JP2001513084A

JP2001513084A - 逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換ベンズイミダゾール

Info

Publication number: JP2001513084A
Application number: JP53698398A
Authority: JP
Inventors: ミシェジダ，クリストファー，ジェイ．; モーニングスター，マーシャル; ロス，トーマス
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2001-08-28
Also published as: WO1998037072A1; US20030191160A1; AU741772B2; ATE238998T1; DE69814049T2; CA2281927C; CA2281927A1; EP0963371A1; US6369235B1; DE69814049D1; US6894068B2; AU6337198A; EP0963371B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、HIV感染の治療のための組成物および方法を提供する。特に、本発明は逆転写酵素（RT）の非ヌクレオシド阻害剤、ならびにこれらのRTの非ヌクレオシド阻害剤を使ってHIV感染を治療する方法を提供する。好ましい実施様態では、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）RTの阻害に有効な新規のクラスの置換ベンゾイミダゾールを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤としての置換ベンズイミダゾール本特許出願は、本明細書にその全文を参照により組み入れる1997年２月25日出願され係属中の米国仮特許出願第60/038,509号の優先権を主張する。発明の分野本発明は、逆転写酵素(RT)の非ヌクレオシド阻害剤に関する。特に、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）RTの阻害に有効である置換ベンズイミダゾールの新規のクラスに関する。発明の背景 1981年に認識されて以来、後天性免疫不全症候群（AIDS）は主要な流行病になった。HIV感染の世界的蔓延は、18,500,000症例を上回り、これにさらに150万人の感染した子供がいると予測されている（R.Famighetti,1996 World Almanac an d Book of Facts,World Almanac Books,Mahwah,New Jersey,[1995],p.840）。 AIDSに関わる病因因子は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）であることが確認された。HIVは、RNA依存DNAポリメラーゼ活性、ならびにDNA依存DNAポリメラーゼおよびリボヌクレアーゼＨ活性を有する多機能酵素である逆転写酵素(RT)を含有するので、レトロウイルスに分類される。これら３つの活性は、ゲノムレトロウイルスRNAの２本鎖DNAへの変換に本質的であり、２本鎖DNAは感染宿主細胞ゲノムに組みこまれることが可能になる。 HIVは、レンチウイルス科のＤ型ウイルスであり、２つの主要な抗原型（HIV-1 およびHIV-2）をもつ。HIV-1およびHIV-2は、ほぼ40％の遺伝子同一性を共有するが、エンベロープ糖タンパク質への抗体反応性の差に基づいて容易に識別可能である（S.Baron(編).Medical Microbiology,University of Texas Medical Bra nch at Galveston,[1996],pp.761-775に収載のM.Cloyd,"Human Retroviruses,"）。HIV-1およびHIV-2は共に、AIDSに関係がある。 HIVに対して有効な医薬の研究は、HIV-1の複製周期の様々な重要成分のターゲッティングに重点をおいてきた。この周期の１つの重要成分は、逆転写酵素である。事実、恐らくはHIVの生活環に中心的役割を果たしていたため、最初に臨床的に容認された抗レトロウイルス剤の標的であったが(Patelら,"Insights into DNA Polymerization Mechanisms from Structure and Function Analysis of HI V-1 Reverse Transcriptase."Biochem.,34:5351-5356[1995]を参照)、最近はプロテアーゼ阻害剤のような他の化合物が導入されている。ヒト細胞は通常RT活性を有しないので、RTのターゲッティングは、HIV複製における重要な役割に加えて、多くの薬剤に関連する患者への毒性を低減する利点を有する可能性がある。したがって、ウイルス複製のみを標的として宿主細胞増殖を標的としない阻害の可能性は存在する。しかし、この可能性はまだ実現されてない。 RT阻害剤には２つの主要なクラスがある。第１は、3'-アジド-3'-デオキシチミジン（AZT）、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン（d4T）、および2 ',3'-ジデオキシシチジン（ddC）のようなヌクレオシド類似体を含んでなる。これらの化合物は、通常のデオキシヌクレオシド三リン酸（dNTP）の類似体である。しかし、これらはHIV RTに特異的ではなく、宿主のDNAポリメラーゼにより細胞DNAに組み込まれ、重篤な副作用を生じる可能性がある。さらにこれら類似体の投与は、それらのRTに変異を有する薬剤耐性ウイルス株の発現をもたらした。したがって、これらのRT阻害剤は、HIV感染患者の治療レジメの開発において考慮されなければならない危険性を有する。 RT阻害剤の第２の主要クラスは、テトラヒドロイミダゾ(4,5,1-1-jk)(1,4)-ベンゾジアゼピン-2-(1H)-オン、および-チオン（TIBO）誘導体、ジピリドジアゼピノン、ピリジノン、ビス(ヘテロアリール)ピペラジン（BHAP）、2',5'-ビス-O -(t-ブチルジメチルシリル)-3'-スピロ-5"-(4"-アミノ-1",2"-オキサチオール-2 ",2"-ジオキシド)ピリミジン（TSAO）誘導体、α-アニリノフェニルアセトアミド（α-APA）、8-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-5-メチルイミダゾ-[4,5,1-jk][ 1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン(8-Cl TIBO)、およびネビラピン(nevirapine) のような非ヌクレオシドRT阻害剤（NNRTI）を含んでなる（例えば、Pauwelsら," Potent and Selective Inhibition of HIV-1 Replication in Vitro By a Novel Series of TIBO Derivatives,"Nature 343:470-474[1990];Merluzziら,"Inhibition of HIV -I Replication by a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor,"Scie nce 250:1411-1413[1990];Goldman and Stern,"Pyridinone Derivatives:Specif ic Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase Inhibitors with Antiviral Activity,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:6863-6867[1991];Romer o and Tarpley,"Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors that Pote ntly and Specifically Block Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replicat ion,"Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 88:8806-8810[1991];Balzariniら,"2',3'-Bis-O -(Tertbutyldimethylsilyl)-3'-Spiro-5"-(4"-Amino-1",2"-Oxathiole-2",2"-Di oxide)Pyrimidine(TSAO)Nucleoside Analogs:Highly Selective Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 That are Targeted at the Viral Rever se Transcriptase,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4392-4396[1992];Young,"Non-N ucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase.Perspect.Drug Discov .Des..1:181-192;およびPauwels et al.,"Potent and Highly Selective Human Immunodeficiency Virus Type 1(HIV-1)Inhibition by a Series of α-Anilino phenylacetamide Derivatives Targeted at HIV-1 Reverse Transcriptase,"Pro c.Natl.Acad.Sci.,USA 90:1711-1715[1993]を参照）。ヌクレオシド類似体とは異なり、NNRTIはチェーンターミネーターとして作用せずdNTP結合部位に結合しない。これらの化合物の大部分は、RTポリメラーゼ活性部位に近接するHIV-1 RTにユニークな共通結合部位を共有することが示されている（Tantilloら,"Locations of Anti-AIDS Drug Binding Sites and Resistan ce Mutations in Three-Dimensional Structure of HIV-1 Reverse Transcripta se.Implications for Mechanisms of Drug Inhibition and Resistance,"J.Mol. Biol.243:369-387[1994];Smithら,"Molecular Modeling Studies of HIV-1 Reve rse Transcriptase Nonnucleoside Inhibitors:Total Energy of Complexation as a Predictor of Drug Placement and Activity,"Prot.Sci.,4:2203-2222[199 5];Dingら,"Structure of HIV-1 TR/TIBO R86183 Complex Reveals Remarkable Similarity in the Binding of Diverse Nonnucle oside Inhibitors."Narure Struct.Biol.,2:407-415[1995];およびNanniら,"Rev iew of HIV-1 Reverse Transcriptase Three Dimensional Structure:Implicati ons for Drug Design"Perspect.Drug Discov,Des.,1:129-150[1993]を参照）。 NNRTIは、HIV-1 RTに対し高度に特異的であり、かつHIV-2 RTと正常細胞のポリメラーゼのいずれも阻害せず、ヌクレオシド類似体より低い細胞傷害性および少ない副作用しか生じない（例えば、Dingら,"Structure of HIV-1 Reverse Tra nscriptase in a Complex with the Non-Nucleoside Inhibitor α-APA R95845 at 2.8 Å Resolution,"Structure 3:365-379[1995]）。しかし、これらの化合物のいくつかに対して反論が報じられている（例えば、Nunbergら,"Viral Resis tance to Human Immunodeficiency Virus Type 1-Specific Pyridinone Reverse Transcriptase Inhibitors,"J.Virol.,65:4887-4892[1991];Tantilloら,"Locat ions of Anti-AIDS Drug Binding Sites and Resistance Mutations in the Thr ee-Dimensional Structure of HIV-1 Reverse Transcriptase:Implications for Mechanisms of Drug Inhibition and Resistance,"J.Mol.Biol.,243:369-387;a nd Richman."Resistance of Clinical Isolates of Human Immunodeficiency Vi rus to Antiretroviral Agents."Antimicrob.Agents Chemother.,37:1207-1213[ 1993]を参照）。 HIVと闘う薬剤および化合物の設計の最近の発展にもかかわらず、野生型（WT ）RT、ならびに変異を経てそれにより通常使われる抗HIV化合物では難治性のRT に対する強力で無毒な化合物の必要性は残っている。発明の概要本発明は、置換ベンズイミダゾール化合物に関する。特に、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素（HIV RT）の阻害に有効な新規のクラスの置換ベンズイミダゾールを含んでなる逆転写酵素（RT）の非ヌクレオシド阻害剤を提供する。１つの実施形態では、本発明は、図12の一般構造をもつ1-アリール-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール組成物を提供する。特に好ましい実施形態では、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、R"は、2,6-ジフルオロベンジル（2,6-F₂Bn）、ベンジル（Bn）、エチルベンジル、2, 6-ジクロロベンジル（2,6-Cl₂Bn）、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル（2,3,4 ,5,6-F₅Bn）、ピリジルメチル（CH₂(3-Py)）、ベンゼンスルホニル（PhSO₂）、2 ,6-ジフルオロベンゾイル（2,6-F₂Bz）、および3,3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；そしてR"は、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3,3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；そしてR"は2,6-ジフルオロベンジルである。さらに他の好ましい実施形態では、X"は、メトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、そしてR"は2,6- ジフルオロベンジルである。代わりの実施形態では、本発明は、図13の一般構造をもつ1-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール組成物を提供する。好ましい実施形態では、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、R'は、フェニル（Ph）、ホルミル（CHO）、イソプロピル（iPr）、Ｈ、メチル（CH₃）、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（CH₂OH）、および2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル（CH₂O(2,6-F₂Bn)）、2,6-ジフルオロフェニル（2,6-F₂Ph）、メチルフェニル（2-CH₃Ph）、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、ピリジル（例えば4-Py、 3-Py）、およびナフチル（例えば1-Nap、2-Nap）からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X'は、Ｈおよびメチル、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン -2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ：そしてR' は、フェニル、ホルミル、イソプロピル、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル、2,6-ジフルオロフェニル（ 2,6-F₂Ph）、メチルフェニル（2-CH₃Ph）、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、ピリジル（例えば4-Py、3-Py）、およびナフチル（例えば1-Nap、2-Nap）からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ：そしてR'は2,6-ジフルオロフェニルである。さらに他の好ましい実施形態では、X'はメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、そしてR'は2, 6-ジフルオロフェニルである。他の代わりの実施形態では、本発明は、図23の一般構造を有する4-、5-、6-、または7-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール組成物を提供し、X""はＨ、メチル（CH₃）、4-メチル（4-CH₃）、5 メチル（5-CH₃）、6-メチル（6-CH₃）、7-メチル（7-CH₃）、4,5-ジメチル（4,5 -CH₃）、4,6-ジメチル（4,6-CH₃）、4-クロロ（4-Cl）、5-クロロ（5-Cl）、6- クロロ（6-Cl）、4-ブロモ（4-Br）、5-ブロモ（5-Br）、4-ニトロ（4-NO₂）、および5-ニトロ（5-NO₂）からなる群から選ばれる。さらに他の実施形態では、本発明は、図24の一般構造を有する4-置換-1-(2,6- ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール組成物を提供し、X"'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。本発明の置換ベンズイミダゾールは様々な基をもつ誘導体を含んでなることを意図する。本発明は特定の置換ベンズイミダゾール誘導体に限定されるものではない。例えば、本発明は、芳香族環、炭化水素、および他の構造のような基を含む実施形態を含むことが意図される。このような基は、限定されるものでないが、Ｈ、4-メチル、5-メチル、6-メチル、7-メチル、4,5-ジメチル、4,6-ジメチル、4-クロロ、5-クロロ、6-クロロ、4-ブロモ、5-ブロモ、4-ニトロ、5-ニトロ、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、フェニル、ホルミル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル、2,6-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、ピリジル、ナフチル、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6- ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3,3-ジメチルアリルを含む。さらに、これらの基はこれらの組成単独でまたは組合わせで含まれることが意図される。本発明の様々な実施形態の芳香族残基は、詣肪族基のような疎水性残基で置換できることも意図される。例えば、本発明は、限定されるものでないが、1-(2,6 -ジフルオロベンジル)-2-ジフルオロフェニル-5,6-ジアルキルイミダゾール等のアルキルイミダゾールを包含する。さらに、本発明は、ベンゼン環に存在する炭素（Ｃ）(例えば、C-4、C-5、C-6 、およびC-7)が窒素（Ｎ）単独でまたは組合わせで（例えば、アザプリン）置換される実施形態を含むことが意図される。本発明の置換ベンズイミダゾールは、HIV感染／疾患の治療に用途を見出すであろうことが意図される。特に好ましい実施形態では、本発明は、HIV-1 RTに対する活性をもつ置換ベンズイミダゾールの組成物を提供する。本発明は、ｉ)ヒト免疫不全ウイルスに感染している疑いのある被験者；およびii)C-2位に少なくとも１つの置換があり、かつN-1位に少なくとも１つの置換がある置換ベンズイミダゾールを少なくとも１つ含んでなる、抗逆転写酵素活性を有する組成物を用意し；該被験者をその組成物に曝露し；そして抗逆転写酵素活性の阻害を観察する工程を含んでなるヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の治療法も提供する。一つの好ましい実施形態では、ヒト免疫不全ウイルスはHIV-1 である。１つの実施形態では、HIV感染の治療法には、図12の一般構造をもつ置換ベンズイミダゾールを用いた。特に好ましい実施形態では、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、R"は、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3,3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、 X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；R"は、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3, 3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる。他の実施形態では、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；そしてR"は2,6-ジフルオロベンジルである。さらに他の好ましい実施形態では、X"はメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、そしてR"は2,6-ジフルオロベンジルである。他の実施形態では、HIV感染の治療法には、図13の一般構造をもつ置換ベンズイミダゾールを用いた。特に好ましい実施形態では、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、R'は、フェニル（Ph）、ホルミル（CH O）、イソプロピル（iPr）、Ｈ、メチル（CH₃）、シクロプロピル、ヒドロキシメチル（CH₂OH）、および2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル（CH₂O(2,6-F₂Bn )）、2,6-ジフルオロフェニル（2,6-F₂Ph）、メチルフェニル（2-CH₃Ph）、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、ピリジル（例えば4-Py、3-Py）、およびナフチル（例えば1-Nap、2-Nap）からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X'は、Ｈおよびメチル、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ：そしてR'は、フェニル、ホルミル、イソプロピル、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2,6- ジフルオロベンジルオキシメチル、2,6-ジフルオロフェニル（2,6-F₂Ph）、メチルフェニル（2-CH₃Ph）、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、ピリジル（例えば 4-Py、3-Py）、およびナフチル（例えば1-Nap、2-Nap）からなる群から選ばれる。他の好ましい実施形態では、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2 -オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ：そしてR'は2 ,6-ジフルオロフェニルである。さらに他の好ましい実施形態では、X'はメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、そしてR'は2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、HIV感染の治療法には、図23の一般構造をもつ置換ベンズイミダゾールを用いた。特に好ましい実施形態では、X""は、Ｈ、メチル（CH₃）、4-メチル（4-CH₃）、5-メチル（5-CH₃）、6-メチル（6-CH₃）、7-メチル（7-C H₃）、4,5-ジメチル（4,5-CH₃）、4,6-ジメチル（4,6-CH₃）、4-クロロ（4-Cl）、5-クロロ（5-Cl）、6-クロロ（6-Cl）、4-ブロモ（4-Br）、5-ブロモ（5-Br）、4-ニトロ（4-NO₂）、および5-ニトロ（5-NO₂）からなる群から選ばれる。さらに他の実施形態では、HIV感染の治療法には、図24の一般構造をもつ置換ベンズイミダゾールを用いた。特に好ましい実施形態では、X"'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる。さらに、本発明は、HIV RTの結合ポケットで解離して、ポケットの求核部位と反応する求電子中間体を生じるベンズイミダゾール環系の類似体を含むことが意図される。したがって、HIV RTの不可逆性阻害剤として作用する化合物も本発明の実施形態として含まれることが意図される。本発明の化合物は特定の用途に限定されるものではない。事実、本発明の化合物をHIV以外の生物に対して用いることが意図される。図面の説明図１は、イミダゾールおよびベンズイミダゾールの一般構造を示す。図２は、2-置換ベンズイミダゾールのアルキル化によるN-ベンジル-2-アルキルベンズイミダゾールの逆合成分析の模式図である。図３は、2-アリール-ベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図４は、ヒドロキシメチル置換ベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図５は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アリール-ベンズイミダゾールの構造ならびに物理学的および生物学的データを示す。図６は、1-アリール-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造ならびに物理学的および生物学的データを示す。図７は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-置換-ベンズイミダゾールにの構造ならびに物理学的および生物学的データを示す。図８は、TZBおよびTIBOと比較して、33および26の化合物の抗RT活性を示す。抗ウイルスデータは、細胞死滅もしくはウイルス産生を50％減少するのに必要な薬剤の量(μＭ)(EC₅₀)により報告されている。図９は、TZBおよび39の「バタフライ様」形状を示す。図10は、RT活性を阻害しない４つの化合物の構造を示す。図11は、HIV RTを阻害したベンズイミダゾールコア環の置換、ならびに阻害しなかった置換を示す。図12は、1-アリール-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造を示す。図13は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ベンズイミダゾールの構造である。図14は、置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図15は、塩化スズによる3100の4-ニトロ基の還元の実施形態を示す。図16は、4-、5-、6-、および7-メチル-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-( 2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造、物性、および酵素阻害データを示す。図17は、4-、5-、および6-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-フルオロフェニル)ベンズイミダゾール（Cl、Br、NO₂）の構造、物性、および酵素阻害データを示す。図18は、4-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造、物性、および酵素阻害データを示す。図19は、TZBおよびTIBOと比較して、CH₃、NH₂、Cl、Br-置換化合物の抗RT活性を示す。抗ウイルスデータは、細胞死滅もしくはウイルス産生を50％減少するのに必要な薬剤の量(μＭ)(EC₅₀)により報告されている。図20は、化合物33の細胞傷害性および抗ウイルス効果を示す総括図である。図21は、化合物34の細胞傷害性および抗ウイルス効果を示す総括図である。図22は、不活性化合物2100の抗ウイルス効果を示す総括図である。図23は、5,6,または7-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造を示す。図24は、4-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの構造を示す。図25は、様々な置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの計算純度および実純度を示す。図26は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-シアノベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図27は、N-置換-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図28は、N-置換-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾールおよびN-置換-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図29は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アリールベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図30は、N-置換-2-(シクロプロピル)-4-メトキシルベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図31は、4-置換-N-置換-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの合成の１つの実施形態を示す。図32は、4-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの細胞変性細胞死滅アッセイ（cytopathic cell killing assa y）における交差耐性プロフィールを示す。抗ウイルスデータは、細胞死滅もしくはウイルス産生を50％減少するのに必要な薬剤の量(μＭ)(EC₅₀)により報告されている。発明の説明本発明は、逆転写(RT)の非ヌクレオシド阻害剤として作用する、置換ベンズイミダゾール化合物を提供する。特に、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）R Tの阻害に有効な新規のクラスの置換ベンズイミダゾールに関する。定義本発明の理解を助けるために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書に使われる用語「レトロウイルス」は、RNAゲノムをもつウイルス群を意味する。レトロウイルスは逆転写酵素を有することを特徴とし、この酵素は RNAゲノムをDNAに転写することを可能にする。本明細書に使われる用語「逆転写酵素」は、RNA依存DNAポリメラーゼ活性をもつ酵素を意味し、通常関連する（野生型逆転写酵素で観察される）DNA依存DNAポリメラーゼおよびリボヌクレアーゼ活性を伴なうかまたは伴なわない。本明細書に使われる用語「抗ウイルス」は、ウイルス複製および／もしくは播種を阻害もしくは防止する能力のある化合物、物質、または分子に関して使われる。この用語は、レトロウイルスの逆転写活性等の活性を妨害してウイルス複製を阻害する能力のある化合物を含むことが意図される。また、「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（NNRTI）を含むことが意図される。好ましい実施形態では、この用語は置換ベンズイミダゾール化合物に関して使われる。本明細書に使われる用語「化学療法」は、疾患に対して有用な化合物、元素、または物質を意味する。好ましい実施形態では、この用語は、本発明の置換ベンズイミダゾールのような化合物を含む。本明細書に使われる用語「精製された」は、サンプルからの汚染物質の除去を意味する。炭素、水素および窒素分析（CHN分析または「元素分析」）のような方法を化合物純度を測定するために使うことができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物のCHN値は予測値に非常に近い。実験値と予測値との0.3％以内の一致は高い純度レベルを示す。特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は予測値の0.3％以内のCHN値を有する。好ましさが少し劣る実施形態では、純度レベルはそれより低い（すなわち、予測と実CHN値の差は0.3％を越える）こともありうる。本明細書に使われる用語「ベンズイミダゾール（ベンゾイミダゾール）」は、図１に示されたコア構造をもつ分子に関して使われる。この用語は、この化学構造に附加を含む置換が行われた化合物を含むことが意図される。この用語は、限定されるものでないが、分子の１つ以上の原子もしくは基が他の原子もしくは基により置き換えられる置換反応を含む。本明細書に使われる用語「TZB」は、1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H,3-チアゾロ[3,4-α]ベンズイミダゾールを意味する。好ましい実施形態では、本発明は、限定されるものでないが1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾールを含む、1,2-置換ベンズイミダゾールを含む。用語「環状化合物」は、１つ（すなわち単環化合物）もしくは2つ以上（多環化合物）の原子環を有する化合物を意味する。この用語は、特定の数の原子を含有する環をもつ化合物に限定されるものではない。ほとんどの環状化合物は５もしくは６原子の環を含有するが、他の数（例えば３個もしくは４個）をもつ環も本発明で意図される。環内原子の同一性（identity）は限定されないが、通常炭素原子が支配的である。概して、多環化合物の環はお互いに隣接しているが、用語「多環」化合物は、お互いに隣接しない多環を有する化合物を含む。用語「複素環化合物」は、１つ以上の環が１つ以上の種類の原子を含有する環状化合物を広く意味する。一般的に、炭素が支配的な原子であるが、他の原子としては例えば窒素、硫黄、および酸素が挙げられる。複素環化合物の例としては、ベンズイミダゾール、フラン、ピロール、チオフェン、およびピリジンが挙げられる。用語「芳香族」、「芳香族化合物」などは、非局在化電子を有する原子の環をもつ化合物を広く意味する。単環化合物ベンゼン（C₆H₆）は一般的な芳香族化合物である。しかし、電子の非局在化は２つ以上の隣接環（例えば、ナフタレン（２環）およびアントラセン（３環））にわたって起こりうる。芳香族化合物の様々なクラスは、限定されるものでないが、ハロゲン化芳香族（ハロゲン化アリール）、芳香族複素環化合物、芳香族炭化水素（アレーン）、および芳香族ニトロ化合物（アリールニトロ化合物）を含む。本明細書に使われる用語「脂肪族」および「脂肪族化合物」は、芳香族化合物の環構造でなく、鎖中に炭素原子を含んでなる化合物を意味する。ある実施形態では、これらの脂肪族部分は追加の元素に結合していることが意図される。 HIVおよび／またはHIV RTの「耐性変異体（resistant mutant）」に関して使われる用語「耐性（resistant）」および「不応性（refractory）」は、野生型H IVのRTを阻害する化合物が存在していても機能するHIV RTの能力を意味する。この耐性は、限定されるものでないが、RT構造の構造変化を含んでなる何回かの変異、ならびに基質に結合したRTの立体配置（configuration）によってもたらされうる。用語「混合物」は、個々の特性を失う反応を起こすことなく２つ以上の物質が混在していることを意味する。用語「溶液」は、液体混合物を意味する。用語「水溶液」は、水を含有する溶液を意味する。多くの場合、水は固体物質を含有する溶液を作るための希釈剤として作用する。他の場合には、固体物質は単に水溶液に担持されるに過ぎない（すなわち溶解してない）。用語水溶液は、多成分溶液を形成する１つ以上の他の液体物質と水との組合わせも意味する。本明細書および請求の範囲の用語「サンプル」および「標本」は、その最も広い意味で使われる。一方では、この用語は標本または培養物を含むことを意味する。他方では、生体サンプルおよび環境サンプルの両方を含むことを意味する。これらの用語は、ヒトおよび他の動物から得た全ての種類のサンプルを含み、限定されるものでないが、尿、血液、糞便、脳脊髄液（CSF）、精液、および唾液のような体液、ならびに固体組織が挙げられる。これらの用語は、微生物培養のサンプルを取得するために一般的に使われるスワブおよび他のサンプリング器具 (sampling device)も意味する。生体サンプルは、ヒトを含む動物の体液もしくは組織、乳製品、野菜、肉および臓物(meat by-product)のような食品および食材、ならびに廃棄物でありうる。環境サンプルは、表面物、土壌、水、および工業サンプルのような環境材料ならびに食品および乳加工器具、装置、設備、廃棄物および非廃棄物から得たサンプルを含む。これらの例は本発明に応用可能なサンプルの種類を限定すると解釈すべきではない。本明細書に使われる用語「培養」は、１つ以上の微生物を含有すると思われるサンプルまたは標本を意味する。「純粋培養物」は、その中に存在する生物が特定の属と種の１つの株のみである培養物である。これは、その中に微生物の複数の属、種、および／もしくは株が存在する「混合培養物」と対照をなす。本明細書に使われる用語「生物（organism）」は、ウイルスに限定されることなく、微生物のどの種または種類を意味するのにも使われる。特に、この用語は、レトロウイルスのようなRNAウイルスに関して使われる。好ましい実施形態では、目的の生物はHIVである。特に好ましい実施形態では、目的の生物はHIV-1である。用語「非経口（parenterally）」は、胃腸管または肺経由以外の方法による被験者への投与を意味する。非経口投与の最も一般的な方式は静脈内である。しかし、非経口投与の他の方法は、限定されるものでないが、筋内、および皮下投与を含む。用語「非経口投与に適切な医薬調製物」は、非経口投与に対して製薬上許容される形態の化合物を含有する溶液を意味する。この形態の特性は、投与方式を含む複数の因子に依存するであろう。例えば、静脈投与用の調製物は、しばしば生理食塩水または注射用無菌水に溶解した化合物を含んでなる。勿論、本発明の医薬調製物はこれらの希釈剤に限定されるものでなく、実際、調剤および製薬業界で周知の他の成分または希釈剤も本発明の範囲内にある。医薬調製物は、追加成分が調製物（例えば、化合物の分解を生じない）もしくはレシピエント（例えば、過敏症反応を起こさない）に有害に作用しなければ、その他の成分のうち希釈剤、アジュバントおよび賦形剤を含有することができる。イミダゾールおよびベンズイミダゾールテトラヒドロイミダゾール(4,5,1-1-jk)(1,4)-ベンゾジアゼピン-2-(1H)-オン、および-チオン（TIBO）誘導体、ジピリドジアゼピノン、ピリジノン、ビス(ヘテロアリール)ピペラジン（BHAP）、2'-5'-ビス-O-(t-ブチルジメチルシリル)-3 '-スピロ-5"-(4"-アミノ-1",2"-オキサチオール-2",2"-ジオキシド)ピリミジン（TSAO）誘導体、α-アニリノフェニルアセトアミド（α-APA）、4,5,6,7-テトラヒドロ-5-メチルイミダゾール-[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン（TIBO）、およびネビラピンのような化合物に加えて、1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H,3H-チアゾロ[3,4-α]ベンズイミダゾール（TZB）のようなイミダゾール化合物の治療有用性の可能性が示されている（例えば、A.Chimirriら,"Anti-H IV Agents:Synthesis and In Vitro Anti-HIV Evaluation of Novel 1H,3H-Thia zolo[3,4-α]Benzimidazoles,"Il Farmaco 46:817-823[1991]を参照）。図１に示すように、イミダゾール（すなわちグリオキサリン、1,2-ジアゾール、イミナゾール、ミアゾール、ピロ[b]モナゾール、および1,3-ジアザ-2,4-シクロペンタジエン）は式C₃H₄N₂をもつ５員環複素環である。これらの化合物の物性は、一緒に結合した３個以上の窒素もしくはヘテロ原子をもつ環状芳香族構造（すなわち誘導体）の存在を許す。これらの複素環構造の多くの誘導体は生化学的な中間体として重要である。図１は、ベンズイミダゾール（すなわち、式C₇H₆N₂ をもつベンズイミナゾール、1,3-ベンゾジアゾール、アズインドール、ベンゾグリオキサリン、N,N'-メテニル-o-フェニレンジアミン）の構造も示す。これらの構造に環位置の番号の付け方を示す。イミダゾール（例えば、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾールおよびイソコナゾール）は、真菌細胞エルゴステロール合成を阻害するが宿主（例えば哺乳動物）細胞のコレステロール合成を容易に妨害しないので、抗真菌剤として臨床用途が見出されている。しかし、これらの医薬を全身に投与すると、心因性掻痒症、貧血、低ナトリウム血症、白血球減少症、血小板減少症、および肝酵素上昇のような望ましくない副作用を有する。したがって、これらの使用は、主に真菌感染の局所治療に限定される。ケトコナゾール（別のイミダゾール）は、水溶性であり、全身性の真菌感染の経口治療に対して胃腸管から容易に吸収される。健康な患者では通常好い結果が得られるが、場合によって、免疫無防備状態の患者では重篤な問題が報じられている。ベンズイミダゾール（例えば、チアベンダゾール、メベンダゾール、およびアルベンダゾール）は、回虫症、腸毛頭虫症、蟯虫症、鞭虫症（trichuriasis）ならびに単独および混合鉤虫感染を起こす線虫の幼虫および成虫段階の両方に有効であるので、抗蠕虫剤（anti-helmintics）として用途が見出されている。しかし、このイミダゾールについては、この化合物の毒性および／または限られたバイオアベイラビリティによって、臨床上の有用性は限定されている。ベンズイミダゾール誘導体は、抗ウイルス剤として研究され、そのいくつかは RNAウイルス阻害能力が認めている（例えば、Gilbertら,Antiviral Res.,9:355[ 1988]を参照）。さらに、チアゾロベンズイミダゾール類似体は免疫応答を増加し得ることが認められている（例えば、Warrenら,Immunopharmacol.,1:269[1979 ];Fenichelら,Immunopharmacol.,2:491[1981];およびFenichelらに付与された米国特許第4,214,089号を参照、これらは引用により本明細書に組み入れられる）。1-フェニル置換1H,3H-チアゾール[3,4-α]ベンズイミダゾールのようなチアゾロベンズイミダゾールの他の誘導体も、抗HIV-1 RT活性を有することが報じられている(例えば、Monforteらに付与された欧州特許第0471991号を参照)。上に述べたとおり、チアゾロベンズイミダゾール化合物の１つであるTZBは、H IV-1 RT阻害活性を有することが示されている。しかし、TZB使用にはいくつかの欠点がある（例えば、Chimirriら,Anti-HIV Agents.I.Synthesis and In Vitro Anti-HIV Evaluation of Novel1H,3H-Thiazolo[3,4-α]Benzimidazoles,"Il Far maco 46:817-823[1991];Chimirriら,"Anti-HIV Agents.II.Synthesis and In Vi tro Anti-HIV Evaluation of Novel 1H,3H-Thiazolo[3,4-1]Benzimidazoles,"Il Farmaco 46:925-933[1991];およびBuckheitら,"Thiazolobenzimidazole:Biolog ical and Biochemical Anti-Retroviral Activity of a New Non-Nucleoside Re verse Transcriptase Inhibitor,"Antiviral Res.,21:247-265[1993]を参照）。 TZBの問題の１つはチアゾロ環の代謝酸化に対する感受性であり、効力の劣るスルホキシドおよびスルホン代謝物の形成をもたらすことにある（El Dareerら,"Metabolism and Disposition of a Thiazolobenzimi dazole Active Against Human Immunodeficiency Virus-1,"Drug Metabol.Dispo s.,21:231-235[1993]）。他の問題は、変異したRTをもつHIV株に対する抗ウイルス活性の消失である（B oyerら，Analysis of Nonnucleoside Drug-Resistant Variants of Human Immun odeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase,"J.Virol.,67:2412-2420；およびBuckheitら,"Comparative Anti-HIV Evaluation of Diverse HIV-1 Speci fic Reverse Transcriptase Inhibitor-Resistant Virus Isolates Demonstrate s the Existence of Distinct Phenotypic Subgroups,"Antiviral Res.,26:117- 132[1995]を参照）。本発明の開発において、低毒性レベルでかつ好適な治療用量で効率的かつ有効に野生型、ならびに変異型HIV-1 RTを阻害する能力のあるNN RTIを得る目的で、TZBの欠点に取り組んだ。本発明の初期の段階でTZBにレトロ合成分析を適用した。その結果、TZBのチアゾロ環の開環によって、HIV RTの阻害に潜在的に有用な化合物を生成するこどが可能であることが示され、そして本明細書に開示する新規ベンズイミダゾールの開発をもたらした。図２は、本発明の１つの実施形態の模式図を示し、これによれば、本発明の開発において試みたように、N-ベンジル-2-アルキルベンズイミダゾールは2-置換ベンズイミダゾールのアルキル化により合成される。これらの置換N-ベンジル-ベンズイミダゾールは、野生型RT、および様々な臨床的に観察されるHIV RT変種の阻害の強化を潜在的にもたらすので興味深かった。このことは、周知のNNRTIのほとんどはHIVの変異型の出現により無効となるので、本発明の１つの非常に重要な点であった（De Clercq,"HIV Resistance to Reverse Tra nscriptase Inhibitors."Biochem．Pharm.，47:155-169[1994]を参照）。特に、 HIVに対して前には有効であった化合物に対して耐性が発現している、という点から鑑みて、HIV RTの変異体に対して有効な化合物を開発することは非常に興味深いことであった。例えば、α-APA、ネビラピン、およびTIBO誘導体のようなほとんどのNNRTIに対し高度の耐性をもつ変異体であるY181 Cに対して有効な化合物の開発は、本発明の開発で主な考慮すべき課題であった(例えば、"Structure of HIV-I RT/TIBO R86183 Complex Reveals Similarity in the Binding of Div erse Nonnucleoside Inhibitors,"Struct．Biol.，2:407-415[1995])。このように、本発明の開発において、HIV-1 RTのWTおよび変異型の両方を阻害する能力について様々な化合物を開発し試験した。これらの化合物を作るために、１つ以上の位置に置換のあるベンズイミダゾールの合成を含む様々な手法がとられた。置換ベンズイミダゾールの合成図３は、2-アリール-ベンズイミダゾール合成のための手法の一般的概観の１つの実施形態を提供する。図３に示すとおり、適切に選択したアシル化試薬の使用により、様々な2-アリール-ベンズイミダゾールを作ることが可能であった。ほとんどの事例で、高収率の所望のN-アシル-ニトロアニリンは、2-ニトロアニリン（8）または2-メチル-6-ニトロアニリン（9）のいずれかから得ることができることが見出されていた。この図で、「a」はアロイルクロライド、ピリジン／THF（テトラヒドロフラン）を含んでなり；「b」はFe(17)/AcOH（鉄／酢酸）を含んでなり；「c」は2,6-F₂-BnBr（25）(2,6-ジフルオロベンジルブロマイド) ／NaH(水素化ナトリウム)／THFを含んでなり；および「d」はBnBr（27）(ベンジルブロマイド)またはPhSO₂Cl(44)(ベンゼンスルホニルクロライド)または2,6-F₂ BzCl(7)(2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド)／THFを含んでなった。 1-ナフチル誘導体(14)の場合のみ、モノおよびビスアシル化生成物の混合物が形成された。化合物(10-16)の鉄による次の還元環化により所望の2-アリールベンズイミダゾール(18-24)を得た。2,6-ジフルオロフェニル-α-ブロモトルエン( 25)によるカップリングの後、所望の2-アリール-1-(2,6-ジフルオロベンジル)- ベンズイミダゾール(R₂=2,6-ジフルオロフェニル[26および33];2-メチルフェニル[36];ナフチル[37および38];ピリジル[40および41])を得た。本発明の開発中に研究した最初のN-2(2,6-ジフルオロベンジル)ベンズイミダゾールの2-置換誘導体は、メチル、ヒドロキシメチル、イソプロピル、カルボキシル、ホルミル、およびフェニル誘導体であった。市販ベンズイミダゾールであるメチルおよびフェニル化合物を2,6-ジフルオロフェニル-α-ブロモトルエン（ 25）と反応させて、化合物（35および39）を得た。ヒドロキシメチル置換体の製造は、キミリら（Chimirriら，Anti-HIV Agents.I.Synthesis and In Vitro Ant i-HIV Evaluation of Novel 1H,3H-Thiazolo[3,4-α]Benzimidazoles,"Il Farma co 46:817-823[1991]；およびChimirriら,"Anti-HTV Agents．II. Synthesis and In Vitro Anti-HIV Evaluation of Novel 1H,3H-Thiazolo[3,4-1 ]Benzimidazoles,"Il Farmaco 46:925-933[19911）がTZBの合成について記載したのと同じ手法を使って、グリコール酸とo-フェニレンジアミン(1)もしくは2,3 -ジアミノトルエン（3）との酸触媒縮合−環化により達成した。この手法を示す１つの実施形態を図４に模式図により示す。この図で、「a」はグリコール酸またはイソ酪酸／４N HCl（塩酸）／還流を含んでなり；「b」は2,6-F₂-BzCl(7)または2,6-F₂BnBr(25)を含んでなり；「c」はt-ブチルジメチルシリルクロライド（tBDMSCl）／ピリジンを含んでなり；「d」はBu₄NF（テトラブチルアンモニウムフルオライド）／THFを含んでなり；「e」はKMnO₄（過マンガン酸カリウム）を含んでなり；そして、「f」はCrO₃（三酸化クロム）を含んでなった。図４に示す実施形態では、次に、ヒドロキシメチルは、2,6-ジフルオロフェニル-α-ブロモトルエン（25）によるN-アルキル化の前にt-ブチルジメチルシリル（tBDMS）で保護した。(31)からTBDMSを除去すると、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(49)が生成された。しかし、ヒドロキシメチルのカルボン酸への酸化は問題があることが分かった。強い酸化剤（例えばKMnO₄）を使うと、単離した生成物(50)は酸性反応条件下で脱カルボキシルが起こることを示した。三酸化クロムによる塩基性条件下では同様に(50)とともにホルミル生成物(51)を生じた。カルボン酸形態のものは単離されなかった。2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(4)から製造した最終生成物の１つは、ビス-2,6-ジフルオロベンジル誘導体(32)であった。図12の一般構造をもつ様々な1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール化合物を、適切に選択したアシル化剤の使用によリ製造した。図26は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル )4-シアノベンズイミダゾール(4007)の合成を示す。この図で、「a」はジフルオロベンゾイルクロライド／ピリジン／THFを含んでなり；「b」はヒドラジン／ピリジンを含んでなり；「c」は鉄粉を含んでなり；「d」は2，6-ジフルオロ-α- ブロモ-トルエンを含んでなり;「e」は水酸化バリウム／AcOHを含んでなり；そして「f」は1.0Ｍ溶液のAlMe₂NH₂（ジメチルアルミニウムアミン）／キシレンを含んでなった。図27は、図12の一般構造をもつ2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4 -メトキシルベンズイミダゾールの製造を示す。この図で、「a」はK₂CO₃（炭酸カリウム）／沃化メチル／アセトンを含んでなり；「b」はジフルオロベンゾイルクロライド／ピリジン／THFを含んでなり；「c」はヒドラジン／ピリジンを含んでなり；「d」は鉄粉を含んでなり；「e」は2,6-ジフルオロ-α-ブロモトルエンを含んでなり；「f」はベンジルブロマイドを含んでなり：「g」は(1-ブロモエチル)ベンゼンを含んでなり；「h」は3,3-ジメチルアリルブロマイドを含んでなった。図28は、図12の一般構造をもつ2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾールおよび2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造を示す。この図で、「a」はジフルオロベンゾイルクロライドを含んでなり；「b」は鉄粉を含んでなり；「c」は2,6-ジフルオロ-α-ブロモトルエンを含んでなり；「d」は3,3-ジメチルアリルブロマイドを含んでなった。図31 は、図12の一般構造をもつ様々な1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール化合物の製造を示す。この図で、「a」は3,3-ジメチルアリルブロマイドを含んでなり；「b」は鉄粉を含んでなり；「c」は濃H₂ SO₄（硫酸）を含んでなった。図13の一般構造をもつ様々な1-(2,6-ジフルオロベンジル)ベンズイミダゾール化合物（compisition）を製造した。図29は、図13の一般構造をもつ1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(N-置換)ベンズイミダゾールの製造を示す。この図で、「a」はSnCl₂x2H₂O（塩化スズ（II））を含んでなり；「b」は沃化メチル／THF／NaHを含んでなり；「c」はHClを含んでなった。図3 0は、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2(シクロプロピル)-4-メトキシベンズイミダゾール(5016)を示す。この図で、「a」はシクロプロパンカルボニルクロライドを含んでなり；「b」は鉄粉を含んでなり；「c」は3,3-ジメチルアリルブロマイドを含んでなり；「d」は2,6-ジフルオロ-α-ブロモトルエンを含んでなった。 N-1のベンジル環の置換基の位置と性質がTZBシリーズのそれらと類似であるかを決定する目的で、上に記載したように合成した最終シリーズの化合物を分析した。このシリーズでは、フェニル環の2-および6-位を弗素で置換した場合に、最適の抗HIV活性が達成された。ベンズイミダゾール（18または19）をベンジルブロマイド類似体（ベンジルブロマイド自身、2,6-ジクロロ-α-ブロモトルエン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-α-ブロモ-トルエン）で処理することにより、N 1ベンジル環に水素、塩素、もしくは複数の弗素をもつ化合物がHIV 1-RTのより優れた阻害剤であるかを決定することができた。幾つかのNNRTIはスルホニル結合（例えば2-ニトロフェニルフェニルスルホンおよび5-クロロ-3-(フェニルスルホニル)-インドール-2-カルボキシアミド）を含有するので、スルホニル基が化合物(33)のメチレンリンカーを置き換えうるかも決定した。化合物(18)または(19)をベンゼンスルホニルクロライドと反応することにより、化合物(45)および(46)を良い収率で得た。同様に、化合物18を2,6- ジフルオロベンゾイルクロライドで処理して、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2 -(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール(47)を得て、カルボニルをリンカーとして試験することができた。さらに、α-ブロモ-メチルピリジンによるアルキル化を経由して3-ピリジル誘導体(43)を合成することにより、窒素のN1-ベンジル環への導入を研究した。 4-,5-,6-および7-置換ベンズイミダゾールの合成と生物学活性上に記載した1,2-置換ベンズイミダゾールに加えて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの4-,5-,6-および7-単および二置換体、およびその脱メチル類似体(26)を合成しその特性を観察した。HI V-1細胞変性効果の阻害（すなわち実施例91に記載したアッセイにおける細胞死滅からの保護）に基づいて、置換により強い電子吸引基を導入しない限り、C-4 置換類似体が一貫して最も活性のある化合物であることを決定した。33の6-置換類似体も活性は劣るが所望の活性を示した。しかし、33の5-または7-置換類似体はRT阻害の低下を示した。出発物質を決定しそれから適切に選択することによって、33のベンズイミダゾール環部分の変種をほとんど作ってみた。所望の置換1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの合成に用いた一般的手法を図14に概略的に示した。C-2置換ベンズイミダゾールのレギオ制御（regiocont rolled）ベンジル化は5-,6-,7-置換ベンズイミダゾールに対して期待できないので、レギオ化学を制御するために、N-アシル-ニトロアニリンを還元環化の前にアルキル化した。図14で、「a」は2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド／ピリジン／THF(1:1)を含んでなり；「b」はNaOH（水酸化ナトリウム）／M eOH（メタノール）／ジオキサンを含んでなり；「c」はBr₂（臭素）／ピリジン／THFを含んでなり；「d」は2,6-F₂BnBr／NaH／THFを含んでなり；「e」はFe／A cOHを含んでなった。図14に示したように、幾つかの置換ニトロアニリンの2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド(7)によるアシル化により、所望の置換N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)ニトロアニリンを得ることができることを確かめた。しかし、4-または5-クロロ-ニトロアニリンの事例では、主な生成物はビス-N-アシル化生成物である40 0および600であることが見出された。所望化合物の製造に適切な条件を特定するために、時間、温度、反応物の当量数および濃度に関わる様々な条件を試験した。残念ながら、所望のモノアシル化生成物である500および700を得る適切な条件は見出せなかった。しかし、幸いにも、モノ-N-アシルニトロアニリン生成物が、NaOHを含むMeOHおよびジオキサンを使う選択的脱アシル化により高収率で得られることが確認された。ほとんどの事例で、N-アシル-ニトロアニリン中間物の5 00および700を2,6-ジフルオロ-α-ブロモトルエンでアルキル化することにより、高収率の所望のN-(2,6-ジフルオロベンジル)生成物を生成した。N-アシル-N-( 2,6-ジフルオロベンジル)ニトロアニリンは、その後、1-および2-置換化合物の開発に用いられたのと同様な条件下で還元環化された。 1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-ブロモ-ニトロアニリド1200の合成は、1-(2 ,6-ジフルオロベンゾイル)ニトロアニリド(11)の臭素化により達成した。4-クロロ誘導体で行われたベンジル化および還元環化により5-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール2100を高収率で得ることが見出された。5-ニトロベンズイミダゾール2900の合成は上に記載した2- (2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールを使用した。2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの硝酸による室温でのモノニトロ化により、5-ニトロベンズイミダゾール2900を単一生成物として得た。その後、２，6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエンによるアルキル化により、レギオ特異的に5-ニトロ-1-{( 2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール3200を得ることを決定した。4,5-ジメチルベンズイミダゾール2700の製造を2,3-ジメチル-6 -ニトロアニリンから出発して実施した。2，6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエンによるベンジル化は、4-メチル基の存在によってレギオ特異的に起こって3000を得ることが観察された。反応機構の理解は本発明の製造および使用に必要ではないが、3-ニトロ-1,2- フェニレンジアミンの2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド(7)によるモノアシル化は単一生成物を生じ、これは、アシル化がより妨害の少ないC-1アミノで起こると仮定して、N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-アミノ-3-ニトロアニリド80 0と推定された。N-1またはN-2アシル化生成物の環化は、所望の2-アリールベンズイミダゾールに導くと考えられるので、詳細なレギオ化学分析は実施しなかった。全ての今までの還元閉環とは対照的に、800の環化は還流酢酸の存在下でのみで達成され、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ニトロベンズイミダゾール2800 を生じた。2800の2，6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエンによるアルキル化により、幾つかの4-置換ベンズイミダゾール誘導体の製造における重要中間物を得た。図15に示されるように、3100の4-ニトロ基の還元を塩化スズ(II)により実施した。この図で、「a」は2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド／ピリジン／THF(1:1 )を含んでなり；「b」はAcOH／還流を含んでなり；「c」は2,6-F₂-BnBr／NaH／T HFを含んでなり；「d」はSnCl2／AcOH／HCIを含んでなり；「e」はAc₂O（無水酢酸）／THFを含んでなり；「f」はH₂CO（ホルムアルデヒド）／NaBH₄（ナトリウムボロハイドライド）／H₂SO₄を含んでなり；そして「g」はNaNO₂（亜硝酸ナトリウム）／HBr（臭化水素）もしくはHClを含んでなった。サンドマイヤー反応（Sandmeyer reaction）（すなわち当業で周知の方法）を経由して、化合物3300を使って4-ブロモベンズイミダゾール3400、および4-クロロベンズイミダゾール3500を製造した。3300の無水酢酸によるモノ-アシル化により4-N-アセトアミド、3600を製造した。3300のホルムアルデヒドおよびナトリウムボロハイドライドによる処理で、ジメチルアミノ化合物3700を得た。 1-および2-置換ベンズイミダゾールによるRT阻害 2-アリール-1-(2,6-ジフルオロベンジル)ベンズイミダゾールのHIV-1 RT阻害活性についての試験は、幾つかの芳香族系がC2位置で許容されることを示した。これらの結果を図５および図７に示す。この図で、IC₅₀（μＭ）の列はWT RT酵素活性を50％（IC₅₀）低減するに必要な薬物の量を示した。図７に示すように、水素(49)、メチル(35)、ヒドロキシメチル(48)、イソプロピル(34)、ホルミル(50)、フェニル(39)、およびビス-2,6-ジフルオロベンジル( 32)化合物による野生型RT（WTRT）を阻害する能力を、10μmolの薬物濃度でのrC -dG鋳型プライマーへのヌクレオチド取込みの阻害率（％）として測定した。C2 がフェニルである化合物39を除く全ての２位の置換体は、HIV-1 RTを測定可能な程度には阻害しなかった。フェニルの2-および6-位を弗素で置換すると、最良の阻害剤である化合物33（IC₅₀=200nM）を生じた。図８に含まれるTIBOおよびTZBについての結果を、TIBOについてのrC:dGに対するIC₅₀を0.06μＭと報じたパウエルら（Pauwelsら，"New Tetrahydroimidazo[4, 5,1-jk][1,4]-Benzodiazepin-2(1H)-One and Thione Derivatives are Potent I nhibitors of Human Immunodeficiency Virus type 1 Replication and are Syn ergistic with 2',3'-Dideoxynucleoside Analogs,"Antimicrob．Agents Chemot her.，38:2863-2870[1994]）およびリボソームRNAについてrC:dGに対するIC₅₀を 0.5μＭと報じたバックハイトら（Buckheitら，"Thiazolobenzimidazole:Biolog ical and Biochemical Anti-retroviral Activity of a New Nonnucleoside Rev erse Transcriptase Inhibitor,"Antiviral Res.，21:247-265[1993]）による報告結果と対照した。本発明を成功裏に実施するためには正確な作用機構の知識は要らないが、弗素が2-フェニル環のサイズを劇的に変えるわけでないので、化合物39から26への観察阻害活性の４倍増加は、多分、2,6-ジフルオロフェニル環とNNRTI結合ポケット周囲の芳香族側鎖残基の間の芳香族相互作用のなんらかの変化を表したと考えられる。ortho-メチルの2-フェニル環への付加のようなあまり保存的でない(les s conservative)変化は、RT阻害の２倍低下をもたらした（例えば36を参照）。R T阻害のこの低下から、他の平面型芳香族系を試験することにした。例えば、2- フェニルを4-ピリジルに変えることは、IC₅₀にほとんど変化をもたらさなかった（例えば39と41を参照）。これらの結果は、幾つかの複素環系がペナルティなしにC2に導入できることを示した。しかし、化合物40（すなわち3-ピリジル化合物）はかなり低い活性を示した。本発明の様々な実施形態を使用するためにも正確な作用機構を理解する必要はないが、3-ピリジル化合物の使用とは対照的に、4- ピリジル系の電子の孤立電子対が使われて好ましくない相互作用をもたらすことは可能である。配向に関わらず、C2の芳香族部分がもっと大きいと（例えばナフチル）、阻害活性の完全な消失をもたらすことが見出され、このことは、NNRTI 結合ポケットが収容できる阻害剤のサイズに限界があることが示された。これらの観察を図５に示す。図６に示されるように、ベンゼンスルホニルおよび2,6-ジフルオロベンゾイル誘導体（45,46,および47）は測定可能なRT阻害活性を示さなかった。フェニル環のピリジン環による置換(48)も同様に低い阻害を導いた（図７を参照）。２および６位の弗素の除去（28もしくは29）または塩素による置き換え（30）も阻害の低下をもたらした。同様に、ベンゼン環へのさらなる弗素の追加（42）によっても、著しく低下した阻害活性を示す化合物が得られた（図６参照）。逆転写酵素に対する4,5-および5,6-二置換および単置換ベンズイミダゾールの試験 WT HIV-1 RTを用いて阻害剤なしでの取込み量に対する、（上に使われたより1 0倍低い濃度の）１μmol薬物濃度でrC-dC鋳型プライマーを使った場合の相対的なヌクレオチド取込みを測定することにより、4,5-および5,6-二置換および単置換ベンズイミダゾールの試験を行った。図16に見られるように,この酵素に基づくアッセイでほとんどのメチル誘導体はRT活性を阻害した。これらの試験で、酵素アッセイはWT RTで実施した。本発明の様々な実施形態を使用するために正確な作用機構を理解する必要はないが、メチル基が４から７位に移動すると、阻害率（％）の変化が認められた。5-および7-メチル誘導体の場合、阻害率（％）は 4-および6-メチル誘導体より著しく低下した。7-メチルについて観察された低下は、7-メチルとN-1ベンジル基の間の立体作用により4-メチルとは異なるコンフォメーションをとることによると考えられる。5-メチル誘導体2400は、 4-メチル誘導体100および6-メチル誘導体2500と同様なコンフォメーションであると推定できるので、5-メチル化合物で定量された阻害率（％）の低下は、誘導効果の差によるものに違いない。4,5-ジメチル基をもつ3000の場合、C-4に単一メチルを持つ100に見出された著しい阻害は、C-5メチルの存在により著しく低下した。 C-5の置換は、どの置換基について試験しても、図17に示すように一貫して低い阻害を導くことが観察された。4-、5-、および6-クロロ化合物を比較すると、 5-クロロ化合物は4-クロロ化合物3500もしくは6-クロロ化合物2300よりほぼ２倍高い活性を示す。4-ブロモ3400を5-ブロモ2100と比較すると、同様な低下がみられた。強い吸引置換基の存在により全体的な阻害は低下したが、この傾向は4-ニトロ3100、および5-ニトロ2900でも明らかであった。これらのデータから、C-4 位の置換をさらに調べることにした。図18にみられるように、合成されたほとんどの4-置換ベンズイミダゾールは、 WT RT酵素を用いるアッセイにおいてRTを阻害できた。HIV-1 WT RT阻害の測定には３つの方法を使った：i)阻害剤の存在なしでの取込み量と比較した、１μmol 薬物濃度でのrC-dG鋳型プライマーへのヌクレオチド取込みの相対的阻害；ii)HI V-1 WT RTによるrC-dG鋳型プライマーへのヌクレオチド取込みの50％を阻害するに必要な薬物濃度（IC₅₀）；およびiii)細胞死滅またはHIV-1 WT RTのウイルス産生の50％低下を起こすために必要な薬物濃度（EC₅₀）。３つのRT阻害の測定による最も強力なHIV-1 WT RTの阻害剤は、4-メトキシル（IC₅₀＝0.0073μＭおよびEC₅₀＝0.0046μＭ）であった。4-メトキシルのIC₅₀は TZBおよびTIBOのIC₅₀より100倍以上強力であり、8-Cl TIBOおよびネビラピンで定量された値と同等であり得る。4-メチル、4-アミノおよび4-N-メチルアセトアミド化合物はすべて同様なIC₅₀値を有するが(それぞれ、IC₅₀＝0.20μＭ、0.28 μＭ、および0.32μＭ）、4-N-メチルアセトアミド化合物は細胞変性細胞死滅アッセイにより定量すると（EC₅₀＝0.02μＭ）、4-メチルまたは4-アミノ化合物より20倍強力である。細胞変性細胞死滅アッセイ最も活性のある4-置換化合物のRT阻害物性の生物学評価を、WTおよび実施例91 に記載したRTにアミノ酸置換をもつHIV-1変異体に感染した培養MT-4細胞について徹底的に定量した（Yangら，"Characteristics of a Group of Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Structural Diversity and Potent A nti-Human Immunodeficiency Virus Activity,"Leukemia 9:S75-S85[1995]を参照）。様々な化合物の交差耐性プロフィルは図８、19および32に見られる。これらの図で、抗ウイルスデータは、細胞死滅もしくはウイルス産生を50％減少するに必要なμＭ単位での薬物量(EC50)として報告されている。図中の様々な被験HI V単離物は、野生型ウイルス（NL4-3）およびRT変異による表記された他株に対応するものである。図に含まれる３種の4xAZT単離物は、AZT薬剤耐性変異体を表す。例えば、4xAZT/L1001単離物は、５種の変異を有し、そのうち４種の変異はAZT への増加耐性を付与し、他の変異はNNRTIに結合するポケット内に局在する。TZB およびnevir.（ネビラピン）は２種の周知のNNRTIであり、比較のためこの実験に含めた。図８に示されるように、4-メチル誘導体33は一貫して、脱メチル類似体26より、様々な被験ウイルス単離物の阻害において３〜４倍、優れていた。33 に対して観察された阻害増加は、ベンズイミダゾール環の置換基がNNRTI結合ポケット残基へのこのクラスの化合物の結合を著しく改善できることを示唆した。図19は、幾つかの4-置換化合物（メトキシル、N-メチルアセトアミド、エチル、クロロ、アミノ、N-アセトアミド、N-メチルアミノ誘導体）ならびにTZBおよびネビラピンに対する細胞変性細胞死滅アッセイからのNNRTI耐性HIV単離物についての交差耐性プロフィルを示す。メトキシル、N-メチルアセトアミド、エチル、クロロ、アミノ、N-アセトアミド、およびN-メチルアミノ誘導体は全て、細胞変性細胞死滅アッセイにおいて、TZBより優れてHIV-1を阻害することが見出された。メトキシルおよびN-メチルアセトアミド誘導体の場合、様々な変異体に対する交差耐性プロフィルは、FDAによりAIDSの治療に現在許可されている唯一の非ヌクレオシド阻害剤であるネビラピンと等しいかそれより優れていた。試験したいろいろな化合物に対して阻害を示さなかった唯一の変異体は、TZBおよびネビラピンも無効であったK103N単離物であった。図32は、複数のNNRTI耐性HIV単離物を阻害する能力に及ぼすN-1位の置換の影響を示す。TIBPに見られる2,6-ジフルオロベンジル基のプレニル側鎖による置換は、V108IおよびY181C変異体に対する阻害活性を低下させることがわかった。図20、21、および22は、本発明の３つの実施形態に対する治療指数を示す。治療指数は薬物の効力と細胞傷害性との差である。4-メチル誘導体である化合物33 の場合、50％の治療指数（TC₅₀）は濃度で１対数（one log）以上高かった。まとめると、メトキシルおよびN-メチルアセトアミド化合物は、このシリーズ最良の全体的生物学プロフィルを有することが見出された。これらの２つの実施形態は、周知の臨床的に関連のあるHIV-1の非ヌクレオシドアミノ酸変種の多くを阻害することが判った。本発明の化合物のさらなる最適化により、他の置換または異なる結合位が生じうることが意図される。本発明はTZBおよびネビラピンのような薬物に対する感受性が失われているHIV変異株（例えば、V106A、Y181C 、およびY188C単離物）に対する活性を保持するので、これらの薬物を越える著しい利点を与える。 TZBと1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-フェニルベンズイミダゾールの形状 AM1レベルでの半実験的量子力学最小化を使って、TZBと1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-フェニルベンズイミダゾール（39）との形状を比較した。図９に示されるように、TZBと39のエネルギー最小化「バタフライ様」形状の間にはかなりの類似性が観察された。TZBについては、「バタフライ様」形状は既にＸ線およびNMR法により確認されている（A.Chimirriら,"Thiazobenzimidazoles as Non-N ucleoside HIV-1 RT Inhibitors,"Abst.II Congresso Congiunto Italiano-Spag nolo di Chimica farmaceutica,"Ferrara，Italy，August 30-September 3，199 5，ML20を参照）。39については、TZBとは対照的に、分子のベンジル側鎖の回転によって１つ以上の「バタフライ様」コンフォメーションをとることができる。 AM1エネルギー最小化分子39のC2フェニルはTZBのチアゾロ環と重複しないが、少なくとも２つのより高いエネルギーの回転異性体がほとんど完全に重複して生じる。RTおよびNNRTI結合ポケットとを有するこの化合物の正確な「バタフライ様」配向を予測するためにはＸ線分析が必要であるが、NNRTIのRTへの結合に支配的な寄与のいくらかはπスタッキングおよび疎水性相互作用に関わる。39 に存在する余分な芳香族環はこれらの相互作用に著しく影響しうる。余分なフェニル環を収容するHIV-1 RTのこの能力から、別の芳香族部分の研究を行うこととした。置換ベンズイミダゾールの純度本発明の活性ベンズイミダゾール化合物は、非常に高純度レベルで作ることができた。図25に示すように、これらの化合物の炭素、水素および窒素分析（CHN 値）は予測値と非常に近かった。当業技術で周知のCHN分析（すなわち、元素分析）は、正確に秤量された化合物のサンプル中の元素量を測定し、それらを元素式から予測した量と突き合わせる。実測値と予測値とが0.3％以内で対応すれば、高い純度レベルであることが示される。実施例以下の実施例は、本発明のある好ましい実施形態および態様を証明しさらに説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。ある特定の実施形態が記載されているが、本発明から逸脱することなしに、好ましい実施形態の多くの変更および変形が可能である。以下に続く実験の開示において、以下の略号を適用する：PBS（リン酸緩衝食塩水）；MTT（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロマイド）；EDTA（エチレンジニトロ四酢酸ニナトリウム塩）；HCl（塩化水素）；Tris（トリフェニルホスフィン）；AlMe₂NH₂（ジメチルアルミニウムアミン）；NaH（水素化ナトリウム）；NaNO₂（亜硝酸ナトリウム）；NaOH（水酸化ナトリウム）；KOH（水酸化カリウム）；KMnO₄（過マンガン酸カリウム）；Na Cl（塩化ナトリウム）；CuCl（塩化銅）；SDS（ドデシル硫酸ナトリウム）；NaH SO₄（重硫酸ナトリウム（硫酸水素ナトリウム））；Na₂S₂O₃（チオ硫酸ナトリウム）；Na₂SO₄（硫酸ナトリウム）；TAE（トリス(Tris)-アセテート-EDTA）；MeO H/CH₂Cl₂ （メタノール／ジクロロメタン）；FeSO₄（硫酸鉄）；CuSO₄（硫酸銅）；MgSO₄ （硫酸マグネシウム）；NaOAc（酢酸ナトリウム）；DMF（ジメチルホルムアミド）；THF（テトラヒドロフラン）；NaHCO₃（重炭酸ナトリウム）；Na₂CO₃（炭酸ナトリウム）；HBr（臭化水素）；H₂SO₄（硫酸）；H₂CO（ホルムアルデヒド）； KBr（臭化カリウム）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；DMSO-d₆（完全重水素化ジメチルスルホキシド）；CHCl₃（クロロホルム）；CDCl₃（重水素化クロロホルム）；CD₂Cl₂（重水素化塩化メチレン）；CD₃OD（重水素化メタノール）；NH₃（アンモニア）；Ph（フェニル；C₆H₅）；Ac（エタノエート基）；AcOH（酢酸）； Et₂O（ジエチルエーテル）；EtOAc（酢酸エチル）；CrO₃（三酸化クロム）；SnC l₂x2H₂O（塩化スズ(II)）；C（炭素）；H（水素）;N（窒素）；CPE（細胞変性効果）；ppm（100万当たりの数）；[α]（比旋光度）；μL（マイクロリットル）；μg（マイクログラム）；mL（ミリリットル）；L（リットル）；mg（ミリグラム）；g（グラム）；hrまたはh（時間）；mM（ミリモル）；M%（モルパーセント）；μM（マイクロモル）；nM（ナノモル）；N（規定）；nm（ナノメートル）； min（分）；mm（ミリメートル）；kg（キログラム）；δ（化学シフト）；ＪまたはJ（結合定数）；s（単一線）；d（二重線）；t（三重線）；q（四重線）；m （多重線）；vs（非常に強い）；s（強い）；m（中間の強さ）；w（弱い）；vw （非常に弱い）；v（可変）；mp（融点）；c（光路長）；NMR（核磁気共鳴）；I R（赤外線スペクトル）；MHz（メガヘルツ）；Hz（ヘルツ）；cm^-1（波数）；eq （当量）；M（モル）；μM（マイクロモル）；N（規定）；mol（モル）；mmol（ミリモル）；μmol（マイクロモル）；nmol（ナノモル）；g（グラム）；mg（ミリグラム）；μg（マイクログラム）；ng（ナノグラム）；1またはL（リットル）；ml（ミリリットル）；μl（マイクロリットル）；cm（センチメートル）；m m（ミリメートル）；μm（マイクロメートル）；nm（ナノメートル）；℃（摂氏度）；Ci（キュリー）；mCi（ミリキュリー）；mp（融点）；TZB（1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H,3H-チアゾロ[3,4-a]ベンズイミダゾール）；RT（逆転写酵素）；WT（野生型）；AZT（3'-アジド-3'-デオキシチミジン）；NNRT（非ヌクレオシド逆転写酵素）；NNRTI（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）；BSA（ウシ血清アルブミン）；Et（エチル）；CHAPS（3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパン-スルホネート）；ddC（2',3'-ジデオキシシチジン）；TIBO（4,5,6,7-テトラヒドロ-5-メチルイミダゾ[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン）；THF（テトラヒドロフラン）t-（ターシャリー）；t-BDMSCl（t-ブチルジメチルシリルクロリド）；TBDMS（t-ブチルジメチルシリル）；IC₅₀（阻害濃度、50%）；EC₅₀（中央有効量）；Varian(Varian Analytical Instruments,San Fernand，CA);Sigma(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO);およびAldrich(Aldrich Chemical Company,Inc.,Mi lwaukee,WI)。特に指示しない限り、すべての化学品および試薬は、市販の入手可能な供給元、例えばSigmaおよびAldrichから入手した。分析が元素記号で示されるところでは、観察された結果は、理論値の0.4％以内であった。融点は、当業界で公知の方法によって、供給され軸矯正された(stem-corrected)温度計および読み取りを用いた電熱装置で測定した。NMRスペクトルは、内部標準としてMe₄Siを用いて、 Varian200または300MHzスペクトロメータにて記録した。Merckシリカゲル(70〜2 30メッシュおよび230〜400メッシュ)を、それぞれ重力およびフラッシュクロマトグラフィーのために使用した。NMRの割当てで使用したプライム記号は、図３に示した構造におけるR'およびR"によって定義される。実施例１ 2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、4N HCl（40mL）中で、o-フェニレンジアミン(1)（1.3ｇ、12 mmol）および85％グリコール酸（2.74ｇ、36mmol、300M%）を還流下で4時間撹拌することによって、2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(2)を製造した。室温に冷却後、pHをNaOHを用いて７に調整した。得られた結晶をろ過し、水洗し、そして減圧乾燥した（0.71ｇ、4.8mmol、40％収率）。実施例２ 2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、4N HCl（80mL）中で、2,3-ジアミノトルエン(3)（2.65ｇ、2 1.7mmol）および85％グリコール酸（8.20ｇ、107.8mmol、500M%）を還流下で２時間撹拌することによって、2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール（4）を製造した。室温に冷却後、pHをNaOHを用いて７に調整した。得られた褐色の沈殿物をろ過し、水洗し、そして減圧乾燥した（2.97ｇ、18.3mmol、84％収率）。実施例３ 2-（t-ブチルジメチルシリルオキシメチル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、ピリジン（30mL）中に2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(4)（1.50ｇ、9.24mmol）を溶かすことによって、2-（t-ブチルジメチルシリルオキシメチル）-4-メチルベンズイミダゾール(5)を製造した。この混合物に、t-BDMSCl（2.35g、15.6mmol、170M%）を加えた。室温で４時間後、反応物を、濃縮乾固した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、4%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサンから再結晶させて、白色粉末とした（2.15ｇ、7.78mmol、84％収率）。実施例４ 2-イソプロピル-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、2,3-ジアミノトルエン(3)（1.00g、8.19mmol）およびイソ酪酸（4.0mL、43.1mmol、525M%）を、4N HCl（90mL）に溶かすことによって、2- イソプロピル-4-メチルベンズイミダゾール(6)を製造した。還流２時間後、反応物を氷浴で冷却し、NaOHを用いてpHを７に調整した。得られた沈殿物をろ過し、水洗した。実施例５ N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、「方法A」を用いてN-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-ニトロアニリド(10)を製造した。まず、2-ニトロアニリン(8)（1.1ｇ、8.0mmol）をTHF （10mL）およびピリジン（2mL）に溶かした。次に、THF（15mL）に溶かした2,6- ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（1.11mL、8.8mmol、110M%）を、第１の混合物に加えた。室温で５時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、NaHSO₄（5％溶液）、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、融点139℃を有する、淡黄色の結晶(1.7 ｇ、6.1mmol、76％)を生成した。実施例６ N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aを用いてN-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メチル-6- ニトロアニリド(11)を製造した。2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（2.25ｇ、14.8 mmol）および2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（1.9mL、15mmol、100M%）を混合し、１晩撹拌した。この溶液を、重力クロマトグラフィーによって精製し、CH₂Cl₂／ヘキサン／ジエチルエーテル（380-120-10）で溶出した。生成物は、 2.36ｇ（8.1mmol、55％収率）の淡黄色の結晶であった。実施例７ N-イソニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aを用いてN-イソニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリド(12)を製造した。2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（1.52ｇ、10.0mmol）およびイソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（2.95ｇ、19.7mmol、200M%）を共に４時間撹拌した。第２の添加量のイソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（ 1.05ｇ、5.90mmol、60M%）を添加し、この溶液を１晩撹拌した。この調製物を、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、1.61ｇ（6.26mmol、53%収率）の白色粉末を製造した。実施例８ N-(2-メチルベンゾイル)-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにより、2-ニトロアニリン(8)（1.28ｇ、9.3mmol）およびo-トルオイルクロリド（1.52mL、11.6mmol、125M%）を混合することによって、N-(2-メチルベンゾイル)-2-ニトロアニリド(13)を製造し、次いでエーテル／ヘキサン(1:1)で再結晶して、N-(2-メチルベンゾイル)-2-ニトロアニリドの黄色の結晶2.2ｇ（8.6mmol、92％収率）を生成した。実施例９ N-(1-ナフトイル)-2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにより、2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（1.52g、10.0 mmol）および1-ナフトイルクロリド（2.00mL、13.3mmol、130M%）を混合することによって、N-(1-ナフトイル)-2-メチル-6-ニトロアニリド(14)を製造した。室温で１時間撹拌した後、第２の容量(second volume)の1-ナフトイルクロリド（1 .0mL、6.65mmol、66M%）を添加した。この混合物を６時間撹拌し、酢酸エチルで再結晶して、2.79ｇ（9.11mmol、91%収率）の白色粉末を生成した。実施例10 N-(2-ナフトイル)-2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにしたがって、2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（1.52 ｇ、10.0mmol）および2-ナフトイルクロリド（2.00mL、13.3mmol、130M%）を混合することによって、N-(2-ナフトイル)-2-メチル-6-ニトロアニリド(15)を製造した。１時間撹拌した後、第２の体積の2-ナフトイルクロリド（1.0mL、6.65mmo l、66M%）を添加した。混合物を６時間撹拌し、酢酸エチルで再結晶して、2.29 ｇ（7.48mmol、75%収率）の白色粉末を生成した。実施例11 N-ニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにより、2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（1.52ｇ、10. 0mmol）およびニコチノイルクロリドヒドロクロリド（2.67ｇ、15.0mmol、150M% ）を混合することによって、N-ニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリド(16)を製造した。１晩撹拌し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、1 .41ｇ（5.49mmol、55％収率）の白色粉末を生成した。実施例12 2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール(18)を製造した。まず、2-メチル-6-ニトロアニリン(9)（9.31ｇ、31.9mmol ）を氷酢酸（100mL）に溶解した。次に、鉄粉(17)（4.95ｇ）を加えた。還流30 分間の後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルで溶出し、そしてNaHCO₃で洗浄した。水性層を酢酸エチルでまた抽出し、合わせた有機溶液をNaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮した。生成物を、酢酸エチルから再結晶した(6.24ｇ、27.1mmol、85％収率の白色粉末)。実施例13 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(19)を製造した。N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メチル-6-ニトロアニリド(11)（1.35ｇ、4.62mmol）および鉄粉(17)（1.3ｇ）を、方法Bについて記載されているようにして混合した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3/1)からの再結晶後、融点148℃の無色結晶1.1ｇ（4.48mmol、97％）が生成された。実施例14 2-(2-メチルフェニル)ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(2-メチルフェニル)ベンズイミダゾール(20 )を製造した。N-(2-メチルベンゾイル)-2-ニトロアニリド(13)（1.9ｇ、7.4mmol ）および鉄粉(17)（1.2ｇ）を混合した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3/1)からの再結晶後、融点215℃の無色結晶1.2ｇ（5.76mmol、78％）が生成された。実施例15 2-(1-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(1-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾール (21)を製造した。化合物14として示した1-ナフチル誘導体(2.60ｇ、11.7mmol)および鉄粉(17)（2.00ｇ）からの生成物を、4%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、1.63ｇ（6.31mmol、54％収率）の白色粉末を得た。実施例16 2-(2-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(2-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾール (22)を製造した。化合物(15)として示した化合物（2.25ｇ、7.34mmol）および鉄粉(17)（1.60ｇ）から、4%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製、およびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶の後、1 .00ｇ（3.88mmol、53％収率）の白色粉末が生成された。実施例17 2-(3-ピリジル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(3-ピリジル)-4-メチルベンズイミダゾール (23)を製造した。N-ニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリド(16)（1.00ｇ、3. 89mmol）および鉄粉(17)（0.75ｇ）を30分間混合した。次に、さらなる鉄粉（0. 75ｇ）を加え、方法Bについて記載されているようにして混合物を製造した。酢酸エチルからの再結晶により、0.72ｇ（3.44mmol、88％収率）の白色粉末が生成された。実施例18 2-(4-ピリジル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Bを用いて2-(4-ピリジル)-4-メチルベンズイミダゾール(24)を製造した。N-イソニコチノイル-2-メチル-6-ニトロアニリド(12)（1.02 ｇ、3.97mmol）および鉄粉(17)（1.10ｇ）を、方法Bについて記載されているようにして混合した。酢酸エチルからの再結晶により、0.70ｇ（3.34mmol、84％収率）の白色粉末が生成された。実施例19 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンズイミダゾール(26)を製造した。ベンズイミダゾール化合物 18(2.00ｇ、8.70mmol)および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)(2.85ｇ、 160M%)をTHF(20mL)に溶解した。この混合物に、NaH(0.75g、215M%)を加えた。２時間混合後、反応物をMeOHで冷却し(quenched)、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し(N a₂SO₄)、ろ過し、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン(1:1)から再結晶した(2.62ｇ、0.35mmol、85％収率の白色粉末)。融点145℃。実施例20 1-ベンジル-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて1-ベンジル-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンズイミダゾール(28)を製造した。ベンズイミダゾール化合物18（100mg、0.43m mol）およびベンジルブロマイド(27)（66.4ml、0.56mmol）を、方法Cについて示されているようにして混合した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶の後、融点124℃の無色結晶77mg（0.24mmol、56％）が生成された。実施例21 1-ベンジル-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、12-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(19)（88mg、0.33mmol）およびベンジルブロマイド(27)（ 51ml、0.43mmol）を用いて、1-ベンジル-2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-メチルベンズイミダゾール(29)を製造し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶の後、融点112〜117℃の無色結晶67mg（0.20mmol、61％）が生成された。実施例22 1-(2,6-ジクロロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて、1-(2,6-ジクロロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(30)を製造した。この実施例では、 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(19)（0.50g、2.05mm ol）および2,6-ジクロロ-α-ブロモ-トルエン（0.74ｇ、3.08mmol、150M%）を、方法Cを用いて２時間処理し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、4%MeOH/ CH₂Cl₂で溶出させ、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、白色粉末0.70ｇ（1.74mmol、l5％収率）が生成された。融点202〜203℃。実施例23 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(31)を製造した。この実施例では、2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-4-メチルベンズイミダゾール(5)(3.25g、11.76mmol)および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)(3 .65g、150M%)を、方法Cにしたがって４時間処理し、酢酸エチル：ヘキサン(1:4) を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4.41ｇ（10.96mmol、9 3％収率）の白色粉末が生成された。実施例24 1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル)ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル)ベンズイミダゾール(32)を製造した。この実施例では、2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(2)（92mg、0.62mmol）および2,6 -ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)（334mg、1.61mmol、260M%）を、方法Cにしたがって処理した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点109℃の無色結晶66mg（0.165mmol、27％）が生成された。実施例25 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-メチルベンズイミダゾール(33)を製造した。化合物2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(19)（400mg、1.63mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)（1.87mmol、388mg）を、方法Cにしたがって処理した。１晩撹拌し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点182〜186℃の白色粉末453mg（1.22mmol、75％収率）が生成された。実施例26 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-イソプロピル-4-メチルベンズイミダゾール(6)（0.20g、1.15mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25) （0.36g、1.74mmol、150M%）を用いて、５時間撹拌して、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-4-メチルベンズイミダゾール(34)を製造し、記載されたようにして、4%MeOH/CH₂Cl₂で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、融点151〜153℃の白色粉末0.20g（0.67mmol、58％収率）を生成した。実施例27 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-メチルベンズイミダゾール（204mg、 1.54mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)(351mg、1.70mmol)を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-メチルベンズイミダゾール(35)を製造した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点99℃の無色結晶290mg（1.12mmol、73％収率）が生成された。実施例28 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-メチルフェニル）- ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-(2-メチルフェニル)ベンズイミダゾール(20)（0.10g、0.48mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)（ 0.15g、0.73mmol、150M%）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-メチルフェニル）ベンズイミダゾール(36)を製造した。2％MeOH/CH₂Cl₂を用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン (3:1)で再結晶して、融点139℃の無色結晶109mg（0.33mmol、68％）が生成された。実施例29 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（1-ナフチル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-(1-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾール(21)（0.30g、1.16mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25) （0.54g、2.60mmol、225M%）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（1-ナフチル）-4-メチルベンズイミダゾール(37)を製造した。１晩撹拌し、酢酸エチル／ヘキサン(1:4)で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点121〜12:3℃の白色粉末0.32g（0.83mmol、72％収率）が生成された。実施例30 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-ナフチル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-(2-ナフチル)-4-メチルベンズイミダゾール(22)（0.30g、1.16mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25) （0.36g、1.74mmol、150M%）を用い、２時間撹拌後に2,6-ジフルオロ-α-ブロモ -トルエン（0.18g、0.87mmol、75M%）の第２の添加を行って、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-ナフチル）-4-メチルベンズイミダゾール(38)を製造した。この混合物を１晩撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン(1:4)で溶出させ、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、融点175〜176℃の白色粉末0.35g（0.91mmol、78％収率）を生成した。実施例31 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-フェニルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-フェニルベンズイミダゾール（300mg 、1.54mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(25)（1.70mmol、110M% ）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-フェニルベンズイミダゾール(39) を製造した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、融点163℃の無色結晶300mg（0.94mmol、63％収率）を生成した。実施例32 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（3-ピリジル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-（3-ピリジル）-4-メチルベンズイミダゾール(23)（0.30g、1.43mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(2 5)（0.49g、2.37mmol、165M%）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（3- ピリジル）-4-メチルベンズイミダゾール(40)を製造した。１晩撹拌し、4%MeOH/ CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点186〜188℃の白色粉末0.34g（1.02 mmol、71％収率）が生成された。実施例33 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（4-ピリジル）- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-（4-ピリジル）-4-メチルベンズイミダゾール(24)（0.30g、1.43mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(2 5)（0.45g、2.17mmol、150M%）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（4- ピリジル）-4-メチルベンズイミダゾール(41)を製造した。１晩撹拌し、4%MeOH/ CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点171〜172℃の白色粉末0.29g（0.86 mmol、60％収率）が生成された。実施例34 1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-メチルベンズイミダゾール(19)（0.31g、1.27mmol）および2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-α-ブロモ-トルエン（0.30mL、1.99mmol、155M%）を用いて、1-(2,3,4,5,6- ペンタフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-メチルベンズイミダゾール(42)を製造した。４時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、4%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させ、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、融点155〜156℃の白色粉末0.33g（0.77mmol、61％収率）が生成された。実施例35 1-（3-ピリジルメチル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cにしたがって、2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-メチルベンズイミダゾール(19)（0.21g、0.86mmol）およびα-ブロモ-メチルピリジン（0.22g、1.28mmol、150M%）を用いて、1-（3-ピリジルメチル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(43)を製造した。１時間の混合後、酢酸エチル／ヘキサン(1:1)から酢酸エチル(100%)へ増加させて溶出させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製、およびジエチルエーテル／ヘキサン(3 :1)からの再結晶の後、融点131〜132℃の白色粉末0.24g（0.73mmol、85％収率）が生成された。実施例36 1-(3,3-ジメチルアリル)-2-(シクロプロピル)- 4-メトキシルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Cを用いて、1-(3,3-ジメチルアリル)-2-(シクロプロピル)-4-メトキシルベンズイミダゾールを製造した。アセトン(20mL)に溶かした2- アミノ-3-ニトロフェノール(5001)(2.00g、12.98mmol)に、K₂CO₃(2.15g)およびヨウ化メチル(1.00mL)を加えた。１晩撹拌した後、反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、NaHSO₄(10%溶液)およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（N a₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。(1:4)酢酸エチル／ヘキサンで溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより、2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002)の精製された白色結晶が得られた(1.79g、10.65mmol、82％収率)。 THF:ピリジン(1:1)(100mL)に溶解した2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002)( 4.15g、24.7mmol)に、シクロプロパンカルボニルクロリド（2.7mL、29.8mmol、1 20M%）を加えた。室温で４時間撹拌後、反応物を濃縮乾固し、残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、NaHSO₄(10％溶液)、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。シクロプロパンカルボン酸（2- メトキシル-6-ニトロ-フェニル）-アミド(5013)を、メタノールから再結晶させた(4.90g、20.8mmol、84％収率の白色結晶)。シクロプロパンカルボン酸（2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-アミド(5013)(7 .80g、33.1mmol)および鉄粉（7.60g）を酢酸（200mL）中で、還流にて25分間懸濁させた。反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、NaHCO₃(飽和水溶液)および NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮し、そして2%Me OH/CH₂Cl₂を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、2-(シクロプロピル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5014)の白色結晶を生成させた(4.90g、26.1mmol、79％収率)。化合物2-(シクロプロピル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5014)(1.00g、5 .32mmol)および3,3-ジメチルアリルブロマイド（0.70mL、6.07mmol、115M%）から、2%MeOH/CH₂Cl₂を用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶の後、1.08gの白色結晶が得られた(4 .21mmol、80％収率)。融点41〜42℃。実施例37 1-ベンゼンスルホニル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって、1-ベンゼンスルホニル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール(45)を製造した。THF（5mL）に溶かしたベンズイミダゾール化合物18(0.31g、1.34mmol)をNaH(0.10g、190M%)に加えた。５分後、ベンゼンスルホニルクロリド(44)（0.25mL、0.35g、2.00mmol、150M%）を加えた。２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO₃(飽和水溶液)および NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成胸を、2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、融点104〜106℃の白色粉末を生成した(0.41g、1.10mmol、83％収率)。実施例38 1-ベンゼンスルホニル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(19)（0.20g、0.82mmol）およびベンゼンスルホニルクロリド(44)(0.20mL、0.28ｇ、1.58mmol、190M%)を用いて、1-ベンゼンスルホニル-2- (2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(46)を製造し、2%MeOH/ CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、融点134〜135℃の白色粉末0.24gを生成した(0.02mmol、76％収率)。実施例39 1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- ベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって、ピリジン（0.5mL）およびクロロホルム（1.2mL）に溶かしたベンズイミダゾール化合物18(30mg、0.13mmol)を用いて、1 -(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンズイミダゾール(47)を製造した。この混合物に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（20 μl、0.16mmol、120M%）を加え、混合物を室温で５時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、NaHSO₄(2％溶液)で洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。固体を、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、融点145℃ の無色結晶19mg（40％収率）を生成した。実施例40 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシメチル- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって、THF（20mL）に溶かした1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(31)（1.82g、4.52mmol）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2- ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(48)を製造した。次に、テトラブチルアンモニウムフロリド（1.45g、4.60mmol、100M%）を加えた。室温で30分後、反応物を濃縮乾固させた。残渣を水に懸濁させ、ろ過し、水洗して、1.28g （4.44mmol、98％収率）の白色粉末を生成した。実施例41 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって、1.5MのH₂SO₄（40mL）に溶解した1-(2,6 -ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(48)（ 1.82g、4.52mmol）を用いて、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-メチルベンズイミダゾール(49)を製造した。次に、KMnO₄(1.50g、9.49mmol、160M%)を加えた。室温で１時間後、反応混合物をろ過し、水洗した。茶色の固体を集め、アセトン／メタノール中に懸濁させ、ろ過した。ろ液を集め、10％MeOH/CH₂Cl₂から50％MeO H/CH₂Cl₂へと増加させて溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.42g（4.70mmol、80％収率）の白色粉末を生成した。実施例42 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ホルミル- 4-メチルベンズイミダゾールの製造この実施例では、方法Dにしたがって1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ホルミル -4-メチルベンズイミダゾール(50)を製造した。CH₂Cl₂（50mL）に溶解したピリジン（3.4mL）をCrO₃(2.20g)に加えた。15分後、DMFに溶かした1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシメチル-4-メチルベンズイミダゾール(48)を混合物に加え、撹拌した。20分後、有機溶液を、タール質の黒色堆積物から、デカンテーションで分けた。有機溶液を、5%NaOH、5%HCl、NaHCO₃、およびNaClで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2- ホルミル-4-メチルベンズイミダゾール(50)0.55g（1.92mmol、44％収率）および 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-4-メチルベンズイミダゾール(49)0.17ｇ（0.66mmo l、15％収率）が得られた。実施例43 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-シアノベンズイミダゾール(4007)の製造実施例43〜48は、図24の一般構造を有する1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2 ,6-ジフルオロフェニル）ベンズイミダゾール組成物を提供する。この実施例では、メチル N,N-ビス(2,6-ジフルオロベンゾイル)-6-ニトロ-2- アニリドカルボキシレート(4002)から、５段階で、1-(2,6-ジフルオロベンジル) -2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-シアノベンズイミダゾール(4007)を製造した。THF：ピリジン(1:1)（300mL）に溶かしたメチル 2-アミノ-6-ニトロベンゾエート(4001)（12.75g、65.0mmol）に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド（18.0 mL、142.7mmol、220M%）を添加した。７時間経過時での2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドの２度目の添加（8.0mL、64mmol、100M%）および室温での１晩の撹拌の後、反応物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ろ過した。次に、ろ液を沸騰メタノールに懸濁させ、ろ過して、メチル N,N-ビス(2,6-ジフルオロベンゾイル) -6-ニトロ-2-アニリドカルボキシレート(4002)（28.26g、59.3mmol、91％収率）を回収した。ピリジン（300mL）に懸濁させたメチル N,N-ビス(2,6-ジフルオロベンゾイル )-6-ニトロ-2-アニリドカルボキシレート(4002)（28.20g、59.2mmol）に、ヒドラジン（3.0mL、61.7mmol、105M%）を添加した。室温で６時間後、反応物を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させ、MeOHから再結晶させて、メチル N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-6-ニトロ-2-アニリドカルボキシレート(4 003)（18.31g、54.5mmol、92％収率）を回収した。メチル N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-6-ニトロ-2-アニリドカルボキシレート(4003)（19.33g、57.5mmol）および鉄粉（19.3ｇ）から、１時間後に、MeOHからの再結晶の後、メチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2- カルボキシレート(4004)の白色固体が得られた(14.67g、50.9mmol、89％収率)。メチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(4004)(16.15g、56.0mmol)および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(14.67g 、70.86mmol、125M%)から、2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテルからの再結晶後に、メチル 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(4005)の白色結晶が得られた(17.63g、42.55mmol、76％収率、融点185〜186℃ )。メタノール（20mL）に溶かしたメチル 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(4005)（1.02g、2 .46mmol）に、水酸化バリウム（1.20g）を加えた。２時間後、酢酸を加え、反応物を濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、8%Me OH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶により精製して、融点179〜180℃を有する1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(4006)の白色結晶を得た(0.71g、1.77mmol、72％収率)。キシレン（50mL）に懸濁させたメチル 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(4006)（2.00g、4 .83mmol）に、新たに調製したAlMe₂NH₂の1.0M溶液（7mL、7.00mmol、145M%）を加えた。45分間還流後、反応物を濃縮し、次いでCH₂Cl₂に再溶解させた。有機溶液をNaHSO₄（10％溶液）(ゆっくりと加えた！)、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNa Cl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、 1%メタノール/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテルからの再結晶により精製して、融点153〜155℃を有する1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-シアノベンズイミダゾール（4 007)の白色結晶を製造した(1.50g、3.93mmol、81％収率)。実施例44 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-（プロパン-2-オール）ベンズイミダゾール(4015)の製造 THF（20mL）に溶かしたメチル 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズイミダゾール-2-カルボキシレート(1.00g、2.41mmol)に、3 Mの臭素化メチルマグネシウム（3.00mL、9.00mmol）を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl （飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、2% MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶により精製して、白色結晶0.95ｇ（2.29mmol、9 5％収率）を得た。融点149〜150℃。実施例45 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-（イソプロペニル）ベンズイミダゾール(4016)の製造室温の濃H₂SO₄（1.00mL）に、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(プロパン-2-オール)ベンズイミダゾール(4015)(0.45g、1.09mmo l)を加えた。15分後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、1%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶により精製して、融点156 〜158℃を有する白色結晶0.11ｇ（0.28mmol、30％収率）を製造した。実施例46 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メトキシルベンズイミダゾール(5006)の製造この実施例では、2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002)から、４段階で、1-( 2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5006)を製造した。アセトン（20mL）に溶かした2-アミノ-3-ニトロフェノール(5001)（2.00ｇ、12.98mmol）に、K₂CO₃（2.15ｇ）およびヨウ化メチル（1.00mL）を加えた。１晩撹拌した後、反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、NaHSO₄（10％溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂S O₄）し、ろ過し、濃縮した。(1:4)酢酸エチル／ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより、2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002)の精製白色結晶が得られた(1.79g、10.65mmol、82％収率)。 THF:ピリジン(1:1)(300mL)に溶かした2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002) （13.75g、81.8mmol）に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(4)（22.0mL、174 .4mmol、215M%）を加えた。室温で１晩撹拌後、反応物を濃縮乾固し、残渣をCH₂ Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、メタノールから再結晶させて、N,N-ビス-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メトキシル-6-ニトロアニリド(5003 )の白色結晶を得た(33.7g、75.2mmol、92％収率)。ピリジン（500mL）に溶かしたN,N-ビス-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メトキシル-6-ニトロアニリド(5003)（33.7g、75.2mmol）にヒドラジン（4.50mL、92 .6mmol、120M%）を添加した。室温で１晩撹拌後、反応物を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂ に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させ、メタノールから再結晶させて、N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メトキシル-6-ニトロアニリド(5004)の白色固体を回収した(22.39g、72.6mmol、96％収率)。 N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-メトキシル-6-ニトロアニリド(5004)(2.20g 、7.15mmol)および鉄粉（2.20ｇ）から、１時間後に、2%MeOH/CH₂Cl₂でのフラッシュクロマトグラフィーの後、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5005)の白色結晶が得られた(1.68g、6.18mmol、86％収率)。 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5005)(1.25g 、4.80mmol)および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（1.30g、6.28mmol、130 M%）から、2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後に、融点154〜155℃を有する1-( 2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5006)の白色結晶が得られた(1.68g、4.35mmol、91％収率)。実施例47 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-エチルベンズイミダゾール(4011)の製造この実施例では、N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-6-ニトロアニリド (4009)から、２段階で、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾール(4011)を製造した。2-エチル-6-ニトロアニリン(4008)(3.10ｇ、18.65mmol)および2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド（3.50 mL、27.83mmol、150M%）から、室温での１晩の撹拌、2%MeOH/CH₂Cl₂でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン(1:4)からの再結晶の後、N -(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-6-ニトロアニリドを得た(2.34ｇ、7.64 mmol、41％収率)。 N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-6-ニトロアニリド(4009)（2.00ｇ、 6.53mmol）および鉄粉（2.00g）から、室温で0.5時間、2%MeOH/CH₂Cl₂でのフラッシュクロマトグラフィーおよびCH₂Cl₂からの再結晶の後、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾール(4010)の白色結晶を得た(1.65g、6.39mm ol、98％収率)。 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾール(4010)(0.70g、2.7 1mmol)および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン(0.72g、3.48mmol、130M%)から、2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後に、融点165〜166℃を有する1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチルベンズイミダゾール( 4011)の白色結晶が得られた(0.79g、2.06mmol、76％収率)。実施例48 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-（N-メチルアミノ）ベンズイミダゾール(4006)の製造まず、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-（N-メチルアセトアミド）ベンズイミダゾール(4005)を製造した。THF（30mL）に溶かした、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-（N-アセトアミド）ベンズイミダゾール（2.44g、5.90mmol）およびヨウ化メチル（0.60mL、9 .69mmol）に、過剰のNaHを加えた。１晩撹拌後、溶液を濃縮乾固し、CH₂Cl₂で希釈し、水、NaHSO₄(10％溶液)およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、脱水(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮し、CH₂Cl₂中2％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-（N-メチルアセトアミド）ベンズイミダゾールを得た(0.89g、2.08mmol 、63％収率、および1.07ｇの回収した出発物質)。融点155〜156℃。水（9.0mL）に懸濁させた1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(N-メチルアセトアミド)ベンズイミダゾール(4005)（0.50ｇ、1.17mm ol）に、HCl（1.0mL）を加えた。３時間還流後、溶液を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO₃(飽和水溶液)およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、脱水(Na₂SO₄) し、ろ過し、濃縮し、CH₂Cl₂中2％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(N-メチルアミノ）ベンズイミダゾール(4006)（0.35ｇ、78％収率）を得た。融点194〜195℃。実施例49 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（シクロプロピル）- 4-メトキシルベンズイミダゾール(5016)の製造実施例49〜50は、図13の一般構造を有する1-(2,6-ジフルオロベンジル)-ベンズイミダゾール組成物を提供する。この実施例では、シクロプロパンカルボン酸（2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル）-アミド(5013)から、２段階で、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（シクロプロピル）-4-メトキシルベンズイミダゾール(5016)を製造した。THF：ピリジン(1:1 )(100mL)に溶かした2-メトキシル-6-ニトロアニリン(5002)(4.15g、24.7mmol)に、シクロプロパンカルボニルクロリド（2.7mL、29.8mmol、120M%）を加えた。室温で４時間撹拌後、反応物を濃縮乾固し、残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHSO₄(1 0％溶液)、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂ SO₄）し、ろ過し、濃縮した。シクロプロパンカルボン酸（2-メトキシル-6-ニトロ-フェニル）-アミド(5013)を、メタノールから再結晶した(4.90ｇ、20.8mmo l、84％収率の白色結晶)。シクロプロパンカルボン酸（2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル）-アミド(5013) （7.80g、33.1mmol）および鉄粉（7.60ｇ）を酢酸（200mL）に懸濁させ、25分間還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮し、2%MeOH /CH₂Cl₂でのフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン( 3:1)からの再結晶により精製して、2-（シクロプロピル）-4-メトキシルベンズイミダゾール(5014)の白色結晶を回収した(4.90ｇ、26.1mmol、79％収率)。 2-（シクロプロピル）-4-メトキシルベンズイミダゾール(5014)（1.00g、5.32 mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（1.30g、6.28mmol、130M%）から、2%メタノール／CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後に、融点136〜139℃を有する1 -(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（シクロプロピル）-4-メトキシルベンズイミダゾール(5016)の白色結晶が得られた(1.54g、4.90mmol、92％収率)。実施例50 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-フルオロ-6-メトキシルフェニル）- 4-ニトロベンズイミダゾール(5008)の製造 THF（20mL）に溶かした、2-（2-フルオロ-6-メトキシルフェニル）-4-ニトロベンズイミダゾール（2.00g、8mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（2.02g、9.76mmol、130M%）に、NaH（0.84g、21mmol、290M%）を加えた。８時間後、反応物をメタノールでクエンチングし、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、水およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン(1:1)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(2.33ｇ、5.64mmol、78％)。融点189〜192℃。実施例51 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-フルオロ-6-メトキシルフェニル）- 4-アミノベンズイミダゾール(5009)の製造酢酸（20ｍＬ）に溶かした1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-（2-フルオロ-6-メトキシルフェニル）-4-ニトロベンズイミダゾール(5008)（2.00g、4.98mmol）に、濃HCl（8ｍＬ）に溶かしたSnCl₂x2H₂O（9.02ｇ）を加えた。室温で30分間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をCH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNa Cl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させ、メタノールから再結晶させて、3.26ｇの白色結晶を得た(8.78mmol、70％収率)。融点200〜2 02℃。実施例52 1-ベンジル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メトキシルベンズイミダゾール(5007)の製造実施例52〜57は、図12の一般構造を有する2-(2,6-ジフルオロベンジル)-ベンズイミダゾール組成物を提供する。 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5005)(2.02g 、7.77mmol)およびベンジルブロマイド(1.20ｍＬ、10.1mmol、130M%)から、2%Me OH／CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後に、融点139〜141℃を有する白色結晶2.47ｇが得られた(7.05mmol、90％収率)。実施例53 1-（エチルベンジル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メトキシルベンズイミダゾール(5008)の製造 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5005)(0.10g 、0.38mmol)および（1-ブロモエチル）ベンゼン（0.28ｍＬ）から、2%MeOH／CH₂ Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後に、白色結晶0.12ｇが得られた(0.33mmol、86％収率) 。融点139〜141℃。実施例54 1-（3,3-ジメチルアリル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メトキシルベンズイミダゾール(5009)の製造 THF（3mL）に溶かした、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メトキシルベンズイミダゾール(5005)（0.28g、1.08mmol）および3,3-ジメチルアリルブロマイド（0 .20ｍＬ、0.26mmol、160M%）に、NaH(鉱物油中の60％分散物)（0.15ｇ、3.75mmo l、350M%）を加えた。４時間後、反応物をMeOHでクエンチングし、濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、水およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（ Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、2%MeOH／CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶した(0.30ｇ、0.91m mol、84％収率の白色粉末)。融点101〜103℃。実施例55 1-（3,3-ジメチルアリル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-メチルベンズイミダゾール(6003)の製造 THF（10mL）に溶かした、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルベンズイミダゾール(6002)（0.50g、2.05mmol）および3,3-メチルアリルブロマイド（0.50mL 、4.34mmol、210M%）に、NaH（鉱物油中の60％分散物）(0.17ｇ、4.25mmol、200 M%)を加えた。４時間後、反応物をMeOHでクエンチングし、濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、水およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、脱水(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮した。生成物を、2%MeOH／CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶した(0.40ｇ、1.28mmol、63％収率の白色粉末)。融点78〜79℃。実施例56 1-（3,3-ジメチルアリル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-ニトロベンズイミダゾール(4013)の製造 THF（25mL）に溶かした、2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ニトロベンズイミダゾール(4012)（2.50g、9.08mmol）および3,3-ジメチルアリルブロマイド（2.00 ｍＬ、17.35mmol、190M%）に、NaH（鉱物油中の60％分散物）(0.70ｇ、17.51mmo l、190M%)を加えた。室温で１晩撹拌後、反応物をMeOHでクェンチングし、濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、水およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン(1:1 )で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶した(2.88ｇ、8.39mmol、92％収率の白色粉末)。融点130〜132℃。実施例57 1-（3,3-ジメチルアリル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)- 4-アミノベンズイミダゾール(4014)の製造氷酢酸（20mL）に溶かした1-（3,3-ジメチルアリル）-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ニトロベンズイミダゾール(4013)（2.00g、5.83mmol）に、鉄粉（8.89 ｇ）を加えた。30分間還流後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、NaHC O₃で洗浄した。水性層をまた酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液をNaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、4%MeOH／CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶した(1.73ｇ、5.52mmol、95％収率の白色粉末)。融点107〜108℃。実施例58 N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）- 4-クロロ-2-ニトロアニリドの製造実施例58〜89は、4-置換されたベンズイミダゾールの合成を記載する。この実施例では、N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-クロロ-2-ニトロアニリド(400)を製造した。まず、4-クロロ-2-ニトロアニリン(1.05g、6.08mm ol)をTHF：ピリジン(1:1)（20mL）に溶かし、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)を加えた(1.9mL、15.1mmol、250M%)。６時間混合後、第２の量の(7)（0.6m L、4.77mmol、78M%）を加えた。室温で１晩撹拌後、反応物を濃縮乾固した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶を製造した(2.67ｇ、5.90mmol、97％収率)。実施例59 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-クロロ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-クロロ-2-ニトロアニリド(500)を製造した。まず、N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-クロロ- 2-ニトロアニリド(400)（1.00g、4.42mmol）をメタノール／ジオキサン(1:1)（4 0mL）に溶かし、次に、水酸化ナトリウム（0.27ｇ、6.75mmol、150M%）を混合物に加えた。室温で30分間撹拌後、反応物をNaHSO₄でクエンチングし、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃(飽和水溶液)およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、脱水(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮した。生成物（1.28ｇ、4.09mmol、93％収率）をエチレンオキシド／ヘキサン(3:1)から再結晶した。実施例60 N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ- 2-ニトロアニリドの製造この実施例では、N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ-2-ニトロアニリド(600)を製造した。まず、5-クロロ-2-ニトロアニリン（1.02g、5.91m mol）をピリジン／THF(1:1)（20mL）に溶かし、次に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（1.50mL、11.9mmol、200M%）を加えた。室温で１晩撹拌後、反応物を濃縮乾固した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、NaHCO₃(飽和水溶液)およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶した(2.50ｇ、5.52mmol、93％収率の白色結晶)。実施例61 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ-2-ニトロアニリド(700)を製造した。まず、N,N-ビス-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ- 2-ニトロアニリド(600)（1.00g、2.20mmol）をメタノール／ジオキサン(1:1)（2 0mL）に溶かし、次に、水酸化ナトリウム（92ｍｇ、2.30mmol、105M%）を加えた。室温で30分間撹拌後、さらに水酸化ナトリウム(92ｍｇ、2.30mmol、105M%)を加えた。さらに15分後、反応物をNaHSO₄でクェンチングし、CH₂Cl₂で希釈し、Na HCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物をエチレンオキシド／ヘキサン(3:1)から再結晶して、0 .55ｇ（1.85mmol、84％収率）の白色結晶を製造した。実施例62 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-2-アミノ-3-ニトロアニリドの製造この実施例では、上記した方法Aにしたがって、必要とされるときに、出発物質を変更し、著しい修正をし、および／または示された方法に追加して、N-(2,6 -ジフルオロベンゾイル)-2-アミノ-3-ニトロアニリド(800)を製造した。方法Aを使用して、示されているように、引き続く実施例において記載された化合物も製造した。まず、3-ニトロ-1,2-フェニレンジアミン（13.3g、86.85mmol）および2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（15.33g、10.95mL、86.85mmol）を混合し、１晩撹拌し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、12ｇ（41mmol、48％収率）の黄色結晶を製造した。実施例63 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-2,3-ジメチル- 6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにしたがって、2,3-ジメチル-6-ニトロアニリン（2.00 ｇ、12.04mmol）および2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7)（1.50mL、13.93m mol、115M%）を用いて、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-2,3-ジメチル-6-ニトロアニリド(900)を製造した。３時間混合した後、さらに(7)（0.50mL、4.64mmol 、40M%）を混合物に加えた。さらに５時間混合した後、化合物を酢酸エチル／ヘキサン(1:4)から再結晶して、2.71ｇ（8.85mmol、74％収率）の黄色結晶を製造した。実施例64 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-3-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-3-メチル-6-ニトロアニリド(1000)を製造した。まず、記載されたように、5-メチル- 2-ニトロアニリン（4.95g、32.5mmol）を2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7) （4.50mL、41.8mmol、130M%）と混合した。酢酸エチルから再結晶した後、8.71 ｇ（29.8mmol、92％収率）の黄色結晶が生成された。実施例65 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-メチル-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-メチル-2-ニトロアニリド(1100)を製造した。まず、記載されたように、4-メチル- 2-ニトロアニリン（4.95g、32.5mmol）を2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(7) （4.50mL、41.8mmol、130M%）と混合した。酢酸エチルから再結晶した後、6.69 ｇ（22.9mmol、70％収率）の黄色結晶が生成された。実施例66 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-ブロモ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Aにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-ブロモ-2-ニトロアニリド(1200)を製造した。まず、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-2-ニトロアニリド（1.20ｇ、8.69mmol）を10mLのピリジン／THF（1:1）に懸濁させた。次に、酢酸（0.5mL）に溶かした臭素（0.5mL）を混合物に加えた。室温で１時間撹拌後、反応物をNaHCO₃（飽和水溶液）でクェンチングした。溶液をCH₂Cl₂で抽出し、有機抽出物をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶して、1.55ｇ（4.34mmol 、50％収率）の黄色結晶を製造した。実施例67 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 4-ブロモ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（ 2,6-ジフルオロベンジル）-4-ブロモ-2-ニトロアニリド(1400)を製造した。方法Eを使用して、必要とされるときに、出発物質を変更し、著しい修正をし、および／または示された方法に追加して、引き続く実施例に記載された化合物も製造した。 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-ブロモ-2-ニトロアニリド(1200)（0.26ｇ、0.73mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（0.27ｇ、1.30mmol、1 80M%）をTHF（2ｍＬ）に溶かし、これに、NaH（0.15ｇ、500M%）を加えた。６時間後、反応物をメタノールでクエンチングし、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂に再溶解させ、NaHCO₃（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄ ）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン(1:4)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1 )から再結晶させて、0.26ｇ（0.54mmol、74％収率）の白色結晶を製造した。実施例68 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 4-クロロ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-4-クロロ-2-ニトロアニリド(500)（600mg、1.92mmol）を2,6-ジフルオロ-α-ブロモ- トルエン（478mg、2.3mmol）と混合して用いて、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）-4-クロロ-2-ニトロアニリド(1500)を製造した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、620mg(1.41mmol、74 ％)の白色結晶が生成された。実施例69 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 5-クロロ-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（ 2,6-ジフルオロベンジル）-5-クロロ-2-ニトロアニリド(1600)を製造した。まず、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-5-クロロ-2-ニトロアニリド(700)（1.95ｇ、6.24mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（1.40g、6.76mmol、11 0M%）を２時間混合した。次に、さらに別に2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（1.30g、100M%）を加えた。５時間混合した後、またさらに別に2,6-ジフルオロ -α-ブロモ-トルエン（0.75g、60M%）を加えた。８時間混合した後、酢酸エチル／ヘキサン(1:4)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2 .06ｇ（4.69mmol、75％収率）の白色結晶を製造した。実施例70 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 4-メチル-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（ 2,6-ジフルオロベンジル）-4-メチル-2-ニトロアニリド(1700)を製造した。N-(2 ,6-ジフルオロベンゾイル)-4-メチル-2-ニトロアニリド(1100)（2.00ｇ、6.84mm ol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（2.12g、10.2mmol、150M%）を３時間混合し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶して、2.80ｇ(6.69 mmol、収率98％)の白色結晶を生成した。実施例71 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 5-メチル-2-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（ 2,6-ジフルオロベンジル）-5-メチル-2-ニトロアニリド(1800)を製造した。N-(2 ,6-ジフルオロベンゾイル)-3-メチル-6-ニトロアニリド(1000)（2.00ｇ、6.84mm ol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（2.12g、10.2mmol、150M%）を３時間混合した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶した後、1.92ｇ（4.59mmol、収率67％）の白色結晶が生成された。実施例72 N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）- 2-メチル-6-ニトロアニリドの製造この実施例では、方法Eにしたがって、N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-N-（ 2,6-ジフルオロベンジル）-2-メチル-6-ニトロアニリド(1900)を製造した。まず、2,6-ジフルオロベンゾイル-2-メチル-6-ニトロアニリド(11)（450mg、1.54mmo l）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（351mg、1.69mmol）を混合した。ジエチルエーテル／メタノールから再結晶した後、490mg（1.17mmol、収率76 ％）の無色結晶が生成された。実施例73 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 5-ブロモベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-5-ブロモベンゾイミダゾール(2100)を製造した。方法Fをまた使用して、必要とされるときに、出発物質を変更し、著しい修正をし、および／または示された方法に追加して、引き続く実施例に記載された化合物を製造した。まず、2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（0.26g、0.54mmol）を氷酢酸（5 ｍＬ）に溶かした。次に、鉄粉(17)（0.55ｇ）を混合物に加えた。30分後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO₃（飽和水溶液）でpH７に調整した。有機溶液を集め、NaHCO₃およびNaClで洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、2%MeOH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで3:1のジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、0.14 ｇ（0.33mmol、収率62％）の白色結晶を生成した。実施例74 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 5-クロロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-5-クロロベンゾイミダゾール(2200)を製造した。N-（2,6- ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）-4-クロロ-2-ニトロアニリド(1500)（620mg、1.41mmol）および鉄粉(17)（200mg）を３時間混合した。再結晶後、融点136℃の無色結晶250mg（0.64mmol、45％）が生成された。実施例75 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 6-クロロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-6-クロロベンゾイミダゾール(2300)を製造した。N-(2,6- ジフルオロベンゾイル)-N-（2,6-ジフルオロベンジル）-5-クロロ-2-ニトロアニリド(1600)（0.57g、1.30mmol）および鉄粉(17)（0.43g）を１時間混合し、2%Me OH/CH₂Cl₂で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、0.43ｇ（1.10mmol、収率85％）の白色結晶を生成した。実施例76 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 5-メチルベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-5-メチルベンゾイミダゾール(2400)を製造した。鉄粉(17) （1.55g、3.71mmol）および鉄粉(17)（0.79g）を混合し、次いでジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、0.85ｇ（2.30mmol、収率62％）の白色結晶を生成した。実施例77 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 6-メチルベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-6-メチルベンゾイミダゾール(2500)を製造した。N-（2,6- ジフルオロベンゾイル）-N-（2,6-ジフルオロベンジル）-5-メチル-2-ニトロアニリド(1800)（1.56g、3.73mmol）および鉄粉(17)（0.79g）を混合した。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶後、0.89ｇ（2.41mmol、収率64％）の白色結晶が生成された。実施例78 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 7-メチルベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-7-メチルベンゾイミダゾール(2600)を製造した。N-(2,6- ジフルオロベンゾイル)-N-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-メチル-6-ニトロアニリド(1900)（300mg、0.72mmol）および(20)（50mg）を混合した。酢酸エチルから再結晶後、融点177℃の無色結晶149mg（0.15mmol、収率56％）が生成された。実施例79 2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4,5-ジメチルベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4,5-ジメチルベンゾイミダゾール(2700)を製造した。N-（2,6-ジフルオロベンゾイル） -2,3-ジメチル-6-ニトロアニリド(900)（1.40g、4.57mmol）および(20)（1.05g ）を１時間混合し、酢酸エチルから再結晶させて、1.07ｇ（4.14mmol、収率91％）の白色結晶を生成した。実施例80 2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-ニトロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-ニトロベンゾイミダゾール(2800)を製造した。N-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-2- アミノ-3-ニトロアニリド(800)（12g、41mmol）を130mLの酢酸に溶かし、加熱して還流し、12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaOH（4N）で中和し、 NaHCO₃（1％）で塩基性にし、酢酸エチル（3x300mL）で抽出した。合わせた有機層を脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。残留する結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、7.7ｇ（28mmol、68％）の結晶を生成した。実施例81 2-（2,6-ジフルオロフェニル）-5-ニトロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Fにしたがって、2-（2,6-ジフルオロフェニル）-5-ニトロベンゾイミダゾール(2900)を製造した。2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(11)（2.00g、8.70mmol）をH₂SO₄（5.0mL）に溶かし、HNO₃（5.0mL ）を加えた。室温で２時間後、反応物を氷（50mL）でクェンチングし、ろ過し、水で洗浄して、白色固体を生じた(1.92g、収率80％)。実施例82 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4,5-ジメチルベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4,5-ジメチルベンゾイミダゾール(3000)を製造した。2-（ 2,6-ジフルオロフェニル）-4,5-ジメチルベンゾイミダゾール(2700)（0.25g、0. 97mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（0.44g、2.12mmol、220M% ）を混合した。フラッシュクロマトグラフィー、4%MeOH/CH₂Cl₂での溶出および酢酸エチル／ヘキサン(1:1)からの再結晶後、0.38ｇ（0.81mmol、収率83％）の白色結晶が生成された。実施例83 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-ニトロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4-ニトロベンゾイミダゾール(3100)を製造した。2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4-ニトロベンゾイミダゾール(2800)（7.7g、28mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（6.95g、33.6mmol）を、記載されたように混合した。ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)からの再結晶後、融点169℃の少し茶色の結晶9.8ｇ（24.4mmol、収率87％）が生成された。実施例84 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 5-ニトロベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-5-ニトロベンゾイミダゾール(3200)を製造した。2-(2,6- ジフルオロフェニル)-5-ニトロベンゾイミダゾール(2900)（0.91g、3.31mmol）および2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（1.08g、5.22mmol、160M%）を混合し、１時間混合した後、第２の添加量の2,6-ジフルオロ-α-ブロモ-トルエン（0 .4τg、2.27mmol、70M%）を混合物に添加した。酢酸エチル／ヘキサン(1:4)で溶出させたフラッシュクロマトグラフィーの後、1.09ｇ（2.71mmol、収率82％）の白色結晶が生成された。実施例85 4-アミノ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）- 2-(2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、4-アミノ-1-(2,6-ジフルオロベンジル) -2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3300)を製造した。1-（2,6 -ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）-4-ニトロベンゾイミダゾール(3100)（9.2g、23mmol）を酢酸（130mL）に溶かし、濃HCl（35mL）に溶かしたSnCl₂x2H₂Oを加えた。室温で３時間撹拌後、混合物をNaOH（4N）で中和し、 NaHCO₃（5％）で塩基性にし、水で希釈して、最終体積３リットルにし、次いで酢酸エチルで抽出した(5x300mL)。合わせた酢酸エチル層を脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、アセトン／ヘキサン(1:1)で溶出させた重力クロマトグラフィーによって精製し、アセトン／ヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶させて、融点178℃のピンク色の結晶3.7ｇ（10mmol、収率44％）を生成した。実施例86 4-ブロモ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）- 2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、4-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロベンジル) -2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3400)を製造した。4-アミノ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3300)（800mg、2.15mmol）を、０℃にて、HBr（48％、7ｍＬ）に懸濁させた後、水（1.5mL）に溶かしたNaNO₂（193mg、2.8mmol）をゆっくり加えた。０〜５℃で30分間撹拌後、混合物を、HBr（48％、3ｍＬ）に溶かしたCuBr（373mg 、2.6mmol）に加えた。室温で30分後、水（250mL）を加え、KOH 4NでpHを５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。粗茶色結晶を、ヘキサン／アセトン(2:1)で溶出させた重力クロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)で再結晶させて、融点147 ℃の無色結晶610mg(1.4mmol、収率65％）を生成した。実施例87 4-クロロ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）- 2-（2,6-ジフルオロフェニル）-ベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロベンジル) -2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3500)を製造した。4-アミノ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3300)（800mg、2.15mmol）を、０℃にて濃HCl（7mL）および水（5mL）に溶かした後、水（1.5mL）に溶かしたNaNO₂（193mg、2.8mmol）をゆっくり加えた。０〜５℃で30分後、混合物を、０℃にて、濃HCl（2ｍＬ）中のCuCl（256mg、2 .6mmol）に加えた。40分間かけて室温まで昇温した後、pHを５に調整し、水（80 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／アセトン(2:1)で溶出させた重力クロマトグラフィーによって精製し、アセトン／ヘキサンから再結晶させて、融点163℃の黄色結晶350mg（ 0.90mmol、収率42％）を生成した。実施例88 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-アセトアミドベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4-アセトアミドベンゾイミダゾール(3600)を製造した。4- アミノ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3300)（0.30g、0.81mmol）をTHF（3ｍＬ）に溶かし、次いで無水酢酸（100mL、1.06mmol）を加えた。３時間後、さらに無水酢酸（20mL、0.21mmol ）を加えた。５時間後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、Na HCO₃（25ｍＬ）およびNaCl（25ｍＬ）で洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮した。生成物をジエチルエーテル／ヘキサン(3:1)から再結晶させて、白色結晶0.32g（0.77mmol、収率95％）を生成した。実施例89 1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）- 4-N,N-ジメチルアミノベンゾイミダゾールの製造この実施例では、方法Eにしたがって、1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)-4-N,N-ジメチルアミノベンゾイミダゾール(3700)を製造した。4-アミノ-1-（2,6-ジフルオロベンジル）-2-（2,6-ジフルオロフェニル）ベンゾイミダゾール(3300)（0.37g、1.0mmol）および水素化ホウ素ナトリウム(0.2 7g)のスラリーを、3M H₂SO₄（0.80mL）および37％H₂CO（0.50mL）の混合物に加えた。添加終了後、混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、Na₂CO₃およびNa Clで洗浄し、脱水（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサン (3:1)から再結晶させて、白色結晶0.34ｇ（0.85mmol、収率85％）を生成した。実施例90 逆転写酵素アッセイこの実施例では、精製されたRTのRNA-依存性DNAポリメラーゼ活性（すなわちR T活性）を阻害する能力について、種々の化合物の効果を試験した。簡単に説明すると、基本的アッセイ（例えば対照）においては、精製したRTタンパク質（0. 015mg/mL）を、25mM Tris(pH8.0)、75mM KCl、8mM MgCl₂、2mMジチオトレイトール、0.1単位ポリ(rC)-オリゴ(dG)、0.01mM dGTP、1x BSA、10mM CHAPS、0.025mC i(α³⁵S)dGTP、（比活性、1000Ci/mmol）を含む反応混合物100μl中で、37℃にて１時間インキュベートした。この試験アッセイにおいて、種々の濃度の抗-RT 化合物を反応混合物中に含有させた。このアッセイは、1mLの10％トリクロロ酢酸および、担体として30μlの変性されせん断されたサケ精子DNA(10mg/mL)を添加することによって、停止させた。吸引ろ過によって、ラベルされたポリマーを、Whatman glass GF/Cフィルターに集め、10％トリクロロ酢酸および95％エタノールで洗浄し、放射能をカウントした。図７は、本発明の方法を用いて製造された種々の化合物の構造、式、重量および百分率ならびに、HIV RT阻害アッセイにおいて対照の百分率として報告された、残留HIV RT活性を示す。実施例91 細胞変性細胞殺傷抗-ウィルスアッセイこの実施例では、ヤング(Yang)により記載された細胞変性細胞殺傷アッセイ（ cytopathic cell killing assay）(Yangら、「構造多様性および強い抗-ヒト免疫不全ウィルス活性を有する一群の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの特性」、Leukemia 9:S75-S85[1995])を用いて、NNRTIの抗-ウィルスおよび細胞傷害性を調べた。簡単に説明すると、この方法においては、細胞（例えばCEM-SS細胞系、NIAID AIDS Researchから入手可能、および参照プログラム[ARRRP]）を、５x1 0³細胞／ウェルの密度で、96ウェルのマイクロタイタープレートのウェル中に接種した。次に細胞を、感染後培養６日間で完全な細胞殺傷を与えることが予め決定された感染多重度（MOI）(例えばMOI0.01〜0.05)で、HIVウィルス（突然変異体またはWT）に感染させた。HIV分離物のそれぞれは、それらのアッセイにおける使用前に、細胞殺傷またはウィルス生成に基づいて同等レベルの感染を引き起こすように、予め力価測定した。一定範囲の試験化合物濃度を、HIV感染の評価された阻害まで、三連でウェルに加えた(例えば、一連の半長の(half-long)希釈 )。各アッセイについての対照は、薬物対照(薬物比色対照ウェル)、薬物細胞傷害性対照ウェル(薬物を有する細胞)、ウィルス対照ウェル（ウィルスを有する細胞）および細胞生存度対照（細胞のみ）を含んでいた。正の対照薬物（例えばAZ TおよびddC）を、正の対照薬物として平行にランした。 37℃で６日間のインキュベーション後、細胞生存度を、可溶着色ホルマザンに対するXTTの代謝減少を用いて、各ウェルについて450nmにて分光光度計で測定した(Gartner and Popovic，「ウィルスの分離と生成」、in Aldovini and Walker(e ds.)，Techniques in HIV Research，Stockton Press，NY，pp．69-63[1991]；およびNara and Fischinger，「HIV-1およびHIV-2についての定量的感染性アッセイ」、Nature 332:469-470[1988]参照)。抗ウィルスおよび傷害性データを、ウィルスで誘導された細胞殺傷またはウィルス生成の50％阻害に必要とされる薬物の量（EC₅₀）および、細胞生存度を50％だけ減少させるのに必要とされる薬物の量(IC₅₀)として報告した。in vitro治療指標(therapeutic index)(TI₅₀)を、EC₅₀とIC₅₀との間の倍差(fold-difference) として定義した。種々の化合物についての結果を図８および図19に示す。さらに、３つの化合物についての要約データを示すグラフを図20〜22に示す。図20は化合物33についてのグラフを示す。この図に示されているように、33は、非常に有効な治療投与量を示した。図21は、また有効な治療投与量を示した別の化合物である、化合物34についてのグラフを示す。図22は、不活性であることがわかった化合物である、化合物2100についてのグラフを示す。実施例92 不活性な化合物と活性な化合物との比較先に記載した5,6,または7-置換された1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾール化合物のRT阻害活性によって、H，CH₃，C l，BrおよびN(CH₃)₂を有する置換基はHIV RTを阻害することが示され、一方、NO₂ ，およびNHAcを有する置換基は酵素を阻害しないことが示された。これらの結果は、図11に説明されている。本発明を理解するのに必要ではないが、電子供与基またはハロゲン基は明らかにRT阻害活性を増加させ、一方、電子吸引基は阻害活性を減少させることが決定された。さらに、4,6-位での置換は、５または７位での置換に比べて、RT阻害活性を増加させたことが明らかである。さらに、電子供与基またはハロゲン基での４位の置換は、６位での置換より大きいHIV RT阻害を生じさせることが観察された。これらの結果は、図16および17にまとめられている。上記のことから、本発明はHIV感染の処置のための組成物および方法を提供することが明らかである。特に本発明は、逆転写酵素(RT)の非ヌクレオシドインヒビターを提供する。特に本発明は、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)RT、特にHIV-IRT に対する阻害に有効な1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H,3H-チアゾロ[3,4-a]ベンゾイミダゾールの安定な類似体に関する。さらに本発明は、他の非ヌクレオシド HIV-1 RT化合物で阻害しにくい、HIV-1 RT突然変異体に対する高い活性を有する、高度に精製された組成物を提供する。上記の明細書において記載したすべての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み入れられる。記載された本発明の方法および系の種々の変更および変形は、本発明の範囲および意図からはずれることなく、当業者に明らかであろう。本発明は特定の好ましい実施態様に関して記載されてきたが、特許請求された発明は、そのような特定の実施態様に不当に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際、分子生物学または関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うための記載されたやり方の種々の変形は、以下の請求の範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 235/06 Ｃ０７Ｄ 235/06 235/22 235/22 401/06 401/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者モーニングスター，マーシャルアメリカ合衆国 21702 メリーランド州, フレデリック，キーパークウェイイー 1409，アパートメントエー５ (72)発明者ロス，トーマスドイツ連邦共和国ディー―79106 フライブルク，グントラムシュトラーセ 53

Claims

【特許請求の範囲】１．式：（式中、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ：R"は、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルレオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3,3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる）の一般構造をもつ1-アリール-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾール組成物。２． X"がメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、R"が2,6-ジフルオロベンジルである、請求項１に記載の1-アリール-2-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾール。３． R"が2,6-ジフルオロベンジルである、請求項１に記載の1-アリール-2-(2, 6-ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾール。４．式：（式中、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；R'は、フェニル、ホルミル、イソプロピル、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル、2,6-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、メチルフェニル、ピリジル、およびナフチルからなる群から選ばれる）の一般構造をもつ1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ベンゾイミダゾール組成物。５． X'がメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、R'は2,6-ジフルオロフェニルである、請求項４に記載の1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ベンゾイミダゾール。６． R'が2,6-ジフルオロフェニルである、請求項４に記載の1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ベンゾイミダゾール。７．式：（式中、X"'は4-メチル、5-メチル、6-メチル、7-メチル、4,5-ジメチル、4,6- ジメチル、4-クロロ、5-クロロ、6-クロロ、4-ブロモ、5-ブロモ、4-ニトロ、および5-ニトロからなる群から選ばれる）の一般構造の4-、5-、6-、または7-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6- ジフルオロフェニル)ベンゾイミダゾール組成物。８．式：（式中、X"'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる）の一般構造の4-置換-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル) ベンゾイミダゾール組成物。９．ａ）ｉ）ヒト免疫不全ウイルスに感染している疑いのある患者；およびii ）抗逆転写酵素活性を有する組成物であって、C-2位に少なくとも１つの置換がありかつN-1位に少なくとも１つの置換がある置換ベンゾイミダゾールを少なくとも１つ含んでなる組成物を用意し；ｂ）前記患者を前記組成物に曝露し；そしてｃ）前記抗逆転写酵素活性の阻害を観察するステップを含んでなるヒト免疫不全ウイルス感染の治療法。 10．前記ヒト免疫不全ウイルスがHIV-1である請求項９に記載の方法。 11．前記置換ベンゾイミダゾールが、式：（式中、X"は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；R"は、2,6-ジフルオロベンジル、ベンジル、エチルベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルホニル、2,6-ジフルオロベンゾイル、および3,3-ジメチルアリルからなる群から選ばれる）の一般構造である請求項９に記載の方法。 12． X"がメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、R"が2,6-ジフルオロベンジルである請求項11に記載の方法。 13． R"が2,6-ジフルオロベンジルである請求項11に記載の方法。 14．前述の置換ベンゾイミダゾールが、式：（式中、X'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれ；R'は、フェニル、ホルミル、イソプロピル、Ｈ、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、2,6-ジフルオロベンジルオキシメチル、2,6-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-6-メトキシルフェニル、メチルフェニル、ピリジル、およびナフチルからなる群から選ばれる）の一般構造である請求項９に記載の方法。 15． X'がメトキシルおよびアセトアミドからなる群から選ばれ、R'が2,6-ジフルオロフェニルである請求項14に記載の方法。 16． R'が2,6-ジフルオロフェニルである請求項14に記載の方法。 17．前記置換ベンゾイミダゾールが、式：（式中、X""はメチル、4-メチル、5-メチル、6-メチル、7-メチル、4,5-ジメチル、4,6-ジメチル、4-クロロ、5-クロロ、6-クロロ、4-ブロモ、5-ブロモ、4-ニトロ、および5-ニトロからなる群から選ばれる）の一般構造である請求項９に記載の方法。 18．前記置換ベンゾイミダゾールが、式：（式中、X"'は、Ｈ、メチル、エチル、シアノ、メトキシル、ニトロ、アミン、アセトアミド、メチルアミン、ジメチルアミン、プロパン-2-オール、イソプロペニル、臭素および塩素からなる群から選ばれる）の一般構造である請求項９に記載の方法。