JPH11506773A

JPH11506773A - 抗ウイルス化合物

Info

Publication number: JPH11506773A
Application number: JP9501316A
Authority: JP
Inventors: ミラー，ショーン・シー; ビクター，フランツ; サトルバーグ，トーマス・アール・シニア; スピッツァー，ウェイン・エイ; テッブ，マーク・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-06-15
Also published as: ZA964560B; US5693661A; CA2223093A1; IL118545A0; AR002197A1; EP0747363A1; AU6042096A; WO1996040125A1

Abstract

(57)【要約】ライノウイルス、エンテロウイルス、カルジオウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡ群及びＢ群、エコーウイルス及びメンゴウイルスなどのピコルナウイルスの増殖を阻害するビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス化合物ウイルス性呼吸器系最上部疾患（感冒）の発生率は極めて高い。米国だけでも毎年10億例近く発生すると見積もられている。ピコルナウイルス科ファミリーに属するライノウイルスは、ヒト感冒の主な原因である。ライノウイルスは110株以上が同定されているので、実用的なライノウイルスワクチンの開発は不可能であり、化学療法の方が望ましいアプローチだと思われる。ピコルナウイルスファミリーに属するもう1つのウイルスはエンテロウイルスであり、これには、約80 種類のヒト病原体が含まれる。これらのエンテロウイルスの多くは感冒様の症状を引き起こす。ポリオ、結膜炎、無菌性髄膜炎、心筋炎などといった、より深刻な疾患を引き起こすものもある。ライノウイルス感染に関係する病気は、鼻水と鼻詰まりによって明らかになる。またこれは、中耳炎にも関係し、気管支炎の発症を促進し、副鼻腔炎を悪化させ、喘息アルトクリス（altoclis）の析出に関与する。多くの人はこれを単に不快なことだと考えるだけだが、これが他の点では健康な人々に頻繁に起こることと、その結果生じる従業員の長期欠勤と医師訪問による経済的な問題が、これを詳細にわたる研究の対象にしている。化学化合物がウイルスの増殖を試験管内で抑制する能力は、ウイルスプラーク抑制試験又は細胞変性効果試験（ＣＰＥ）を用いて容易に立証することができる。Ｃf Ｓiminoff,Ａpplied Ｍicrobiology,9(1),66(1961)。ライノウイルスなどのピコルナウイルスを阻害する化学化合物はいくつか同定されているが、その多くは、1）活性スペクトルの制約、2）望ましくない副作用、又は3）動物又はヒトの感染又は病気を予防できないことから満足できるものではない。Ｔexstbook of Ｈuman Ｖirology（Ｒobert Ｂ.Ｂelshe編）第16章「Ｒhinoviruses」（Ｒo land Ａ.Ｌevandowski）391〜405頁（1985）を参照のこと。したがって、ライノウイルス阻害剤が持つ治療的潜在能力は認識されており、これまで多くの研究がなされてきたにもかかわらず、実施可能な治療薬はまだ現われていない。例えば、抗ウイルス性ベンズイミダゾール化合物は、米国特許出願番号4,008,243、4,0 18,790、 4,118,573、4,118,742及び4,174,454に開示されている。したがって、本発明の主たる目的は、ライノウイルス（ヒト及びウシ）などのピコルナウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡ群及びＢ群、又はエコーウイルスなどのエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ）などのカルジオウイルス（cardiovirus）、及び口蹄疫ウイルスなどのアプトウイルス（a pthovirus）の増殖を阻害する新規ビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物を提供することである。本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を提供する：［aは1、2、3、4又は5を表わす。各Ｒは、独立して、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、シアノ(Ｃ₁ -Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ -Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ-(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルカルバモイル、-ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＣl₃、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ_l- Ｃ₄)アルキルカルバモイル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₄ アルキルスルフィニル、又はＣ₁-Ｃ₄アルキルスルホニルを表わす。Ｒ⁰は、水素、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、又はＣ₁-Ｃ₄アルコキシを表わす。Ｒ¹は、水素、メチル、又はトリメチルシリルを表わす。Ｒ²は、水素、アミノ、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、又は-ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁- Ｃ₆アルキル)を表わす。Ｒ³は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール-2-イル、2-アセタミド-4-メチル-チアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、2-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-メチルアミノ-1,3,4- チアジアゾール-5-イル、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₂-Ｒ⁴、又は式：で示される基を表わす。Ｒ⁴は、ジメチルアミノ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇ シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、又はトリフルオロメチルを表わす。Ｒ⁵及びＲ⁶は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを形成する］。本発明は、医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わされた本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬製剤をも提供する。また本発明は、ピコルナウイルスを阻害する方法であって、その必要がある宿主に、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩（ここに、a、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹ 、Ｒ²及びＲ³は上に定義した通りである）の有効量を投与することからなる方法をも提供する。上述のように、本発明は、抗ウイルス剤として有用な式Ｉのビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物に関する。本明細書に記載する温度はすべて摂氏温度（℃）で表わす。本明細書で使用する測定単位は、容量単位の液体を除いてすべて、重量単位で表わす。本明細書において「Ｃ₁-Ｃ₆アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖をいう。典型的なＣ₁-Ｃ₆アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、neo-ペンチル、ヘキシルなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₆アルキル」の定義には、「Ｃ₁-Ｃ₄ アルキル」が包含される。「Ｃ₂-Ｃ₆アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルケニル鎖をいう。典型的なＣ₂-Ｃ₆アルケニル基には、エテニル、プロパ-1- エニル、イソプロペニル、ブタ-2-エニル、イソブタ-1-エニル、sec-ブタ-2-エニル、ペンタ-4-エニル、ペンタ-1-エニル、ヘキサ-3-エニルなどがある。「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表わす。「ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル」は、1〜4個の炭素原子とそれに結合した1、2又は3 個のハロゲン原子を持つ直鎖型又は分枝鎖型アルキル鎖を表わす。代表的なハロ (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基には、クロロメチル、2-ブロモエチル、1-クロロイソプロピル、3-フルオロプロピル、3-ブロモブチル、3-クロロイソブチル、ヨード-t- ブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2,2-クロロ-ヨードエチル、2 ,3-ジブロモプロピル、ジクロロメチルなどがある。「シアノ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル」は、1〜4個の炭素原子とそれに結合したシアノ部分を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なシアノ(Ｃ₁-Ｃ₄ )アルキル基には、シアノメチル、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノイソプロピル、3-シアノプロピル、3-シアノブチル、シアノ-t-ブチルなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ」は、硫黄原子に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどがある．「Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ」は、酸素原子に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす．典型的なＣ₁-Ｃ₄アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどがある．「Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルコキシ鎖を表わす．典型的なＣ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ」は、カルボニルオキシ部分に結合した1 〜4個の炭素原子を持っ直鎖型または分枝鎖型アルコキシ鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ基には、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ」は、カルボニルアミノ部分に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルコキシ鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ基には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノなどがある。「ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノ」は、共通するアミノ基に結合した、それぞれ1 〜4個の炭素原子を持つ２つの直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、se c -ブチルエチルアミノなどがある。「Ｎ-(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルカルバモイル」は、カルバモイル部分の窒素原子に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＮ-(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルカルバモイル基には、Ｎ-メチルカルバモイル、Ｎ-エチルカルバモイル、Ｎ-プロピルカルバモイル、Ｎ-イソプロピルカルバモイル、Ｎ-ブチルカルバモイル、Ｎ-t-ブチルカルバモイルなどがある。「Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイル」は、カルボニル部分に結合した1〜3個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₂-Ｃ₄アルカノイル基には、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどがある。「Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルオキシ」は、カルボニルオキシ部分に結合した1〜3個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₂-Ｃ₄ アルカノイルオキシ基には、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなどがある。「Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルアミノ」は、カルボニルアミノ基に結合した1〜3個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₂-Ｃ₄アルカノイルアミノ基には、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル」は、スルフィニル部分に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどがある。「Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル」は、スルホニル部分に結合した1〜4個の炭素原子を持つ直鎖型または分枝鎖型アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがある。「置換フェニル」は、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニル環を表わす。本明細書で使用するところの「アミノ保護基」とは、その化合物上の他の官能基を反応させている間、アミノ官能基を遮断または保護するために一般に使用されるアミノ基の置換基をいう。そのようなアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ウレタン型遮断基（例えばベンジルオキシカルボニル、 4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4- メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4- クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-(4-キセニル) イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエタ-1-イルオキシカルボニル、1,1 -ジフェニルプロパ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロパ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロパ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキシルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、2-(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロパ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニルなど）、ベンゾイルメチルスルホニル、2-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルテキシルなどのアミノ保護基が挙げられる。使用するアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基がそれ以降に行なうその中間体分子の他の位置での反応の条件に対して安定であって、かつ、適当な時点でその分子の残りの部分（他のアミノ保護基を含む）を破壊することなく選択的に除去できるかぎり、決定的な問題ではない。好ましいアミノ保護基はt-ブチルジメチルシリルとトリイソプロピルシリルである。上述の用語によって表される基のさらなる例は、Ｊ.Ｗ.Ｂarton 「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」（Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編,Ｐle num Ｐress,ニューヨーク州ニューヨーク,1973）の第2章と、Ｔ.Ｗ.Ｇreene「Ｐ rotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（Ｊohn Ｗiley and Ｓons,ニューヨーク州ニューヨーク,1981）の第7章に記述されている。上述のように、本発明は、式Ｉで表される化合物の医薬的に許容できる塩を包含する。本発明は化合物は一般的には中性であるが、十分に酸性な官能基、十分に塩基性な官能基、又はその両官能基を持つ場合もあるので、無機塩基及び無機並びに有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容できる塩を形成することができる。本明細書で使用するところの「医薬的に許容できる塩」とは、生体にとって実質上非毒性である上式の化合物の塩をいう。典型的な医薬的に許容できる塩には、本発明の化合物と無機酸または有機酸もしくは無機塩基の反応によって製造される塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。酸付加塩の製造に一般的に使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p.ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような医薬的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい医薬的に許容できる酸付加塩は、塩化水素酸及び臭化水素酸などの無機酸を用いて製造されるものと、マレイン酸及びメタンスルホン酸などの有機酸を用いて製造されるものである。塩基付加塩には、アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から得られるものが含まれる。したがって、本発明の塩を製造する際に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウム塩型及びナトリウム塩型は、特に好ましい。本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に許容でき、その対イオンがその塩全体に望ましくない特性を付与するのでない限り、重要な性質ではないことを理解すべきである。本発明の好ましい化合物は、次式の化合物またはその医薬的に許容される塩である：これらの好ましい化合物のうち、より好ましいものは、次の条件を満たす式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩である： aは1、2または3を表わす；各Ｒは独立して、水素、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノまたは-ＯＣＦ₃を表わす；Ｒ⁰は水素、ハロまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルを表わす；Ｒ¹は水素を表わす；Ｒ²はアミノを表わす；Ｒ³はチアゾール-2-イル、フェニル、置換フェニルまたは-ＳＯ₂-Ｒ₄を表わす；Ｒ₄はＣ₁-Ｃ₄アルキル、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノまたはフェニルを表わす。これらの化合物のうち、より好ましい化合物は、次の条件を満たすもの又はその医薬的に許容できる塩である： aは1又は2を表わす；各Ｒは独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノを表わす；Ｒ⁰は水素を表わす；Ｒ³はチアゾール-2-イル、フェニルまたは-ＳＯ₂-Ｒ₄を表わす。これらの化合物のうち、より好ましい化合物は、次式の化合物又はその医薬的に許容できる塩である：［Ｒは独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノを表わす。Ｒ³は-ＳＯ₂-ＣＨ(ＣＨ₃)₂又は-ＳＯ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂を表わす］。これらの化合物のうち、最も好ましい化合物は次式の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩である：式Ｉの化合物は、当技術分野で知られる化学合成法を用いて製造できる。式Ｉの化合物の製造に使用される好ましい方法では、次の反応式Ｉに示すように、式Ｉaの適当に置換されたケトンを適当に置換されたグリニャール試薬と反応させる。［a、Ｒ，Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上に定義した通りである。］上記反応式Ｉは、反応1と反応2を行なうことによって達成される。反応が完了したら、所望であれば、当技術分野で知られる手法で中間体化合物を単離することができる。例えば、化合物を結晶化した後、濾過によって集めてもよいし、抽出、留去又はデカンテーションによつて反応溶媒を除去してもよい。中間体化合物は、所望であれば、結晶化又はシリカゲルやアルミナなどの固形支持体で行なうクロマトグラフィーなどといった通常の技術で、当該反応式の次の段階を行なう前にさらに精製することができる。反応Ｉ.1では、式Ｉaの適当に置換されたケトンを、マグネシウム及び塩化水銀（II）の存在下に、相溶性不活性溶媒中で、3-ハロプロピン（好ましくは3-ブロモプロピン）と混合することにより、対応するアセチレンアルコールを得る。通例、かなりモル過剰（例えば式Ｉaの化合物に対して3モル過剰〜10モル過剰、好ましくは約5モル過剰）の3-ハロプロピンを使用する。この反応に適した典型的な溶媒には、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの任意の有機溶媒が含まれる。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たせる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。この反応は、約−40℃から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で行なうと、通例、約1〜24時間後に実質上完了する。この反応は、制御された還流条件下に約2〜6時間行なうことが好ましい。反応温度は通例、約−5℃〜約66℃の温度に維持される。当該アセチレンアルコールは、反応Ｉ.2で使用する前に単離することが好ましい。反応Ｉ.2では、上記反応Ｉ.1から単離したアセチレンアルコールの脱離反応によって、式Ｉのビニルアセチレンベンズイミダゾールを得る。この反応は、上記式Ｉ.1で製造した化合物を、（1）アセチレン錯化剤、（2）酸、及び（3）酸化剤又は錯化剤を除去することができる他の試薬と順次混合することによって行なうことができる。好ましい錯化剤はジコバルトオクタカルボニルである。典型的な酸には、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、塩化水素酸、トリフルオロ酢酸などがある。好ましい酸はp-トルエンスルホン酸とメタンスルホン酸である。好ましい酸化剤は硝酸第二鉄九水和物又は硝酸セリウム(IV)アンモニウムである。これらの反応は通例、無水有機溶媒を用いて、窒素などの不活性雰囲気下に行われる。具体的に述べると、反応Ｉ.2は、まず、当該アセチレンアルコールを、約10℃ 〜約40℃の温度で約15分間〜約3時間、錯化剤と混合して、アセチレン錯体を得ることによって行われる。この反応は、約20〜30℃の温度で行なうと、通例、約 45分〜約75分で実質上完了する。通例、アセチレンアルコールに対して約等モル比の錯化剤が使用される。この反応に適した溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどがある。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）を用いて監視することができる。この反応が実質上完了したら、そのアセチレンアルコール錯体を好ましくは単離した後、相溶性不活性溶媒中で酸と混合する。通例、当該アセチレン錯体を、約10℃〜約40℃の温度で、約12時間〜約60時間、酸と反応させてアルコール部分を脱離させることにより、ビニルアセチレン錯体を得る。例えば、p-トルエンスルホン酸との反応は、約20℃〜30℃の温度で行なうと、通例、約16時間〜約20時間後に実質上完了する（メタンスルホン酸は同じ条件下に約46時間〜50時間を要する）。通例、当該アセチレンアルコール錯体に対して約等モル〜約1モル過剰（好ましくは約0.25モル過剰）の酸試薬を使用する。この反応に適した溶媒の例には、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがある。好ましい溶媒はクロロホルムである。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。この反応が実質上完了したら、水を用いる抽出によって、過剰の酸試薬を反応混合物から除去することができる。当該ビニルアセチレン錯体を単離した後、それを相溶性不活性溶媒中で酸化剤と混合する。通例、当該ビニルアセチレン錯体を、約10℃〜約40℃の温度で約15分〜約3時間、酸化剤と反応させることにより、式Ｉのビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物が得られる。この反応は、約20℃〜30℃の温度で行なうと、通例、約45 分〜約6時間後に実質上完了する。この反応に適した溶媒の例には、エタノールやテトラヒドロフランがある。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。通例、当該ビニルアセチレン錯体に対して約2モル過剰〜約5モル過剰（好ましくは約3モル過剰）の酸化剤を使用する。好ましくは、反応が実質上完了したら直ちに反応を停止できるように、ＴＬＣで反応を監視しながら、酸化剤を少しづつ加える。好ましくは、式Ｉのビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物を単離し、得られたシス/トランス異性体を当技術分野で知られる手法で分離する。例えば、反応Ｉ.2から単離したビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物のシス型とトランス型は、カラムクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ）を用いて分離することができる。当該化合物は、適当な比率のアセトニトリルと水又はメタノールと水を用いて、カラムから溶出させることができる。本化合物のシス型は、ｈν照射にさらすことによってシス/トランス混合物に変換し、上述の精製過程に再利用することができる。上記反応Ｉ.1から単離したアセチレンアルコール化合物は、まず反応Ｉ.1から単離したアセチレンアルコール化合物をハロゲン化水素酸（好ましくは塩化水素酸の3Ｎ水溶液）と反応させてビニルビニルクロリドを得た後、それをアルカリ金属アルコキシド（好ましくはカリウムt-ブトキシド）と混合して式Ｉのビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物を得ることによっても脱離させることができる。また、上記反応Ｉ.1から単離したアセチレンアルコール化合物は、トリ(Ｃ₁- Ｃ₄)アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下に、非プロトン性溶媒中、約−100℃〜約40℃ の温度で脱離するように、ヒドロキシ部分を活性化することによっても脱離させることができる。典型的な活性化剤としては、メタンスルホニルクロリドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。好ましい活性化剤はメタンスルホニルクロリドである。活性化した化合物は、その反応混合物を徐々に加熱することにより脱離して、所望のビニルアセチレンを与える。当該活性化化合物は、 −78℃から始めて室温に戻らせた場合、通例、約1時間〜約18時間で生成する。この反応に適した溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどがある。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。Ｒ²がアミノであるアセチレンアルコール化合物は、任意に、当技術分野で知られる条件下にアミノ保護基を用いて保護してもよい。次に、得られたアミノ保護アセチレンアルコール化合物を、上述のように、塩基の存在下に有機溶媒中、約−10℃〜約35℃の温度で、活性化化合物経由で脱離させる。好ましいアミノ保護基としては、t-ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルが挙げられる。保護アセチレンアルコール化合物に使用する好ましい塩基としては、2,6-ルチジン、トリエチルアミン又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい活性化剤としては、メタンスルホニルクロリドが挙げられる。当該活性化化合物は、 0℃から始めて室温に戻らせた場合、約1〜18時間で生成する。この反応に適した溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどがある。Ｒ²が-ＮＨ(Ｏ)(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)又は-ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル）である式Ｉの化合物は、Ｒ²がアミノである式Ｉの化合物を、当技術分野で知られる手法に従ってアシル化又はスルホニル化することにより製造できる。例えば、当該アミン化合物は、好ましくは3級アミンなどの酸除去剤（好ましくはトリエチルアミン）の存在下に、適当なアシルハライド、イソシアナート又はクロロギ酸エステルでアシル化することができる。好ましいアシル化剤は酢酸無水物である。この反応は通例、約−20℃〜約25℃の温度で行われる。この反応の典型的な溶媒としては、エーテル類及び塩素化炭化水素（好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム又は塩化メチレン）が挙げられる。当該アミンは、非プロトン性溶媒中、適当に置換されたスルホニル化剤との反応によってスルホニル化することができる。典型的なスルホニル化剤としては、スルホニルハライドやスルホン酸無水物が挙げられる。好ましいスルホニル化剤は、式：(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)-ＳＯ₂-Ｃ lのスルホニルクロリドである。この反応は、通例、テトラヒドロフランや塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中、約−30℃〜約50℃の温度で行われる。通例、アシル化反応物又はスルホニル化反応物に対して等モル比のアミン反応物を、好ましくは等モル量の酸除去剤（3級アミンなど）の存在下に使用する。この反応の場合、好ましい酸除去剤はＮ-メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はピリジンである。別法として、この手法を使って既にアシル化又はスルホニル化されている式Ｉaのケトンを用いて、式Ｉの化合物を製造することもできる。Ｒ¹がトリメチルシリルである式Ｉの化合物は、式Ｉaの適当に置換されたケトンを、塩基の存在下に、式：Ｒ¹-ＣＣＣＨ₂-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)₂のホーナー・エモンズ試薬と反応させることによって製造することができる。この反応は、通例、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、約−70℃〜ほぼ室温の温度で、1〜5時間行われる。塩基の例としては、リチウムトリメチルシラノラート(ＬiＯＴＭＳ)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＬＨＭＤＳ）、ピリジンなどが挙げられる。好ましい塩基はＬＨＭＤＳである。反応Ｉ.1で使用する式Ｉa：［a、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上に定義した通りである］のケトン化合物は、当技術分野でよく知られる手法に従って製造することができる。例えば、当該ケトン化合物は、Ｐagetらの米国特許出願番号4,118,742（参考文献として本明細書の一部を構成する）の記述に実質上従って製造することができる。概説すると、Ｐagetらは、3,4-ジアミノベンゾフェノンを閉環した後、スルホニルハライドと反応させることによって所望の化合物を得るという、上述のようなケトン化合物の製造を記述している。式Ｉの化合物は、次の反応式IIに従って製造することができる。［Ｘはシアノ又は-ＣＯＯＲ'（Ｒ'はＣ₁-Ｃ₄アルキル）を表わす。Ｘ'はハロを表わす。Ｒ"は水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを表わす。 a、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ²及びＲ³は上に定義した通りである］。上記反応式Ｉは、反応1〜4を行なうことによって達成される。反応が完了したら、所望であれば、当技術分野で知られる手法で中間体化合物を単離することができる。例えば、化合物を結晶化した後、濾過によって集めてもよいし、反応溶媒を抽出、留去又はデカンテーションによって除去してもよい。中間体化合物は、所望であれば、この反応式の次の段階を行なう前に、結晶化又はシリカゲルやアルミナなどの固形支持体によるクロマトグラフィーなどといった通常の技術で、さらに精製することができる。反応II.1は、まず、適当に置換されたハロニトロアニリンと適当に置換されたフェニルアセトニトリル又はベンゾエートを、有機溶媒中、約−10℃〜約40℃の温度で、1〜24時間、塩基にさらしてケトン前駆体を得ることにより行われる。この反応は、通例、2当量の塩基の存在下に、等モル比の反応物を用いて行われる。典型的な塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が挙げられる。好ましい塩基はカリウムt-ブトキシドである。この反応に適した溶媒の例には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどがある。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。当該ケトン前駆体は、0℃から開始して室温に戻らせた場合、通例、約1〜15時間で生成する。このケトン前駆体は、前もって単離又は精製することなく、同じ反応混合物中で酸化されることが好ましい。具体的に述べると、当該ケトン前駆体を、約0℃〜約30℃の温度で30分〜15時間、酸化剤と反応させることにより、対応するケトン化合物を得る。典型的な酸化剤としては、過酸化水素、酸素及び空気が挙げられる。酸素と空気は通例、反応混合物に吹き込まれる。好ましい酸化剤は過酸化水素（好ましくは30％溶液）である。この反応を0℃〜室温で行なうと、当該ケトンは、通例、約30分〜5時間で生成する。反応が完了に向かって進行していることを確認するために、この反応をＴＬＣなどで監視することが好ましい。反応II.2では、ケトン上のニトロ置換基を当技術分野で知られる手法に従って還元することにより、対応するジアミノベンゾフェノン化合物を得る。例えば、このニトロ置換基は、反応II.1から単離したケトンをエタノール又はテトラヒドロフラン中の水素ガス及び触媒と混合するなどの接触水素添加法によって還元することができる。好ましい触媒はパラジウム/炭素又はラネーニッケルである。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、当該ニトロ反応物が所望の反応を果たしうる程度に可溶化される限り、決定的な問題ではない。水素ガスは通例、60psiまで（好ましくは30psi又はその付近）の圧力で使用される。この反応は、約0℃〜約40℃の温度で行なった場合、通例、約1〜24時間後に実質上完了する。この反応は、約20℃〜約30℃の温度で約2〜5時間行なうことが好ましい。反応II.3では、反応II.2から単離したジアミノベンゾフェノン化合物（Ｒ"が水素を表わすもの）を、上に詳述した手法に実質的に従って、式：Ｒ⁴-ＳＯ₂-ハライドの適当に置換されたスルホニルハライドでスルホニル化することにより、対応するスルホンアミドベンゾフェノン化合物を得ることができる。式II.4では、反応II.3から単離した化合物を、まず当該スルホンアミドベンゾフェノン化合物をイソプロパノールなどのアルコール溶媒中の塩基にさらした後、臭化シアンと反応させることにより、ニトリル中間体経由で環化する。通例、当該スルホンアミドベンゾフェノンと塩基を、約0℃〜約30℃の温度で反応させる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、好ましくはこれを水溶液（約1〜4Ｍ）の形態で添加する。当該スルホンアミドベンゾフェノンが完全に溶解したら、得られた溶液を臭化シアンと混合する。臭化シアンは、通例、溶液（例えばアセトニトリル中3〜7Ｍ）の形態で添加される。反応混合物を室温で攪拌した場合、この反応は通例、1〜18時間後に完了する。しかし、場合によっては、ニトリル中間体が反応混合物から（通常は反応開始後10〜20分以内に）析出することもあるだろう。所望のケトンを得るには、この沈澱物を単離した後、イソプロパノールなどのアルコール溶媒中で1〜4時間還流することにより、所望の式Ｉaのケトン化合物を得る。Ｒ³がＣ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルである式Ｉの化合物を製造するために上記反応II.1で使用する式：［Ｘ'とＲ⁰は上に定義した通りである。Ｒ"はＣ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを表わす。］の化合物は、式：［Ｙはクロロ又はフルオロを表わす。ただし、Ｘ'がフルオロである場合は、Ｙはクロロを表わし得ないものとする。］の化合物上のクロロ又はフルオロ置換基を、有機溶媒中で、式：ＮＨ₂Ｒ³（Ｒ³ はＣ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを表わす）の1級アミンで置換することによって製造される。この反応は、任意に、炭酸カリウムなどの酸除去剤又は大過剰の当該1級アミンの存在下に行なってもよい。典型的な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどが挙げられる。この反応は、約20℃〜約80℃の温度で行なった場合、通例、1〜20時間で完了する。次いで、得られたアルキル化ハロニトロアニリンを上記反応式IIに記載の如く反応させる。本発明化合物の合成において最初の出発物質として使用する化合物は、当技術分野でよく知られており、市販されていないものについては、当技術分野で一般に使用される標準的な手法で容易に合成できる。上述の方法を実施する際は、2次的な反応が起こらないように、反応物に化学保護基を導入することが望ましい場合があることは、当業者には理解されるだろう。反応物上に存在するアミン、アルコールアルキルアミン又はカルボキシ基はいずれも、その分子の残りの部分の望ましい反応性に有害な影響を与えない標準的なアミノ保護基又はカルボキシ保護基を用いて保護することができる。次いで、当技術分野で知られる方法を用いて、種々の保護基を同時に又は逐次、除去することができる。本発明の医薬的に許容できる塩は、通例、式Ｉの化合物を等モル量又は過剰量の酸又は塩基と反応させることによって製造される。これらの反応物は、通例、酸付加塩についてはジエチルエーテルやベンゼンなど、塩基付加塩ついては水やアルコールなどの相溶性溶媒中で混合される。塩は通常、約1時間〜約10日以内に溶液から析出し、これを濾過その他の従来法で単離することができる。本発明の化合物は、シス配座又はトランス配座のどちらでも存在しうる。本願においてシスとは、アセチレン部分がベンズイミダゾール環に対してシスである化合物をいい、トランスとは、アセチレン部分がベンズイミダゾール環に対してトランスである化合物をいう。どちらの異性体も本発明化合物の範囲に包含される。以下、製造例と実施例により、本発明の特定の側面をさらに説明する。ただし、これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲の限定を意図するものではなく、またそのように見なすべきでもないと解すべきである。以下の製造例と実施例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フィールドデソープション質量スペクトル、高速原子衝突質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィーを、それぞれ「m.p.」「ＮＭＲ」「ＥＩＭＳ」「ＭＳ(ＦＤ)」「ＭＳ(ＦＡＢ)」「ＩＲ」「ＵＶ」「分析」「ＨＰＬＣ」及び「ＴＬＣ」と略記する。ＭＳ(ＦＤ)に関して報告する値は、特に明記しない限り、質量数に相当する。また、ＩＲスペクトルについて列挙する吸収極大は重要なものだけであり、観測された極大を全て挙げるわけではない。ＮＭＲスペクトルについては、次の略号を使用する：「s」は一重線、「d」は二重線、「dd」は二重線の二重線、「t」は三重線、「q」は四重線、「m」は多重線、「dm」は多重線の二重線、「br.s」「br.d」「br.t」及び「br.m」はそれぞれ幅広い一重線、二重線、三重線及び多重線である。「Ｊ」はヘルツ（Ｈz）で表わしたカップリング定数を示す。特に明記しない限り、ＮＭＲデータは当該化合物の遊離塩基に関するものとする。ＮＭＲデータは、Ｂruker Ｃorp.270ＭＨz装置又はＧeneral Electric ＱＥ-3 00300ＭＨz装置で得た。化学シフトはデルタ（δ）（テトラメチルシランからpp m低磁場）で表わす。ＭＳ(ＦＤ)スペクトルは、炭素デンドライトエミッターを用いてＶarion-ＭＡＴ731分光計で得た。ＥＩＭＳスペクトルは、Ｃonsolidated Ｅlectrodynamics Ｃorporation製のＣＥＣ21-110装置で得た。ＩＲスペクトルはＰerkin-Ｅlmer281装置で得た。ＵＶスペクトルはＣary118装置で得た。ＴＬＣはＥ.Ｍerckシリカゲルプレートで行なった。融点は補正していない。製造例１Ａ．3- アミノ-4-ニトロ-4'-フルオロベンゾフェノンジメチルホルムアミド200ml中の5-クロロ-2-ニトロアニリン17.25g（100mmol ）と4-フルオロフェニルアセトニトリル12ml（100mmol）の冷（0℃）溶液に、窒素下でカリウムt-ブトキシド22.44g（200mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、終夜反応させた。反応が実質上完了してから、その反応混合物を 0℃に冷却し、30％過酸化水素30mlを加えた。ＴＬＣ（溶離液40％酢酸エチル/ヘキサン）によって反応の実質的な完了を確認したことをＴＬＣ（溶離液40％酢酸エチル/ヘキサン）で確認してから、反応混合物を１リットルの１Ｎ塩酸（水溶液）に注ぎ、生成した黄/橙色の沈澱物を濾過によって単離した。収量：23.3g（89％）Ｂ．3,4- ジアミノ-4'-フルオロベンゾフェノンテトラヒドロフラン250mlとエタノール250ml中の製造例1Ａの副題の化合物21g の溶液に、ラネーニッケル触媒3.0gを加えた。得られた反応混合物を30psiの水素（ガス）下に終夜撹拌した後、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して黄色固体を得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ．4- アミノ-3-イソプロピルスルホンアミド-4'-フルオロベンゾフェノン無水塩化メチレン160mlと無水ピリジン32ml中の製造例1Ｂの副題の化合物18.1 4g(79mmol)の溶液に、イソプロピルスルホニルクロリド13.25g(118mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素下に室温で約５時間反応させた。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル）により反応の実質的な完了を確認してから、その反応混合物を40 0mlの1Ｎ塩酸（水溶液）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、得られた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して暗赤色ゴム質を得た。このゴム質を調製用ＨＰＬＣ（勾配溶離液：30− 60％酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下に濃縮して17.11gの黄色ゴム質を得て、それをさらに精製することなく使用した。収率：65％イソブロパノール100ml中の2Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）25mlと製造例1Ｃの副題の化合物17.11g（51mmol）の溶液に、アセトニトリル中の5Ｍ臭化シアン1 0mlを加えた。得られた反応混合物を室温で約30分間反応させると、沈澱が生じた。その沈澱物（ニトリル中間体）を濾過によって単離することにより、11.68g の固体を得た。この固体をイソプロパノール250mlに再懸濁し、得られた混合物を全ての物質が溶解するまで還流した後、冷却することにより、10.0gの結晶を得た。収率：55％ＭＳ(ＦＤ):361¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d6-DMSO)：δ 1.32(d,Ｊ＝7.0Ｈz,6Ｈ);3.96(七重線,Ｊ＝ 7.0Ｈz,1Ｈ),7.34-7.44(m,5Ｈ),7.63(dd,Ｊ＝1.6,8.3Ｈz,1Ｈ),7.79-7.83(m,2Ｈ ),7.95(d,Ｊ＝1.5Ｈz,1Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3081,1668,1651,1600,1553,1363,1285cm^-1 製造例２製造例1Ｃ〜Ｄに詳述した手法に実質上従い、3,4-ジアミノベンゾフェノンを用いて、標題の化合物を製造した。Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析：計算値：Ｃ,59.46;Ｈ,4.99;Ｎ,12.24; 実測値：Ｃ,59.20;Ｈ,5.03;Ｎ,12.03 製造例３Ａ．4- アミノ-3-イソプロピルスルホンアミド-4'-ジ(メチル)アミノベンゾフェノン製造例1Ｃの副題の化合物2g、炭酸カリウム2g及び無水ジメチルアミン100mlの溶液を120℃で約16時間反応させた。次に、その反応混合物を減圧下に乾燥して残渣を得た。その残渣を酢酸エチルと1Ｎ塩酸（水溶液）の混合物に懸濁した。所望の化合物を有機層から単離し、さらに精製することなく使用した。製造例3Ａの副題の化合物35.64g（98.6mmol）、イソプロパノール400ml及び2Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）50mlを含む冷溶液（0℃）に、5Ｍ臭化シアン溶液 19.8ml（98.6mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温に温めると、黄褐色の沈澱が生じた。その沈澱物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥した。収量：28.8g（76％）ＭＳ(ＦＤ)：386¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ)：δ1.25(d,6Ｈ);3.05(s,6Ｈ);3.90(m,1Ｈ); 6.80(d,2Ｈ);7.25-7.85(m,7Ｈ) 製造例４製造例1Ｂ〜Ｄに詳述した手法に実質上従って、標題の化合物を製造した。ＭＳ(ＦＤ):361.2 ¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ);δ 1.25(d,6Ｈ);3.95(m,1Ｈ);7.25-7.70(m, 6Ｈ);7.95(s,1Ｈ); ＩＲ(ＣＨＣl₃)：ν 3397,3016,1640,1604,1588,1541,1443,1387,1361,1284,127 1,1155,1044,840cm^-1 実施例１無水テトラヒドロフラン5ml中の(3-トリメチルシリルプロパ-2-イニル)ジエトキシホスフェート6.21g（25mmol）の冷（−70℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（ＬＨＭＤＳ）の1Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液30ml（30 mmol）を加えた。得られた混合物を約30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン20 ml中の製造例1Ｄの副題の化合物1.81g（5mmol）の冷（−70℃）溶液に加えた。約15分間撹拌した後、その反応混合物を室温に温め、終夜反応させた後、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。得られた層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で乾燥して6. 16gの油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離液：2−5％メタノール/塩化メチレン）で精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥することにより、207mgの（粗製）シス異性体と400mgのトランス異性体を得た。これらの粗製物を円形クロマトグラフィー（2 mmプレート、5％メタノール/塩化メチレン）でさらに精製することにより、170m gの黄色固体（シス異性体）と311mgの黄色固体（トランス異性体）を得た。シス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl3)：δ 0.14(s,9Ｈ);1.35(d,Ｊ=7.0Ｈz,6Ｈ);3.58( 七重線，Ｊ＝7.0Ｈz,1Ｈ);5.93(s,1Ｈ);6.14(br.s,2Ｈ);6.96(d,Ｊ＝8.6Ｈz,1Ｈ);6.99(d ,Ｊ＝8.6Ｈz,1Ｈ);7.22(dd,Ｊ＝8.7,5.6Ｈz,2Ｈ);7.35(dd,Ｊ＝22.7,8.7Ｈz,2Ｈ );7.64(s,1Ｈ) トランス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl3)：δ 0.12(s,9Ｈ)；1.37(d,Ｊ＝6.8Ｈz,6Ｈ);3. 58(七重線，Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);5.96(s,1Ｈ);6.66(br.s,2Ｈ);7.00(d,Ｊ＝8.6Ｈz, 1Ｈ);7.06(d,Ｊ＝8.6Ｈz,1Ｈ);7.47(d,Ｊ＝10.6Ｈz,2Ｈ);7.48(dd,Ｊ＝23.0,8.7 Ｈz,2Ｈ)；7.53(d,Ｊ＝1.2Ｈz,1Ｈ) 実施例1Ａで単離したトランス異性体280mg（0.614mmol）の塩化メチレン/アセトニトリル（1:5）溶液に、フッ化セシウム93.3mg（0.614mmol）を加えた。室温で約2時間反応させた後、その反応混合物を食塩水30mlと塩化メチレン30mlに分配した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：0−5％アセトニトリル/水）とそれに続く逆相ＨＰＬＣ(溶離液：60％アセトニトリル/水)で精製することにより、標題の化合物106mgを得た。トランス異性体収量：106mg Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析: 計算値：Ｃ,62.65;Ｈ,4.73;Ｎ,10.96;Ｓ,8.36;Ｆ,4.95; 実測値：Ｃ,62.43;Ｈ,4.95;Ｎ,10.89;Ｓ,8.06;Ｆ,5.03 ＭＳ(ＦＤ):383¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃)：δ 1.40(d,6Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3.63(m,1Ｈ),5. 98(s,1Ｈ).6.45(s,2Ｈ);7.00-7.50(m,6Ｈ);7.55(s,1Ｈ) 実施例1Ｂに詳述した手法に実質上従い、アセトニトリル50ml中のフッ化セシウム636mg（4.19mmol）と実施例1Ａで単離したシス/トランス異性体の混合物1.9 1g（4.19mmol）とを用いて、所望の化合物を製造した。シス異性体ＭＳ(ＦＤ):383¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃)；δ 1.43(d,6Ｈ);3.00(s,1Ｈ);3.71(m,1Ｈ);5. 98(s,1Ｈ);7.00-7.50(m,8Ｈ);7.92(s,1Ｈ) 実施例２無水テトラヒドロフラン200ml中のマグネシウム30g（1234mmol）、塩化第二水銀500mg及び臭化プロバルギル2mlの還流混合物に、テトラヒドロフラン1200ml中の80％臭化プロパルギル115mlと製造例2の標題の化合物30gの混合物を窒素下にゆっくりと加えた。得られた反応混合物を約90分間反応させた。ＴＬＣ（シリカ、溶離液：66％クロロホルム、26％酢酸エチル及び8％酢酸）によって反応が実質上完了したことを確認した後、氷と1Ｎ塩酸の添加によってその反応混合物を中和し、次いで1リットルの酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離液：0−5％メタノール/塩化メチレン）で精製することにより、副題の化合物54gを得た。収率：80％無水テトラヒドロフラン100ml中の実施例2Ａの副題の化合物佳4g(30mmol)の溶液に、ジコバルトオクタカルボニル10.2g(30mmol)を加えたところ、気体が発生した。ＴＬＣ（シリカ、溶離液：66％クロロホルム、26％酢酸エチル及び8％酢酸）によって反応が実質上完了したことを確認した後、反応混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。その残渣をクロロホルム100mlに再溶解し、窒素下にp-トルエンスルホン酸12gと約18時間反応させた。得られた混合物を1.5リットルの酢酸エチルに注いだ。得られた層を分離し、有機層を水層のpＨが5.0以上になるまで水で洗浄した。所望の化合物を含有する得られた有機層を減圧下に乾燥して残渣を得、それをさらに精製することなく使用した。実施例2Ｂの副題の化合物のエタノール（220ml）溶液に、窒素下に、硝酸第二鉄50gをゆっくりと加えた。ＴＬＣ（シリカ、溶離液：66％クロロホルム、26％酢酸エチル及び8％酢酸）によって反応が実質上完了したことを確認した後、反応混合物をテトラヒドロフラン100mlと酢酸エチル1.5リットルで希釈した。得られた反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：8％酢酸/塩化メチレン）で精製することにより、トランス異性体：シス異性体の1:4混合物を得た。この混合物をメタノール200mlに再溶解し、250nmのＵＶを3.5時間照射した。ＮＭＲとＨＰＬＣ（55％アセセニトリル/水）で反応を監視した。異性体比が1:1になった時に反応を停止した。得られた異性体をＨＰＬＣ（勾配溶離液：50％アセトニトリル/水）で分離することにより、300mgのトランス異性体と450mgのシス異性体を得た。トランス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析：計算値：Ｃ,65.73;Ｈ,5.24;Ｎ,11.50;Ｓ,8.77 実測値;Ｃ,65.52;Ｈ,5.25;Ｎ,11.27;Ｓ,8.74 ＭＳ(ＦＤ):365¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d6-ＤＭＳＯ): δ 1.22(d,6Ｈ);3.86(m,1Ｈ);3.95(s,1Ｈ) ;6.16(s,1Ｈ);7.10-7.50(m,10Ｈ) シス異性体ＭＳ(ＦＤ):365¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.22(d,6Ｈ);3.90(m,1Ｈ);4.05(s,1Ｈ) ;6.10(s,1Ｈ);7.10-7.50(m,9Ｈ);7.70(s,1Ｈ) 実施例2Ａ〜Ｃに詳述した手法に実質上従い、適当に置換されたケトン出発物質を用いて、以下の化合物を製造した。実施例３シス異性体ＭＳ(ＦＤ):395¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.42(d,6Ｈ);2.95(s,1Ｈ);3.70(m,1Ｈ);3. 81(s,3Ｈ);5.92(s,1Ｈ);6.85(d,2Ｈ);7.18.7.40(m,6Ｈ);7.85(s,1Ｈ) トランス異性体収量：310mg ＭＳ(ＦＤ):395¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.42(d,6Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);3. 85(s,3Ｈ);5.90(s,1Ｈ);6.90(d,2Ｈ);7.20-7.50(m,7Ｈ) 実施例４シス異性体Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂に関する分析計算値：Ｃ,61.28;Ｈ,5.14;Ｎ,10.21 実測値：Ｃ,60.93;Ｈ,5.27;Ｎ,10.12 ＭＳ(ＦＤ):411¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.42(d,6Ｈ);2.52(s,3Ｈ);2.97(s,1Ｈ);3. 70(m,1Ｈ);6.00(s,1Ｈ);7.10-7.50(m,8Ｈ);7.90(s,1Ｈ) トランス異性体収量：400mg Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂に関する分析計算値：Ｃ,61.28;Ｈ,5.14;Ｎ,10.21 実測値：Ｃ,60.72;Ｈ,5.20;Ｎ，9.58 ＭＳ(ＦＤ):411¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.45(d,6Ｈ);2.52(s,3Ｈ);3.12(s,1Ｈ);3. 70(m,1Ｈ);5.95(s,1Ｈ);7.20-7.50(m,8Ｈ);7.65(s,1Ｈ) 実施例５収量：シス/トランスの1:1混合物3g ＭＳ(ＦＤ):383 Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,62.65;Ｈ,4.73;Ｆ,4.95;Ｎ,10.96;Ｓ,8.36 実測値：Ｃ,62.37;Ｈ,4.69;Ｆ,5.05;Ｎ,10.73;Ｓ,8.56 シス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);2.95(s,1Ｈ);3.62(m,1Ｈ);6. 20(s,1Ｈ);6.79(s,2Ｈ);7.00-7.50(m,6Ｈ);7.75(s,1Ｈ) トランス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.10(s,1Ｈ);3.62(m,1Ｈ);5. 95(s,1Ｈ);6.70(s,2Ｈ);7.00-7.80(m,7Ｈ) 実施例６シス異性体Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):409¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);1.42(t,3Ｈ);2.92(s,1Ｈ);3. 65(m,1Ｈ);4.05(q,2Ｈ);5.92(s,1Ｈ);6.82(d,2Ｈ);7.00-7.40(m,6Ｈ);7.85(s,1 Ｈ) トランス異性体収量：325mg Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):409¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);1.42(t,3Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3. 62(m,1Ｈ);4.08(q,2Ｈ);5.90(s,1Ｈ);6.90(d,2Ｈ);7.00-7.50(m,6Ｈ);7.60(s,1 Ｈ) 実施例７シス異性体Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析計算値：Ｃ,63.78;Ｈ,6.35;Ｎ,10.62; 実測値：Ｃ,63.06;Ｈ,5.39;Ｎ,10.14 ＭＳ(ＦＤ):395¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.00(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);3. 79(s,3Ｈ);6.05(s,1Ｈ);6.80-7.40(m,8Ｈ);7.90(s,1Ｈ) トランス異性体収量：30mg Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析計算値：Ｃ,63.78;Ｈ,6.35;Ｎ,10.62; 実測値：Ｃ,63.05;Ｈ,5.33;Ｎ,10.26 ＭＳ(ＦＤ):395¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl3): δ 1.40(d,6Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);3. 80(s,3Ｈ);6.00(s,1Ｈ);6.90-7.40(m,8Ｈ);7.60(s,1Ｈ) 実施例８シス異性体ＭＳ(ＦＤ):393 トランス異性体収量：25mg Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):393¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);2.25(s,3Ｈ);2.30(s,3Ｈ);3. 00(s,1Ｈ);3.61(m,1Ｈ);5.78(s,2Ｈ);5.95(s,1Ｈ);7.10-7.20(m,5Ｈ);7.60(d,1 Ｈ) 実施例９シス異性体ＭＳ(ＦＤ):465¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 3.00(s,3Ｈ);3.83(s,3Ｈ);5.14(s,2Ｈ);5. 90(s,1Ｈ);7.00-7.50(m,12Ｈ) ＨＰＬＣ（4×300mm,Ｃ18、溶離液：70％アセトニトリル/水,2ml/分,254nm,Ｒ_T= 3.73分）トランス異性体収量：21mg 実施例10 トランス異性体収量：680mg Ｃ₂₃Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,66.18;Ｈ,3.86;Ｎ,10.07;Ｓ,7.68 実測値：Ｃ,65.71;Ｈ,3.81;Ｎ，9.84;Ｓ,7.20 ＭＳ(ＦＤ):417¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 3.03(s,1Ｈ);6.00(s,1Ｈ);6.30(s,2Ｈ);7. 20(m,9Ｈ);7.52(s,1Ｈ);7.88(m,2Ｈ) 実施例11 トランス異性体収量：30mg ＭＳ(ＦＤ)：407 実施例12 シス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):350 トランス異性体収量：200mg Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,68.55;Ｈ,5.18;Ｎ,7.99;Ｓ,9.15 実測値：Ｃ,68.70;Ｈ,5.18;Ｎ,7.82;Ｓ,9.17 ＭＳ(ＦＤ):350¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.10(s,1Ｈ);3.50(m,1Ｈ);6. 10(s,1Ｈ);7.50(m,8Ｈ);8.25(s,1Ｈ) 実施例13 シス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):433¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl3₎: δ 1.40(d,6Ｈ);3.06(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);5. 80(s,2Ｈ);6.10(s,1Ｈ);7.40(m,7Ｈ) トランス異性体収量：45mg Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,58.19;Ｈ,4.19;Ｆ,13.15;Ｎ,9.69;Ｓ,7.40 実測値：Ｃ,58.13;Ｈ,4.33;Ｆ,12.91;Ｎ,9.53;Ｓ,7.37 ＭＳ(ＦＤ):433¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);5. 88(s,2Ｈ);6.05(s,1Ｈ);7.40(m,6Ｈ);7.95(s,1Ｈ) 実施例14 シス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,58.19;Ｈ,4.19;Ｆ,13.15;Ｎ,9.69;Ｓ,7.40 実測値：Ｃ,57.55;Ｈ,4.40;Ｆ,13.96;Ｎ,9.23;Ｓ,7.54 ＭＳ(ＦＤ):433¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.04(s,1Ｈ);3.65(m,1Ｈ);5. 80(s,2Ｈ);6.02(s,1Ｈ);7.40(m,6Ｈ);7.85(s,1Ｈ) トランス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,58.19;Ｈ,4.19;Ｆ,13.15;Ｎ,9.69;Ｓ,7.40 実測値：Ｃ,58.04;Ｈ,4.21;Ｆ,13.43;Ｎ,9.40;Ｓ,7.42 ＭＳ(ＦＤ):433¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.38(d,6Ｈ);3.02(s,1Ｈ);3.58(m,1Ｈ);5. 75(s,2Ｈ);6.08(s,1Ｈ);7.40(m,7Ｈ) 実施例15 副題の化合物を実施例2Ａに記述した方法に実質上従って製造した。実施例15Ａの副題の化合物12.8g（30mmol）の塩化メチレン（300ml）溶液に、 2,6-ルチジン4.6ml（39mmol）とt-ブチルジメチルシリルトリフルオロメチル-スルホネート8.3ml（36mmol）を加えた。その混合物を約1時間撹拌した後、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）9.2g（75mmol）とトリエチルアミン19ml（135m mol）を加え、得られた混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド8.8ml （114mmol）を添加した。約5分後、その反応混合物を室温に温め、約2時間反応させた。ＴＬＣによって反応が実質上完了したことを確認した後、反応混合物を酢酸エチル600mlで希釈した。その混合物から所望の化合物を、1Ｎ-塩酸溶液で抽出した。水性抽出物を合わせ、1Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して赤茶けた固体を得た。その固体をアセトニトリル100mlと水30mlに再溶解すると、黄褐色の沈澱が生成した。その沈澱物を濾過によって単離した。その濾液は2:1トランス/シスであった。これらの異性体を中圧液体クロマトグラフィー「ＭＰＬＣ」（勾配溶離液：45−50 ％アヤトニトリル/水）で分離した。収量：6.4g（89％シス；8％トランス）シス異性体Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,64.68;Ｈ,5.92;Ｎ,13.71 実測値：Ｃ,64.38;Ｈ,6.00;Ｎ,13.47 ＭＳ(ＦＤ):408.2¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);2.95(s,6Ｈ);3.85(m,1Ｈ) ;3.90(d,1Ｈ);5.95(d,1Ｈ);6.70(d,2Ｈ);7.00-7.30(m,6Ｈ);7.65(s,1Ｈ) トランス異性体Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,64.68;Ｈ,5.92;Ｎ,13.71 実測値：Ｃ,64.47;Ｈ,5.98;Ｎ,13.43 ＭＳ(ＦＤ):408.2¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);2.95(s,6Ｈ);3.90(m,1Ｈ) ;3.95(d,1Ｈ);5.81(d,1Ｈ);6.71(d,2Ｈ);7.00-7.40(m,7Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3507,3398,3306,1638,1608,1584,1547,1523,1439,1359,126 7,1155,1044,822cm^-1 実施例16 実施例2Ａに詳述した手法に実質上従って、副題の化合物を製造した。実施例15に詳述した手法に実質上従い、塩化メチレン300ml中、実施例16Ａの副題の化合物11.1g（27.6mmol）、2,6-ルチジン4.2ml（35.9mmol）、t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン-スルホネート7.6ml(33.1mmol)、ＤＭＡＰ8.43 g（69mmol）、トリエチルアミン17.3ml（124mmol）及びメタンスルホニルクロリド8.1ml（104.9mmol）を用いて、標題の化合物を製造した。得られた粗製物から、ＭＰＬＣ（勾配溶離液：38−39％アセトニトリル/水）を用いて、シス異性体とトランス異性体を単離した。トランス異性体Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＦＮ₄Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):384¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 2.80(s,6Ｈ);4.05(d,1Ｈ);6.20(d,1Ｈ) ;7.05(br.s,2Ｈ);7.15-7.30(m,6Ｈ);7.50(m,1Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3398,3306,3019,2976,1636,1610,1544,1476,1442,1391,127 5,1170,1052,969,884,823cm^-1 実施例17 実施例16の反応混合物から標題の化合物を単離した。トランス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓに関する分析計算値：Ｃ,50.60;Ｈ,3.64;Ｎ,11.24 実測値：Ｃ,50.63;Ｈ,3.68;Ｎ,11.01 ＭＳ(ＦＤ):384¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 2.82(s,6Ｈ);4.09(d,1Ｈ);6.22(d,1Ｈ) ;7.15-7.51(m,7Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3441,3304,2977,1690,1635,1486,1441,1398,1280,1195,114 8,1082,976,830cm^-1 実施例18 実施例21に詳述する手法に実質上従って、標題の化合物を製造した。トランス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂に関する分析計算値：Ｃ,52.60;Ｈ,3.99;Ｎ,8.76 実測値：Ｃ,52.49;Ｈ,4.00;Ｎ,8.53 ＭＳ(ＦＤ):479¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.32(d,Ｊ=7Ｈz,6Ｈ);3.08(s,3Ｈ);4.17(d ,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ);4.27(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);6.23(d,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ);7.18 -7.22(m,1Ｈ);7.30(dd,Ｊ＝1.5,8.5Ｈz,1Ｈ);7.43(d,Ｊ＝8.5Ｈz,1Ｈ);7.40-7.5 7(m,3Ｈ) ＨＰＬＣ（2.6mm×25cm,C18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝12.69分）シス異性体ＨＰＬＣ（2.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝14.89分）実施例19 実施例15に詳述した手法に実質上従って、標題の化合物を製造した。トランス異性体Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ):379¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);2.35(s,3Ｈ);3.90(m,1Ｈ) ;3.95(d,1Ｈ);6.05(d,1Ｈ);7.00-7.40(m,9Ｈ) 実施例20 トランス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,59.84;Ｈ,4.27;Ｎ,10.47 実測値：Ｃ,59.86;Ｈ,4.23;Ｎ,10.17 ＭＳ(ＦＤ):401¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.24(d,Ｊ＝6.6Ｈz,6Ｈ);3.90(七重線, Ｊ＝6.6Ｈz,1Ｈ);4.10(d,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ);6.22(d,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ);7.07-7.12( m,3Ｈ);7.18-7.23(m,2Ｈ);7.37(s,1Ｈ);7.41-7.58(m,2Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3398,3306,2981,1639,1517,1274,1043cm^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝318.5nm(Ｅ＝22343);261nm(Ｅ＝15525);212.5nm(Ｅ＝3101 9) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18，溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝5.34分）シス異性体ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝5.92分）実施例21 塩化メチレン60.0ml中の製造例4の標題の化合物1.60g(3.99mmol)、ＤＭＡＰ 1.21g（9.98mmol）及びトリエチルアミン2.50ml（17.96mmol）の冷（−78℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド1.17ml（15.16mmol）を加えた。得られた反応混合物をゆっくりと室温に温め、終夜反応させた。得られた粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液：60％アセトニトリル/水）とそれに続くＨＰＬＣ( 溶離液：60％アセトニトリル/水)で精製することにより、56mgのトランス異性体と25mgのシス異性体を得た。トランス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ)：383¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.38(d,Ｊ＝6.9Ｈz,6Ｈ);3.00(d,Ｊ＝2.4 Ｈz,1Ｈ);3.60(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);6.18(s,2Ｈ);6.21(d,Ｊ＝2.5Ｈz,1Ｈ); 7.07-7.27(m,4Ｈ);7.35-7.42(m,2Ｈ);7.59(d,Ｊ＝1.4Ｈz,1Ｈ) Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,62.65;Ｈ,4.73;Ｎ,10.96 実測値：Ｃ,62.92;Ｈ,4.69;Ｎ,10.63 ＭＳ(ＦＤ)：383¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.45(d,Ｊ＝7.0Ｈz,6Ｈ);3.15(d,Ｊ＝2.6 Ｈz,1Ｈ);3.72(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);5.96(s,2Ｈ);6.01(d,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ); 7.03-7.38(m,6Ｈ);8.09(d,Ｊ＝0.7Ｈz,1Ｈ) 実施例21に詳述した手法に実質上従って、以下の化合物を製造した。実施例22 トランス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析ＭＳ(ＦＤ)：383 ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3506,3398,3306,1646,1384,1087cm^-1 ¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.42(d,Ｊ＝6,8Ｈz,6Ｈ);3.11(d,Ｊ＝2.6 Ｈz,1Ｈ);3.65(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);6.01(d,Ｊ＝2.6Ｈz,1Ｈ);6.27(s,2Ｈ); 6.86(dd,Ｊ＝6.8,8.2Ｈz,1Ｈ),7.30-7.39(m,4Ｈ);7.50-7.53(m,2Ｈ) ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝287nm(Ｅ＝16790);240nm(Ｅ＝37382);204nm(Ｅ＝25933) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝10.08分）シス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.45(d,Ｊ＝6.9Ｈz,6Ｈ);2.99(d,Ｊ＝2.4 Ｈz,1Ｈ);3.69(七重線,Ｊ＝6.9Ｈz,1Ｈ);6.24(d,Ｊ＝2.4Ｈz,1Ｈ);6.52(s,2Ｈ); 7.04(dd,Ｊ＝6.4,8.1Ｈz,1Ｈ),7.27-7.39(m,5Ｈ);7.42(d,Ｊ＝8.4Ｈz,1Ｈ) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝10.06分）実施例23 トランス異性体ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.38分）シス異性体ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.89分）実施例24 トランス異性体 m.p.150-155℃（分解）Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,62.65;Ｈ,4.73;Ｎ,10.96 実測値：Ｃ,62.51;Ｈ,4.75;Ｎ,10.77 ＭＳ(ＦＤ):383¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.39(d,Ｊ＝6.8Ｈz,6Ｈ);3.05(d,Ｊ＝2.4 Ｈz,1Ｈ);3.61(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);6.02(d,Ｊ＝2.4Ｈz,1Ｈ);6.05(s,2Ｈ); 7.04-7.10(m,2Ｈ);7.14-7.39(m,4Ｈ);7.55(s,1Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl₃):3506,3398,3306,2999,1639,1547,1442,1381cm^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝317nm(Ｅ＝22897);263nm(Ｅ＝15248);212nm(Ｅ＝31161) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.57分）シス異性体ＨＰＬＣ（2.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝5.18分）実施例25 トランス異性体 m.p.160-165℃（分解）Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,61.00;Ｈ,4.88;Ｎ,10.16 実測値：Ｃ,61.23;Ｈ,4.95;Ｎ,10.44¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.39(d,Ｊ＝6.7Ｈz,6Ｈ);3.06(s,1Ｈ);3.6 2(七重線，Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);3.93(s,3Ｈ);5.91(d,Ｊ＝0.9Ｈz,1Ｈ);6.45(s,2Ｈ) ;6.95(t,Ｊ＝8.4Ｈz,1Ｈ);7.09(d,Ｊ＝8.2Ｈz,1Ｈ);7.24(m,3Ｈ);7.54(s,1Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):413 ＩＲ(ＣＨＣl₃):3398,3306,2960,2815,1638,1271cm^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝212.5nm(Ｅ＝33257);272.5nm(Ｅ＝17661);317nm(Ｅ＝2234 2) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.18分）シス異性体Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,61.00;Ｈ,4.88;Ｎ,10.16 実測値：Ｃ,60.76;Ｈ,4.79;Ｎ，9.98¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.52(d,Ｊ＝6.8Ｈz,6Ｈ);3.00(d,Ｊ＝2.3 Ｈz,1Ｈ);3.78(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);3.93(s,3Ｈ);6.01(d,Ｊ＝2.3Ｈz,1Ｈ); 6.96(s,3Ｈ);7.48(m,2Ｈ);7.91(d,Ｊ＝1.1Ｈz,1Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):413 ＩＲ(ＣＨＣl₃):3400,3295,2970,2830,1645,1499cm^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝213nm(Ｅ＝39322);269.5nm(Ｅ＝25418) ＨＰＬＣ（2.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.68分）実施例26 トランス異性体Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,59.24;Ｈ,4.27;Ｎ,10.48 実測値：Ｃ,59.23;Ｈ,4.27;Ｎ,10.71¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.38(d,Ｊ＝6.8Ｈz,6Ｈ);3.05(d,Ｊ＝2.5 Ｈz,1Ｈ);3.61(七重線,Ｊ＝6.8Ｈz,1Ｈ);5.93(s,2Ｈ);6.21(d,Ｊ＝2.5Ｈz,1Ｈ); 7.04-7.15(m,4Ｈ);7.28(s,1Ｈ);7.58(s,1Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):401 ＩＲ(ＣＨＣl₃):3506,3398,3307,2986,1639,1493,1362cm^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝319.5(24117),242.5(15234),211(27698) ＨＰＬＣ（4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝4.29分）シス異性体ＨＰＬＣ(4.6mm×25cm,Ｃ18,溶離液：50％アセトニトリル/水/0.1％トリフルオロ酢酸,1.5ml/分,254,320nm,Ｒ_T＝5.13分）実施例27 トランス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz,d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);3.90(m,1Ｈ);4.06(d,1Ｈ) ;6.22(d,1Ｈ);7.05-7.50(m,7Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):399 実施例28 トランス異性体Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓに関する分析計算値：Ｃ,56.12;Ｈ,4.04;Ｎ,9.35 実測値：Ｃ,56.17;Ｈ,4.02;Ｎ,9.31¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);3.90(m,1Ｈ);4.06(d,1Ｈ) ;6.20(d,1Ｈ);7.05-7.55(m,7Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):449.2 ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3398,3306,1638,1547,1387,1360,1262,1227,1174,1044cm^-1 実施例29 トランス異性体¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.27(d,Ｊ＝2.4Ｈz,6Ｈ);3.93(七重線, Ｊ＝2.4Ｈz,1Ｈ);4.16(s,1Ｈ);6.24(s,1Ｈ);6.97-7.40(m,6Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):401.1 ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3305.3,1693.7,1639.7,1547.1,1482.3,1361.0,1154.5,1120 .8,1045.6cｍ^-1 ＵＶ/ＶＩＳ: λ_max＝318nm(Ｅ＝15655),263nm(Ｅ＝17393),213nm(32410) 実施例30 実施例4で単離したトランス異性体1.2g（3.11mmol）の無水塩化メチレン（150 ml）溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）600mg(3.11mmol)を加えた。得られた反応混合物を終夜反応させた。ＴＬＣによって反応が実質上完了したことを確認した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水（2 回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に乾燥して標題の化合物1gを得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｈ₃Ｏ₃Ｓ₂に関する分析¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);2.80(s,3Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3. 61(m,1Ｈ);5.95(s,2Ｈ);6.05(s,1Ｈ);7.40(m,7Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):427 実施例31 実施例30に詳述した手法に実質上従い、無水塩化メチレン120ml中、実施例4で単離したトランス異性体1.4g（3.63mmol）とm-クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）1.75gを用いて、標題の化合物を製造した。収量：1.4g Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂に関する分析¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;ＣＤＣl₃): δ 1.40(d,6Ｈ);3.05(s,1Ｈ);3.15(s,3Ｈ);3. 61(m, 1Ｈ);6.01(s,2Ｈ);6.15(s,1Ｈ);7.05(d,1Ｈ);7.17(s,1Ｈ);7.58(s,1Ｈ);7.65(d, 2Ｈ);7.98(d,2Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):443 実施例32 酢酸無水物10ml中の実施例2Ｃのトランス異性体100mgに、窒素下。得られた反応混合物を室温で終夜反応させた後、酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄（3回）した。得られた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して標題の化合物60mgを得た。実施例33 無水テトラヒドロフラン600ml中の製造例4の標題の化合物25.4g(70mmol)の冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド117ml（350mmol）をゆっくりと加えた。温度を室温以下に維持するために温度を監視しながら、得られた混合物を反応させた。ＴＬＣによって反応が実質上完了したこと確認した後（約1時間）、飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）をゆっくり加えることによって反応をクエンチした。得られた層を分離し、所望の化合物を酢酸エチルで水相から抽出した。得られた有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、副題の化合物26.4gを得た。収率：定量的実施例33Ａの副題の化合物26.4g（70mmol）のクロロホルム(300ml)溶液に、p- トルエンスルホン酸27gを加えた。得られた反応混合物を約2時間還流した。ＴＬＣによって反応が実質上完結したことを確認してから、反応液を室温に冷却し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮して褐色の泡状物を得た。この泡状物をジエチルエーテルで摩砕した後、濾過することにより、22.7gの黄褐色固体を得た。収率：90％実施例33Ｂの副題の化合物22.6g（63mmol）のテトラヒドロフラン（500ml）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド16.7gを加えた。得られた反応混合物を約3時間還流した。ＴＬＣによって反応が実質上完了したことを確認した後、反応液を室温に冷却し、終夜撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル600mlに再溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮して赤色の泡状物を得た。その泡状物をジエチルエーテルに溶解した後、減圧下で乾燥して、32gの赤色固体を得た。望ましくないジブロモ化合物を、アセトニトリルからの沈澱により、シス/トランスブロミド混合物から分離することにより、5.66gのシス/トランスビニルブロミドを得た。実施例33Ｃのシス/トランス化合物の混合物4.00g（9.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（25ml）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド210mg（0.3mmol）を加え、次いでジイソプロピルアミン12.7ml（91mmol）を加えた。得られた混合物を約10分間撹拌した後、ヨウ化銅(I)170mg(0.91mmol) を加えた。得られた混合物をさらに10分間撹拌した後、プロピン（気体）をその混合物に約1.75時間吹き込んだ。ＴＬＣによって反応が実質上完了したことを確認した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、1Ｎ塩酸溶液及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。所望の化合物を重炭酸塩層から抽出し、得られた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；勾配溶離液：60−80％酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析計算値：Ｃ,63.46;Ｈ,5.07;Ｎ,10.57 実測値：Ｃ,63.24;Ｈ,5.27;Ｎ,10.57¹ ＨＮＭＲ(300ＭＨz;d₆-ＤＭＳＯ): δ 1.25(d,6Ｈ);1.90(d,3Ｈ);3.90(m,1Ｈ) ;6.15(d,1Ｈ);7.00-7.50(m,9Ｈ) ＭＳ(ＦＤ):397 ＩＲ(ＣＨＣl₃): ν 3506,3398,2984,1639,1639,1610,1548,1441,1360,1269,117 4,1155,1043,884,825cm^-1 実施例32 上述のように、本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用である。これらはエンテロウイルス及びライノウイルスの種々の株に対して阻害活性を示す。本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容できる塩の有効量をその必要がある患者に投与することからなるピコルナウイルス科感染症の処置又は予防法である。本明細書で使用するところの「有効量」は、ウイルス複製を阻害することができる式Ｉの化合物の量を意味する。本方法が意図するピコルナウイルス科阻害には、適宜、治療的処置又は予防的処置が含まれる。本発明に従って投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、その症例を取り巻く特定の状況、例えば投与する化合物、投与経路、処置しようとする状態及び処置しようとする個体などによって決まるだろう。典型的な日用量は、投薬レベル約0.01mg/kg〜約50mg/ kg体重の本発明活性化合物を含むだろう。好ましい日用量は通例、約0.05mg/kg 〜約20mg/kg（理想的には約0.1mg/kg〜約10mg/kg）になるだろう。本化合物は、経口経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、鼻腔内経路を含む種々の経路で投与できる。投与に先立って、本発明の化合物を製剤化することが好ましい。したがって、本発明のもう1つの態様は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の有効量と医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とからなる医薬製剤である。そのような製剤中の活性成分は、その製剤の0.1重量％〜99.9重量％を占める。「医薬的に許容できる」という表現は、その担体、希釈剤又は賦形剤がその製剤の他の成分と融和し、その受容者にとって有害でないことを意味する。本医薬製剤は、容易に入手できる周知の成分を用いて、既知の手法で製造される。本発明の組成物を製造する場合は、通常、活性成分を担体と混合するか、担体で希釈するか、もしくはカプセル、サシェ、紙その他の容器の形態を取りうる担体内に封入する。担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分にとって担体、賦形剤又は媒体として作用する固体、半固体又は液体物質でありうる。したがって、本組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、（固体の又は液体媒体中の）エアゾール剤、例えば10重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、滅菌包装散剤などの形態をとりうる。以下の製剤例は単なる例示であって、決して本発明の範囲の限定を意図するものではない。「活性成分」という用語は、式Ｉで示される化合物又はその医薬的に許容できる塩を意味する。製剤例１次の成分を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量（mg/カプセル）活性成分 250 澱粉（乾燥） 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg 製剤例２以下の成分を用いて錠剤を製造する。量（mg/カプセル）活性成分 250 セルロース（微晶質） 400 二酸化珪素（ヒュームド） 10 ステアリン酸 5 合計 665mg 各成分を混合し、各665mgの錠剤に圧縮成型する。製剤例３以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する。重量活性成分 0.25 メタノール 25.75 プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 70.00 合計 100.00 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラント22の一部に加え、 −30℃に冷却して、充填装置に移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペラントの残りで希釈する。次に、バルブユニットをその容器に装着する。製剤例４それぞれ60mgの活性成分を含む錠剤を以下のように製造する。量（mg/錠剤）活性成分 60 澱粉 45 セルロース（微晶質） 35 ポリビニルピロリドン(10％水溶液として) 4 カルボキシメチル澱粉ナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1 合計 150 活性成分、澱粉及びセルロースをＮo.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドンを含有する水溶液と混合し、それをＮo.14メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を50℃で乾燥し、Ｎo.18メッシュＵ.S.ふるいに通す。予めＮo.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを上記の顆粒に加え、混合した後、錠剤成型機で圧縮して各150mgの錠剤を得る。製剤例５それぞれ80mgの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように製造する量（mg/カプセル）活性成分 80mg 澱粉 59mg 微晶質セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg 活性成分、セルロース、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎo.45 メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。製剤例６それぞれ225mgの活性成分を含有する座剤を以下のように製造する。活性成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計 2225mg 活性成分をＮo.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、予め必要最小量の熱量で融解しおいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。その混合物を名目容量2gの座剤型に注ぎ、冷ます。製剤例７各5mLにつき50mgの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように製造する。活性成分 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 着香料適量着色料適量精製水全量を5mＬにする量活性成分をＮo.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合して滑らかなペーストを作る。水の一部で希釈した安息香酸溶液、着香料及び着色料を攪拌しながら加える。水を追加して必要な体積にする。製剤例８静脈内用製剤は以下のように製造することができる。活性成分 100mg 等張食塩水 1000ml 上記の成分からなる溶液を通例、毎分1mＬの速度で対象に静脈内投与する。式Ｉの化合物が試験ウイルスを阻害できることを立証するために、以下の実験を行なった。試験法 25cc Ｆalconフラスコで、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＢＳＣ-1）又はＨel a細胞（5-3）を、5％不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（150単位1ml ）及びストレプトマイシン（150μg/ml）を含む培地199中、37℃で生育した。コンフルエントな単層が形成した後、上清生育培地を除去し、ウイルス（例えばエコーウイルス、メンゴウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス又はライノウイルスなど）の適当な希釈液0.3mlを各フラスコに加えた。室温で1時間吸収させた後、1％ＩonagerＮo.2（1部）と、ＦＢＳ、ペニシリン及びストレプトマイシン並びに100、50、25、12、6、3及び0μg/mlの薬物を含む2×培地199（1部）とからなる培地を、ウイルス感染細胞シートに重層した。薬物を含まないフラスコをこの試験の対照とした。ビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物のストック溶液を、ジメチルスルホキシドで10⁴μg/mｌの濃度に希釈した。次に、それらのフラスコを、ボリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス及びメンゴウイルスについては37℃で72時間、ライノウイルスについては32℃で120時間培養した。ウイルスに感染し、細胞内でウイルスが複製した領域にウイルスプラークが認められた。10％ホルマリンと2％酢酸ナトリウムの溶液を各フラスコに加えることによりウイルスを不活化し、細胞シートをフラスコの表面に固定した。クリスタルバイオレットで周囲の細胞領域を染色した後、ウイルスプラークを、そのサイズにかかわらず、数えた。各薬物濃度で、そのプラーク数を対照数と比較した。試験化合物の活性を、プラーク減少率又は阻害率として表わした。別法として、プラーク形成を50％阻害する薬物濃度を活性の尺度として使用することもできる。50％阻害をＩＣ₅₀という記号で示す。種々のビニルアセチレンベンズイミダゾール化合物に関する試験結果を実施例番号で表1及び2に要約する。この表には、試験ウイルスとＩＣ50値で表わした阻害率（プラーク減少）を示す。これらのＩＣ50値は、プラーク形成を50％阻害するのに必要な試験化合物の量（μg/ml）を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サトルバーグ，トーマス・アール・シニアアメリカ合衆国13039ニューヨーク州シセロ、サンドキャッスル・コート7096番 (72)発明者スピッツァー，ウェイン・エイアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、モラー・ロード5501番 (72)発明者テッブ，マーク・ジェイアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・シャーマン・ドライブ6202番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩：［aは1、2、3、4又は5を表わす。各Ｒは、独立して、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、シアノ(Ｃ₁ -Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ_l-Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁-₆アルキル、Ｃ₂- Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ- (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルカルバモイル、-ＣＯＣＦ₃、-ＯＣＣl₃、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ_l-Ｃ₄) アルキルカルバモイル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁ -Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂-Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル、又はＣ₁-Ｃ₄アルキルスルホニルを表わす。Ｒ⁰は、水素、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、又はＣ₁-Ｃ₄アルコキシを表わす。Ｒ¹は、水素、メチル、又はトリメチルシリルを表わす。Ｒ²は、水素、アミノ、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、又は-ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁- Ｃ₆アルキル)を表わす。Ｒ³は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール-2-イル、2-アセタミド-4-メチル-チアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、2-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-メチルアミノ-1,3,4- チアジアゾール-5-イル、-ＮＲ⁵Ｒ⁶、-ＳＯ₂-Ｒ⁴、又は式：で示される基を表わす。Ｒ⁴は、ジメチルアミノ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇ シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、又はトリフルオロメチルを表わす。Ｒ⁵及びＲ⁶は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを形成する］。２．式：で示される請求項1の化合物又は医薬的に許容できるその塩。３．aが1、2または3であり、各Ｒが独立して、水素、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノまたは-ＯＣＦ₃であり、Ｒ⁰が水素、ハロまたはＣ₁-Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がアミノであり、Ｒ³がチアゾール-2-イル、フェニル、置換フェニルまたは-ＳＯ₂-Ｒ₄であり、Ｒ₄がＣ₁-Ｃ₄アルキル、ジ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルアミノまたはフェニルである、請求項2の化合物又は医薬的に許容できるその塩。４．aが1又は2であり、各Ｒが独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノであり、Ｒ⁰が水素であり、Ｒ³がチアゾール-2-イル、フェニルまたは-ＳＯ₂-Ｒ₄である、請求項3の化合物又は医薬的に許容できるその塩。５．式：［Ｒは独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノを表わす。Ｒ³は-ＳＯ₂-ＣＨ(ＣＨ₃)₂または-ＳＯ₂-ＮＨ(ＣＨ₃)₂を表わす。］で示される請求項4の化合物又は医薬的に許容されるその塩。６．又は医薬的に許容されるその塩である請求項4の化合物。７．請求項1〜6のいずれかに記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を1又はそれ以上の医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬製剤。８．医薬として使用される請求項1〜6のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容できる塩。９．a）式Ｉaのケトン：又は医薬的に許容できるその塩を、マグネシウム及び塩化水銀(II)の存在下に3- ハロプロピンと反応させて、式：［Ｒ、a、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項1に定義した通りである］のアセチレンアルコールを得る； b）上記アセチレンアルコールを脱離して式Ｉの化合物のシス/トランス混合物を得る；次いで、 c）任意に、当該シス及びトランス型を分離する；及び、 d）任意に、式Ｉの化合物を医薬的に許容できるその塩に変換する；ことからなる、請求項1〜6のいずれかに記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造法。