,05 (2H, s), 4,41-4,25 (IH, m), 3,83 (3H, s), 2,40-2,20 (2H, m), 2,03-1,78 (4H, m), 1,72-1,57 (IH, m), 1,50-1,18 (3H,m)
Cl Joj
Čistota > 90 % (NMR)
MS 567 (M + 1)
Príklad č. 262 1HNMR (Ô )ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (IH, d, >1,5 Hz), 8,26 (IH, d, >9,0 Hz), 8,19 (IH, d, >1,8 Hz), 8,13 (IH, brs), 8,08-7,96 (2H, m), 7,73 (2H, d, >9,0 Hz), 7,57-7,43 (6H, m), 7,24 (2H, d, >9,0 Hz), 5,14 (2H, s), 4,36 (IH, m), 2,38-2,18 (2H, m), 2,12-1,97 (2H, m), 1,93-1,80 (2H, m), 1,73-1,58 (IH, m), 1,52-1,20 (3H, m)
ct Ô P
Čistota > 90 % (NMR)
MS 580 (M + 1)
Príklad č. 263 IH NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,85 (IH, brs), 8,72 (IH, d, >4,8 Hz), 8,22 (IH, s), 8,14 (IH, d, J=6,3 Hz), 8,03 a 7,76 (4H, ABq, >8,6 Hz), 7,93 a 7,85 (2H, A'B’q, >8,6 Hz), 7,60 a 7,15 (4H, ABq, > 8,7 Hz), 7,55 (IH, dd, >6,3, 4,8 Hz), 5,19 (2H, s), 4,26 (1 H, brt, >12,6 Hz), 2,35-2,18 (2H, brm), 1,95-1,77 (4H, b rm), 1,70-1,60 (IH, brm), 1,45-1,15 (3H, brm)
0 NO-f ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 548 (M + 1)
322
Tabuľka 190
Príklad č. 264 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,23 (IH, d, >1,0 Hz), 7,92 (IH, dd, >8,7,1,0 Hz), 7,87 (IH, d, >8,7 Hz), 7,60 (2H, d, >8,6 Hz), 7,47 (2H, d, >8,7 Hz), 7,44 (2H, d, >8,7 Hz), 7,30 (IH, d, >8,3 Hz), 7,23 (IH, d, >2,6 Hz), 7,11 (2H, d, >8,7 Hz), 7,06 (IH, dd, >8,7, 2,6 Hz)), 5,04 (2H, s), 4,36 (IH, m), 3,83 (3H, s), 2,80-2,70 (4H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,30-2,20 (2H, m)
Cl 'x Ó '
Čistota > 90 % (NMR)
MS 586,588 (M + 1)
Príklad č. 265 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, d, >1,5 Hz), 8,25 (IH, d, >9,1 Hz), 8,03 (IH, dd, >8,7,1,5 Hz), 7,76-7,96 (3H, m), 7,55-7,49 (5H, m), 7,42 (IH, d, >7,6 Hz), 7,23 (2H, d, >8,7 Hz), 5,15 (2H, s), 4,35 (IH, m), 3,01 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,37-2,20 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m), 1,94-1,81 (2H, m), 1,72-1,60 (IH, m), 1,50-1,21 (3H, m)
Cl fT KCI >.·/
Čistota > 90 % (NMR)
MS 608 (M+l)
Príklad č. 266 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,27 (IH, d, >1,5 Hz), 8,20 (IH, d, >9,0 Hz), 8,00 (IH, dd, >8,6,1,5 Hz), 7,82 (2H, d >8,2 Hz), 7,76-7,65 (5H, m), 7,56 (IH, dd, >7,9, 1,8 Hz), 7,47 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,20 (2H, d, >8,6 Hz), 5,16 (2H, s), 4,32 (IH, m), 3,02 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,38-2,19 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,93-1,80 (2H, m), 1,72-1,58 (lH,m), 1,52-1,18 (3H, m)
t Ô H '
Čistota > 90 % (NMR)
MS 642 (M+l)
323
Tabuľka 191
Príklad č. 267 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,34 (2H, m), 8,03 (1H, d, >8,3 Hz), 7,77-7,68 (3H, m), 7,54-7,40 (4H, m), 7,33 (2H, d, >8,6 Hz), 7,24 (2H, d, 1=9,0 Hz), 5,16 (2H, s), 4,36 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,40-2,20 (2H, m), 2,11-1,97 (2H, m), 1,93-1,81 (2H, m), 1,71-1,60 (1H, m), 1,50-1,21 (3H, m)
/ « ô ><
Čistota > 90 % (NMR)
MS 620 (M + 1)
Príklad č. 268 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,67-8,59 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,138,20 (2H, m), 8,02-7,92 (2H, m), 7,65 (1H, t, >8,3 Hz), 7,56-7,45 (5H, m), 7,18 (1H, dd, >12,0,2,2 Hz), 7,05 (1H, dd, >8,6, 2,2 Hz), 5,14 (2H, s), 4,09 (1H, m), 2,82 (3H, d, >4,5 Hz), 2,342,12 (2H, m), 1,99-1,79 (4H, m), 1,711,59(1 H, m), 1,49-1,21 (3H, m)
Cl ° HCI F Ó H
Čistota > 90 % (NMR)
MS 612 (M+l)
Príklad č. 269 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (1H, s), 8,13 (1H, d, >9,0 Hz), 7,97 (1H, dd., >8,6, 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, >1,8 Hz), 7,63 (1H, t, >8,2 Hz), 7,56-7,41 (6H, m), 7,17 (1H, dd, >12,0, 2,2 Hz), 7,03 (1H, dd, >8,2, 1,8 Hz), 5,14 (2H, s), 4,15-4,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,32-2,13 (2H, m) 1,95-1,79 (4H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,45-1,21 (3 H, m)
Cl 0 HCI F Č> M
Čistota > 90 % (NMR)
MS 626 (M + 1)
324
Tabuľka 192
Príklad č. 270
Čistota > 90 % (NMR)
MS 598(M+l)
IHNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-d6
8,24 (IH, d, >1,4 Hz), 8,19 (IH, d, J=l,8 Hz), 8,11 (IH, br s), 8,02-7,85 (3H, m), 7,60-7,44 (7H, m), 7,10 (IH, dd, > 12,0, 2,1 Hz), 6,98 (IH, dd, >8,4, 2,1 Hz), 5,11 (2H, s), 3,98 (IH, m), 2,30-2,12 (2H, m), 1,91-1,73 (4H, m), 1,71-1,58 (IH, m), 1,45-1,15 (3H,
Príklad č. 271 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (IH, d, >1,5 Hz), 8,24 (IH, d, >8,7 Hz), 8,07-7,98 (3H, m), 7,80-7,68 (5H, m), 7,56 (IH, dd, >8,0, 1,8 Hz), 7,47 (IH, d, >8,0 Hz), 7,21 (2H, d, >8,4 Hz), 5,18 (2H, s), 4,34 (IH, m), 3,27 (3H s), 3,02 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,38-2,18 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,93-1,79 (2H, m), 1,72-1,59 (IH, m), 1,50-1,19 (3H, m)
« _/fc· Aoo-o-vq ô ><
Čistota > 90 % (NMR)
MS 652 (M + 1)
Príklad č. 272 IHNMR (δ ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,97 (IH, d, >1,8 Hz), 8,85 (IH, d, >4,7 Hz), 8,46 (IH, d, >8,0 Hz), 8,398,26 (2H, m), 8,06 (1 H, d, >8,7 Hz), 7,99 -7,64 (6H, m), 7,24 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,25 (2H, s), 4,36 (1 H m), 3,03 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,39-2,19 (2H, m), 2,14-1,96 (2H, m), 1,94-1,78 (2H, m), 1,73-1,60 (IH,m), 1,21-1,55 (3H, m)
0 CH /=\ HC' ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 575 (M + 1)
325
Tabuľka 193
Príklad č. 273 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,30 (IH, s), 8,27 (IH, d, >8,7 Hz), 8,05 (IH, d, >8,7 Hz), 7,77-7,67 (3H, m), 7,58-7,48 (6H, m), 7,22 (2H, d, >8,4 Hz), 5,18 (2H, s), 4,35 (IH, brt, J=9,8 Hz), 3,06-2,88 (12H, brm), 2,382,20 (2H, brm), 2,08-1,96 (2H, brm), 1,90-1,80 (2H, brm), 1,70-1,60 (IH, brm), 1,49-1,22 (3H, brm)
\ e ÓXK>S-> Ô
Čistota > 90 % (NMR.)
MS 645 (M + 1)
Príklad č. 274 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 smes cis a trans 8,35, 8,34 (IH, s), 8,158,10 (2H, m), 7,79-7,70 (3H, m), 7,49 (2H, d, >8,7 Hz), 7,44 (2H, d, >8,7 Hz), 7,31 (IH, d, >8,4 Hz), 7,25-7,19 (2H, m), 7,07 (IH, d, >8,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,75 (IH, m), 3,83 (3 H, s), 3,70-1,90 (8H,m)
+oo-oÄ> ô «1 0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 601 (M + 1)
Príklad č. 275 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,33 (IH, s), 8,13 (IH, d, >7,5 Hz), 7,93 (IH, d, >8,8 Hz), 7,74 (2H, d, >8,7 Hz), 7,49 (2H, d, >8,6 Hz), 7,44 (2H, d, >8,6 Hz), 7,31 (IH, d, >8,5 Hz), 7,25-7,15 (3H, m), 7,07 (IH, d, >8,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,98 (1 H, m), 3,83 (3H, s),. 3,65-3,45 (2H, m), 3,303,10 (2H, m), 3,00-2,75 (2H, m), 2,602,30 (2H, m)
01 ¢. -
Čistota > 90 % (NMR)
MS 617 (M + l)
326
Tabuľka 194
Príklad č. 276 1HNMR (Ó)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,25 (1H, s), 7,93 a 7,87 (2H, ABq, J=9,l Hz), 7,55 (1H, t, >8,6 Hz), 7,48 a 7,42 (4H, A'B'q, >8,6 Hz), 7,31 (1H, d, >8,5 Hz), 7,24 (1H, 'd, >2,6 Hz), 7,09-6,95 (3H, m), 5,05 (2H, s), 4,11 (1H, brt, J=14,0 Hz), 3,84 (3H, s), 2,832,67 (4H, brm), 2,50-2,32 (2H, brm), 2,21-2,10 (2H, brm)
Cl Ô /
Čistota > 90 % (NMR)
MS 603 (M+l)
Príklad č. 277 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 smés cis a trans 8,28 a 8,24 (celkem 1H, každý s), 7,94-7,87 (1H, m), 7,60-7,41 (5H, m), 7,31 (1H, d, >8,5 Hz), 7,23-7,21 (1H, m), 7,127,05 (2H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 5,06 a 5,05 (celkem 2H, každý s), 4,47 a 4,34 (celkem 1H, každý brs), 3,83 (3H, s), 3,12-1,76 (8H,m)
ó P 0
Čistota > 90 % (NMR)
MS 619 (M + 1)
Príklad č. 278 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 12,9 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 7,97 a 7,74 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,58 (1H, t, >8,6 Hz), 7,49 a 7,43 (4H, A' B' q, >8,5 Hz), 7,31 (1H, d, >8,5 Hz), 7,22 (1H, d, 3=2,6 Hz), 7,13-6,92 (3H, m), 5,05 (2H, s), 4,67 (1H, brt, >14,2 Hz), 3,57-3,40 (2H, brm), 3,20-3,05 (2H, brm), 2,91-2,70 (2H, brm), 2,28-2,11 (2H, brm)
AxYxk ^0 e
Čistota > 90 % (NMR)
MS 635 (M + 1)
327
Tabuľka 195
Príklad č. 279 1HŇMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, s), 8,23 (IH, d, >8,7 Hz), 8,06-8,00 (2H, m), 7,83 (IH, dd, >8,0, 1,8 Hz), 7,71 (2H, d, >8,4 Hz), 7,64 (IH, d, >8,0 Hz), 7,59-7,54 (4H, m), 7,22 (2H, d, >8,4 Hz), 5,25 (2H, s), 4,33 (IH m), 2,66 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,37-2,19 (2H, m), 1,93-1,80 (2H, m), 1,70-1,59 (IH, m), 1,47-1,21 (3H, m)
Cl ''' & - ·?-<
Čistota > 90 % (NMR)
MS 644 (M + 1)
Príklad č. 280 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,32-8,23 (3H, m), 8,08-8,01 (2H, m), 7,73 (2H, d, >8,6H z), 7,65 (IH, d, >8,2 Hz), 7,59-7,51 (4H, m), 7,25 (2H, d, >8,6 Hz), 5,21 (2H, s), 4,34 (IH, m), 3,32 (3H, s), 2,37-2,19 (2H, m), 2,ΙΟΙ,98 (2H, m), 1,93-1,80 (2H,m), 1,711,60 (IH, m), 1,51-1,21 (3H, m)
Cl . ó F
Čistota > 90 % (NMR)
MS 615 (M+l)
Príklad č. 281 1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, d, >1,5 Hz), 8,24 (IH, s), 8,14 (IH, d, >8,6 Hz), 8,07-7,95 (2H, m), 7,63 (IH, t, >8,6 Hz), 7,57-7,47 (5H, m), 7,16 (IH, dd, >12,0, 2,2 Hz), 7,03 (IH, dd, >8,6, 2,2 Hz), 5,17 (2H, s), 4,06 (IH, m), 3,90 (3H, s), 2,31-2,11 (2H, m), 1,97-1,78 (4H, m), 1,71-1,59 (IH, m), 1,43-1,22 (3H, m)
C! 0 HGI f O č>
Čistota > 90 % (NMR)
MS 315
328
Tabuľka 196
Príklad č. 282 1HNMR (δ)ppm
Cl 300 MHz, DMSO-d6
o H0I ΖΆ 8,36 (IH, s), 8,35 (IH, d, >9,3 Hz),
X ... v/ 8,09 (IH, d, >9,3 Hz), 7,78 (2H, d
w í ľ >8,7 Hz), 7,48-7,25 (9H, m), 5,09 (2H,
s), 4,39 (IH, m), 3,04 (6H, s), 2,40-2,15
O (2H, m), 2,10-1,95 (2 H, m), 1,90-1,75
(2H, m), 1,70-1,55 (IH, m), 1,50-1,20
Čistota > 90 % (NMR) (3 H, m)
MS 580(M+l)
Príklad č. 283
Čistota > 90 % (NMR)
MS 630 (M + 1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 10,03 (IH, s), 8,33 (IH, s), 8,29 (IH, d, >8,7 Hz), 8,06 (1 H, d, J=9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J =9,0 Hz), 7,51-7,42 (5H, m), 7,37-7,30 (2H, m), 7,22 (2H, d, >8,7 Hz), 5,10 (2H s), 4,37 (IH, m), 3,06 (3H, s), 2,40-2,18 (2H, m), 2,15-1,95 (2H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,75-1,55 (IH, m), 1,50-1,20 (3H,m)
Príklad č. 284 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, s), 8,14 (IH, d, >8,7 Hz), 7,97 (IH, d, >8,7 Hz), 7,96-7,41 (8H, m), 7,16 (IH, dd, >12,4, 2,2 Hz), 7,03 (1 H, dd, >8,4, 2,2 Hz), 5,15 (2 H, s), 4,15 (IH, m), 3,54-3,1 6 (4H, m), 2,332,13 (2H, m), 1,97-1,79 (4H, m), 1,701,02 (9H, m
C) 0 Mel r cy YOO-tKx b
Čistota > 90 % (NMR)
MS 654 (M+l)
329
Tabuľka 197
Príklad č. 285 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,37 (IH, d, >7,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,19-8,12 (2H, m), 8,02-7,95 (2H, m), 7,65 (1H, t >8,4 Hz), 7,56-7,43 (5H, m), 7,18 (1H, dd, >12,0, 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, >8,4, 2,1 Hz), 5,13 (2H, s), 4,22-4,03 (2 H, m), 2,34-2,13 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 1,72-1,57 (1 H, m), 1,44-1,14 (3H, m), 1,20, 1,18 (6H, všechno s)
Cl C HCI F ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 640 (M+l)
Príklad Č. 286 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (1H, s), 8,13 (1H, d, >8,7 Hz), 7,97 (1H, dd, >8,7, 1,4 Hz), 7,69-7,40 (8H, m) 7,16 (1H, dd, >12,0, 2,2 Hz), 7,02 (1H, dd, >8,4, 2,2 Hz), 5,15 (2H, s), 4,07 (1H, m), 3,7 1-3,23 (2H, m), 1,98-1,71 (4 H, m), 1,71-1,18 (10H,m)
Cl 0 H0' f ύ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 666 (M+l)
Príklad č. 287 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,29 (1 H, s), 8,13 (1H, d, >8,0 Hz), 7,97 (1H, d, >8,4 Hz), 7,83 (1H, s), 7,68-7,41 (7H, m), 7,17 (1H, d, >12,0 Hz), 7,03 (1H, d, >8,4 Hz), 5,15 (2H, s), 4,07 (1H, m), 3,58-3,41 (4H, m), 2,34-2,13 ,(2K, m), 1,97-1,7 (8H, m), 1,71-1 58 (1H. m), 1,49-1,18 (3H, m)
Cf ° Wl F ύ
Čistota > 90 % (NMR)
MS 652 (M + l)
330
Tabuľka 198
Príklad č. 288 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,62 (IN, m), 8,31 (IH, s), 8,22-8,14 (2H, m), 8,99 (2H, d, >8,7 Hz), 7,66 (IH, t, >7,7 Hz), 7,58-7,44 (5H, m), 7,19 (IH, dd, >8,7, 2,2 Hz), 5,14 (2H, s), 4,11 (IH, m), 3,67-3 49 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,37-2,12 (2H, m), 2,00-1,76 (4H, m), 1,70-1,58 (IH, m), 1,48-1,17 (3 H, m)
Ô CH
Čistota > 90 % (NMR)
MS 642 (M + 1)
Príklad č. 289 1HNMR (δ) ppm 400 MHz, DMSO-d6 8,28 (IH, s), 8,11 (IH, d, >8,9 Hz), 7,96 (IH, d, >8,9 Hz), 7,68 (IH, s), 7,62 (IH, t, >8,7 Hz), 7,55-7,41 (6H, m), 7,15 (IH, d, >11,7 Hz), 7,02 (IH, d, >8,4 Hz), 5,14 (2H, s), 4,12-3,13 (6H,m), 2,30-1,19 (13H, m)
Cl ° «Cl F ó >o-
Čistota > 90 % (NMR)
MS 682 (M+l)
Príklad č. 290 1HNMR (δ ) ppm 400 MHz, DMSO-d6 8,29 (IH, s), 8,15 (IH, d, >8,6 Hz), 7,98 (IH, d, >8,8 Hz), 7,72 (IH, s), 7,64 (IH, t, > 8,8 Hz), 7,57-7,43 (6H, m), 7,18 (IH, dd, >12,1, 2,1 Hz), 7,03 (IH, d, >10,7 Hz), 5,12 (2H, s), 4,154,01 (IH, m), 3,75-3,33 (8H, m), 2,312,14 (2H, m), 1,96-1,78 (4H, m), 1,701,58 (IH, m), 1,47-1,21 (3H,m)
61 ° Hcl r čoo-txx Ô 7Ό
Čistota > 90 % (NMR)
MS 668 (M + 1)
331
Tabuľka 199
Príklad č. 291 1HNMR (δ)ppm 400 MHz, DMSO-d6 8,29 (1H, s), 8,14 (1H, d, >8,9 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,63 (1H, t, > 8,2 Hz), 7,56-7,42 (6H, m), 7,17 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,03 (1H, d, >10,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,07 (1 H, m), 3,96-3,52 (4 H, m), 2,79-2,56 (4H, m), 2,32-2,14 (2H, m), 1,97-1,79 (4H, m), 1,71-1,58 (1H, m), 1,51-1,19 (3H, m)
'T'b·:·
Čistota > 90 % (NMR)
MS 684(M+l)
Príklad č. 292 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,07-8,99 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,238,12 (2H, m), 8,04-7,95 (2H, m), 7,65 (1H, t, >8,2 Hz), 7,60-7,45 (5H, m), 7,19 (1H, dd, >12,0,2,6 Hz), 7,06 (1H, dd, >8,6, 2,2 Hz), 5,16 (2H, s), 4,184,02 (1H, m), 3,97 (2H, d >6,0 Hz), 2,33-2,14 (2H, m), 1,99-1,79 (4 H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,45-1,19 (3H, m)
Ó CH
Čistota > 90 % (NMR)
MS 656 (M+l)
Príklad č. 293 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (1H, s), 7,94 a 7,86 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,72 (1H, d, >2,4 Hz), 7,59 a 7,11 (4H, A'B'q, > 8,9 Hz), 7,53 (1H, dd, >8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, >8,4 Hz), 7,36 a 7,32 (4H, ABq, J =8,1 Hz), 5,07 (2H, s), 4,27 (IH, brt, >13,8 Hz), 2,87 (2H, t, >7,8 Hz), 2,57 (2H, t, > 7,8 Hz), 2,35-2,20 (2H, bim), 1,961,79 (4H, brm), 1,68-1,59 (1H, brm), 1,47-1,18 (3H, brm)
0 \ w ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 637 (M + 1)
332
Tabuľka 200
Príklad č. 294 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, s), 8,25 a 8,03 (2H, ABq, >8,9 Hz), 7,73 (IH, s), 7,73 (2H, d, >8,6 Hz), 7,55 (IH, dd, >8,0,2,3 Hz), 7,40 (4H, s), 7,39 (IH, d, >8,0 Hz), 7,23 (2H, d, >8,6 Hz), 5,11 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,36 (IH, brt, >14,8 Hz), 2,37-2,19 (2H, brm), 2,09-1,96 (2H, brm), 1,91-1,79 (2H, brm), 1,71-1,59’ (IH, brm), 1,50-1,20 (3H, brm)
OH 0 ÄX’O-GX ; ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 567(M+l)
Príklad č. 295 1HNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, s), 8,25 a 8,04 (2 H, ABq, J=8,7 Hz), 7,74 (IH, s), 7,72 (2H, d, >8,7 Hz), 7,56 (IH, d, >8,7 Hz), 7,487,35 (5H, m), 7,22 (2H, d, >8,7 Hz), 5,11 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,35 (IH brt, >14,8 Hz), 3,31 (3H, s), 2,37-2,17 (2H, brm), 2,07-1,95 (2H, brm), 1,92-1,79 (2H, brm), 1,73-1,5 6 (IH, brm), 1,521,20 (3H, brm)
0— 0 H0I /“V ô
Čistota >90% (NMR)
MS 581 (M+l)
Príklad č. 296 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (IH, d, >1,5 Hz), 7,98 (IH, d, >1,2 Hz), 7,97-7,91 (2H, m), 7,84 (IH, dd, >8,7, 1,5 Hz), 7,77 (IH, d, >2,1 Hz), 7,70 (IH, d, >7,5 Hz), 7,60 -7,54 (4H, m), 7,43 (IH, d, > 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, >8,7 Hz), 5,05 (2H, s), 4,25 (IH, brt, >14,8 Hz), 2,36-2,18 (2H, brm), 1,95-1,79 (4H, brm), 1,71-1,6 (IH, brm), 1,43-1,18 (3H, brm)
0 >0H ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 581 (M+l)
333
Tabuľka 201
Príklad č. 297 ÍHNMR (δ )ppm
Cl 300 MHz, DMS0-d6
o Χλ 12,7 (IH, brs), 8,21 (IH, s), 7,94 a 7,85
Λ Λ „ y—v V/ (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,60-7,55 (3H,
w Y i \J~)=\ m), 7,49 a 7,45 (4H, A' B' q, J=8,3 Hz),
ô / 7,12 (2H, d, >8,7 Hz), 5,05 (2H, s), 4,26 (IH, brt., >13,0 Hz), 2,54 (3H, s),
2,38-2,20 (2H, brm), 1,97-1,80 (4H, brm), 1,71-1..59 (IH, brm), 1,47-1,20 (3H, brm)
Čistota >90% (NMR)
MS 583 (M + 1)
Príklad č. 298 ÍHNMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 , 8,22 (IH, s), 8,01 (IH, s), 7,95 a 7,86 (2H, ABq, >8,6 Hz), 7,79 (IH, d, >7,8 Hz), 7,58 (3H, t, >7,5 Hz), 7,53 (4H, s), 7,13 (2H, d, 8,7 Hz), 5,15 (2H, s), 4,26 (IH, brt, >13,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,37-2,1 8 (2H, brm), 1,95-1,78 (4H, brm), 1,70-1,59 (IH, bim), 1,47-1,17 (3H, brm)
Cl Άαa .
Čistota > 90 % (NMR)
MS 599 (M + 1)
Príklad č. 299 ÍHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,43-8,16 (3H, m), 8,07-7,9 4 (2H, m), 7,72 (2H, d, >8,6H z), 7,62-7,49 (5H, m), 7,23 (2H, d, >8,6 Hz), 5,16 (2H, s), 4,34 (IH, m), 2,39-2,20 (2H, m), 2,ΙΟΙ,96 (2H, m), 1,93 -1,80 (2H, m), 1,711,58 (1 H, m), 1,49-1,19 (3H, m)
Cl ° hci ZA Ύικχχ ,ύ \
Čistota > 90 % (NMR)
MS 562 (M + 1)
334
Tabuľka 202
Príklad č. 300
Čistota > 90 % (NMR)
MS 523 (M + 1)
1HNMR (8) ppm
300 MHz, DMSO-d6
2,77 (IH, b rs), 8,83 (2H, d, >1,9 Hz),
8,56 (2H, dd, >4,9, 1,9 Hz), 8,22 (IH, d, >1,5 Hz), 7,97 (2 H, dt, >7,9, 1,9 Hz), 7,95 (1 H, d, >8,6 Hz), 7,87 (IH, dd, >8,6, 1,5 Hz), 7,57 (IH, ζ J =8,7 Hz), 7,46 (2H, dd, >7,9, 4,9 Hz), 7,26 (IH, dd, >12,0, 4,9 Hz), 7,14 (IH, dd, >8,8, 2,3 Hz), 6,99 (2H, s), 3,94 (IH, brt), 2,26-2,09 (2H, m), 1,87-1,73 (4H, m), 1,67-1,57, (IH, m), 1,42-1,12 (3H, m)
Príklad č. 301 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,22 (IH, s), 7,95 (IH, d, >8,7 Hz), 7,87 (IH, dd, >1,5 Hz , 9,0 Hz), 7,62 (4H, d, >8,4H z), 7,55 (IH, t, >9,0 Hz), 7,44 (4H, d, >8,1 Hz), 7,20 (IH, dd, >2,1 Hz, 12,0 Hz), 7,11 (IH, dd, >2,1 Hz, 8,7 Hz), 6,86 (IH, s), 3,94 (IH, m), 2,96,2,88 (12H, s), 2,35-2,00 (2 H, m), 1,95-1,70 (4H, m), 1,65-1,50 (IH, m), 1,45-1,10(3 H, m)
M— t
Čistota > 90 % (NMR)
MS 663 (M + 1)
Čistota > 90 % (NMR;
MS 532 (M + 1)
1HNMR (δ )ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,14 (IH, s), 7,88 (IH, d, >8,4 Hz), 7,68 (IH, d, >8,7 Hz), 7,64-7,55 (3H, m), 7,50 (IH, t, >8,7 Hz), 7,22-7,17 (3H, m), 7,11 (1 H, s), 7,08-7,00 (2H, m), 3,90 (IH, m), 2,15-2,00 (2H, m), 1,95-1,50 (5H, m), 1,45-1,00 (3H, m)
335
Tabuľka 203
Príklad č. 303 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDC13 8,49 (1H, s), 7,98 (1H, dd, > 8,6, 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, >1,8 Hz), 7,66 (1H, d, >8,6 Hz), 7,55-7,29 (7H, m), 6,80 (1H, dd, >8,2, 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, >11,2, 2,2 Hz), 4,99 (2 H, s), 4,103,92 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,31-2,14 (2H, m), 2,04-1,86 (4H, m), 1,81-1,71 (1H, m), 1,41-1,21 (3H,m)
Cl Áxyb-Sg ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 64069 (M + 1)
Príklad č. 304 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,21 (lH,s),7,94 (IH,d,J=8,7 Hz), 7,84 (1H, d, >9,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,267,39 (9H, m), 7,11 (2H, d, >8,4 Hz), 5,11 (2H, s), 4,26 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,38-2,19 (2H, m), 1,971,78 (4H, m), 1,72-1,57 (1H, m), 1,481,17 (3H, m)
01 Ó M
Čistota > 90 % (NMR)
MS 608 (M + 1)
Príklad č. 305 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,24 (2H,s), 8,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (1H, d, >8,8 Hz), 7,87 (1H, d, >9,1 Hz), 7,60 -7,46 (6H, m) 7,09 (1H, dd, J =12,0, 1,8 Hz), 6,97 (1H, dd, >8,4, 1,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,97 (1H, m), 2,31-2,11 (2H, m), 1,92-1,73 (4H, m), 1,70-1,57 (1H, m), 1,46-1,13 (3H, m)
01
Čistota > 90 % (NMR)
MS 599 (M + 1)
336
Tabuľka 204
Príklad č. 306 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 12,84 (1H, brs), 8,21 (1H, s), 7,98-7,84 (5H, m), 7,58 (2H, d, >8,7 Hz), 7,54 (2H, d, >7,8 Hz), ?,34 (1H, d, >8,7 Hz), 7,26 (1H, d, >2,4 Hz), 7,13-7,06 (3H, m), 5,06 (2H, s), 4,26 (1H brt, >12,7 Hz), 3,84 (3H, s), 2,36-2,17 (2H, brm), 1,99-1,80 (4H, brm), 1,73-1,59 (1H, brm), 1,47-1,17 (3H, brm)
Wo-85 ô x
Čistota > 90 % (NMR)
MS 577 (M + 1)
Príklad č. 307 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,22 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,96 (2H, d, >8,1 Hz), 7,87 (2H, s), 7,72 (1H, d, >1,2 Hz), 7,59-7,41 (7H, m), 5,12 (2H, s), 4,25 (1H, brt, >11,8 Hz), 3,02 (3H, brs), 2,98 (3H, brs), 2,38-2,15 (2H, brm), 1,93 -1,76 (4H, brm), 1,71-1,59 (1H, brm), 1,46-1,16 (3H, brm)
• x ô >:
Čistota > 90 % (NMR)
MS 6171 (M+l)
Príklad č. 308 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,27 (1H, s), 8,08 (1H, d, >9,0 Hz), 7,93 (1H, d, >8,7 Hz), 7,65 (2H, d, >8,7 Hz), 7,46 (2H, d, >8,1 Hz), 7,42 (2H, d, >8,4 Hz), 7,30-7,04 (5H, m), 5,03 (2H, s), 4,32 (1H, m), 2,40-2,10 (2H, m), 2,05-1,10 (8H, m) 1
Cl Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 552 (M + 1)
337
Tabuíka205
Príklad č, 309 o hci δ
c
Čistota > 90 % (NMR)
IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6
8,33 (IH, s), 8,15 a 7,99 (H, ABq, >8,9 Hz), 7,84 a 7,59 (4H, A' B' q, >8,3 Hz), 7,6 (2H, d, >8,4 Hz), 7,22-7,16 (3H, m), 7,01-6,98 (2H, m) 4,27 a 4,23 (2H, ABq, > 2,9 Hz), 3,78 (3H, s), 2,39-2,21 (2H, bim), 2,07-1,95 (2H, bim), 1,91-1,80 (2H, brm) 1,72-1,59 (lH,brm), 1,49-1,17 (3H, brm)
Príklade. 310 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,33 (IH, s), 8,09 a 7,95 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,87 a 7,71 (4H, A'B'q, >8,0 Hz), 7,43 (2H, d, >7,8 Hz), 7,15 (IH, d, >8,7 Hz), 7,07-7,02 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,23 (IH, brt, >11,8 Hz), 3,76 (3H, s), 2,38-2,20 (2H, brm), 2,04-1,93 (2H, brm), 1,89-1,79 (2H, brm), 1,701,59 (1 H, brm), 1,49-1,18 (3H, brm)
0 HCI Cl
Čistota > 90 % (NMR)
MS 615 (M + 1)
Príklad č. 311 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,30 (IH, s), 8,21 a 8,01 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,65 (2H, d, >8,4 Hz), 7,527,41 (6H, m), 7,20 (IH, d, >8,4 Hz), 7,14 (1 H, d, >2,7 Hz), 6,97 (IH, dd, >8,4,2,4 Hz), 4,31 (IH, brt, >9,8 Hz), 4,28 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,37-2,20 (2H, brm), 2,07-1,95 (2H, brm), 1,921,80 (2H, brm), 1,71-1,60 (IH, brm), 1,50-1,19 (3H, brm)
C) Ó /
Čistota > 90 % (NMR)
MS 583 (M+l)
338
Tabuľka 206
Príklad č. 312 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-dó 8,22 (IH, s), 8,12 (IH, d, >8,4 Hz), 8,00-7,84 (5H, m), 7,70 (4H, d, >8,4 Hz), 7,56 (IH, t, >8,6 Hz), 7,23 (IH, d, > 12,0 Hz), 7,13 (IH, d, >8,6 Hz), 6,97 (IH, s), 3,92 (IH, m), 2,35-2,00 (2H, m), 1,95-1,70 (4H, m), 1,65-1,55 (IH, m), 1,50-1,05 (3H, m)
CH
Čistota > 90 % (NMR)
MS 609(M+l)
Príklad č. 313
Čistota > 90 % (NMR)
MS 522 (M + 1)
1HNMR (8) ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,89 (IH, brs), 8,63 (IH, brs), 8,24 (lH,s), 8,11 (IH, d, J =7,8 Hz), 7,99 (IH, d, >8,8 Hz), 7,89 (IH, d >9,9 Hz), 7,61-7,55 (4H, m), 7,43 (2H, t, >7,7 Hz), 7,34 (IH, t, >7,2 Hz), 7,24 (IH, d, >12,0 Hz), 7,14 (IH, d, >8,6 Hz) ; 6,95 (IH, s), 3,96 (IH, m), 2,35-2,05 (2H, m), 2,00-1,50 (5H, m), 1,45-1,10 (3 H, m)
Príklad č. 314 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, CDCB 8,48 (IH, d, >1,4 Hz), 8,05 (IH, d, >1,8 Hz), 8,98 (IH, d, >8,6 Hz), 7,82 (IH, d, >7,9 Hz), 7,66 (IH, d, >8,6 Hz), 7,55-7,24 (6H, m), 6,78 (IH, d d, >8,6, 2,6 Hz), 6,69 (IH, d d, >11,6 Hz), 2,2 Hz), 6,40-6,30 (IH, m), 4,99 (2H, s), 4,02 (IH, m), 3,95 (3H, s), 3,05 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,32-2,13 (2H, m), 2,03-1,87 (4H, m), 1,81-1,71 (IH, m), 1,46-1,23 (3H, m)
Cl Ô H
Čistota > 90 % (NMR)
MS 626 (M + 1)
339
Tabuľka 207
Príklad č. 503 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 8,23 (IH, s), 7,76 (IH, d, >8,7 Hz), 7,58 (IH, d, >8,8 Hz), 7,51-7,32 (7H, m), 7,17 (2H, d, >8,7 Hz), 6,55 (IH, s), 5,18 (2H, s), 4,75 (IH, m), 2,35-2,12 (2H, m), 2,10-1,85 (4 H, m), 1,80-1,50 (2H, m)
0 ΎΕΚΤχ} o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 412(M+l)
Príklad č. 701 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS()-d6 8,96 (IH, s), 8,50 (IH, s), 7,77 (2H, d, >8,7 Hz), 7,50-7,40 (4H, m), 7,30 (IH, d, >8,4 Hz), 7,24 (IH, d, >2,4 Hz), 7,16 (2H, d, >8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, >2,4 Hz, 8,1 Hz), 5,06 (2H, s), 4,31 (IH, s), 3,83 (3 H, s), 2,80-2,55 (2H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,70-1,55 (1 H, m), 1,40-1,15 (3H, m)
Cl 11 ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 568 (M + 1)
340
Tabuľka 208
Čistota > 90 % (NMR)
MS 538 (M + 1)
IHNMR (δ)ppm
300 MHz, DMSO-dó
8.84 (2H, d, >6,3 Hz), 8,28 (IH, s), 8,17 a 7,99 (2H, ABq, >8,7 Hz), 7,877.85 (3H, m), 7,70 -7,50 (3H, m), 7,52 (IH, d, >8,3 Hz), 7,18 (2H, d, >8,7 Hz), 5,22 (2H, s) 4,31 (IH, brt, >12,5 Hz), 2,36-2,18 (2H, m), 2,03-1,78 (4H, m),1,70-1,58 (IH, m), 1,50-1,23 (3H, m)
Príklad č. 316 IHNMR (Ô)ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,23 (IH, t, >6,3 Hz), 8,29 (IH, s), 8,25-8,22 (2H, m), 8,03 (2H, d, >7,9 Hz), 7,55-7,48 (5H, m) 7,34 (4H, d, >4,4 Hz), 7,28-7,22 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,52 (2H, d, >5,9 Hz), 4,35 (IH, brt, >12,1 Hz), 2,37-2,18 (2H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,91-1,79 (2H, m),1,72-1,59 (IH, m), 1,47-1,19 (3H, m)
·. ci ’ H0' Ô TVq
Čistota > 90 % (NMR)
MS 670 (M+l)
Príklad č. 317 IHNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,59 (IH, t, >5,5 Hz), 8,28 (IH, s), 8,21 a 8,01 (2H, ABq, >8,8 Hz), 8,16 (IH, s), 7,97 a 7,46 (2H, A'B'), >8,0 Hz), 7,71 a 7,23 (4H, ABq, >8,7 Hz), 7,53 a 7,49 (4H, A' B' q, >9,2 Hz), 5,14 (2H, s), 4,34 (IH, brt, >12,8 Hz), 3,14 (2H, ζ >6,3 Hz), 2,38-2,18 (2H, m), 2,07-1,78 (4H, m), 1,78-1,47 (7H, m), 1,47-1,07 (6H, m), 1,03-0,83 (2H,m)
01 0 HCl λ*\ Č> PVq
Čistota > 90 % (NMR)
MS 676 (M + 1)
341
Tabuľka 209
Príklad č. 318 1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,63 (1H, t, >4,8 Hz), 8,86 a 7,97 (4H, ABq, 3=6,6 Hz), 8,30 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,23 a 8,03 (2H, A ’B'q, >8,8 Hz), 8,09 a 7,54 (2 H, ÄBq, >8,1 Hz), 7,73 a 7,2 4 (4H, A' B’ q, >8,8 Hz), 7,54 a 7,52 (4H, A ”Bq, >8,8 Hz), 5,16 (2H, s) 4,78 (2H, d, >5,6 Hz), 4,35 (1H, brt, >11,0 Hz), 2,39-2,19 (2H, m), 2,07-1,96 (2H, m), 1,91-1,78 (2H, m), 1,70-1,57 (1 H, m) 1,50-1,19 (3H, m)
ô %
Čistota > 90 % (NMR)
MS 671 (M + 1)
Príklad č. 319 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,28 (1H, s), 8,24 a 8,03 (2H, ABq, >9,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,70 (2H, d, >8,4 Hz) 7,64-7,10 (13 H, m), 5,16 (2H, s), 4,74 a 4,57 (celkem 12H, každý brs), 4,34 (IH, brt, >11,7 Hz), 2,90 (3H, s), 2,35 -2,17 (2H, m), 2,07-1,93 (2H, m), 1,93-1,78 (2H, m),1,71-1,57 (IH, m), 1,51-1,19 (3H, m)
Č> /<o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 684 (M+l)
Príklad č. 320 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,94 a 8,06 (4H, ABq, >6,8 Hz), 8,33 (IH, s), 8,28 a 8,05 (2H, A' B' q, >8,7 Hz), 7,80 (IH, s), 7,73 a 7,22 (4H, AB), >8,7 R:), 7,63 a 7,57 (2H, A'z B' q, > 7,9 Hz), 5,30 (2H, s), 4,34 (IH, b rt, >12,11 Hz), 3,04 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,38-2,18 (2H, m), 2,10 -1,96 (2H, m), 1,93-1,80 (2H, m), 1,72-1,58 (lH,m), 1,52-1,08 (3H,m)
N=\ n 2Ha 4 Ô
Čistota > 90 % (NMR)
MS 575 (M + 1)
342
Tabuľka 210
Príklad č. 321 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMS0-d6 11,19 (IH, brs), 8,31 (IH, s), 8,23 a 8,02 (2 H, ABq, >9,0 Hz), 7,77 (IH, s), 7,72 a 7,23 (4H, A’B'), >8,7 Hz), 7,59 a 7,48 (2H, AB), >7,9 Hz), 7,53 a 7,51 (4H, A'B’”q, >9,0 Hz), 5,16 (2H, s), 4,72-2,97 (8H, br m), 4,34 (IH, brt, >12,1 Hz), 2,79 (3H, s), 2,38 -2,17 (2H, m), 2,07-1,93 (2H, m), 1,931,78 (2H, m), 1,69-1,58 (IH, m), 1,501,10 (3H, m)
a o 2Ha ZfA bX-OQ) Ô 70
Čistota > 90 % (NMR)
MS 663 (M + 1)
Príklad č. 322 1HNMR (8) ppm 300 MHz, DMS0-d6 9,54 (IH, t, >5,7 Hz), 8,91 (IH, s), 8,81 (IH, d, >4,9 Hz), 8,48 (IH, d, >7,9 Hz), 8,32 (IH, s), 8,27 (IH, d, >9,0 Hz), 8,25 (IH, s), 8,07-7,97 (3H, m) 7,74 a 7,25 (4H, ABq, >8,9 Hz), 7,56-7,49 (5H, m), 5,16 (2H, s), 4,69 (2H, d, >5,6 Hz), 4,36 (IH, brt, >12,4 Hz), 2,37-2,20 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m), 1,91-1,78 (2H, m), 1,70-1,57 (IH, m), 1,50-1,17 (3H, m)
a h 2Ha O Ô T-pj
Čistota > 90 % (NMR)
MS 671 (M+l)
Príklad č. 323 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 9,52 (IH, t, >6,0 Hz), 8,72 (IH, d, >5,3 Hz), 8,30-8,19 (4H, m), 8,08 (IH, d, >7,9 Hz), 8,02 (IH, d, >7,6 Hz), 7,77-7,64 (4H, m), 7,57-7,49 (5H, m), 7,24 (2H, d, J =8,7 Hz), 5,16 (2H, s), 4,77 (2H, d, >5,6 Hz), 4,34 (IH, t, >12,8 Hz), 2,36-2,19 (2H, m), 2,071,95 (2H, m),1,91-1,78 (2H, m),1,691,59 (iH,m), 1,45-1,20 (3H,m)
a ° 2Ha v # o
Čistota > 90 % (NMR)
MS 671 (M+l)
Tabuľka 211
343'
Príklad č. 324 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,36 (1H, d, >7,9 Hz), 8,30 (1H, s), 8,28 a 8,05 (2H, ABq, >8,8 Hz), 8,16 (1H, s), 7,79 a 7,46 (2H, A’ B' q, >8,3 Hz), 7,74 a 7,25 (4H, ABq, >8,9 Hz), 7,52 a 7,50 (4H, A’ B* q, >8,7 Hz), 5,14 (2H, s), 4,36 (1H, brt, >12,1 Hz), 3,80 (1H, brs), 2,39-2,18 (2H, m), 2,10-1,98 (2H, m), 1,93-1,57 (8H, m), 1,4 9-1,04 (8H, m)
Ô .
Čistota > 90 % (NMR)
MS 662(M+l)
Príklad č. 325 1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 8,86 (1H, t, J==6,0 Hz), 8,84 a 8,00 (4H, ABq, >6,6 Hz), 8,33 (1H, s), 8,27 a 8,04 (2H, A* B' q, > 9,0 Hz), 8,12 (1 H, s), 7,92 a 7,46 (2H, ABq, >7,9 Hz), 7,74 a 7,23 (4H, A' B’ q, >9,0 Hz), 7,53 a 7,49 (4H, A,,”g,,q, >9,1 Hz), 5,13 (2H, s), 4,36 (1H, brt, >12,8 Hz), 3,70 (2H, td, J=6,8,6,0 Hz), 3,21 (2H, t, >6,8 Hz), 2,38-2,20 (2H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,91-1,77 (2H, m), 1,70-1,59 (1 H, m), 1,49-1,20 (3H, m)
Ô χ_ b
Čistota > 90 % (NMR)
MS 685 (M + 1)
Čistota > 90 % (NMR)
MS 610 (M + 1)
1H NMR (δ) ppm 300 MHz, DMS0-d6
12,80 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 7,90 (1H, d, >8,7 Hz), 7,83 (1H, d, >8,7 Hz), 7,60-7,50 (5H, m), 7,39 (2H, d, >7,8 Hz), 7,23-7,10 (3H, m), 7,05 (1H, d, >7,8 Hz), 6,85 (1H, s), 3,94 (1H, s), 2,97, 2,88 (6H, s), 2,30-2,10 (2H, m),1,90-1,50 (5H, m), 1,40-1,00 (3H, m)
344
Tabuľka 212
Príklad č. 327
Čistota > 90 % (NMR)
MS 583 (M + 1)
1HNMR (δ)ppm 300 MHz, DMSO-d6 13,20-12,60 (2H, brs), 8,23 (1H, s),
7,98 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,7 Hz),
7,70-7,50 (5H, m), 7,27 -7,20 (3H, m), 7,08 (1H, d, >7,8 Hz), 6,90 (1H, s),
3,93 (1H, s), 2,51-2,05 (2H, m), 1,901,70 (4H, m),1,65-1,55 (1 H, m), 1,401,10 (3H, m)
345
Tabuľka 213
R* — 4 I 3 O
Príkl. č. R R'
2001 -H 4- (-Me,
2002 -H 3- (-CF3,
2003 5-(—F) -H
2004 3-(-F, 2-(-F)
2005 3-(-F) 3--(-F)
2006 3-(—F) 4-(-F)
2007 4-(-F) 4-(—F,
2008 5-(-F, 4-(-F,
2009 6-(-F) 4-C-F)
2010 4-(—F) 4-(-Cl)
2011 5-(—F, 4-(-Me,
2012 5-(-F) 4-(-CF3)
2013 S— (—F) 4- (-C02H)
2014 5-(—F) 4-(-CO2Me)
2015 5-(-F) 4.(jlO)
2016 5-(-F, 4-(-CONH2,
2017 5-(-F) 4-{-C0N(Me,2,
2018 5-(-F, 4-(~0Me)
2019 5- (~F) 4-(~SMe)
2020 5-(—F) 4 (-U) 4-
2021 5-(-F) >> t 1
2022 4-Í-C1) -H
346
2023 4-(-Cl) 4-(-F)
2024 4-(-01) 4-(-01)
2025 4-(-01) 4-(-Me)
2026 5-(-C1) 4- (-CF3)
2027 4-(-01) 4- (-CO2H)
2028 5-(-01) 4- (-CO2Me)
2029 5- (-01) 4(-Y>)
2030 4- (-01) 4-(—CONH2)
2031 5-(-01) 4-í-CON(Me)2}
2032 5- (-01) 3-(-OMe)
2033 4-(-01) 4- (-SMe)
2034 5-(-01) 4(-W
2035 4-(-01) JA
2036 5-(-CN) 4-(—F)
2037 4-(-CN) 4-(-01)
2038 5-(-N02) 4-í-F)
2039 4-(-NO2) 4-(-01)
2040 5-(-Me) 4-(-CO2H)
2041 5-(-Me) 4- (-CO2Me)
2042 5-(-Me) 4JY>)
2043 5-(-CF3) 4- (-CO2H)
2044 5- (-CF3) 4- (-C02Me)
2045 5-(-CF3) Jx3)
2046 5-(-CO2H) 4- (-F)
2047 4- (-CO2H) 4-(-01)
2048 5- (-CO2Me) 4-(-F)
2049 5- (-CO2Me) 4-(-Cl)
2050 5-(-Ac) 4-(-F)
347
2051 5-(-Ac) 4-(-01)
2052 -Η
2053 4 -(-F)
2054 ,-(-¼)) 4-(-Cl)
2055 ,-(^-0) 4- (-CN)
2056 ,-(X(ľ» 4- (-ΝΟζ)
2057 5-.(χ3) 4- (-Me)
2058 ,.(-¼}) 4- (~CF3)
2059 ,.(¾} 4- (—Ac)
2060 5(Aľ>) 4-(~CO2H)
2061 ,-(¾) 4-(-CO2Me)
2062 ,.(¾) 4-(JO)
2063 ,-(¾) 4-(-CONH2)
2064 ,-(¾) 4-{-CON(Me)2)
2065 ,-(¾) 4-{-C (=NH) NH2}
2066 ,.(¾) 4- (-OMe)
2067 , (χ3) 3—
2068 ,.(¾) 4- (-NHMe)
2069 4- (-NHAc)
2070 5.(αΟ) 4- H o 7
348
2071 5(ΑΟ) 4-(-SMe)
2072 5(Χ3) 4 (4-..)
2073 S(-AO) (-!-*>) 4- 0
2074 4- 0
2075 {-§-&«>»} 4- 0
2076 5-(-C0NH2) -H
2077 5- (-CONH2) 4- (-F)
2078 5- (-CONH2) 2,3,4,5,6-penta-(-F)
2079 5-(-CONH2) 2-Í-C1)
2080 5-(-CONH2) 3-(-Cl)
2081 3- (-C0NH2) 2—(-C1,
2082 3- (-CONH2) 3-(-Cl)
2083 3-(-CONH2) 4—(-C1)
2084 4-(-CONH2) 2-Í-C1)
2085 4-(-CONH2) 3-(-Cl)
2086 4- (-CONH2) 4-(-Cl)
2087 6- (-CONH2) 2-(-Cl)
2088 6- (-CONH2) 3-(-Cl,
2089 6- (-CONH2) 4-Í-C1,
2090 5- (~CONH2) 3,5-di-(-Cl)
2091 5-(-CONH2) 4-(-CN,
2092 5- (-C0NH2) 4-(-N02)
2093 5-(-CONH2) 4-(-Me)
2094 5- (-CONH2) 2,6-di-(-Me)
2095 5- (-C0NH2) 4-<-CF3)
2096 5-(-CONH2) 4-(-Ac)
2097 5- (~CONH2) 4-(-CO2H)
2098 5- (-CONH2) 4- (-CO2Me)
349
2099 5- (-CONH2)
2100 5-(-CONH2) 4- (~CONH2)
2101 5- (-CONH2) 3,5-di-(-CONH2)
2102 5-(-CONH2) 4-{-CON(Me)2}
2103 5- (-CONH2) 4-{-C(=NH)NH2)
2104 5-(-C0NHJ 4-(-OMe)
2105 5- <-CONH2) 3,4,5-tri- (-OMe)
2106 5- (-CONH2)
2107 5- (-CONH2) 4-(-NHMe)
2108 5- (-CONH2) 4- (-NHAc)
2109 5-(-CONH2) ( —N-S-Me) 4? H ϋ /
2110 5- (-CONH2, 4- (-SMe)
2111 5-(-CONH2) 4 (-»
2112 5-(-CONH2) J-H
2113 5-(-CONH2) (-¼) 4- 0
2114 5-(-CONH2) f p x j 4- 0
2115 5-{-CON(Me)2) -H
2116 5-{-CON(Me)2) 4-(-F)
2117 4-{-CON(Me)2) 4-(-Cl)
2118 5-{-CON(Me)2) 4-(-CN)
2119 5-{-CON(Me)2) 4- (-NO2)
2120 5-{-CON(Me)2) 4-(-Me)
2121 4-{-CON(Me)2) 4- (-CF3)
2122 5-{-CON(Me)2) 4- (-Ac)
2123 5-{-CON(Me)2) 4- (-CO2H)
2124 5-{-CON(Me)2) 4- (-C02Me)
350
2125 5-{-CON(Me) 2}
2126 5-{~CON (Me)2) 3-(-CONH2)
2127 4-{-CON (Me)2) 4-{-CON(Me)2}
2128 5-{-CON (Me)2) 4-(-C(=NH)NH2)
2129 5-{-CON (Me)2) 4-(-OMe)
2130 5—{—CON (Me)2)
2131 5-{-CON (Me)2) 4- (-NHMe)
2132 5-{-CON (Me)2) 4- (-NHAc)
2133 5-{-CON (Me)2) ( —N-S-Me) 4-V H 0 '
2134 4- Í-CON (Me)2) 4-(-SMe)
2135 5-{-CON(Me)2) 4 (-s-*)
2136 4-{-CON(Me)2) Yl·)
2137 5- {—CON (Me) 2} (-s-nh) 4- o
2138 5-{-CON(Me)2) , 0 v (-S-NCMe), j 4- 0
2139 5- (-OMe) -H
2140 5- (-OMe) 4-(-F)
2141 3- (-OMe) 4-(-Cl)
2142 4-(-OMe) 4-(-Cl)
2143 5-(-OMe) 2-(-Cl)
2144 5- (-OMe) 3-(-Cl)
2145 6-(-OMe) 4-Í-C1)
2146 5- (-OMe) 4-(-CN)
2147 5-(-OMe) 4-(-NOz)
2148 5-(-OMe) 4- (-Me)
2149 5-(-OMe) 4-(-CF3)
2150 5- (-OMe) 4-(-Ac)
351
2151 4-(-OMe) 4-(-CO2H,
2152 4,5-di-(-OMe) 4- (-CO2H)
2153 5-(-OMe) 4- (~CO2Me)
2154 5- (-OMe)
2155 5-(-OMe) 4- (-CONH2)
2156 5-( OMe, 4-{-CON (Me) 2)
2157 5-(-OMe) 4-{-C (=NH)NH2)
2158 5- (-OMe) 4-(-OMe)
2159 5-(-OMe) )
2160 5-(-OMe) 4-(-NHMe,
2161 5-(-OMe) 4- (-NHAc)
2162 5-(-OMe) 4- H o
2163 5- (-OMe) 4-(-SMe)
2164 5-(-OMe) 4 (-U) 4-
2165 5-(-OMe) z 0 \ (-§-*) 4- 0
2166 5-(-OMe) (-M”,) 4- °
2167 5-(-OMe) f δ Ί S-U{Me), j 4- 0
2168 5-(-NHMe) 4-(-F,
2169 5-(-NHMe) 4- (-C1)
2170 . 5-(—NHAc) 4-(-F)
2171 5-(-NHAc) 4—(—Cl)
2172 5-{-NHAc, 4-(-Ac)
2173 5-(-NHAc) 4- (-CONHz)
2174 5-(-NHAc) 4-{-CON (Me,2)
2175 f —N-S-Me) 5-k H o 7 4-(—F)
352
2176 (—N-S-*e) 4? «ο > 4-(-Cl)
2177 (—N-S-ϋβ) 5- o 7 4-(-Me)
2178 N-S-Μβ) 5- H * 7 4-(-CF3)
2179 (-fí*) 5- H o 4- (-C02H)
2180 4-(-CO2Me)
2181 (—N-SH(e) 5- H δ 7
2182 5-V «δ 7 4-(-SMe)
2183 (— N-S-Ho) 5- δ 7 4- (W
2184 ( —N-Š-lío) 5— ' 8 δ 7 4.(4-)
2185 5-(-SMe) 4-(-F)
2186 4-(-SMe) 4-(-Cl)
2187 5-(-SMe) 4-(-Me)
2188 5- (-SMe) 4-(-CF3)
2189 5-(-SMe) 4-(-Ac)
2190 5-(-SMe) 4-(-CONH2)
2191 5-(-SMe) 4-Í-C0N (Me)2)
2192 5(-U) 4-(-F)
2193 4 (-U) 4- 4-C-C1)
2194 ( # Ί 5- 4-(-Me)
2195 „ (-U) o— 4-(-CF3)
2196 , (-U) o— 4- (-Ac)
2197 (-U) o — 4-(-CONH2)
353
2198 5- 4-(-CON(Me) 2)
2199 4-(-F)
2200 (4*) 4- 0 4-Í-C1)
2201 5- ο 4- (-Me)
2202 (-§*) 5- 0 4- (~CF3)
2203 Ο) 5- 0 4-(-Ac)
2204 (-fl·*) 5- 0 4-(-CONH2)
2205 (-§-«0 5- 0 4-{-C0N(Me)2)
2206 5- ο 4-(-F)
2207 4- ο 4-(-Cl)
2208 , <-Η 4- ο 2,4-di-(-C1)
2209 (4+0 5- 0 4-(-Me)
2210 (->Ν0 5- 0 3- (-CF3)
2211 (4“«0 5~ ο 4- (-CF3)
2212 (-1-+¾) 5- 0 4-(-CONH2)
2213 (—S-N10 5-ν 5 ' 4-{-CON(Me) 2í
2214 (-j-™,) 5- ο 4-(-SMe)
2215 / δ \ 5. (~Ρ·' 4_ V-S-«e/
2216 (-§-Ν»0 5- β (» 4- 0
354
2217 {4«w,} 5- 0 4- (—F)
2218 {-S-NOte), } 4- 0 4-(-Cl)
2219 5- 0 4-(-Me)
2220 5- 0 4-(-CF3)
2221 {-§-*<*), } 5- 0 4-(-CONH2)
2222 f o ·, <—S-N(Me), J 5- 0 4-{-CON(Me)2)
2223 {— S-N(Me), } 5- 0 4-(—SMe)
2224 {—S-tKMe), } 5- 0 4 W-*)
2225 {-S-WOle), } 5- 0
2226 5-{-0- (CH2) 2-OHJ 4-(-Cl)
2227 5-{-O-(CH2)3-OH) 4-(-Cl)
2228 5(-O) 4-{-Cl)
2229 5.(-no) 4-(-Cl)
2230 5 (-w 4-Í-C1)
2231 4-(-Cl)
2232 4-(-Cl)
2233 5 ( 4-(-Cl)
2234 s(\/h) 4-(-Cl)
2235 A’ 4-(-Cl)
355
2236 ρ -¼.) 4-(-C1)
2237 (¼ ) 4-Í-C1)
2238 0 |fe Ho (») 5- * 4-(-Cl)
2239 $Me Me /¼) 4-(-Cl)
2240 4-(~Cl)
2241 ,.(¼) 4-(-01)
2242 ,.(¼) 4-(-01)
2243 (¼.) 5- 0 4-(-01)
2244 (A. ) 5- 4-(--01)
2245 (Α-Ί ) 5- o 4-(--01)
2246 5JAGf) 4-(-01)
2247 s.(AO) 4-(-01)
2248 (AO) 4 H 4-(-Cl)
2249 (ΑΠ“) 5- H 1 4-(-01)
356
2250 (Λ0υ 5- H 4-í-Cl)
2251 / V$) 4-(-Cl)
2252 /Vo) 4-(—Cl)
2253 /Vq) 4-(-Cl)
2254 5(Λπ» 4-(—Cl)
357
Tabuľka 214
R* 4 I 3 F. δ4 o
Príklad číslo R R'
2255 -H -H
2256 -H 4-(-Me)
2257 -H 3-(-CF3)
2258 5—(-F) -H
2259 5- (-F) 4-(-F)
2260 5-(-F) 4—(-C1)
2261 5-(-F) 4-(-Me)
2262 5-(-F) 4- (-CF3)
2263 5-(-F) 4- (-COaH)
2264 5-(-F) 4-(-CC>2Me)
2265 5-<-F) ..(-’O)
2266 5-(-F) 4-{-CONH2)
2267 5-(-F) 4-{-CON(Me)2í
2268 5-(—F) 4-(-OMe)
2269 5- (—F) 4-(-SMe)
2270 5—(-F) 4 (-S-Ke)
2271 5-(—F) (-§-*) 4- 0
2272 4-(-Cl) -H
2273 5-(-Cl) 4-(-F)
2274 4-Í-C1) 4-(-Cl)
2275 5-(-Cl) 4- {-Me)
2276 5-Í-C1) 4-{-CF3]i
358
2277 5-(-01) 4- (-CO2H)
2278 5-(-Cl) 4-(-CO2Me)
2279 5-(-Cl) 4(aO)
2280 5-(-Cl) 4—(-CONH2)
2281 5-(-Cl) 4-{-CON (Me) 2)
2282 5-(-Cl) 4-(-OMe)
2283 5-(-Cl) 4- (-SMe)
2284 5-(-Cl) 4
2285 5-(-C1) (-U) 4- 0 '
2286 5- (-CN) 4—(-F)
2287 5-(-CN) 4-(-Cl)
2288 5- (-NO2) 4-(-F)
2289 5- (-NO2) 4-(-Cl)
2290 5-(-Me) 4- (~CO2H)
2291 5-(-Me) 4- (-CO2Me)
2292 5r-(-Me)
2293 5- (-CF3) 4- <-CO2H)
2294 5- <-CF3) 4- (-CO2Me)
2295 5-(-CF3)
2296 5- (-CO2H) 4- (-F)
2297 4- (-CO2H) 4-Í-C1)
2298 5- (-CO2Me) 4- (—F)
2299 5- (-CO2Me) 4-(-Cl)
2300 5- (-Ac) 4-{-F)
2301 5-(-Ac) 4-(-Cl)
2302 -H
2303 S.(AO) 4-(-F)
359
2304 4(Rľ>) 4-(-Cl)
2305 y-TO» 4-(-CN)
2306 y-TO) 4-(-HO2)
2307 4-(-Me)
2308 4- (-CF3)
2309 y-TO) 4-{-Ac)
2310 y-TO) 4-(-C02H)
2311 yTO» 4-(-CO2Me)
2312 jRb) 4<Rľ>)
2313 S(-Q) 4- (-C0NH2)
2314 y-TO> 4-{-CON (Me) 2J
2315 5(Ŕľ>) 4-{-C(=NH)NH2)
2316 y-TO) 4- (-OMe)
2317 J-Rľ» 4(-*R))
2318 4-(-NHMe)
2319 s (Rľ» □** 4-(-NHAc)!'
2320 ,(R)) (“ä-l·**) 4_ H 0
2321 4-(-SMe)
2322 5 (λ» o — 4(-U)
360
2323 5(-*Ο) (4-*) 4- 0
2324 S.(^O) (-§-*«0 4- 0
2325 5'(Λθ) f p , j 4- 0
2326 5-(-CONH2) -H
2327 5- (-CONH2) 4—(-P)
2328 4- (-CONH2) 4-(-Cl)
2329 5- (-CONHz) 4-(-CN)
2330 5-(-CONH2) 4- (-NOz)
2331 5- (-CÓNH2) 4-(-Me)
2332 5- (-CONH2) 4-(-CF3)
2333 5-(-CONH2) 4-(-Ac)
2334 5- (-CONHz) 4-(-CO2H)
2335 5- (-CONH2) 4-(-CO2Me)
2336 5- (-CONH2)
2337 5- {-CONH2) 4-(-CONHz)
2338 5- (-CONHz) 4-{-CON(Me)2)
2339 5-(-CONH2) 4-{-C(=NH)NH2}
2340 5- (-CONHz) 4-(-OMe)
2341 . 5- (-CONH2)
2342 5-(-CONH2) 4-(-NHMe)
2343 5-(-CONH2) 4-(-NHAc)
2344 5-(-CONH2) (—H-S-Be) 4- H ° 7
2345 5-(-CONH2) 4-(-SMe)
2346 5-(-CONH2) 4(-U)
2347 5-(-CONH2) (-U) 4- 0
361
2348 5-(-CONH2) (-¼) 4- 0
2349 5-(-CONH2) } 4- 0
2350 5-{-CON (Me) 2) -H
2351 5- {-CON (Me) 2} 4-(-F)
2352 4-{-CON(Me)2) 4-(-C.l)
2353 5- {-CON(Me) 2) 4-(-CN)
2354 5-{-CON (Me) 2) 4-(-NO2)
2355 5-{-CON(Me)2) 4-(-Me)
2356 5-{-CON (Me) 2) 4-(-CF3)
2357 5-{-CON(Me)2} 4- (-Ac)
2358 5-{-CON(Me)2) 4- (-CO2H)
2359 5-{-CON(Me) 2) 4-(-CO2Me)
2360 5-{-CON(Me)2) jAľ»
2361 5-{-CON(Me)2) 4-{-COHH2,
2362 5-{-CON (Me) 2J 4-{-CON (Me) 2}
2363 5-{-CON (Me)2) 4-{-C (=NH) NH2)
2364 5-{-CON(Me)2) 4-(-OMe)
2365 5-{-CON (Me)2J 4(-<«Λθ)
2366 5-{-CON (Me)2) 4-(-NHMe)
2367 5-{-CON (Me)2) 4-(-NHÄc)
2368 5-{-CON (Me) 2} (—N—Š-lle) 4-k «δ 7
2369 5-{-CON(Me)2) 4-(-SMe)
2370 5-{-CON (Me) 2} 4 <-W
2371 5- {-CON (Me) 2} (-U) 4- 0
2372 5-{-CON(Me)2} (-¼) 4- 0
362
2373 5-(-CON (Me) 2) {-f-NOte), } 4- 0
2374 5- (-OMe) -H
2375 5-(-OMe) 1 4-(-F)
2376 5-(-OMe) 4-(-C1)
2377 5- (-OMe) 4-(-CN)
2378 5-(-OMe) 4- (-NO2)
2379 5-(-OMe) 4-(-Me)
2380 5-(-OMe) 4-(-CF3)
2381 5- (-OMe) 4- (-Ac)
2382 5- (-OMe) 4- (-COaH)
2383 5- (-OMe) 4- (-CO2Me)
2384 5-(-OMe) JÁJ)
2385 5- (-OMe) 4- (-CONH2)
2386 5-(-OMe) 4—(-CON(Me)2)
2387 5-(-OMe) 4-{-C(=NH) NH2)
2388 5-(-OMe) 4-(-OMe)
2389 5-(-OMe)
2390 5-(-OMe) 4-(-NHMe)
2391 5-(-OMe) 4-(-NHAc)
2392 5-(-OMe) (-N-Š-Me) 4? «8 7
2393 5-(-OMe) 4-(-SMe)
2394 5- (-OMe) 4 (-U)
2395 5-(-OMe) 4- 0
2396 5-(-OMe) 4- 0
2397 5-(-OMe) f 0 s S-N(He)t j 4- 0
2398 5- (-NHMe) 4-(-F)
363
2399 5-(-NHMe) 4-(-Cl)
2400 5-(-NHAc) 4-(-F)
2401 5-(-NHAc) 4-(-Cl)
2402 5-(-NHAc) 4-(-Ac)
2403 5- (-NHAc) 4-(-CONH2)
2404 5-(-NHAc) 4-f-CON (Me)2)
2405 ( —N-S-He) 4-(-F)
2406 5- H 0 4-(—Cl)
2407 (—K-S-Be) 5- K ä . 4-(-Me)
2408 5-k 8 7 4-(-CF3)
2409 5- H o 4- (-CO2H)
2410 (-H-S-Be) 5 K Ho ' 4- (-C02Me)
2411 (—N-§-Be) 5-ko ' 4(aO)
2412 5(-rb) 4- (-SMe)
2413 5-'h° 7 4 (-4*)
2414 (—N-S-Me) 5-V «0 7
2415 5-(-SMe) 4- (-F)
2416 5- (-SMe) 4-(-C1)
2417 5-(-SMe) 4- (-Me)
2418 5-(-SMe) 4— (—CF3)
2419 5-(-SMe) 4-(-Ac)
2420 5- (-SMe) 4-(-CONH2)
2421 5-(-SMe) 4-{-CON (Me) 2)
2422 5- (-’-«·) 4-(-F)
364
2423 5- (-U) 4-(-Cl)
2424 5- (-U) 4-{-Me)
2425 5- (-s-ie) 4- (-CF3)
2426 5- (-U) 4-(-Ac)
2427 5- (-S-Μθ) 4- (~CONH2)
2428 5- (4-,.) 4-{-CON(Me)2}
2429 5- (-H 4-(-F)
2430 5- (-p) 4-(-Cl)
2431 5- (-U) 4-{-Me)
2432 5- (-p) 4-(-CF3)
2433 5- (-U) 4- (-Ac)
2434 5- (-p) 4- (-CONH2)
2435 5- (Ί-) 4-{-CON(Me)2}
2436 5- 4-(-F)
2437 5- 4-(-Cl)
2438 5- bp) 4- (-Me)
2439 1 5- k 0 4-(-CF3)
2440 5- 4- (-CONH2)
2441 ( 5- bp) 4-{-CON(Me)2)
365
2442 5- ο 4- (-SMe)
2443 (-ο-νη) 5- 0 ( δ Ί S-íäaJ 4-
2444 (-S-NH*) 5- 0 (-4·*) 4- o
2445 {-s-κοω,} 5- 0 4- (-F,
2446 r ο ί {-Ηοω, } 5- 0 4-(-Cl)
2447 {-δ-NOfe),} 5- 0 4-(-Me)
2448 {-g-NOtó, } 5- 0 4- (-CF3)
2449 5- 0 4- (-CONH2)
2450 {—g-N(Be)t } 5- 0 4-{-CON (Me) 2}
2451 {-š-m), } 5- 0 4- (-SMe)
2452 {-g-NCMe), } 5- 0 <(-w
2453 5- 1 0 J z 0 \ (“H') 4- 0
366
Tabuľka 215
o ‘Ον*’ 4 8 .
Príklad číslo R R'
2454 2—(-F) 2-(-F)
2455 2-(-F) 3-(-F)
2456 2—(-F) 4-(-F)
2457 3-(-Cl) 3-{-Cl)
2458 3,5-di-(-Cl) 3,5-di-(-Cl)
2459 3-(-CN) 3-(-CN)
2460 3- <-NO2) 3- (-N02)
2461 3- (-Me) 3-(-Me)
2462 3- (-CF3) 3- (-CF3)
2463 3- (—Ac) 3-(-Ac)
2464 3- (-C02H) 3-(-CO2H)
2465 3- (-C02Me) 3- (-C02Me)
2466 3.(^0)
2467 3- (-CONH2) 3- (-CONH2)
2468 3- (-C0NH2) 3-(-F)
2469 3- (-CONH2) 3-{-Cl)
2470 3-{-C0N(Me)2) 3-í-CON (Me) 2)
2471 3-{-C0N(Me) 2) 3-(-F)
2472 3-{-C0N(Me) 2) 3-(—Cl)
2473 3-(-C (=NH) NH2) 3-{-C(=NH)NH2)
2474 3-(-0Me) 3-(-0Me)
2475 3.(^-^0)
2476 3-(-NHMe) 3-(-NHMe)
367
2477 3-(-NHAc) 3-(-NHAc)
2478 ( -N-S-Ηβ) 3-Y «δ 7 (—N--8-Me) 3- H o
2479 3-(-SMe) 3- (-SMe)
2480 ( « ϊ 3- ' δ Μβ7 J-k)
2481 (-«D 3- 0 JA
2482 (-¼) 3- 0 <A 3- 0
2483 {-j-Ndle), } 3- 0 {-Í-N(lte)t } 3- 0
2484 3-(-F) 4-(-F)
2485 3-(-01) 4-(-01)
2486 4-(-CN) 4-(-CN)
2487 4- (-NO2) 4- (-W02)
2488 3-(-Me) 4- (-Me)
2489 4- (-Me) 2,6-di-(-Me)
2490 4-(-CF3) 4- (-CF3)
2491 4-(-Ac) 4-(-Ac)
2492 4- (-CO2H) 4- (-CO2H)
2493 4- (-C02Me) 4-(-CO2Me)
2494 JA» JA»
2495 4-(—ČONH2) 4-(-CONH2)
2496 4-(~CONH2) 4-(-F)
2497 4- (—CONH2) 2,3,4,5,6-penta-(-F)
2498 4- (-CONH2) 4-(-0.1)
2499 4-{-CON (Me) 2} 4-{-CON(Me)2)
2500 4-{-CON(Me)2) 4-(-F)
2501 4-{-CON(Me)2) 4-(-01)
2502 4-í-CON(Me)2) 3,5-di-(-Cl)
2503 4-{-C (=NH) NH2} 4-{-C (=NH) NH2}
368
2504 4-(-OMe) 4- (-OMe)
2505 4- (-OMe) 3,4,5-tri-(-OMe)
2506 4(-»-«Λθ)
2507 4-(-NHMe) 4-(-NHMe)
2508 4-(-NHAc) 4- (-NHAc)
2509 (-g·!*) 4_ H o (_j,_|-|b) 4 H o
2510 4-(-SMe) 4-(-SMe,
2511 4 (-U) 4(-U)
2512 (-h*) 4- 0 J-p)
2513 (-h») 4 o (-hO 4- 0
2514 {-h«tó,} 4- 0 {-h(«e)t } 4- o
369
Tabuľka 216
f\=a 43
Pifklad číslo R R'
2515 -H -H
2516 2— (—F) 3-(-F,
2517 3- (-C1) 3-(—Cl)
2518 3-(-CN) 3-(-CN)
2519 3- (-NO2) 3- (-NO2)
2520 3- (-Me) 3- (-Me)
2521 3-(-CF3) 3- (-CF3)
2522 3- (-Ac) 1 3-(-Ac)
2523 3-(-CO2H) 3- (-CO2H)
2524 3-(-CO2Me) 3-(-CO2Me)
2525 ,(») 3(JO)
2526 3- (-C0NH2) 3- (-CONH2)
2527 3-(-CONH2) 3-(—F)
2528 3-(-CONH2) 3-Í-C1,
2529 3-{-CON (Me) 2) 3-{-CON (Me) 2)
2530 3-{-CON(Me)2) 3-(-F)
2531 3-{-CON (Me) 2, 3-(-C1)
2532 3-{-C(=NH)NH2) 3-{-C (=NH) NH2)
2533 3-(-OMe) 3-(-OMe)
2534 3_(-0-aJ-O) 3_(-ο-<!ηΛΟ )
2535 3-(-NHMe) 3-(-NHMe)
2536 3-(-NHAc) 3- (-NHAc)
370
2537 3- Ho 7
2538 3-(-SMe) 3-(-SMe)
2539 3 (-S-Me) 3.
2540 (—!-«·) 3- »
2541 (-I-W0 3- 0 (-§-«») 3- 0
2542 {-S-KÍMe), } 3- ° 3- o
2543 3-(-F) 4-(-F)
2544 4-(-Cl) 4-(-C1)
2545 4- (-CN) 4-(-CN)
2546 4- (-NO2) 4-(-NO2)
2547 4- (-Me) 4- (-Me)
2548 4-(-CF3) 4-(-CF3)
2549 4- (-Ac) 4-(—Ac)
2550 3- (-CO2H) 4- (~CO2H)
2551 4- (-CO2Me) 4- (-COzMe)
2552 4(x5) 4(^Ο)
2553 4- (-CONH2) 4- (-CONH2)
2554 4-(-CONH2) 4-{-F)
2555 4- (-CONH2) 4-(-Cl)
2556 3-{-CON(Me)2) 4-{-C0N (Me) 2)
2557 3-{-CON(Me)2) 4-(-F)
2558 4-{-CON(Me)2) 4-{-Cl)
2559 4-{—C (»=NH) NH2) 4-{-C(=NH)NH2)
2560 4-(-OMe) 4- (-OMe)
2561 ) 4(
2562 4-(-NHMe) 4-(-NHMe)
2563 4- (-NHAc) 4-(-NHAc)
371
2564 / δ \ 4 V «δ 7 4- Η
2565 4-(-SMe) 4-(-SMe)
2566 4 (-b.) 4 (-W
2567 (4--) 4- 0 (-r-) 4- 0
2568 (-b0 4- ο (“δ-*») 4- »
2569 {-§-*<->» } 4- 0 r δ ι {-S~N<Me)t } 4- 0
372
Tabuľka 217
Py : pyridylová skupina
Ex.N 0. Py R’
2570 3-Py -H
2571 3-Py 3-{-F)
2572 3-Py 3-í-CX)
2573 3-Py 3- (-Me)
2574 3-Py 3-(-CF3)
2575 3-Py 3- (-Ac)
2576 3-Py 3- (-C02H)
2577 3-Py 3- (-C02Me)
2578 3-Py ,-<-*<»
2579 3-Py 3-(-CONH2)
2580 3-Py 3-{-C0N(Me)2)
2581 3-Py 4-(-F)
2582 3-Py 4-(-Cl)
2583 3-Py 4-{-Me)
2584 3-Py 4- (-CF3)
2585 3-Py 4-(-Ac)
2586 2-Py 4- (-CO2H,
2587 3-Py 4- (-Cť^Me)
2588 3-Py
2589 4-Py 4- (~C0NH2)
2590 3-Py 4-{-CON (Me) 2)
373
Tabuľka 218
Py : pyridylová skupina
Ex.N o. Py R*
2591 3-Py -H
2592 3-Py 3 -f-F)
2593 3-Py 3- (-C1)
2594 3-Py 3-(-Me)
2595 3-Py 3- (-CF3)
2596 3-Py 3- (-Ac)
2597 3-Py 3- <-CO2H)
2598 3-Py 3- (~C02Me)
2599 3-Py 3 (-*<})
2600 3-Py 3- (-C0NH2)
2601 3-Py 3-{-C0N(Me) 2)
2602 3-Py 4- (—F)
2603 3-Py 4-(-Cl)
2604 3-Py 4-(-Me)
2605 3-Py 4- í-CF3)
2606 3-Py 4- (-Ac)
2607 3-Py 4-(-C02H)
2608 3-Py 4-(-CO2Me)
2609 3-Py 4(-lO)
2610 3-Py 4- (-CONHz)
2611 3-Py 4-{-CON(Me)2)
374
Nasleduje Príklad formulácie. Tento príklad je len pre ilustratívne účely a vynález nelimituje.
Príklad formulácie
a) zlúčenina z Príkladu 1 10 g
b) laktóza 50 g
c) kukuričný škrob 15 g
d) sodná soľ karboxymetylcelulózy 44 g
e) stearát horečnatý 1 g
Celé množstvo a), b) a c) a 30 g d) sa premieša s vodou, suší vo vákuu a granuluje. Získané granule sa zmiešajú s14gd)a1 g e) a spracujú do tabliet na tabletovacom stroji za vzniku 1 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg a).
Priemyselná využiteľnosť
Ako je zrejmé z vyššie uvedených výsledkov, zlúčenina podľa predloženého vynálezu vykazuje vysokú inhibičnú aktivitu proti HCV polymeráze.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu teda poskytuje farmaceutické činidlo účinné pre profylaxiu alebo liečbu hepatitídy C, založené na anti-HCV účinku dosahovaného inhibičnou aktivitou proti HCV polymeráze. Pri súbežnom použití s iným anti-HCV činidlom, ako je interferon, a/alebo protizápalové činidlo, a tak podobne, poskytuje farmaceutické činidlo účinnejšiu pre profylaxiu alebo liečbu hepatitídy C. Vysoká inhibičná aktivita špecifická proti HCVpolymeráze vedie k tomu, že zlúčenina bude farmaceutickým činidlom s malými vedľajšími účinkami, ktorých používanie nebude nebezpečné pre ľudí.
Táto prihláška sa zakladá na patentovej prihláške č. 369 008/1999 podanej v Japonsku, ktorej obsah je tu zahrnutý v odkaze.

Claims (43)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1H-indol-5karboxylová kyselina (Príklad 502),
1- cyklohexyl 2-[4-(fenyl-3-pyridylmetoxy)-2-fluorfenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 313), metyl-1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(metylkarbamoyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 314), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-chlór-2-(4-pyridyl)benzyloxy]-fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 315), hydrochlorid 2-{4-[5-(benzylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 316), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(cyklohexylmetylkarbamoyl)-2-(4chlorfenyl)benzyloxy]-2-fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 317), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(4pyridylmetylkarbamoyl)benzyloxy]fenyl)-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 318), hydrochlorid 2-{4-[5-(N-benzyl-N-metylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)-benzyloxy]2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidažol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 319), metyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-IH-indol-5karboxylát (Príklad 501),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4'karbamoylfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]fenyl} benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 307),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-karboxyfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 306),
1-cyklohexyl-2-{4-(2-tienyl-3-tienylmetoxy]-2-fluorfenyl}-benzimidazol-5karboxylát sodný (Príklad 302), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]-2fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 303), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(dimetylkarbamoyl)benzyloxy]-2fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylát sodný (Príklad 304), 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-karboxy-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 305),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylsulfmylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 298), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-(2-(4-chlorfenyl)-5-kyanbenzyloxy]fenyl} benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 299),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metyltiobenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 297),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(3-karboxyfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 296),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4-dimetylkarbamoylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 273),
1- cyklohexyl-2-{4-[{2-(4-karboxyfenyl)-3-pyridyl}metoxyl|fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 263),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5sulfonová kyselina (Príklad 257),
1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[4-fluór-2-(3fliiorbenzoyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 256),
1 -cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxymetyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 254), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-karboxyfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 255),
1- cyklohexyl-2-{4-[4-(3-chlorfenyl)-6-pyrinnidinyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 240), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 241), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chÍorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 242), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)pyridín-2-ylmetoxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylát (Príklad 243), metyl-2-[4-(2-bróm-5-terc.-butoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 244), metyl-2-{4-[5-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 245), metyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-karboxybenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát hydrochlorid (Príklad 246), metyl-1 -cyklohexy 1 -2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 247), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 248),
1-cyklohexyl-2-{4-[4-(4-pyridylmetoxy)-6-pyrimidinyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 239),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-4-(5-tetrazolyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 237),
1-cyklohexyl-2-{4-[{3- (4-chlorfenyl)-2-pyridyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 235), trifluoracetát 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-4-metylamino-1,3,5-triazin-6-yloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 236),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-dimetylkarbamoylfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 231), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetyikarbamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 232), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-chlorfenyl)-2-metyl-5 pyrimidinyl}metoxy]fenyl}
-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 233), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-(4-[{2-(4-chlorfenyl)-3-pyridyl}metoxy]fenyl} benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 234),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-trifluormetylfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 230),
1-cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1-(4-dimetylkarbamoylfenyl)-2-pyrrolidinyl}-metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 228), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-etoxykarbonylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 229),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2-chlór-4-pyridyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 227),
1-cyklohexyl-2-{4-[4-(4-chlorbenzyloxy)piperidíno]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 226),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-4-karbamoylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol -5-karboxylová kyselina (Príklad 225),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorbenzyloxy)piperidíno]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 224),
1 -cyklohexyl-2-{4-[1 -(4-chlorbenzyl)-4-piperidyloxy]fenyl)-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 223),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3,5-dichlorfenyl)fenoxy]fenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 222),
411
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 221),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-{(2-metyl-4-tiazolyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 220),
1-cyklohexyl-2-{4-[1-(4-chlorbenzyl)-3-piperidyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 219),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-chlorfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 218),
1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-5-tiazolyl} metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 217),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 216),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 215),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-pyridyl)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová . kyselina (Príklad 214),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 213),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-{(1-metyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 211),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-trifluormetylbenzyloxy)fenoxy]fenyl} benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 210),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-tetrahydropyranyloxy)fenoxy]fenyl} benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 209),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-3-nitrobenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 208),
1- cyklohexyl-2-{4-[{5-(4-chlorfenyl)-2-metyl-4-tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 206),
1 -cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1 -(4-nitrofenyl)-2pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 203), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[{(2S)-1 -fenyl-2-pyrrolidiinyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 204),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-(4-fluorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 202),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 201),
1- cyklohexyl-2-{4-[{5-(4-chlorfenyl)-2-metyl-4-oxazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 199), 1-cyklohexyl2- {4-[3-(3-chlorbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 200),
1 -cyklohexyl-2-{4-[3-{(1 -metansulfonyl-4-piperídyl)metoxy}fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 198),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(piperidínokarbonylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 197),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(dimetylkarbamoylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 196),
1-cyklohexyl-2-{4-[5-chlór-2-(4-karbamoylfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 195),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(piperidínokarbonylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 192),
409
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(dimetylkarbamoylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 191),
1-cyklohexyl-2-{4-[6-(4-chlorfenyl)-3-karbamoylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 190),
1-cyklohexyl-2-{4-[6-(4-chlorfenyl)-3-karboxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 189),
1-cyklohexyl-2-{4-[5-fluór-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyj}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 188),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 187),
1-cyklohexyl-2-{2-chlór-4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 186),
1- cyklohexyl-2-{4-[5-chlór-2-(4-karboxyfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 184),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-nitrobenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 182),
1-cyklohexyl-2-[4-(karboxydifenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 181),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-(3-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 178),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(2-propinyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 177),
1- cyklohexyl-2-{4-[6-(4-fluorfenyl)benzyloxy-3-chlór]fenyl}-benzinnidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 171),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3-pyridyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 170),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazoí-5-karboxylová kyselina (Príklad 169),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metansulfonylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 167), 1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(2-tienyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 168),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-metyl-3-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 164), hydrochlorid 2-{4-[{(2S)-1 -benzyl-2-pyrrolidinyl)metoxy]fenyl}-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 165), 1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metyltiofenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 166),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-metyl-3-pentenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 163),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 157),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(2-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 151),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(3,5-dichlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 147),
1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-(3-chlór-6-fenylbenzyloxy)fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 146),
406
1 -cyklohexyl-2-{2-metyl-4-[2-(4trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 144),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metoxyfenyl)benzyloxy]1:enyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 143),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4-metylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 142),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-karboxymetyloxyfenoxy)fenyl]-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 141),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-karboxymetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 140),
1- cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-metylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 137),
1“Cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-hydroxybenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 136),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-6-metoxybenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 135),
1- cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 131),
1- cyklohexyl-2-[4-(3-fenoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad
129),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-fenoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 128),
1- cyklohexyl-2-[4-(2,2-difenyletoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 125),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-fenetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 124),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-fenetyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 123),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(3-metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzinnidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 121),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 119), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(2metoxyfenyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 120),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-trifliiormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 117),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepín 5yl) etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 116),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-izopentyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 115),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-izopentyloxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 114),
404
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-metyl-2-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 113),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(3-metyl-2-butenyloxy)fenoxy]fenyl}benzinnidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 112),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-propoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 111),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-propoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 110),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 109),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-metoxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5~karboxylová kyselina (Príklad 108),
1-cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 107),
1-cyklohexyl-2-[4-(2-hydroxyfenoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 106),
1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(1 -naftyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 103),
1- cyklohexyl-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etoxy]fenyl}berizimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 101),
1- cyklohexyl-2-[4-(5-fenylpentyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 98),
1-cyklohexyl-2-(4-(3-fenylpropyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 97),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(fenoxy)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 96),
1- cyklohexyl-2-[4-(3-chlor-6-feny!benzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 94),
1-cyklohexyl-2-[4-(3,3-difenylpropyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 93),
1- cyklohexyl-2-[4-(dibenzylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 90),
1- cyklohexyl-2-[4-(dibenzylamino)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 87),
1-cyklohexyl-2-[4-(1 -naftyl)metoxyfenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 86),
1-cyklohexyl-2-{4-[2-(2-naftyl)etoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 85),
1- cykloľiexyl-2-[4-(3,5-di-terc.-butylbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 83),
1-cyklohexyl-2-[4-(difenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 82),
1-cyklohexyl-2-[4-(3,5-dichlorbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 81),
1-cyklopentyl-2-[1 -(p-toluénsulfonyl)-4-piperidyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 80),
1 -cyklohexyl-2-(4-fenetylfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 77),
1- cyklopentyl-2-(4-fenetyloxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 71), trans-1-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4-terc.butylcyklohexán (Príklad 72),
1-cyklopentyl-2-[4-(difenylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 70),
1-cyklopentyl-2-[4-(fenylkarbamoylamino)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 69),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,4-dichlorbenzyloxy)fenyí]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 68),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,5-dichlorbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 67),
401
1- cyklopentyl-2-{4-[(4-chlorfenyl)karbonylannino]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 59),
1-cyklopentyl-2-[4-(3,5-dichlorfenylkarbonylamino)fenyl]benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 58),
1- cyklopentyl-2-[4-(3-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 55),
1-cyklopentyl-2-[4-(2-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 54),
1-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 52), [2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-yl]karbonylaminooctová kyselina (Príklad 53),
1-cyklopentyl-2-{4-[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 51),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-metylbenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 50),
400
1-cyklopentyl-2-[4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 48), hydrochlorid 1-cyklopentyl-2-[4-(4-pyridylmetoxy)fenyl]benzimidazol-5karbóxylovej kyseliny (Príklad 49),
1-cyklopentyl-2-(4-(4-trifIuormetylbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 47),
1-cyklopentyl-2-{4-[(2-chlor-5-tienyl)metoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 46),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 45),
1-cyklopentyl-2-[4-(4-karboxybenzyloxy)fenyl]-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 44),
1- cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 30),
1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 26), etyl-2-[4-(3-acetoxyfenyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 27), etyl-1-cyklohexyl-2-[4-(3-hydroxyfenyloxy)fenyl]benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 28), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(4-pyridylmetoxy)fenyloxy]fenyl}benzimidazol-5karboxylát (Príklad 29),
1- cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 17), etyl-1 -cyklohexyl-2-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 18), etyl-2-{4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 19),
1- cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príkladu),
1) jednoduchá väzba,
1) atóm vodíka,
1) skupina vybraná z nižšie uvedenej skupiny D,
1) Ce-uaryl,
1) atóm vodíka,
1) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, Cm alkyl a Cm alkoxyskupina alebo
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 2) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) C6-i4aryl,
1) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny C, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, Ci_6 alkyl a C1-6 alkoxyskupina,
1) atóm vodíka,
1. Terapeutické činidlo pre hepatitídu C vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I
X [I] kde prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
G1 je C(-R1) alebo atóm dusíka,
G2 je C(-R2) alebo atóm dusíka,
G je C(-R3) alebo atóm dusíka,
G4 je C(-R4) alebo atóm dusíka,
G5, G6, G8 a G9 sú každý nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka,
G7 je C(-R7), atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka výhodne substituovaný R8, kde R1, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle
2- (4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[ 1,2-a]pyridín-7-karboxylová kyselina (Príklad 602), a
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-IH-indol-5-karboxylová kyselina (Príklad 503),
418 etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-cyklohexylimidazo[ 1 ,2-a]pyridín-7-karboxylát (Príklad 601),
2- {4-[5-amino-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5417
-karboxylová kyselina (Príklad 308), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(4-chlorfenyl)-2-metoxybenzylsulfmyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 309), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[5-(4-chlorfenyl)-2-metoxybenzylsulfonyl]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 310), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyltio]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 311), 2-{4-[bis(4-karboxyfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 312),
2- {4-[bis(3-pyridyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 300), 2-{4-[bis(4-dimetylkarbamoylfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 301),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1 -(1,1 -dioxo-4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 278), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5dimetylsulfamoylbenzyloxyjfenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 279), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metansulfonylbenzyloxyjfenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 280),
415 metyl-1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[5-karboxy-2-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát hydrochlorid (Príklad 281), dihydrochlorid 1 -cyklohexyl-2--{4-[2-(4-chlorfenyl)-5dimetylaminobenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 282), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5metansulfonylaminobenzyloxy)fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 283), hydrochlorid l-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dietylkarbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 284), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-izopropylkarbamoylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 285), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-piperidínokarbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 286), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(1 pyrrolidinyl)karbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 287), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(2hydroxyetyl)karbamoylbenzyloxy]-fenyl)-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 288), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-(4hydroxypiperidíno)karbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 289), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-morfolinokarbonylbenzyloxy]-fenyl)-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 290), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-tiomorfolinokarbonylbenzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 291), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{2-fluór-4-[3-(karboxymetylkarbamoyl)-6-(4chlorfenyl)benzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 292), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-{4-(2-karboxyetyl)fenyl}-5-chlorbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 293),
416 hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4 hydroxymetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 294), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-chlór-6-(4 metoxymetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 295),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chIorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(1-oxo-4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 277),
2-{2-fluór-4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 276),
2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1 -(1,1 -dioxo-4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 275),
2- (4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-!-(! -oxo-4tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 274),
2- {4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-1-(4-tetrahydrotiopyranyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 264), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5dimetylkarbamoylbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 265), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4-trifluormetylfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 266), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4metyltiofenyl)benzyloxy]-fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 267), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metylkarbamoylbenzyloxy]2414
-fluorfenyl}-benzirnidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 268), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-dimetylkarbamoylbenzyloxy]-2-fluorfenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 269), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karbamoyl-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2fluorfenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 270), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(4metansulfonylfenyl)benzyloxy]-fenyl}-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 271), dihydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-6-(3pyridyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 272),
2-[2-(2-bifenylyloxymetyl)-5-furyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 253),
413
2-[2-(2-bifenylyloxymetyl)-5-tienyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 252),
2- {4-[3-(terc.-butylsulfamoyl)-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 249), trif luóracetát 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-sulfamoylbenzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 250), hydrochlorid 2-(4-benzyloxycyklohexyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5karboxylovej kyseliny (Príklad 251),
2- [4-(4-benzyloxy-6-pyrimidinyíoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5412
-karboxylová kyselina (Príklad 238),
2- {4-[3-(4-terc.-butylbenzyloxy)fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 212),
2- {4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy]fenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 207),
410
2- {4- [{(2S )-1 -(4-acetylaminofenyl)-2-pyrrolidínyl}metoxy]fenyl}-1 cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 205),
2-{4-[{(2S)-1-benzoyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 194),
2-{4-[ {(2S)-1 -benzensu lfonyl-2-pyrrol idinyl} imetoxyjfenyl} -1 cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 193),
2- {4-[{(2S)-1-benzyloxykarbonyl-2-pyrrolidinyl}metoxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 185),
2- {4-[3-acetylamino-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 183),
2-[4-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzinnidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 180),
2- (4-benzyloxy-2-metoxyfenyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 179),
2-{4-[3-{( 1 -acetyl-4-piperidyl)metoxy)fenoxy]fenyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol5-karboxylová kyselina (Príklad 176),
408
2-{4-[2-{(1-acetyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 175),
2-{4-[2-fluór-3-chlór-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 174),
2-[4-(2-bróm-5-chlorbenzyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 173),
2- [4-(4-benzyloxyfenoxy)-3-fluorfenyl]-1 -cyklcihexyl-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 172),
2-{4-[(2R)-2-acetylamino-2-fenyietoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5407
-karboxylová kyselina (Príklad 162),
2-[4-(2-bifenylylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 159), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[2-(4piperidylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 160), hydrochlorid 1 -cyklohexyl-2-{4-[3-(4piperidylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 161),
2- {4-[2-(2-bifenylyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 158),
2-(4-(2-(( 1 -terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 155), 2-{4-[3-{(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidyl)metoxy}fenoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 156),
2-[4-(3-bifenylyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad
154),
2-[4-(2-bifenylyloxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 153),
2- {4-[(2R)-2-amino-2-fenyletoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazól-5karboxylová kyselina (Príklad 152),
2-{4-(4-benzyloxyfenoxy)-2-trifluormetylfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 150),
2- {4-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 148), 2-{4-(4-benzyloxyfenoxy)-2-chlorfenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 149),
2- {4-[2-(4-terc.-butylfenyl)-5-chlorbenzyloxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 145),
2-{4-[2-(3-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 139),
2- {4-[2-(2-benzyloxyfenyl)etoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 138),
2-{4-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 134),
2-{4-[bis(4-metylfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 133),
2- [4-(4-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 132),
2- {4-[(2R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenyletoxy]fenyl}-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 130),
405
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-(3-cyklohexenyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 126), cis-1 -[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4-fluorcyklohexán (Príklad 127),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -cykloheptylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 122),
2- {4-(bis(4-chlorfenyl)metoxy]fenyl}-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 118),
2-[4-(3-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 105),
2-[4-(2-benzyloxyfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 104),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-(4,4-dimetylcyklohexyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 102),
2-(2-benzyloxy-5-pyridyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 100),
2- (3-benzyloxy-5-izoxazolyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 99),
403
2- (4-benzyloxypiperidíno)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 95),
2- (4-benzoylmetoxyfenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 91), dihydrochlorid 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-1 -cyklohexylbenzimidazol-5karboxylovej kyseliny (Príklad 92),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 89),
2- [4-(2-bifenylylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 88),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -(4-metylcyklohexyl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina
402 (Príklad 84),
2-( 1 -benzoyl-4-piperidyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 79),
2-(1-benzyl-4-piperidyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 78),
2-[4-(N-benzyl-N-metylamino)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 76),
2-[4-(N-benzensulfonyl-N-metylamino)fenyl]-1-cyklopentylbenzimídazol-5karboxylová kyselina (Príklad 75),
2-(4-benzylaminofenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 74),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-karboxymetoxybenzimidazol (Príklad
73),
2-[(4-cyklohexylfenyl)karbonylamino]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 66),
2-[1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 65),
2-(4-benzyloxyfenyí)-1-cyklopentyl-5-karboxymetylbenzimidazol (Príklad 64),
2-{4-[(4-benzyloxyfenyl)karbonylamino]fenyl}-1-cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 61), trans-4-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1yl]cyklohexán-1-ol (Príklad 62), trans-1 -[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-karboxybenzimidazol-1 -yl]-4metoxycyklohexán (Príklad 63),
2- {4-[(4-terc.-butylfenyl)karbonylamino]fenyl}-1-cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 60),
2- (4-benzyloxyfenyl)-3-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 56), 2-[4-(benzensulfonylamino)fenyl]-1 -cyklopentylbenzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 57),
2-[4-(4-terc-butylbenzyloxy)fenyl]-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 43),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-5-metansulfonylaminobenzimidazol (Príklad 41),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentyl-5-nitrobenzimidazol (Príklad 38),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N-(2-dimetylaminoetyl)benzimidazol-5karboxamid dihydrochlorid (Príklad 37),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-5-(1-hydroxy-1-metyle1yl)-benzimidazol (Príklad 35),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N-metoxy-N-metylbenzimidazol-5karboxamid (Príklad 34),
399
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentyl-N,N-dimetylbenzimidazol-5-karboxamid (Príklad 33),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol (Príklad 31), etyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 32),
2-(4-benzoylaminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 24), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[3-(3-chlorfenyl)fenoxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 25),
2- {4-[bis(3-fluorfenyl)metoxy)-2-fluorfenyl}-1-cyklohexylbenzinnidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 20), etyl-1 -cykiopentyl-2-(4-nitrofenyl)benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 21), etyl-2-(4-aminofenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 22), etyl-2-(4-benzoylaminofenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 23),
2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxamidoxim (Príklad
2-(4-benzyloxyfenyl)-5-kyán-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 14),
2- (4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 12), 2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzirnidazol-5-karboxamid (Príklad 13),
2') karboxyl,
2') výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie),
2) Ci_6 alkylén,
2') výhodne substituovaný Ci_g alkyl (ako je definované vyššie),
2') výhodne substituovaný Ci.6 alkyl (ako je definované vyššie),
2) výhodne substituovaný C^ alkyl (ako je definované vyššie),
2') Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
2) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
2) C3-8 cykloalkyl alebo
2) atóm halogénu,
2)
389 kde u a v sú každý nezávisle celé číslo 1 až 3, kruh A' je skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, furyl a tienyl, R5 a R6 sú každý nezávisle
2) Ci-β alkanoyl,
388
2. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 1), vyznačujúce sa tým, že 1 až 4 z G1, G2, G3 a G4 G5, G®, G7, G® a G9 je/sú atóm dusíka.
2) karboxyl,
S-jCrealkyl,
2) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 3) Ce-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
2') CA alkylén,
2) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie), 3) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
2) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie), 3) výhodne substituovaný C2.6 alkenyl (ako je definované vyššie),
2) výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), 3) C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
2') Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
2') C3-8 cykloalkyl alebo
2) atóm halogénu,
2) atóm halogénu,
2) C3-8 cykloalkyl,
2) C3-8 cykloalkenyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny C, alebo
2) Ci.6 alkanoyl,
3- cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-3H-imidazo[4,5b]-pyridín-6-karboxylová kyselina (Príklad 701), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (Príklad 258), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-dimetylkarbamoyl-5-(4-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 259), dihydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karboxy-5-(4-pyridylmetoxy)fenoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 260), 1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (Príklad 261), hydrochlorid 1-cyklohexyl-2-{4-[3-karbamoyl-6-(4-chlorfenyl)benzyloxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (Príklad 262),
3') Ci-e alkyl,
3') C6-14 aryl CX alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z
393 vyššie uvedenej skupiny B,
3) C2-e alkenylén,
3') C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
3') výhodne substituovaný C2-6 alkenyl (ako je definované vyššie),
3) Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
3') heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklická skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
g) -(CH2)t-COORa19, kde Ra19 je atóm vodíka, výhodne substituovaný Ci-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl C1.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
h) -(CH2)t-CONRa27Ra28, kde Ra27 a Ra28 sú každý nezávisle
3) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
3) heterocyklické skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, každé Z je nezávisle
3) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie) alebo
3) karboxyl,
3. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 2 vyznačujúce sa tým, že G je C(-R2) a G® je atóm uhlíka.
3') CA alkenylén,
3) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklická skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
g) -(CH2)t-COORa19, kde Ra19 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1.6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo Ce-14 aryl CV6 alkyl výhodne
379 substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
h) -(CH2)t-CONRa27Ra28, kde Ra27 a Ra28 sú každý nezávisle 1) atóm vodíka,
3') C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D,
3') heterocyklická skupina, ako je definované vyššie, každé Z je nezávisle
ľ) skupina vybraná z nižšie uvedenej skupiny D,
3) kyanoskupina,
3) výhodne substituovaný alkyl, ako je definované vyššie, alebo
3) C3-8 cykloalkenyl alebo
3)
377 kde u a v sú každý nezávisle celé číslo 1 až 3, kruh A je
3) karboxyl,
4') -ORb6, kde Rb6je C^ alkyl alebo C6-14 aryl Ci-e alkyl, alebo
4') Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) -(CH2)m-O-(CH2)n-, (ďalej v tomto texte každé m a n znamenajú nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6),
4') C6-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
4') C2-s alkinyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
4) Ce-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4) C6-14 aryl Ci_e alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, alebo
4) hydroxylová skupina, kruh B je
4) kyanoskupina,
4. Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 2 alebo vyznačujúce sa tým, že G5 je atóm dusíka.
4) -ORb6, kde Rb6je Ci-e alkyl alebo C6-14 aryl Ci.6 alkyl, alebo 5) -NHRb7, kde Rb7je atóm vodíka, C1.6 alkyl, alkanoyl alebo Cg-14 aryl C1-6 alkyloxykarbonyl, alebo Ra15 je výhodne
383
4) Ci5-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4') -(CH2)m-O-(CH2)n-, (ďalej v tomto texte každé m a n znamenajú nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6),
4) C6-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo 5) heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, m) -(CH2)t-NRa29CO-Ra24, kde Ra29 je atóm vodíka, C1-6 alkyl alebo C1.6 alkanoyl, Ra24 je výhodne substituovaný C1.6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
381
n) -(CH2)t-NHSO2-Ra25, kde Ra25 je atóm vodíka, výhodne substituovaný CA alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
o) -(CH2)t-S(O)q-Ra25, kde Ra25 je definované vyššie a q je 0, 1 alebo 2, a
p) -(CH2)t-SO2-NHRa26, kde Ra26 je atóm vodíka, výhodne substituovaný CA alkyl (ako je definované vyššie), C6.14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, wje celé číslo 1 až 3 a
Yje
ľ) jednoduchá väzba,
4) C2.6 alkinyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
380
4) C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
4') Ce-14 arylCi-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, alebo
4) nitroskupina,
4) -ORa8, kde Ra8 je atóm vodíka, C^e alkyl alebo C6-14 aryl Ci_6 alkyl,
X je
4) heterocyklické skupina s 1 až 4 heteroatómmi vybranými z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry,
R5 a R6 sú každý nezávisle
4) kyanoskupina,
5-sulfarhoyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 42),
5-acetylamino-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 40),
5-amino-2-(4-benzyloxyfenyl)-1-cyklopentylbenzimidazol hydrochlorid (Príklad 39),
5-acetyl-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -cyklopentylbenzimidazol (Príklad 36),
5') -NHRb7, kde Rb7je atóm vodíka, C1-6 alkyl, C u; alkanoyl alebo Ce-14
I aryl Ci_e alkyloxykarbonyl, alebo Ra15 je výhodne
5') -CORb5, kde Rb5.je atóm vodíka, výhodne substituovaný Ci-β alkyl (ako je definované vyššie), Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo C6-14 aryl C^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) -CO-,
5') heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
m) -(CH2)rNRa29CO-Ra24, kde Ra29 je atóm vodíka, Ci.6 alkyl alebo alkanoyl, Ra24 je výhodne substituovaný Ci_6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie
392 uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
n) -(CH2)t-NHSO2-Ra25, kde Ra25 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
o) -(CH2)rS(O)q-Ra25, kde Ra25 je definované vyššie a q je 0,1 alebo 2, a
p) -(CH2)t-SO2-NHRa26, kde Ra26 je atóm vodíka, výhodne substituovaný CX alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, w je celé číslo 1 až 3, a
Y je
5') C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) heterocyklické skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi i
vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, kde heterocyklické skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, skupinu D tvorí
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) kyanoskupina,
d) nitroskupina,
e) výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie),
390
f) -(CH2)t-CORa18, (ďalej v tomto textu každé t znamená nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6), kdeRa18je
ľ) výhodne substituovaný Cj_6 alkyl (ako je definované vyššie),
5) nitroskupina,
5. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 1 vyznačujúce sa tým, že vo všeobecnom vzorci I je skupina systém fúzovaných kruhov vybraných z
384 systém fúzovaných kruhov vybraných z
385 ; >£ftWT7<Ä GÁj|í>dJ
7b podľa predchádzajúceho nároku 6 vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu prísadu zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-1 kde všetky symboly sú definované v bode 1), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
5) -CORb5, kde Rb5 je atóm vodíka, výhodne substituovaný alkyl (ako je definované vyššie), C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo C6-14 aryl Ci_6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5')-CO-,
5) Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
5') heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z nižšie uvedenej skupiny D, kde heterocyklická skupina má 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, a skupinu D tvorí
a) atóm vodíka,
b) atóm halogénu,
c) kyanoskupina,
d) nitroskupina,
e) výhodne substituovaný C^ alkyl, ako je definované vyššie,
f) -(CH2)t-CORa18, (ďalej v tomto texte každé t znamená nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 6), kdeRa18je
5) aminoskupina, CV6 alkanoylaminoskupina,
5) nitroskupina,
6') kde n', kruh B', Z' a w sú rovnaké ako vyššie uvedené n, kruh B, Z, respektíve w a môžu byť rovnaké alebo rozdielne od svojich protikladov,
6') -COORb5, kde Rb5 je definované vyššie, alebo 7') -SO2Rb5, kde Rb5 je definované vyššie,
6) -C02-(CH2)n7) -CONH-(CH2)n-NH8) -NHCO2-,
6') C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) heterocyklický C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklický Ci_e alkyl je C1-6
I alkyl substituovaný heterocyklickou skupinou výhodne substituovanou 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, ako je definované vyššie,
6) Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny A, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylové skupina, karboxyl, aminoskupina,
I
Cm alkoxyskupina, Cm alkoxykarbonyl a Cm alkylaminoskupina,
6) kde n', kruh B', Z' a w sú rovnaké ako vyššie uvedené n, kruh B, Z, respektíve w a môžu byť rovnaké alebo rozdielne od svojich protikladov,
6) -COORb5, kde Rb5 je definované vyššie alebo 7) -SO2Rb5, kde Rb5 je definované vyššie,
6’)-C02-(CH2)n7') -CONH-(CH2)n-NH8')-NHCO2-,
6) C6-14 aryl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
6) heterocyklický Ci_6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, kde heterocyklický Ci_6 alkyl je Ci-e alkyl substituovaný heterocyklickou skupinou výhodne substituovanou 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, ako je definované vyššie,
6) Ci-e alkylsulfonyl,
6) Ci_6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny A, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxyl, aminoskupina, Ci_6 alkoxyskupina, C1-6 alkoxykarbonyl a Ci_6 alkylaminoskupina,
376
7') heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
7) C3.8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
7) -COORa1, kde Ra1 je výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkyl, halogenovaný Cm alkyl, Cm alkanoyl, -(CH2)r COORb1,-(CH2)rCONRb1Rb2,-(CH2)rNRb1Rb2,-(CH2)rNRb1-CORb2,(CH2)NHSO2Rb1, -(CH2)rORb1,-(CH2)rSRb1, -(CH2)rSO2Rb1 a -(CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 a Rb2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo Cm alkyl a r je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
7) heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
7) C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo 8) C3-8 cykloalkyl 0-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
i) -(CH2)t-C(=NRa33)NH2, kde Ra33 je atóm vodíka alebo alkyl,
j) -(CH2)rORa20, kde R’20 je
7) výhodne substituovaný Ci^ alkyl, ako je definované vyššie,
7) -COORa1, kde Ra1 je výhodne substituovaný Ci_6 alkyl, ako je definované vyššie, alebo C6-14 arylC^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny B, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, C1-6 alkyl, halogenovaný Ci_e alkyl, C1.6 alkanoyl, -(CH2)r COORb1, -(CH2)rCONRb1Rb2,
-(CH2)rNRb1Rb2, -(CH2)-NRb1-CORb2, -(CH2)rNHSO2Rb1, -(CH2)r ORb1, -(CH2)rSRb1, -(CH2)-SO2Rb1 a-(CH2)rSO2NRb1Rb2, kde Rb1 a Rb2 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl a r je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
8') heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
8) C3-8 cykloalkyl Ci.6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
i) -(CH2)t-C(=NRa33)NH2, kde Ra33 je atóm vodíka alebo C1-6 alkyl,
j) -(CH2),-ORa2°,
391 kde Ra20je
ľ) atóm vodíka,
8) -CONRa2Ra3, kde Ra2 a Ra3 sú každý nezávisle atóm vodíka, Cm alkoxyskupina alebo výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie),
8. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 7 vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca kde všetky symboly sú definované v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
386
8) heterocyklický alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
8) C2-6 alkenyl výhodne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny A,
8) -CONRa2Ra3, kde Ra2 a Ra3 sú každý nezávisle atóm vodíka, Ci^ alkoxyskupina alebo výhodne substituovaný alkyl, ako je definované vyššie,
9) -NHCONH10) -O-(CH2)n-CO11) -O-(CH2)n-012) -SO213) -(CH2)m-NRa12-(CH2)nkdeRa12je
ľ) atóm vodíka,
9') C3-8 cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, alebo
9) -C(=NRa4)NH2, kde Ra4 je atóm vodíka alebo hydroxylové skupina,
9. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 6 vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-3 kde všetky symboly sú definované v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
9')-NHCONH10')-0-(CH2)n-CO1ľ)-0-(CH2)n-012')-S0213')-(CH2)m-NRa12-(CH2)n382 kde Ra12je
9) C3-a cykloalkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B alebo 10) C3-8 cykloalkyl alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
k) -(CH2)t-O-(CH2)p-CORa21, kde Ra21 je Ci_e alkylaminoskupina alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a p je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
l) -(CH2)t-NRa22Ra23, kde Ra22 a Ra23 sú každý nezávisle
9) -COOR39, kde Ra9 je atóm vodíka alebo C^ alkyl,
9) -C(=NRa4)NH2, kde Ra4 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina,
10') C3-8 cykloalkyl Ci_6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
k) -(CH2)t-O-(CH2)p-CORa21, kde Ra21 je alkylaminoskupina alebo heterocyklická skupina výhodne substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a p je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
l) -(CH2)t-NRa22Ra23, kde Ra22 a Ra23 sú každý nezávisle ľ) atóm vodíka,
10) -NHRa5, kde Ra5 je atóm vodíka, Cm alkanoyl alebo Cm alkylsulfonyl,
10. Terapeutické činidlo podľa predchádzajúceho nároku 6 vyznačujúce sa tým, žé ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca 1-4 [I-4] kde všetky symboly sú definované v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
10) -CONH-(CH2)i-Ra1°, kde Ra1° je výhodne substituovaný C1-6 alkyl, ako je definované vyššie, Ci_6 alkoxykarbonyl alebo C^ alkanoylaminoskupina, a 1 je 0 alebo celé číslo 1 až 6,
10) -NHRa5, kde Ra5 je atóm vodíka, Ci_6, alkanoyl alebo C1-6 alkylsulfonyl,
11) -ORa6, kde Ra6 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie),
11. Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10 vyznačujúce sa tým, že najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl, COORal, -CONRAR33 alebo -SO2Ra7, kde Ral, Ra2, Ra3 a Ra7 sú definované v nároku 1.
387
11) -ORa11, kde Ra11 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný C-i-6 alkyl, ako je definované vyššie, alebo
11) -ORa6, kde Ra6 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný C^ alkyl, ako je definované vyššie,
12) -SO2Ra7, kde Ra7 je hydroxylová skupina, aminoskupina, Cm alkyl alebo Cm alkylaminoskupina,
12. Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 11 vyznačujúce sa tým, že kruh Cy je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo tetrahydrotiopyranyl.
12)
378 kde kruh B je
ľ) Ce-14 aryl.
12) -SO2Ra7, kde Ra7 je hydroxylová skupina, aminoskupina, Cve alkyl alebo C-i-6 alkylaminoskupina, alebo
13) -P(=O)(ORa31)2, kde Ra31 je atóm vodíka, výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie) alebo Ce-14 aryl Cm alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a
R7 je atóm vodíka alebo výhodne substituovaný Cm alkyl (ako je definované vyššie), kruh Cy' je
13. Terapeutické činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12 vyznačujúce sa tým, že kruh A je C6-14 aryl.
13) -P(O)(ORa31)2, kde Ra31 je atóm vodíka, výhodne substituovaný Ci_6 alkyl, ako je definované vyššie, alebo C6-14 arylCi^ alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, a R7 a R® sú každý atóm vodíka alebo výhodne substituovaný alkyl, ako je definované vyššie, kruh Cy je
14) -NRa12CO- kde Ra12 je definované vyššie,
14. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca II je systém fúzovaných kruhov vybraný z kde R1, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle
14') -NRa12CO- kde Ra12 je definované vyššie,
15), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[{4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5tiazolyl}metoxy]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 16),
398
15. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 14, ktorá má všeobecný vzorec 11-1 kde sú všetky symboly definované nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
15) -CONRa13-(CH2)n-, kde Ra13 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C1-6 alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
15') -CONRa13-(CH2)n-, kde Ra13 je atóm vodíka, výhodne substituovaný C-i-s alkyl (ako je definované vyššie) alebo C6-14 aryl C1-6 alkyl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
16. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 14, ktorá má všeobecný vzorec II-2 kde sú všetky symboly definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
16) -CONH-CHR314-, kde Ra14 je C6-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B,
16') -CONH-CHR314-, kde Ra14 je Ce-14 aryl výhodne substituovaný 1 až 5 substituentmi vybranými z vyššie uvedenej skupiny B, 17')-O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-, kde Ra15 a Ra16 sú každý nezávisle
17. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 14, ktorá má všeobecný vzorec II-3
395 kde sú všetky symboly definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17) -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-, kde Ra15 a Ra16 sú každý nezávisle
ľ) atóm vodíka,
18. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 14, ktorá má všeobecný vzorec II-4 kde sú všetky symboly definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
18) -(CH2)n-NRa12-CHRa15- kde Ra12 a Ra15 sú obidva definované vyššie,
394
18') -(CH2)n-NRa12-CHRa15-, kde Ra12 a Ra15 sú obidva definované vyššie,
19. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 18, kde najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl, -COORal alebo -SO2Ra7, kde Ra1 a Ra7 sú definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
19) -NRa17-SO2-, kde Ra17 je atóm vodíka alebo alkyl, alebo
19') -NRa17SO2- kde Ra17 je atóm vodíka alebo alkyl,
20. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 19, kde najmenej jeden z R1, R2, R3 a R4 je karboxyl alebo -COORa1, kde Ra1 je definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
20) -S(O)e-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde e je 0, 1 alebo 2, Ra15 a Ra16 sú obidva definované vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
20') -S(O)e-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- kde e je 0, 1 alebo 2, Ra15 a Ra16 sú obidva definované vyššie), alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
21. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 20, kde R2 je karboxyl a R1, R3 a R4 sú atómmi vodíka, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
396
22. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 21, kde kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo tetrahydrotiopyranyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
23. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 22, kde kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
24. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 23, kde kruh A' je fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
25. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 24, kde kruh A' je fenyl alebo pyridyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku 25, kde kruh A' je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27, kde Y je -(CH2)m-0-(CH2)n- alebo -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)nkde každý symbol je definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 26, kde Y je -(CH2)m-0-(CH2)n- -NHC02- -CONH-CHR314- (CH2)m-NRa12-(CH2)n-CONRa,3-(CH2)n-, -0-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- alebo (CH2)n-NRa12-CHRa15-, kde každý symbol je definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
28, kde Y je -(CH2)m-O-(CH2)n-, kde každý symbol je definované v nároku 14, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
397
28. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku
29. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa predchádzajúceho nároku
30. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 29, kde R2 je karboxyl, R1, R3 a R4 sú atómmi vodíka, kruh Cy' je cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, a kruh A'je fenyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
31. Zlúčenina s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej etyl-2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 1), 2-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-1 -cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 2), etyl-1-cyklohexyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol-5karboxylát (Príklad 3), etyl-2-[4-(2-bróm-5-chlorbenzyloxy)fenyl]-1-cyklohexylbenzimidazol-5karboxylát (Príklad 4), etyl-1-cykiohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5chlorbenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 5), 1-cyklohexyl-2-{4[2-(4-chlorfenyl)-5-chlorbenzyloxyjfenyl}-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (Príklad 6), etyl-2-[4-(2-bróm-5-methoxybenzyloxy)fenyl]-1cyklohexylbenzimidazol-5-karboxylát (Príklad 7), etyl-1-cyklohexyl-2-{4-[2-(4chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 8), 1cyklohexyl-2-{4-[2-(4-chlorfenyl)-5-metoxybenzyloxy]fenyl}-benzimidazol-5karboxylová kyselina (Príklad 9), etyl-1 -cyklohexyl-2-{4-[(E)-2-fenylvinyl]fenyl}benzimidazol-5-karboxylát (Príklad 10),
32. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
33. Inhibitor vírusovej polymerázy hepatitídy C vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
34. Protivírové činidlo proti hepatitíde C vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
35. Terapeutické činidlo pre hepatitídu C vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 14 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
36. Spôsob liečenia hepatitídy C vyznačujúci sa tým, že sa podáva efektívne množstvo zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
419
37. Spôsob inhibície vírusovej polymerázy hepatitídy C vyznačujúci sa tým, že sa podáva efektívne množstvo zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
38. Použitie zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického činidla na liečenie hepatitídy C.
39. Použitie zlúčeniny s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu inhibítora vírusovej polymerázy hepatitídy C.
40. Farmaceutický prípravok na liečenie hepatitídy C vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
41. Farmaceutický prípravok pre inhibíciu vírusovej polymerázy hepatitídy vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje zlúčeninu s fúzovanými kruhmi všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
42. Komerčné balenie vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok podľa predchádzajúceho nároku 40 a príbalový letáčik, kde sa uvádza, že sa farmaceutický prípravok môže alebo má použiť na liečenie hepatitídy C.
43. Komerčné balenie vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok podľa predchádzajúceho nároku 41 a príbalový letáčik, kde sa uvádza, že sa farmaceutický prípravok môže alebo má použiť pre inhibíciu vírusovej polymerázy hepatitídy C.
SK1375-2001A 1999-12-27 2000-12-22 Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv SK13752001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP36900899 1999-12-27
PCT/JP2000/009181 WO2001047883A1 (en) 1999-12-27 2000-12-22 Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP2000391904A JP2001247550A (ja) 1999-12-27 2000-12-25 縮合環化合物及びその医薬用途
JP2001193786 2001-06-26
JP2001351537 2001-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13752001A3 true SK13752001A3 (sk) 2002-07-02

Family

ID=37075553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1375-2001A SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2000-12-22 Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7112600B1 (sk)
EP (1) EP1162196A4 (sk)
CN (2) CN1623984A (sk)
AR (1) AR031230A1 (sk)
AU (1) AU763356C (sk)
CA (1) CA2363274A1 (sk)
CZ (1) CZ20013424A3 (sk)
HU (1) HUP0202263A3 (sk)
ID (1) ID30204A (sk)
IL (1) IL145071A0 (sk)
NO (1) NO20014134L (sk)
NZ (1) NZ514403A (sk)
RU (1) RU2223761C2 (sk)
SK (1) SK13752001A3 (sk)
TR (1) TR200103147T1 (sk)
WO (1) WO2001047883A1 (sk)
ZA (1) ZA200107870B (sk)

Families Citing this family (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
AU2002346216B2 (en) * 1999-12-27 2005-12-08 Japan Tobacco Inc. Fused cyclic compounds and medicinal use thereof
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1707571B1 (en) * 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1435955A2 (en) * 2001-05-05 2004-07-14 SmithKline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
AU2007229369C1 (en) * 2001-08-07 2010-10-21 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Competitive binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003026587A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
AU2003237787B2 (en) 2002-03-20 2008-12-18 Metabolex, Inc. Substituted phenylacetic acids
DE60324552D1 (en) 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
PL211889B1 (pl) 2002-05-20 2012-07-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna heterocyklosulfonamidowa, kompozycja ją zawierająca oraz ich zastosowanie
CN1671710A (zh) * 2002-06-04 2005-09-21 新创世纪药品公司 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
ATE323702T1 (de) 2002-08-06 2006-05-15 Astrazeneca Ab Kondensierte pyridine und pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
PL376372A1 (en) * 2002-08-08 2005-12-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2501547A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7151114B2 (en) 2003-01-09 2006-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments
DE10300398A1 (de) * 2003-01-09 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0410967A (pt) 2003-06-04 2006-07-04 Genelabs Tech Inc compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por vìrus da famìlia flaviviridae
US7199259B2 (en) 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
AR045134A1 (es) * 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
GB0321003D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
NZ545864A (en) 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
CA2540021A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitors and methods of using them
GB0323845D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
DE602005025855D1 (de) 2004-01-21 2011-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
SI1718608T1 (sl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
PT1719773E (pt) 2004-02-24 2009-06-03 Japan Tobacco Inc Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv
RU2006145872A (ru) 2004-05-25 2008-06-27 Метаболекс, Инк. (Us) Замещенные триазолы в качестве модуляторов ppar и способы их получения
US7569580B2 (en) 2004-06-03 2009-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) * 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN101022802A (zh) 2004-07-22 2007-08-22 Ptc医疗公司 用于治疗丙型肝炎的噻吩并吡啶化合物
MX2007001054A (es) * 2004-07-27 2007-07-25 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-d]pirimidinas, sus usos y metodos de preparacion.
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US7196161B2 (en) 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
AU2005319167B2 (en) 2004-12-21 2011-09-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-C]pyridine compound and method of antiviral treatment
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101189249B (zh) 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2006243245A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
NZ563909A (en) 2005-05-13 2011-10-28 Virochem Pharma Inc Thiophene derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
MX2008001588A (es) 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7714131B2 (en) 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
US8329658B2 (en) 2005-09-30 2012-12-11 Scynexis, Inc. Arylalkyl and heteroarylalkyl derivatives of cyclosporine A for the treatment and prevention of viral infection
JP5517454B2 (ja) 2005-09-30 2014-06-11 スシネキス インク Ｃ型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7589087B2 (en) 2006-03-31 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine H4receptor
WO2007117399A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
JP5377293B2 (ja) 2006-05-19 2013-12-25 スシネキス インク 眼疾患の治療及び予防方法
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EA019452B1 (ru) 2006-07-07 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 5-({6-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРИДАЗИН-3-ИЛ}МЕТИЛ)-2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С С ЕГО ПОМОЩЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
US20080051384A1 (en) * 2006-07-14 2008-02-28 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
AU2007305447A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as HIV inhibitors
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2008069917A2 (en) 2006-11-20 2008-06-12 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
EA200971074A1 (ru) 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Антивирусные соединения
US8178491B2 (en) 2007-06-29 2012-05-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
JP2010533698A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8242140B2 (en) 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5529036B2 (ja) 2007-12-05 2014-06-25 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フッ素化トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US9090671B2 (en) 2008-06-06 2015-07-28 Scynexis, Inc. Macrocyclic peptides
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US20110135671A1 (en) 2008-08-11 2011-06-09 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
CN102176911B (zh) 2008-08-11 2014-12-10 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 新的腺嘌呤衍生物
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AR074350A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Theravance Inc Forma cristalina de un compuesto de 4-(2-(2- fluorofenoximetil) fenil ) pipiridina
CN102307892A (zh) 2008-12-31 2012-01-04 西尼克斯公司 环孢菌素a的衍生物
JP2012514605A (ja) 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖおよびｈｉｖ感染の治療への使用におけるシクロスポリン誘導体
EA201170915A1 (ru) 2009-01-09 2012-02-28 Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
MX2011008073A (es) * 2009-01-30 2011-11-18 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1-s)-2-amino -1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5- cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino.
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
BRPI1010514A2 (pt) * 2009-04-06 2019-09-24 Ptc Therapeutics Inc derivados de indol e métodos para tratamento antiviral
CA2760205A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
JP2012528194A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
EP2435424B1 (en) 2009-05-29 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US8822515B2 (en) 2009-10-16 2014-09-02 University Of Maryland, Baltimore County Heterocyclic benzoxazole compositions as inhibitors of hepatitis C virus
CA2781614A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011070364A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
CA2785488A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
BR112012018904A2 (pt) 2010-02-10 2020-09-01 Glaxosmithkline Llc composto, adjuvante de vacina, composições imunogênica, de vacina e farmacêutica, e uso de um composto"
MA34147B1 (fr) * 2010-03-09 2013-04-03 Merck Sharp & Dohme Composes tricycliques fusionnes de silyle et leurs methodes d'utilisation dans le cadre du traitement de maladies virales
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794181A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012012478A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
EP2748172B1 (en) * 2011-09-30 2017-12-06 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
SG11201402899TA (en) 2011-12-06 2014-07-30 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
IN2014MN02338A (sk) * 2012-05-31 2015-08-14 Pharmascience Inc
WO2014049540A2 (en) 2012-09-29 2014-04-03 Novartis Ag Cyclic peptides and use as medicines
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
AU2014225675B2 (en) 2013-03-06 2018-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
RU2529679C1 (ru) * 2013-08-08 2014-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" Способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты
WO2015049651A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for affinity chromatography and for extending the half-life of a therapeutic agent
WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
AU2015220888B2 (en) 2014-02-20 2017-05-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
ES2917887T3 (es) 2014-11-13 2022-07-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas u otras afecciones inflamatorias
JP6595208B2 (ja) * 2015-05-01 2019-10-23 日本放送協会 送信装置および受信装置
CA2991360A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PL3377488T3 (pl) 2015-11-19 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
RU2020113165A (ru) 2015-12-03 2020-06-09 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting
MD3394033T2 (ro) 2015-12-22 2021-04-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
EP4321513A2 (en) 2016-03-28 2024-02-14 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
SG11201808621TA (en) 2016-04-07 2018-10-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
MY197280A (en) 2016-06-20 2023-06-09 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20190111025A (ko) 2016-12-22 2019-10-01 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MD3558990T2 (ro) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
EP3692034A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
PE20211911A1 (es) 2018-03-30 2021-09-28 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
JOP20200288A1 (ar) 2018-05-11 2020-11-11 Incyte Corp مشتقات تترا هيدرو – إيميدازو[4، 5-c]بيريدين كمعدِّلات مناعية pd-l1
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN114391015A (zh) 2019-05-16 2022-04-22 斯汀塞拉股份有限公司 苯并[b][1,8]萘啶乙酸衍生物和使用方法
JP2022533390A (ja) 2019-05-16 2022-07-22 スティングセラ インコーポレイテッド オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
AR119624A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
PE20231438A1 (es) 2020-11-06 2023-09-14 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
TW202348228A (zh) 2022-02-24 2023-12-16 德商艾斯巴赫生物有限公司 病毒組合療法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584735A (sk) 1968-03-20 1970-01-02
CH632628B (de) 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
JPH0772181B2 (ja) 1989-06-26 1995-08-02 株式会社大塚製薬工場 ベンズイミダゾール誘導体
FR2674855B1 (fr) 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0625182A (ja) 1992-07-09 1994-02-01 Kanebo Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
BR9508826A (pt) 1994-09-09 1997-09-30 Wellcome Found Análogos de nucleosídeo antivirais contendo uma base de benzimidazol substituída ligada a um anel carboxílico
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
WO1996035713A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
DK0882718T3 (da) 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
GB9600142D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
WO1997041884A1 (en) 1996-05-09 1997-11-13 Pharma Pacific Pty. Ltd. Method of treatment
AU3212897A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU3899097A (en) 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
JP2001513084A (ja) 1997-02-25 2001-08-28 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステーツ オブ アメリカ，レプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー，デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシズ 逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換ベンズイミダゾール
JP2002518985A (ja) 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
ATE419862T1 (de) 1997-11-07 2009-01-15 Mayo Foundation Interferon-immuntherapie mit niedriger dosis
WO1999051619A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Arabinofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014134L (no) 2001-10-22
EP1162196A1 (en) 2001-12-12
US20070032497A1 (en) 2007-02-08
EP1162196A4 (en) 2003-04-16
HUP0202263A3 (en) 2003-02-28
RU2223761C2 (ru) 2004-02-20
CN1623984A (zh) 2005-06-08
CZ20013424A3 (cs) 2002-02-13
NO20014134D0 (no) 2001-08-24
AU2401701A (en) 2001-07-09
AU763356B2 (en) 2003-07-17
WO2001047883A1 (en) 2001-07-05
NZ514403A (en) 2002-10-25
CN1342145A (zh) 2002-03-27
ID30204A (id) 2001-11-15
AU763356C (en) 2004-08-26
CA2363274A1 (en) 2001-07-05
IL145071A0 (en) 2002-06-30
HUP0202263A2 (hu) 2002-12-28
US7112600B1 (en) 2006-09-26
ZA200107870B (en) 2002-09-25
TR200103147T1 (tr) 2002-06-21
CN1167680C (zh) 2004-09-22
AR031230A1 (es) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13752001A3 (sk) Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
US6770666B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US20040082635A1 (en) Fused cyclic compounds and medicinal use thereof
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
EP2864338B1 (en) 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
TWI519515B (zh) Ｂ型肝炎抗病毒劑
JP6308504B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害薬
KR100840727B1 (ko) 아데노신 ａ1, ａ2ａ 및 ａ3 수용체 특이 화합물 및 그의 사용방법
EA007254B1 (ru) Соединения, специфические к аденозиновому а, аи арецептору, и их применение
CA2954751A1 (en) Indoles for use in influenza virus infection
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
CA2315736A1 (en) Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
US20070225308A1 (en) 2-Amino Quinazoline Derivative
JP2001247550A (ja) 縮合環化合物及びその医薬用途
JP3990061B2 (ja) プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
CA2813743C (en) Selective proton coupled folate transporter and folate receptor, and garftase and/or other folate metabolizing enzymes inhibitor compounds and methods of using the same
JP2003212846A (ja) 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
CA2979926A1 (en) Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
KR100501424B1 (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도
AU2002346216B2 (en) Fused cyclic compounds and medicinal use thereof
MXPA01008724A (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CN103933032B (zh) 作为抗癌药物的吡唑类衍生物的使用方法和用途
KR100897430B1 (ko) 아데노신 ａ₁, ａ₂ａ 및 ａ₃ 수용체에 특이적인 화합물및 그의 용도