JP2002503253A

JP2002503253A - 抗ウイルス化合物

Info

Publication number: JP2002503253A
Application number: JP50272099A
Authority: JP
Inventors: ダンラップ，スティーブン・ユージーン; ジャンガイム，ルイス・ニコラウス; テブ，マーク・ジョゼフ; ボイ，ギルバート・トーマス; ワーナー，ジョン・アーノルド
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-06-01
Publication date: 2002-01-29
Also published as: AU7715198A; EP1001767A4; EP1001767A1; US6114327A; WO1998055120A1; CA2293508A1

Abstract

(57)【要約】本出願は、ピコルナウイルス、例えばライノウイルス（ウシまたはヒト）、エンテロウイルス、例えばポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡおよびＢ群またはエコーウイルス、カルジオウイルス、例えば脳心筋炎（ＥＭＣ）、アフトウイルス、例えば足および口疾患ウイルスおよびフラビウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルスの生育を阻害する、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス化合物ウイルス性上気道疾患、かぜ（感冒）の発病率は非常に高い。米国だけで毎年１０億件近く発病すると評価されている。ピコルナウイルスファミリーの一員であるライノウイルスはヒトかぜの主要な原因である。１１０株以上のライノウイルスが同定されているため、実用的なライノウイルスワクチンの開発は不可能であり、化学療法がより望ましいアプローチであると思われる。ピコルナウイルスファミリーの他のメンバーの１つはエンテロウイルスであり、これは約８０のヒト病原体を含む。これらのエンテロウイルスの多くはかぜ様徴候を引き起こし；他のものはポリオ、結膜炎、無菌性髄膜炎および心筋炎のようなより重篤な疾患を引き起こし得る。ライノウイルス感染に関連する疾患は鼻水および鼻詰まりによって明らかになる。さらに、これは中耳炎に関係し、気管支炎を発病させやすくし、副鼻腔炎を悪化させ、喘息アルトクリス（altoclis）の急激化に関係する。多くの人はこの疾患を些細な害であると考えるが、他の点において健康な個体で頻繁に発生し、従業者の欠勤および医師訪問によって結果として経済的に重要となることから、広く研究の対象とされている。インビトロでの化学化合物のウイルス増殖抑制能は、ウイルスプラーク抑制試験または細胞変性作用試験（ＣＰＥ）を用いて容易に示すことができる。 Siminoff，Applied Microbiology，9(1)，66(1961)参照。ライノウイルスのようなピコルナウイルスを阻害するたくさんの化学化合物が同定されているが、多くは１）限定された活性スペクトル、２）望ましくない副作用または３）動物またはヒトの感染または疾患を妨げる能力がないことにより許容されない。 Textbook of Human Virology，edited by Robert B．Belshe，chapter 16，"Rhi noviruses,"Roland A．Levandowski，391-405(1985)参照。したがって、ライノウイルス阻害剤に関連して認められた治療能力および今までに費やされた研究努力にもかかわらず、利用可能な治療薬は未だ現れていない。例えば、抗ウイルス性ベンゾイミダゾール化合物が米国特許番号第４，１１８，７４２号および第４，４２０，４７９号に開示されている。概して、上記特許に開示されている化合物はライノウイルス感染の処置に用いるのに望ましい薬理学的プロファイルを有していない。特にこれらの化合物は満足のいく経口生物学的利用能、またはその比較的低い経口生物学的利用能を補って、幅広い利用を可能にする程に高い阻害活性を有していない。さらに、ライノウイイルス感染の処置に用いる化合物は毒物学的観点からみて極めて安全であるべきことは当分野に広く許容されている。さらに、上記特許に記載の方法は、高度の立体化学的な選択性を有するいくつかの抗ウイルスベンゾイミダゾールの合成方法を提供しない。したがって、本発明は、ピコルナウイルス、例えばライノウイルス（ウシおよびヒト）など、エンテロウイルス、例えばポリオウイルスなど、コクサッキーウイルスＡおよびＢ群、またはエコーウイルス、カルジオウイルス、例えば脳心筋炎（ＥＭＣ）など、アプトウイルス（apthoviruses）、例えば口蹄疫ウイルスなど、フラビウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルスなどの生育を阻害する新規ベンゾイミダゾール化合物を提供する。さらに本発明は、本明細書中に記載のいくつかの新規ベンゾイミダゾールを製造するための、立体選択性の高い新規方法を提供する。本発明は式Ｉ：［式中：ｎは０、１、２、３、４または５であり；各位置のＲは独立して、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、アミノ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、ＯＣＦ₃、ＯＣＣｌ₃、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ^Oは水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ¹は水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはＣ（Ｏ）ＣＦ₃であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール−２−イル、２− アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、ＳＯ₂Ｒ³または式：で示される基であり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリジニル、フリル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮＲ⁴ Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成し；ＸはＮＯＺまたはＣＨＹであり；ＹはＳ（Ｏ）_mＺ、ＣＯＺ、ＣＯ₂Ｚまたはハロであり；ｍは０、１または２であり；Ｚは水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである。ただしＹがＳ（Ｏ）_mＺ、ＣＯ₂Ｚまたはハロである場合、ｎは０または１ではない。］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を提供する。また本発明は、本発明の化合物または製薬的に許容されるその塩を製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。本発明はさらに、ピコルナウイルスまたはフラビウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスまたはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）の阻害方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法を提供する。また本発明は、ＸがＣＨＹであり、Ｙが、ベンゾイミダゾール環系に対してトランス位のハロ原子である式Ｉの化合物の立体選択的な製造方法を提供する。本発明は、抗ウイルス物質として有用な、上記式Ｉで示されるベンゾイミダゾール化合物に関する。したがって本発明の１つの態様は、フラビウイルスの阻害に使用するための式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩である。本発明のさらなる態様は、ピコルナウイルスの阻害に使用するための式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩である。本明細書中のすべての温度は摂氏の度（℃）で示す。本明細書中で用いるすべての測定単位は、容量単位である液状物を除いて重量単位である。本発明の化合物はシスまたはトランス配置で存在し得る。本出願の目的のため、「シス」はＸ基に結合した部分（−ＯＺまたはＹ）がベンゾイミダゾール環に対してシス位である化合物を表し、「トランス」はＸ基に結合した部分がベンゾイミダゾール環に対してトランス位である化合物を表す。個々の異性体およびその混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。トランス異性体が好ましい異性体である。本発明の好ましい化合物は式Ｉ（ａ）：［式中：ｎは１，２，３，４または５であり；各位置のＲは独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであり；Ｒ^Oは水素であり；Ｒ¹は水素であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、チアゾリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＳＯ₂Ｒ³であり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルである。］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。これらの好ましい化合物の中でも、より好ましいのは、ｎが２または３であり；各位置のＲが独立してフルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノであり；Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ピロリジノまたはＳＯ₂Ｒ³ であり；Ｒ³がジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり；Ｚが水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩である。これらの好ましい化合物の中でも、より好ましいのは、各位置のＲがフルオロであり；Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＳＯ₂Ｒ³であり；Ｒ³がジメチルアミノまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｚが水素またはメチルである式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩である。これらの好ましい化合物の中でも、最も好ましいのは式Ｉ（ｂ）：で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。本明細書中で用いる用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」は、鎖上のいずれかの点で親分子部分に結合している、メチルまたはエチル基または式：Ｃ_QＨ_(2Q)+1（式中、Ｑは３〜１０の整数である）で示される炭素原子３〜１０個の直鎖、分岐鎖または環状飽和炭化水素を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれるがこれらに限定されない。用語「Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル」は、その定義の範囲内に、用語「Ｃ₁−Ｃ₉アルキル」、「Ｃ₁− Ｃ₆アルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」および「Ｃ₃−Ｃ₆アルキル」を含む。用語「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル］は、鎖上のいずれかの点で親分子部分に結合している、エテニル基または式：Ｃ_QＨ_(2Q')-1（式中、Ｑ’は３，４，５または６である）炭素原子３〜６個の直鎖または分岐鎖状炭化水素を表す。代表的なＣ₂− Ｃ₆アルケニル基には、エテニル、プロパ−１−エニル、イソプロペニル、ブタ −２−エニル、イソブタ−１−エニル、sec−ブタ−２−エニル、ペンタ−４− エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−３−エニルなどが含まれる。用語「ハロ」および「ハライド」は、親分子部分に結合しているクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換分を表す。用語「シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基に結合しているシアノ部分を有するＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。代表的なシアノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル基には、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノイソプロピル、３−シアノプロピル、３−シアノブチル、シアノ−ｔ−ブチルなどが含まれる。用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に結合している１，２または３個のハロ原子を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す。代表的なハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、３−ブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロ−２ −ヨードエチル、２，３−ジブロモプロピルなどが含まれる。用語「ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル」は、その定義の範囲内に、用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」を含む。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノなどが含まれる。用語「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ」は、共通する窒素原子を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する２個の直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルアミノなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル」は、スルフィニル部分を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル」は、スルホニル部分を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル」は、親分子部分に結合しているカルボニル部分に、酸素原子を介して結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合しているＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ基には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが含まれる。用語「Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル」は、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル基がカルバモイル部分の酸素原子を介して親分子に結合しているそのカルバモイル部分の窒素原子に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直線状または分岐状アルキル鎖を表す。代表的なＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル基には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル」は、カルボニル部分を介して親分子部分に結合している、１〜３個の炭素原子を有する直線状または分岐状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ₂−Ｃ₄アルカノイル基には、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているＣ₂−Ｃ₄アルカノイル基を表す。代表的なＣ₂−Ｃ₄アルカノイルオキシ基には、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に結合しているＣ₂−Ｃ₄アルカノイル基を表す。代表的なＣ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノ基には、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなどが含まれる。用語「置換フェニル」は、以下から選択される１−５個の置換分で置換されているフェニル環を表す：ハロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル。用語「Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル」は、環上のいずれかの点で親分子部分に結合している、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を表す。用語「置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル」は、以下から選択される１−３個の置換分で置換されているシクロアルキル環を表す：ハロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル。用語「ヒドロキシ保護基」は、化合物の他の官能基上で反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック（遮断）または保護するために一般に用いられる基を表す。ヒドロキシ保護基の例およびその導入および除去方法は、"Protective Gr oups in Organic Synthesis"，2nd Edition，T．H．Greene，et al.，John Wile y & Sons，New York，1991の第二章に見出すことができる。本明細書中で用いる用語「カルボキシ保護基」は、化合物の他の官能基上で反応が行われている間、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを表す。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド技術分野で用いられるものと類似のカルボキシ保護基を用いて、本明細書中で提供する化合物のカルボキシ基を保護することができる。これらの基のさらなる例は、E.Haslam，"Protective Groups in Organic Chemistry" ，J.G.W．McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1981，第五章およびT. W．Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis"，John Wiley and Sons ，New York，N.Y.，1991，第五章に見出せる。本明細書中で用いる用語「アミノ保護基」は、化合物の他の官能基上で反応が行われている間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられるアミノ基の置換分を表す。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド技術分野で用いられるものと類似のアミノ保護基を用いて、本明細書中で提供する化合物のアミノ置換分を保護することができる。これらの基のさらなる例は、J.S ．Barton，"Protective Groups in Organic Chemistry"，J.G.W．McOmie，Ed.， Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第二章およびT.W．Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis"，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991 ，第七章に記載されている。本明細書中で用いる用語「製薬的に許容される塩」とは、生物に対し実質的に無毒な上記式の化合物の塩を表す。代表的な製薬的に許容される塩には本発明の化合物を鉱酸または有機酸または無機塩基と反応させて製造される塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られる。上記製薬的に許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン− １，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。用語「適当な溶媒」は、用いられる溶媒または溶媒の混合物が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を行うのに十分に可溶である溶媒または溶媒の混合物を表す。用語「動的塩基」は、酸性基質の不可逆な脱プロトン化を提供し、どのような望ましくない反応をも有意には引き起こさずに所望の反応を行うのに十分に反応性である塩基を表す。望ましくない反応の例は、金属ハロゲン交換反応である。動的塩基の例には、金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド；金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド；金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウム）；第一級アルキルリチウム、例えばメチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム；およびフェニルリチウムがあるがこれらに限定されない。用語「低級アルコール」は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノールを表す。用語「ハロゲン化試薬」は、標的分子に対するハロゲンの親電子供給源を提供することができる試薬を表す。代表的なハロゲン化試薬には、ジブロモバルビツール酸、Ｎ−ブロモ−、Ｎ−ヨード−およびＮ−クロロ−スクシンイミド、スルフリルクロライド、塩素原子、臭素原子（および臭素の複合体、例えば臭素ジオキサン複合体）、ヨウ素原子およびハロゲン間複合体、例えばＢｒ−ＣｌおよびＩ−Ｂｒなどが含まれるがこれらに限定されない。用語「臭素化試薬」は、標的分子に親電子臭素供給源をデリバリーするハロゲン化試薬のサブセットを表す。ハロゲン化試薬のさらなる例については、R.C．Larock，Comprehensive Organ ic Transformations，VCH publishers，321，1989を参照のこと。以下の反応式１に示すように、式ＩＩの化合物からＸがＣＨＹでありＹがＣＯＺである式Ｉの化合物を製造することができる：反応式１［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^O、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは上記定義のとおりであり、Ｚ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₉アルキルである］。反応式１．１は、不活性な相互溶媒中、適当な置換アセチレンハライドのグリニャール試薬、好ましくはマグネシウムおよび塩化水銀（ＩＩ）の存在下でアセチレンブロミドを溶解させ、アセチレンブロミドのグリニャール試薬を製造することによって行うことができる。グリニャール試薬が形成された後、これを式ＩＩの適当な置換ケトンに加え、対応するアセチレンアルコールを得ることができる。一般には、式ＩＩの化合物と比べて実質的に過剰モル、例えば３過剰モルから約１０過剰モル、好ましくは約５過剰モルのアセチレンハライドを用いる。この反応に用いられる代表的な溶媒には、任意の有機溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランが含まれる。一般にこの反応は、約−４０℃〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で行った場合、約１〜２４時間後に実質的に完了する。一般に反応温度は約−５℃から約６６℃の範囲の温度で維持する。この反応は制御された還流条件下で、約２〜６時間行うのが好ましい。上記反応１．１由来のアセチレンアルコールを脱離（eliminate）し、式ＩＩＩ（ｂ）で示されるビニルアセチレンベンゾイミダゾールを得、次いで別の工程においてこれを式Ｉ（ｃ）で示される化合物に変換する。好ましくは、式ＩＩＩ（ａ）の化合物を一工程で脱離して水和し、直接、式Ｉ（ｃ）で示される化合物を得る。段階的に進行するのが望ましい場合、非プロトン溶媒中、約−１００℃から約４０℃の温度で、塩基、例えばトリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、脱離のためにヒドロキシ部分を活性化することによって式ＩＩＩ（ｂ）の化合物を製造することができる。代表的な活性化試薬には、メタンスルホニルクロライドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物が含まれる。好ましい活性化試薬はメタンスルホニルクロライドである。反応混合物を徐々に加熱することによって活性化された化合物を脱離し、所望のビニルアセチレンを得る。典型的には、−７８ ℃で開始し、室温にまで上昇させた場合、約１〜１８時間で活性化された化合物が製造される。この反応で用いるのに適当な溶媒の例には、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが含まれる。上記のように製造した式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の化合物を式Ｉ（ｃ）の化合物に変換することができる。式ＩＩＩ（ａ）またはＩＩＩ（ｂ）の化合物を氷酢酸および濃硫酸に溶解させることによってこの反応を行うことができる。一般に、式ＩＩＩ（ａ）または式ＩＩＩ（ｂ）の化合物を溶解させるのに十分な量の酸は所望の反応を生じさせるのに十分である。硫酸に対する酢酸の容積比は一般に約２０〜１であり、好ましくは約１０〜１である。この反応は一般に、ほぼ室温〜溶媒の沸点で行うが、約６５℃〜７５℃で行うのが好ましい。典型的には、反応を７０℃で行った場合、式Ｉ（ｃ）の化合物は約１〜１８時間で製造される。その教示内容が引用により本明細書中に包含される米国第４，１１８，７４２号に教示のように、式ＩＩの化合物から、ＸがＮ−ＯＺである式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、塩基の存在下、適当な溶媒に溶解させた式ＩＩの化合物を式：Ｚ−Ｏ−ＮＨ₂で示される化合物で処理することができる。適当な溶媒には、低級アルコール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどが含まれるが、好ましい溶媒は一般にメタノールである。適当な塩基には炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物（ヒドロキシド）（例えばリチウム、ナトリウムまたはカルシウムの炭酸塩、重炭酸塩またはヒドロキシド）などが含まれるがこれらに限定されない。好ましい塩基はピリジンである。典型的には、式ＩＩの化合物と比べ、実質的に過剰モル量の式：Ｚ−Ｏ−ＮＨ₂の化合物および塩基を用いる。一般に、この反応はほぼ室温から溶媒の還流温度で行う。その教示内容が引用により本明細書中に包含される米国特許第４，４２０，４７９号に教示のように、式ＩＩの化合物から、ＸがＣＨＹであり、ＹがＳ（Ｏ）_m ＺまたはＣＯ₂Ｚである式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、式ＩＩのケトンを、Ｚおよびｍが上記定義のとおりである式^-1ＣＨ₂ＣＯ₂Ｚまたは^-1ＣＨ₂ＳＯ_mＺの適当なカルボアニオンと反応させ、対応するベンゾイミダゾールカルビノールを形成させる。次いでこのカルビノールを上記反応式１、反応２に記載のように脱離する。式：ＣＨ₃ＣＯ₂ＺまたはＣＨ₃ＳＯ_mＺの化合物を強塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシドなどと反応させることによって、前段落の必須なカルボアニオンを形成させる。一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム（ダイグライム）、メチレンクロライドなどの非反応性の有機溶媒中、式ＣＨ₃ ＣＯ₂ＺまたはＣＨ₃ＳＯ_mＺの化合物をほぼ等モル量または過剰の強塩基と反応させる。例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、ジメチルスルホンを強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムと反応させ、対応するカルボアニオンを形成させることができる。典型的には、このような反応を約−７８℃から約−５０℃ の温度で行い、約１〜約６時間以内に実質的に完了する。カルボアニオンの形成後、典型的には、式ＩＩの化合物を単に反応混合物に加えることによって、このカルボアニオンを式ＩＩの化合物とインシトゥー(in situ)で反応させる。一般に、式ＩＩの化合物と比べ、約１〜１０過剰モルのカルボアニオンを用い、この反応を約−７０℃から約３０℃の温度で慣例どおりに行う。この反応の生成物は前述のカルビノールベンゾイミダゾールであり、単にこの反応混合物を例えば塩酸で酸性化し、次いで例えば減圧下で蒸発させ、反応溶媒を除去することによってこれを単離することができるが、好ましくは上記反応式１、反応２に記載のようにインシトゥーで脱水するのが好ましい。また、米国第４，４２０，４７９号に記載のように、式ＩＩの化合物から、ＸがＣＨＹであり、Ｙがハロである式Ｉの化合物を製造することができる。しかし、第４，４２０，４７９号に教示されている方法にしたがう場合、最良でトランス：シス生成物の３：１混合物が生じる。以下の反応式２に記載の新規方法によって立体選択的に高められた方法で、ＸがＣＨＹであり、Ｙがハロである式Ｉのトランス化合物を製造することができる：反応式２［式中、Ｒ’は、Ｒ’が置換分としてヒドロキシ、チオールまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルを含まないことを除いてＲと同意義であり、ｎ、Ｒ^O、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである］。米国第４，４２０，４７９号に記載のように適当な溶媒中に溶解または懸濁させた式ＩＶの化合物を臭素化すると、一般に、６７：３３から７５：２５の範囲のトランス：シス生成物比を生じる。驚くべきことに、わずかに過剰の臭素化剤および高い反応温度により、シス異性体に対する所望のトランス異性体の初期収量が増加する。式ＩＶの化合物と比べ、約１．０５〜約１．５過剰モルの臭素化剤が一般に必要であるが、典型的には約１．０５〜１．１５過剰モルが好ましい。また、約１０℃を超える温度、好ましくは２０℃〜３０℃の間の温度で反応を行うのが必須である。十分な反応時間は典型的に約１〜１８時間の範囲である。好ましい反応時間は１．５〜２．５時間の間である。適当な反応溶媒には、クロロホルム、メチレンクロライド、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、これらの混合物などが含まれるがこれらに限定されない。テトラヒドロフランおよび四塩化炭素の混合物は一般に好ましい反応溶媒である。上記の好ましい条件下で臭素化反応を行う場合、驚くべきことに、異性体混合物中のトランス生成物の％が８５％〜９１％の間にまで増加する。さらに、再結晶によって、さらに所望のトランス異性体に富む混合物さえ得られる。再結晶に適当な溶媒には、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル／ヘキサン、低級アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、これらの混合物などが含まれるがこれらに限定されない。アセトニトリルは最も効率的であり、＞９９％異性体純度のトランス異性体を与えることがわかった。周知の金属ハロゲン交換反応によって、式Ｉ（ｄ）の化合物を式Ｖの化合物に変換することができる。例えば"Organic Reactions"，Chapter 7，R．G．Jones and H．Gilman，John Wiley & Sons，New York，1951参照。金属ハロゲン交換反応を行う、本発明の化合物に特異的な全体的条件は、適当な溶媒に溶解させた式Ｉ（ｄ）の化合物を、約０℃〜−１２０℃の範囲の温度で、Ｒ¹が水素でない場合、約１〜１．２当量の動的塩基、Ｒ¹が水素である場合、２〜２．５当量の動的塩基で処理して脱プロトン化することである。Ｒ¹が水素である場合、金属ハロゲン交換時に中間体Ｖの単純プロトン化を防ぐため、２当量の塩基が必要とされる。フェニルリチウムは代表的な好ましい動的塩基である。動的塩基での脱プロトン化は約−７０℃で行うのが好ましい。次いで、約１〜２．５当量の２°または３°Ｃ₃−Ｃ₆アルキルリチウム、すなわちｓ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、好ましくはｔ−ブチルリチウムを加え、前段落で形成されたアニオンに対して金属ハロゲン交換を行う。典型的に、金属ハロゲン交換は−６５℃〜１００℃の間で行うが、好ましい温度は式Ｖの化合物中のＲ置換分の数およびタイプに依存する。一般に、式Ｖの化合物の左側のフェニル環がより電子吸引性になった場合、好ましい金属ハロゲン交換反応温度はより低温になり、−１００℃に近づく。例えば、左側の環の置換パターンが２，５−ジフルオロである場合、好ましい反応温度は約−１００℃である。しかし、置換が３−フルオロである場合、好ましい反応温度は約−７０℃である。式Ｖの化合物の形成後、これを単離せずに、インシトゥーで適当なハロゲン化試薬と反応させ、式Ｉ（ｅ）の化合物を得る。クロロヨードエタンは好ましいヨウ素化試薬である。−１２０℃に近い温度で、反応混合物を凝固させずに金属ハロゲン反応を行うため、「Ｔｒａｐｐ混合物」（４：４：１、ＴＨＦ：エーテル：ペンタン）を溶媒として用いるのが好ましい。Wakefield，B.J.;Organolithium Methods;Academic Press:San Diego，1990;Section 2.2.1参照。反応をより高い温度、例えば−６５℃から約−８０℃で行う場合、典型的な好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。当分野に既知の手法にしたがい、Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物をアシル化またはスルホニル化することによって、Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）である式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、好ましくは酸スカベンジャー、例えば第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、適当なアシルハライド、イソシアネートまたはクロロホルメートでアミン化合物をアシル化することができる。好ましいアシル化剤は無水酢酸である。典型的には、この反応は約−２０℃〜約２５℃の温度で行う。この反応用の代表的な溶媒には、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたはメチレンクロライドが含まれる。非プロトン溶媒中、このアミンを適当な置換スルホニル化剤と反応させることによってスルホニル化してもよい。代表的なスルホニル化剤には、適当な置換スルホニルハライドまたは無水スルホン酸が含まれる。好ましいスルホニル化剤は、式：（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＳＯ₂−Ｃｌのスルホニルクロライドである。この反応は典型的に、非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはメチレンクロライド中、約−３０℃〜約５０℃の温度で行う。一般に、アシル化またはスルホニル化反応物と比べて等モルの割合のアミン反応物を用い、等モル量の酸スカベンジャー、例えば第三級アミンの存在下でこの反応を行うのが好ましい。この反応用に好ましい酸スカベンジャーはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはピリジンである。別法として、この手法を用いてアシル化またはスルホニル化した式ＩＩのケトンを用いて、式Ｉの化合物を製造してもよい。ＸがＣＨＹであり、Ｙがハロである場合、式Ｉの化合物に対してアシル化またはスルホニル化を行うのが好ましい。式Ｉまたは式ＩＩＩ（ａ）のビニルアセチレンのシスおよびトランス化合物の混合物を単離し、当分野に既知の手法を用いて得られたシス／トランス異性体を分離することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー、例えば逆相ＨＰＬＣを用いてシスおよびトランス形態を分離することができる。適当な割合のアセトニトリルと水またはメタノールと水を用いてこの化合物をカラムから溶出させることができる。シス形態の化合物をｈυ照射に暴露することによってシス／トランス混合物に変換し、上記精製工程を通して再循環させることもできる。前記のように、クロマトグラフィーおよび／または光化学は、ＸがＣＨＹであり、Ｙがハロである式Ｉのトランス化合物を製造するのに必須ではない。反応式２に記載の新規方法にしたがう場合、９５％異性体純度を超えるトランス化合物を得るために必要なのは、単純再結晶だけである。一般に、このように分離された式ＩＩＩ（ａ）で示されるシスおよびトランス化合物を、アルケン部分を異性体化せずにその対応する式Ｉ（ｃ）のシスおよびトランス化合物に変換することができる。さらに、Ｒ¹がアミノである式Ｉの化合物を、Ｒ¹がＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはＣ（Ｏ）ＣＦ₃基である式Ｉの化合物に変換する前または後にこの分離を行うことができる。これらのＲ¹基のトランスフォーメーションは一般に、アルケン部分の異性体化を生じさせない。典型的には、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸または塩基と反応させることによって本発明の製薬的に許容される塩を形成させる。一般に、酸付加塩用には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなどの相互溶媒、塩基付加塩用には水、アルコールまたは、例えばメチレンクロライドのような塩素化溶媒中でこの反応物を混合する。この塩は通常、約１時間〜約１０日間のうちに溶液から沈殿し、ろ過または他の常法により単離できる。さらなる説明に関しては、例えばBerge，S.M， Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，J．Pharm．Sci.，66，1，1977を参照のこと。一般に酸付加塩の形成に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸などである。製薬的に許容される好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および硫酸と形成される塩および有機酸、例えばマレイン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニアまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから生じる塩が含まれる。したがって、本発明の塩の製造に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩形態は特に好ましい。塩が全体として薬理的に許容され、対イオンが全体としての塩に対し望ましくない性質を与えない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成する個々の対イオンは重要ではないと認識すべきである。上記反応で用いられる式ＩＩのケトン中間体は、当分野で詳述されているように製造することができる。例えば、Ｒ²がＳＯ₂Ｒ³である式ＩＩの化合物を以下の反応式３に示されるように製造することができる：反応式３［式中、ＬはシアノまたはＣＯ₂Ｒ’であり、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｌ’はハロであり、ｎ、Ｒ、Ｒ^O、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである］。まず式ＶＩＩの適当な置換ハロニトロアニリンおよび式ＶＩの適当な置換フェニルアセトニトリルまたはベンゾエートを、有機溶媒中、約−１０℃から約４０ ℃の温度で１〜２４時間、塩基に暴露して、シアノまたはエステル中間体を形成させ、反応式３．１を達成することができる。この反応は典型的に、２当量の塩基の存在下、等モルの割合の反応物を用いて行う。代表的な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が含まれる。好ましい塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。この反応に用いるのに適当な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが含まれる。一般に、この反応を０℃で開始し、室温で進行させた場合、約１〜１５時間でこの中間体が製造される。シアノまたはエステル中間体を、前もって単離または精製せずに、同反応混合物中で酸化するのが好ましい。特に、シアノまたはエステル中間体を酸化剤と、約０℃〜約３０℃の温度で３０分間〜１５時間反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を得る。代表的な酸化剤には、過酸化水素、酸素および空気が含まれる。一般には、反応混合物を通して酸素および空気をバブルする。好ましい酸化剤は、好ましくは３０％溶液の過酸化水素である。一般に、反応を０℃〜室温の間で行った場合、約５〜３０時間で式ＶＩＩＩの化合物が製造される。この反応を例えばＴＬＣによってモニターし、確実に反応を完了させるのが好ましい。反応３．２では、当分野に既知の手法にしたがって式ＶＩＩＩの化合物のニトロ置換分を還元し、対応する式ＩＸのジアミノベンゾフェノン化合物を得る。例えば、式ＶＩＩＩの化合物をエタノールまたはテトラヒドロフラン中で水素ガスおよび触媒と混合することによって触媒的に水素化し、ニトロ置換分を還元することができる。好ましい触媒はパラジウム−炭素またはラネーニッケルである。典型的には、水素ガスを６０ｐｓｉまで、好ましくは３０ｐｓｉまたは約３０ｐｓｉの気圧で用いる。一般には、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で行った場合、約１〜２４時間後にこの反応は実質的に完了する。この反応は、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約２〜５時間行うのが好ましい。反応３．３では、式Ｉの化合物のスルホニル化に関して上に詳述の手法に実質的にしたがい、式ＩＸのジアミノベンゾフェノン化合物を適当な式：Ｒ²−ＳＯ₂ −ハロの置換スルホニルハライドでスルホニル化し、対応する式Ｘのスルホンアミドベンゾフェノン化合物を得ることができる。反応３．４では、式Ｘの化合物をまずアルコール溶媒、例えばイソプロパノール中の塩基に暴露し、次いで臭化シアンと反応させることによって、式Ｖの化合物を、ニトリル中間体を経て環化する。典型的には、式Ｘの化合物および塩基を約０℃〜約３０℃の温度で反応させる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、好ましくは（約１−４Ｍの）水溶液形態で加える。式Ｘの化合物が完全に溶解したら、得られた溶液を臭化シアンと混合する。典型的には、臭化シアンは（例えばアセトニトリル中３−７Ｍの）溶液形態で加える。一般に、反応混合物を室温で攪拌した場合、この反応は１〜１８時間後に完了する。しかし、ニトリル中間体が反応混合物から沈殿することもある。この沈殿を単離し、次いでアルコール溶媒、例えばイソプロパノール中で１〜４時間還流し、所望の式ＩＩ（ａ）のケトン化合物を得る。別法として、スルホンアミドベンゾフェノン化合物を塩素化溶媒、例えばメチレンクロライド中、塩基に暴露し、次いで臭化シアンと反応させることによって、式Ｘの化合物をニトリル中間体を経て環化する。典型的には、式Ｘの化合物と塩基を約０℃〜混合物の還流温度付近の温度で反応させる。好ましい塩基はリチウムメトキシドである。スルホンアミドベンゾフェノンと塩基は一般に、スラリーを形成し、次いでこれを臭化シアンと混合する。典型的には、臭化シアンは（例えばメチレンクロライド中３−７Ｍの）溶液形態で加える。一般に、反応混合物を０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で攪拌した場合、この反応は１〜１８時間後に完了する。次いで、式Ｉの化合物のアシル化またはスルホニル化に関して上で論考した手法により、式ＩＩ（ａ）の化合物を式ＩＩの他の化合物に変換してもよい。反応式３、反応１の出発化合物として式ＶＩＩの化合物を用いるかわりに、式ＸＩ：［式中、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール−２−イル、２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１，３，４ −チアジアゾール−５−イルまたは式：で示される基であり、Ｌ’は上記定義のとおりである］で示される化合物を用いることを除き、実質的には反応式３に記載のように、Ｒ² がＳＯ₂Ｒ³である式ＩＩの化合物を製造することができる。前述の米国第４，１１８，７４２号に記載され、あるいは実施例１５ａ−１５ｂで説明されているように式ＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を製造することができる。有機溶媒中、式ＸＩＩ：［式中、Ｌ”はクロロまたはフルオロであり、ただし、Ｌ’がフルオロである場合、Ｌ”はクロロではあり得ない］で示される化合物のクロロまたはフルオロ置換分を式：ＮＨ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は上記定義のとおりである）の第一級アミンで置換することによって式ＸＩの化合物を製造する。場合により、この反応は酸スカベンジャー、例えば炭酸カリウムまたは大過剰の第一級アミンの存在下で行う。代表的な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが含まれる。一般に、約２０℃〜約８０℃の温度で行った場合、この反応は１〜１２時間で完了する。次いで、得られたアルキル化ハロニトロアニリンを上記反応式３に記載のように反応させる。上記工程を実行する際、二次反応が起こるの防ぐため、化学保護基を反応物に導入することが望ましいことがあることは当業者の理解するところであろう。反応物に存在することもあるアミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはカルボキシ基のいずれも、分子の残りの部分が所望の様式で反応する能力に対し有害に作用しない標準的アミノ−、ヒドロキシ−またはカルボキシ−保護基のいずれかを用いて保護することができる。次いで種々の保護基は、当分野に既知の方法を用いて同時または連続的に除去できる。上で引用したGreene，Haslam，およびBart onによって提供される手引きを与えられたあるセットの条件に適当なアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ保護基の選択は当業者の知識の範囲内である。一般に、用いられる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を行うのに十分に可溶であるかぎり、反応式１−３のトランスフォーメーションにおける溶媒の選択は重要ではない。本発明の反応を行うのに最適な時間は、慣用のクロマトグラフィー技術、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析によって反応の進行をモニターして決定することができる。さらに、本発明の反応は、例えばアルゴンまたは特に窒素のような不活性雰囲気下で行うのが都合がよい。反応完了後、所望であれば当分野に既知の手法により中間体化合物を単離することができる。例えば、本化合物を結晶化し、次いでろ過によって収集するか、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去することができる。所望であれば、反応式の次の段階を行う前に、結晶化または固形支持体、例えばシリカゲルまたはアルミナのクロマトグラフィーのような慣用技術によって中間体化合物をさらに精製してもよい。式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩおよびＸＩＩの化合物は、次の反応で用いる前に、単離し、精製するのが好ましい。本発明の化合物の合成に出発物質として用いる化合物は当分野に既知であり、市販されていなくても当分野で一般に用いられる標準的手法によって容易に合成できる。以下に実施例を挙げ、本発明の具体的側面をさらに例示する。しかし、これらの実施例は例示のためだけのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではなく、そのように考えるべきではないことが理解されるべきである。以下の実施例では、核磁気共鳴分析、電界脱離質量分析、赤外分析、紫外分析、元素分析、高性能液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーは、それぞれ「ＮＭＲ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「Analysis」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬＣ」という略語で表す。ＭＳ（ＦＤ）データは、特に記載しない限り質量数として表す。さらに、ＩＲ分析に関して表記する吸収最大値は興味深いもののみであり、観測されたすべての最大値でない。ＮＭＲ分析に関して、以下の略語を用いる：「ｓ」は一重項であり、「ｄ」は二重項であり、「ｄｄ」は二重の二重項であり、「ｔ」は三重項であり、「ｑ」は四重項であり、「ｐ」は五重項であり、「ｍ」は多重項であり、および「ｄｍ」は二重の多重項である。「Ｊ」はヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数を示す。特に記載しなければ、ＮＭＲデータは対象化合物の遊離塩基を表す。ＮＭＲデータに関する化学シフトはデルタ、δ値（テトラメチルシランからダウンフィールドのパーツパーミリオン）で表す。実施例１Ａ．３−アミノ−４−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノン窒素下、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の５−クロロ−２−ニトロアニリン１７．２５ｇ（１００mmol)および４−フルオロフェニルアセトニトリル１２ｍＬ（１００mmol）の冷（０℃）溶液にカリウムｔ−ブトキシド２２．４４ｇ（２００mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温にまであたため、一晩反応させた。ＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）が反応の実質的完了を示した時点で、反応混合物を０℃にまで冷却し、次いで過酸化水素３０ｍＬを加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）が反応の実質的完了を示した時点で、反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液）１Ｌに注ぐと、黄色／オレンジ色沈殿が形成される。この沈殿をろ過によって単離した。収量：２３．３ｇ（８９％）。Ｂ．３，４−ジアミノ−４’−フルオロベンゾフェノンテトラヒドロフラン２５０ｍＬおよびエタノール２５０ｍＬ中の実施例１Ａの副題の化合物２１ｇの溶液に、ラネーニッケル触媒３．０ｇを加えた。得られた反応混合物を３０ｐｓｉの水素（ガス）下で一晩攪拌し、次いでろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、黄色固形物を得、これをさらに精製することなしに用いた。ＭＳ（ＦＤ）（ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ２３０。Ｃ．４−アミノ−３−イソプロピルスルホンアミド−４’−フルオロベンゾフェノン無水メチレンクロライド１６０ｍＬおよび無水ピリジン３２ｍＬ中の実施例１Ｂの副題の化合物１８．１４ｇ（７９mmol）の溶液に、イソプロピルスルホニルクロライド１３．２５ｍＬ（１１８mmol）を加えた。得られた反応混合物を窒素下、室温で約５時間反応させた。ＴＬＣ（酢酸エチルで溶出）が反応の実質的完了を示した時点で、反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液）４００ｍＬに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、生じた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗赤色ガムを得た。調製用ＨＰＬＣ（ヘキサン中３０−６０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）を用いてこのガムを精製した。所望の化合物を含むフラクションをまとめ、減圧下で乾燥し、黄色ガム１７．１１ｇを得、さらに精製することなしにこれを用いた。収率：６５％。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ３３６。Ｄ．１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾールイソプロパノール１００ｍＬ中の実施例１Ｃの副題の化合物１７．１１ｇ（５１mmol）および２Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）２５ｍＬの溶液に、５Ｍ臭化シアン１０ｍＬを加えた。得られた反応混合物を室温で約３０分間反応させ、沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって単離し、固形物１１．６８ｇを得た。この固形物をイソプロパノール２５０ｍＬに懸濁し、得られた混合物をすべての物質が溶解するまで還流し、次いで冷却して所望の化合物１０．０ｇを得た（５５％）。元素分析計算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５６．５０；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，４．４８；Ｎ，１１．８２。ＭＳ（ＦＤ）：３６１。実質的に実施例１Ａ−１Ｄに詳述の手法にしたがって、実施例２−６の化合物を製造した。実施例２１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（３−フルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾールＭＳ（ＦＤ）：３６１．２。実施例３１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾイミダゾール元素分析計算値（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄Ｓとして）：Ｃ，５５．２３；Ｈ，４．６３；Ｎ，１０．７３。実測値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．５３。ＭＳ（ＦＤ）：３９１．２。実施例４１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール元素分析計算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５３．８２；Ｈ，３．９９；Ｎ，１１．０８。実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，３．９０；Ｎ，１１．０３。ＭＳ（ＦＤ）：３７９．３。実施例５１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール元素分析計算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５３．８２；Ｈ，３．９９；Ｎ，１１．０８。実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．３３。ＭＳ（ＦＤ）：３７９．１。実施例６１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール実施例７１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−カルボキシエテン−１−イル）ベンゾイミダゾール酢酸ｔ−ブチル（１．６７ｍＬ、１２．３mmol）およびテトラヒドロフラン４ｍＬをフラスコに入れ、−７８℃に冷却した。温度を−７０℃以下に保ちながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．３ｍＬ、１２．３mmol）をゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、温度を− ６０℃以下に保ちながら、テトラヒドロフラン１２ｍＬ中の１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（１．１７ｇ、３．０７mmol）を加えた。ＨＰＬＣ（６５％メタノール：緩衝液０．５％トリエチルアミン、０．３％リン酸）によって反応を７８℃でモニターし、ケトンが消費された時点（約３０分）で濃塩酸２ｍＬを加え、混合物を室温にまであたためた。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を９６％ギ酸３５ｍＬおよび濃塩酸０．５ｍＬにとった。得られた混合物を９５℃にまであたためた。４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル１１ｍＬで希釈した。粗製の生成物を逆層クロマトグラフィー（３５％アセトニトリル：水）によって精製し、シス生成物１５２ｍｇおよびトランス生成物１６３ｍｇを得た（２７．０％）。シスについてのデータ：トランスについてのデータ：ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４２０．９．元素分析計算値（Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして）：Ｃ，５４．１４；Ｈ，４．０７；Ｎ，９．９７ｏ実測値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．９９。実施例８トランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−メチルスルホニルエテン−１−イル）ベンゾイミダゾールメチルスルホン（１．２３ｇ、１３．２mmol）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解させ、−７８℃にまで冷却した。次いで、温度を−６８℃以下に保ちながらｎ−ブチルリチウム（５．３０ｍＬ、１３．３mmol）をゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、１−イソプロピルスルホニル−２ −アミノ−６−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（８３２ｍｇ、２．２０mmol）をテトラヒドロフラン６ｍＬ中に加え、混合物を室温にまで一晩ゆっくりあたためた。この反応物を分離漏斗に移し、１Ｎ塩酸１５０ｍＬおよび塩酸２５０ｍＬ間に分配した。水層をクロロホルムで抽出し、次いで酢酸エチル２５０ｍＬで再抽出した。有機抽出物を混合し、ブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を濃塩酸０．５ｍＬおよび９６％ギ酸３５ｍＬにとり、得られた溶液を９５℃で２時間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル１１ｍＬで希釈し、粗製の混合物を段階的濃度勾配（３２％アセトニトリル：水６Ｌ、３３、３４、３５、３６、３７％アセトニトリル：水それぞれ２Ｌ）の逆相クロマトグラフィーで精製し、純粋なトランス生成物６０ｍｇを得た（５．７％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４５５。元素分析計算値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂として）Ｃ，５０．１０；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，４９．８８；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．１６。実施例９１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−メチルスルフィドエテン−１−イル）ベンゾイミダゾール室温のｎ−ブチルリチウム（７．８８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液にＴＭＥＤＡをゆっくり加えた。添加中、水浴で冷却し、温度を維持した。ジメチルスルフィド（１．４５ｍＬ、１９．７mmol）をゆっくり加え、得られた混合物を４．５時間攪拌した。反応物を−４０℃にまで冷却し、−４０℃のテトラヒドロフラン３５ｍＬ中に溶解させた１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６− （２，３−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（１．４９ｇ、３．９４ mmol）をカニューレでゆっくり加えた。添加完了後、混合物を室温にまで一晩ゆっくりあたためた。この反応物をクロロホルム２５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸２５０ｍＬ間に分配した。有機層を１Ｎ塩酸２５０ｍＬ、ブライン２５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を９６％ギ酸１２ｍＬにとり、９５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５０：５０アセトニトリル水１１ｍＬにとり、粗製の生成物溶液を逆相ＨＰＬＣ（４６％アセトニトリル：水）で精製し、トランス生成物１００ｍｇおよびシス生成物１００ｍｇを得た。トランスについてのデータ：ＭＳ（ＦＤ）４２３。シスについてのデータ：ＭＳ（ＦＤ）４２３。実施例１０トランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−（メチルスルフィニルエテン−１−イル）ベンゾイミダゾールトランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−メチルスルフィドエテン−１−イル）ベンゾイミダゾール（８１．９ｍｇ、０．１９４mmol）をメタノール３ｍＬに溶解させ、水３ｍＬに溶解させたオキソン（４７５ｍｇ、１．５４mmol当量）を加えた。得られた混合物を５時間攪拌し、次いで酢酸エチル２００ｍＬを重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬとともに加えた。この内容物を分配し、水層を除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（４５％アセトニトリル：水）で精製し、標題化合物１５．９ｍｇを得た（１８．０％）。ＭＳ（ＦＤ）４３９。実施例１１トランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−（１−オキソエタ−１−イル）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾールオーブン乾燥した、隔壁、冷却器および添加漏斗を備えた三つ頸フラスコにマグネシウム（５０３ｍｇ、２０．７mmol）、塩化水銀ＩＩ（４８．３ｍｇ、０．１７８mmol）および無水エーテル７３ｍＬを入れた。添加漏斗を通して、プロパルギルブロミド（１．９６ｍＬ、１７．６mmol）をゆっくり加えた。添加完了後、この混合物を３０分間超音波破砕し、グリニャール試薬を形成させた。１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（１．９４ｇ、５．１３mmol）および無水エーテル３０ｍＬを分離フラスコに加えた。水素化ナトリウム（２０５ｍｇ、５．１３mmol ）を加え、泡立ちがおさまった後にグリニャール試薬を１４ｍＬづつ加え、総量６２ｍＬにした。反応物を酢酸エチル２５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸２５０ｍＬ間に分配した。有機層を分離し、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、次いでメチレンクロライド５０ｍＬに溶解させた。粗製の生成物溶液２５ｍＬを実施例１１で用いるためにとり出し、残りの溶液を減圧下で濃縮し、次いで氷酢酸１０ｍＬおよび硫酸１ｍＬに再溶解させた。この溶液を７５℃にまで１時間加熱した。反応を室温にまで冷却し、水５０ｍＬを加えた。この混合物をメチレンクロライド（３×１２５ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめ、水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈して１１ｍＬにし、粗製の物質を逆相クロマトグラフィー（４２％アセトニトリル：水）で精製して、トランス生成物１６６ｍｇを得た（２３．１％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４１９．０。元素分析計算値（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして）Ｃ，５７．２７；Ｈ，４．５７；Ｎ，１０．０２。実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，４．５６；Ｎ，１０．２８。実施例１２トランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］−２−（カルボキシメチルエテン−１−イル）ベンゾイミダゾール隔壁、攪拌バー、冷却器、ストッパーおよび熱電対を備えた三つ頸フラスコをＮ₂で２回パージし、乾燥テトラヒドロフラン８ｍＬおよびメチル（トリメチルシリル）アセテート（１．７３６ｍＬ、１０．５８mmol）を入れた。この溶液を −７８℃にまで冷却し、温度を−５０℃以下に保ちながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．３４ｍＬ、１０．３４mmol）をゆっくり加えた。添加完了後、この溶液を−７８℃にまで冷却し、３０分間攪拌した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６ −（２，３−ジフルロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（９８０ｍｇ、２．５８ mmol）を、カニューレを通して加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この混合物を５℃にまでゆっくりあたため、次いで５５℃にまで２時間加熱した。反応の進行をＨＰＬＣ（６５％メタノール：緩衝液０．５％トリエチルアミン、０．３％リン酸）によってモニターした。この反応物を室温にまで冷却し、飽和塩化アンモニウム２５ｍＬでクエンチした。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬにとった。有機層を１Ｎ塩酸（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈して１１ｍＬにし、粗製の反応混合物を逆相クロマトグラフィー（４４％アセトニトリル：水）によって精製し、トランス生成物２３０ｍｇを得た（２０．５％）。ＭＳ（ＦＤ）（ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ４３５。元素分析計算値（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃ Ｏ₄Ｓとして）：Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．４０；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．５２。実施例１３トランス１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，３−ジフルオロフェニル］オキシミル）ベンゾイミダゾール丸底フラスコ中、１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，３− ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（１．０８ｇ、２．８６mmol）、メタノール１３ｍＬ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９９３ｍｇ、１４．３mmol）およびピリジン５．２ｍＬを混合した。ケトン出発物質の消滅をＨＰＬＣ（６５％メタノール：緩衝液、０．５％トリエチルアミン、０．３％リン酸）によってモニターしながら、この懸濁物を６日間攪拌した。１つの異性体のみが形成された。反応が完了するまでに、反応の内容物はすべて溶解した。この反応物を分離漏斗に移し、酢酸エチル６００ｍＬを加えた。１Ｎ塩酸（４×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル６００ｍＬで逆抽出した。有機層をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈して１１ｍＬにし、逆相クロマトグラフィー（３４％アセトニトリル：水）によって精製し、トランス生成物１３３ｍｇを得た（１１．８％）。ＭＳ（ＭＳ）（ＭｅＯＨ）ｍ／ｚ３９４．１。元素分析計算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｆ₂ Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．０９；Ｎ，１４．２１。実測値：Ｃ，５１．９６；Ｈ，４．２４；Ｎ，１３．９２。実施例１４１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［４−フルオロフェニル］−２−（１−オキソエタ−１−イル）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾールオーブンで乾燥した、隔壁、冷却器および添加漏斗を備えた三つ頸フラスコ中に、マグネシウム、塩化水銀ＩＩおよび無水エーテルを入れた。添加漏斗を通してプロパルギルブロミドをゆっくり加えた。添加完了後、この混合物を３０分間超音波破砕し、グリニャール試薬を形成させた。分離フラスコに、１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，３− ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾールおよび無水エーテルを入れた。水素化ナトリウムを加え、泡立ちがおさまった後に、グリニャール試薬を加えた。この反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、中間体カルビノール１２．０ｇを得た。この中間体をメチレンクロライド５００ｍＬに溶解させた。次いで、ジメチルアミノピリジン（９．０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．７ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃にまで冷却した。メタンスルホニルクロライド（８．８ｍＬ）を加え、反応物を室温にまで一晩ゆっくりあたためた。この反応物を濃縮してメチレンクロライドを除去し、残留物を酢酸エチル５００ｍＬに溶解させた。１Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、この混合物を分配し、水層を除去し、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（２× １００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。中間体をトリフルオロ酢酸で処理して一部を生成物に変換し、粗製の混合物を逆相ＨＰＬＣ（６０：４０アセトニトリル：水）で精製し、トランス５００ｍｇおよびシス５００ｍｇを得た。トランスについてのデータ：ＭＳ（ＦＤ）４０１。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）υ ３３９７，１６４０，１６０３ｃｍ^-1。シスについてのデータ：元素分析計算値（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．４７。実測値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，５．０６；Ｎ，１０．４６。ＭＳ（ＦＤ）４０１。実施例１５トランス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，５−ジフルオロフェニル］−２−（ブロモ）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾールＡ．２−アミノ−α−（２，５−ジフルオロフェニル）−α−メチル−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−６−メタノール温度を−２０℃と−３０℃の間に保ちながら、メチルマグネシウムクロライド（９２９ｍＬ、２．７９mol、テトラヒドロフラン中３Ｍ）をテトラヒドロフラン中の１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ベンゾイミダゾール（３５２．７ｇ、０．９２９mol）の溶液に３０分かけてゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を２時間かけてゆっくり室温まであたためた。ＨＰＬＣ分析により残留するケトン出発物質が１％より少量になるまで、３Ｍメチルマグネシウムクロライド（１８６ｍＬ、次いで４６．５ｍＬ）をさらに加えた。酢酸エチル（４．２Ｌ）および１Ｎ塩酸（４．２Ｌ）を続けて添加して、この反応物をクエンチし、混合物を１時間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。有機フラクションをまとめ、ブライン（４．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、回転式蒸発（ロータリーエバポレーション）によって溶媒を除去し、標題化合物３７３ｇをベージュ色泡沫として得た（９３％純度、９４％収率）。元素分析計算値（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓとして）：Ｃ，５４．６８；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．６３；Ｓ，８．１１。実測値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．３５；Ｓ，８．１０。Ｂ．１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，５−ジフルオロフェニル］エテン−１−イル）ベンゾイミダゾールメチレンクロライド（５００ｍＬ）中の２−アミノ−α−（２，５−ジフルオロフェニル）−α−メチル−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−６−メタノール（５３．４ｇ、９７％純度、１１５mmol）の溶液にメタンスルホン酸（３３．０ｇ、３４４mmol）を加えると、この溶液はベージュ色から茶色に変わった。反応が完了するまで、この溶液を１．５時間加熱還流した。室温にまで冷却した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、酸を中和した。しかし、ｐＨは１のままであり、大量の泡立ちが生じた。次いで、温度を２０℃に保ちながら、この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（約９０ｍＬ）でｐＨ７−８にまで中和した。相を分離し、有機相をメチレンクロライド（１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濁った混合物をろ過し、透明なやや赤みがかったオレンジ色の溶液を得、これを４０−７０℃での回転式蒸発によって濃縮し、標題化合物３９．９ｇをベージュ色粉末として得た（９８．５％純度、９１％収率）、融点１６１．０−１６４．５℃。元素分析計算値（Ｃ₁₈Ｈ₁₇ Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして）：Ｃ，５７．２６；Ｈ，４．５４；Ｎ，１１．１３；Ｆ，１０．０７；Ｓ，８．５０。実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，４．５４；Ｎ，１１．０６；Ｆ，１０．１２；Ｓ，８．２１。Ｃ．トランス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，５ −ジフルオロフェニル］−２−（ブロモ）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾール１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［２，５−ジフルオロフェニル］エテン−１−イル）ベンゾイミダゾール（３９．４６ｇ、１０３．０ mmol）をテトラヒドロフラン（１９７ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を四塩化炭素（１９７ｍＬ）で希釈し、０℃にまで冷却した。四塩化炭素中のＢｒ₂（１８．４ｇ、１１５mmol）の１Ｍ溶液を３０分かけて加えた。添加の中間点でベージュ色スラリーが形成され、添加終了までに黄色になった。臭素を加えた後すぐに、添加／脱離反応は完了するが、Ｅ／Ｚ−ビニルブロミドを平衡化させるために、この反応物を室温でさらに２．５時間攪拌した。この混合物を０℃にまで冷却した後、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｃａ．１０５ｍＬ）を加え、ｐＨを５−６に調節した。メチレンクロライド（２００ｍＬ）を加え、粒状の物質を低級有機相に溶解させ、この相を分離した。水相をメチレンクロライド（５０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションをまとめ、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、次いで回転式蒸発によって溶媒を除去し、Ｚ−およびＥ −ビニルブロミドの９５：５混合物および２．８重量％のテトラヒドロフランを含むベージュ色固形物４８．８８ｇを得た（¹ＨＮＭＲ）。アセトニトリル（２５０ｍＬ）から再結晶し、標題化合物３３．８ｇ（９７．８％純度、¹ＨＮＭＲによって９９＋％Ｚ−異性体、７１％収率）を淡黄色粉末として得た。融点１８０．５−１８１．９（分解）。アセトニトリルから二回目の再結晶により、さらに２．１７ｇ（９２．５％純度、４．５％収率）を得た。元素分析計算値（Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＢｒＦ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして）：Ｃ，４７．３６；Ｈ，３．５３；Ｎ，９．２１；Ｂｒ，１７．５１；Ｓ，７．０３。実測値：Ｃ，４７．６６；Ｈ，３．４４；Ｎ，９．３２；Ｂｒ，１７．５９；Ｓ，６．９７。実施例１６トランス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［３−フルオロフェニル］−２−（ヨード）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾールトランス−１−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（１−［３−フルオロフェニル］−２−（ブロモ）エテン−１−イル）ベンゾイミダゾール（２．２５ｇ、５．１３mmol）のテトラヒドロフラン溶液中に、フェニルリチウム（５．７ｍＬ、７０：３０シクロヘキサン：エーテル中１．８Ｍ、１０．３mmol）を、−７５℃で１５時間かけて加えた。添加完了後、tert−ブチルリチウム（６．１８ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、１０．５mmol）を２０分かけて加え、得られたスラリーを１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１，２−クロロヨードエタン（１．０３ｇ、５．３８mmol）の溶液を−８０℃で２０分かけて加えた。添加中に赤−黒色混合物は色がエメラルド−緑色になった。この溶液を４５分間攪拌し、その間にこの溶液は黄−オレンジ色溶液になった。−７０℃のメタノール（１ｍＬ）を添加し、−３５℃のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（５０ｍＬ）を添加して、この反応物をクエンチした。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に加え、相分離した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を回転式蒸発によって除去し、Ｚ−およびＥ−異性体の８０：２０混合物であるビニルヨーダイド２．４３ｇを得た。イソプロパノール（１５ｍＬ／ｇ）から再結晶し、標題化合物を３１％総収率、９６％純度で、Ｚ−およびＥ−異性体の９７：３混合物として得た。本明細書中に用いる用語「有効量」は、ウイルスの複製を阻害することができる式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の方法に包含されるピコルナウイルスの阻害には、治療または予防処置のどちらも適当に含まれる。治療または予防効果を得るために本発明にしたがって投与される化合物の具体的な投与量はもちろん、例えば投与する化合物、投与経路、処置される症状および処置される個体を含む、そのケースを取り巻く特定の環境によって決められる。典型的な１日当たりの投与量には約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルの本発明の活性な化合物が含まれる。好ましい１日当たりの投与量は一般に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与することができる。本発明の化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。それゆえ、本発明のもう１つの態様は、有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤である。上記製剤中の活性成分は製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する。用語「製薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が他の製剤成分と融和性であり、その服用者に有害でないことを意味する。本医薬製剤は、周知であり容易に入手可能な成分を用いて、既知の手法により製造する。本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたはその他の容器の形とすることができる担体中に包含させる。担体が希釈剤として働く場合、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固形物、半固形物または液状物とすることができる。したがって、この組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、（固形物として、あるいは液体媒体中）、例えば活性な化合物を重量の１０％まで含む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤、滅菌パッケージ粉末剤などの剤型とすることができる。以下の製剤例は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物または製薬的に許容されるその塩を意味する。製剤例１以下の成分を用いてゼラチン硬カプセル剤を製造する。上記のように、本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用である。これらは種々のエンテロウイルスおよびライノウイルスに対して阻害活性を示した。本発明の態様は、ピコルナウイルスの阻害方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法である。本発明の化合物はウイルス複製複合体（ウイルス性および細胞性タンパク質の膜結合複合体）の構造および／または機能を妨げることによりプラス鎖ウイルスＲＮＡの複製を阻害すると思われる。非常に低いレベルの薬物耐性を示す突然変異ライノウイルスおよびエンテロウイルスが単離されている。これらの突然変異体は「３Ａ」として知られるウイルス遺伝子が発現するタンパク質に１つのアミノ酸置換を有している。それゆえ、本発明の化合物は３Ａ機能を阻害することによってライノウイルスおよびエンテロウイルスを阻害する。この３Ａ遺伝子は複製複合体のタンパク質を細胞内膜に結合させる足場タンパク質として働く疎水性タンパク質をコードしている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびウシ下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）のようなフラビウイルスの複製戦略は上記ライノウイルスおよびエンテロウイルスのものと類似している。特に両ファミリーのウイルスは細胞質複合体においてマイナス鎖ＲＮＡ中間体を介して複製する１本鎖のメッセンジャー−センスＲＮＡを有する。さらに両ファミリーのウイルスはそのゲノムをポリタンパク質に翻訳し、次いでこれは切断される。さらに、両ウイルスの複製複合体は細胞内膜に堅く結合している。最後に、両ファミリーのウイルスは、ウイルス複製に必要な５’および３’側非翻訳領域が存在するなどの類似のゲノム構造を有する。この細胞内膜結合に関与する２つのＨＣＶタンパク質：ＮＳ２およびＮＳ４が存在する。ＮＳ２またはＮＳ４のどちらかはピコルナウイルス３Ａタンパク質に類似すると推定される。したがって、本発明のもう１つの態様は、フラビウイルスの阻害方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法である。Ｃ型肝炎を阻害するのが好ましい。抗−ピコルナウイルスアッセイの試験方法アフリカ緑ザル腎臓細胞（ＢＳＣ‐１）またはＨｅｌａ細胞（５−３）を２５ｃｃFalconフラスコ中の、５％不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１５０ユニット／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１５０μｇ／ｍＬ）を含む培地１９９中、３７℃で培養した。全面成長の単層が形成された時点で、上清培養培地を除去し、適当に希釈したウイルス（ライノウイルス、ＨＲＶ−１４）０．３ｍＬをそれぞれのフラスコに加えた。１時間室温で吸着させた後、ウイルスを感染させた細胞シートを、１％イオンアガー（Ionagar）Ｎｏ．２（一部）、およびＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含み、薬物を１００、５０、２５、１２、６、３および０μｇ／ｍＬの濃度で含む２倍強度の培地１９９（一部）からなる培地で重層した。薬物を含まないフラスコは本試験の対照標準として用いた。ベンゾイミダゾール化合物のストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈し、１０⁴μｇ／ｍＬの濃度にした。次いで、ポリオ、コクサッキー、エコーおよびメンゴウイルスについては３７℃で７２時間、ライノウイルスについては３２℃で１２０時間このフラスコをインキュベートした。ウイルスプラークは細胞にウイルスが感染し、かつ再生した領域に見られた。１０％ホルマリンおよび２％酢酸ナトリウムの溶液をそれぞれのフラスコに加え、ウイルスを不活性化し、細胞シートをフラスコ表面に固定した。ウイルスプラークは、周りの細胞領域をクリスタルバイオレットで染色した後に、サイズに関係なくカウントした。各薬物濃度においてプラークのカウントを対照標準のカウントと比較した。試験化合物の活性はプラーク減数パーセントまたは阻害パーセントで表した。一方、プラーク形成を５０パーセント阻害する薬物の濃度を活性の尺度として用いることができる。５０パーセント阻害は記号ＩＣ₅₀で示す。表１に、実施例番号によって種々のベンゾイミダゾール化合物についての試験結果をまとめる。これは試験ウイルスおよびＩＣ₅₀値で表されるプラーク減数の阻害パーセントを示す。このＩＣ₅₀値は、プラーク形成を５０％阻害するのに必要な試験化合物の量（μｇ／ｍＬ）を表す。表１のすべての化合物はトランス異性体である。表１ＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）表１中の表示「親」は、親分子がｎが０である化合物であることを除いて、実施例と同一の置換パターンを有する化合物を表す。インビトロＣＰＥ／ＸＴＴ抗−ＢＶＤＶアッセイウェル当たり１０，０００細胞のＭＤＢＫ細胞を、エール（Ｅａｒｌ）の平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）、２％ウマ血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含む最少必須培地とともに９６ウェルミクロタイタープレートに分配した。プレートを３７℃のＣＯ₂インキュベーターで一晩培養した。次いで、ＭＤＢＫ細胞を^〜０．０２ｍｏｉ（感染多重度）のウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ，ＡＴＣＣＶＲ−５３４）で感染させた。このウイルスを細胞に１−２時間吸着させた後、連続希釈した薬物を含む培地または培地のみをウェルに加えた。さらに３−４日間インキュベートした後（培地のみのウェルに広がったｃｐｅがはっきりと認められた時点で）、以下に記載のＸＴＴアッセイを行って試験薬物の抗−ウイルス性作用を評価した。ＦＢＳを含まないあたたかい培地に対し、１ｍｇ／ｍＬのＸＴＴ［２，３−ビス（メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラアゾリウム− ５−カルボキシアニリド、内部塩、ナトリウム塩］を新たに調製し、直ちに用いた。ＸＴＴ溶液各５ｍＬに対し、リン酸緩衝塩溶液中の５ｍＭＰＭＳ（フェナジンメトスルフェイト）２５μＬを加えた。次いで、新たに調製したＸＴＴ／ＰＭＳ混合物５０μＬを各ミクロタイターウェルに加えた。３７℃（ＣＯ₂）で３− ４時間あるいは色の変化が顕著になるまでインキュベートした。４５０ｎｍ／re f．６５０ｎｍでの吸光度を分光器で読み取った。次いで、各用量作用曲線の直線部分から、無薬物無ウイルス対照標準と比べて５０％の細胞毒性作用を引き起こすのに必要な薬物の濃度（ＴＣ₅₀）およびウイルス細胞変性作用（ｃｐｅ）の発生を５０％阻害するのに必要な薬物の濃度（ＩＣ₅₀）を決定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者テブ，マーク・ジョゼフアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・シャーマン・ドライブ6202番 (72)発明者ボイ，ギルバート・トーマスアメリカ合衆国46208インディアナ州インディアナポリス、ブルー・リッジ・ロード 120番 (72)発明者ワーナー，ジョン・アーノルドアメリカ合衆国46214インディアナ州インディアナポリス、チャペルウッド・ブールバード806番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中：ｎは０、１、２、３、４または５であり；各位置のＲは独立して、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、アミノ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、−ＯＣＦ₃、ＯＣＣｌ₃、Ｃ₁− Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ^Oは水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ¹は水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはＣ（Ｏ）ＣＦ₃であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール−２−イル、２− アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、ＳＯ₂Ｒ³または式：で示される基であり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリジニル、フリル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮＲ⁴ Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成し；ＸはＮＯＺまたはＣＨＹであり；ＹはＳ（Ｏ）_mＺ、ＣＯＺ、ＣＯ₂Ｚまたはハロであり；ｍは０、１または２であり；Ｚは水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである。ただしＹがＳ（Ｏ）_mＺ、ＣＯ₂Ｚまたはハロである場合、ｎは０または１ではない。］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。２．ＹがＳ（Ｏ）_mＺ、ＣＯＺまたはＣＯ₂Ｚである請求項１に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。３．ｎが１，２，３，４または５であり；各位置のＲが独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであり；Ｒ^Oが水素であり；Ｒ¹が水素であり；Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、チアゾリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＳＯ₂Ｒ³であり；Ｒ³がジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルである請求項１または２に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。４．ｎが２または３であり；各位置のＲが独立してフルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノであり；Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ピロリジノまたはＳＯ₂Ｒ³ であり；Ｒ³がジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり；Ｚが水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである請求項３に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。５．各位置のＲがフルオロであり；Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＳＯ₂Ｒ³であり；Ｒ³がジメチルアミノまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｚが水素またはメチルである請求項４に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。６．である請求項５に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。７．である請求項６に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。８．請求項１または２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬製剤。９．フラビウイルスを阻害する方法であって、それを必要としている宿主に、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。１０．ピコルナウイルスを阻害する方法であって、それを必要としている宿主に、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。１１．式Ｉ（ｄ）：［式中：ｎは０、１、２、３、４または５であり；各位置のＲ’は独立して、ハロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、−ＯＣＦ₃、ＯＣＣｌ₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ^Oは水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ¹は水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、またはＣ（Ｏ）ＣＦ₃であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール−２−イル、２− アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、ＳＯ₂Ｒ³または式：で示される基であり；Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリジニル、フリル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはＮＲ⁴ Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵はそれらが結合している窒素原子といっしょになって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成する］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の製造方法であって；ａ）１０℃〜３０℃の間の温度で、適当な溶媒中の式ＩＶ：で示される化合物を１．０５〜１．２０当量の範囲の臭素化剤と反応させ；ｂ）場合により、工程ａ）の生成物を塩化する工程を含む方法。１２．臭素化剤が臭素原子である請求項１１に記載の方法。１３．臭素化剤との反応を２０℃〜２５℃の間の温度で１〜３時間の範囲で進行させる請求項１２に記載の方法。１４．さらに、ａ）式ＩＶ（ｄ）の化合物を適当な溶媒中、動的塩基で脱プロトン化し；ｂ）工程ａ）の生成物を２°または３°Ｃ₃−Ｃ₄アルキルリチウムに暴露し；ｃ）工程ｂ）の生成物をハロゲン化試薬に暴露し；ｄ）場合により、請求項１４、工程ｃ）の生成物を塩化して、式Ｉ（ｅ）：で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を得る工程を含む請求項１１に記載の方法。１５．動的塩基がフェニルリチウムであり、２°または３°Ｃ₃−Ｃ₆アルキルリチウムがｔ−ブチルリチウムである請求項１４に記載の方法。１６．フラビウイルスを阻害するのに用いる、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。１７．ピコルナウイルスを阻害するのに用いる、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。１８．いずれかの実施例に関して本明細書中に実質的に記載される式Ｉの化合物。１９．いずれか１つの実施例に関して本明細書中に実質的に記載される式Ｉの化合物の製造方法。