JP2000512632A

JP2000512632A - 抗―ウイルス性化合物群

Info

Publication number: JP2000512632A
Application number: JP10500629A
Authority: JP
Inventors: ジュンゲイム，ルイス・エヌ; ミラー，ショーン・シー; スピッツァー，ウェイン・エイ; テッブ，マーク・ジェイ; ビクター，フランツ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 2000-09-26
Also published as: CN1220602A; KR20000016347A; BR9709643A; WO1997046236A1; US5891874A; EA001442B1; AU3212797A; EA199801077A1; CA2254997A1; EP0914120A1; EP0914120A4

Abstract

(57)【要約】本出願はピコルナウイルス、例えばライノウイルス、エンテロウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡおよびＢ群ウイルス、エコーウイルスおよびメンゴウイルスならびにフラビウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルスおよびウシ下痢性ウイルスの増殖を阻害する一連のベンゾイミダゾール化合物群を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】抗−ウイルス性化合物群本発明はヒト医薬分野、特にウイルス感染の処置におけるものである。さらに具体的には、本発明はライノウイルス、エンテロウイルスおよびフラビウイルス感染の処置に関する。ウイルス性上部呼吸器疾患、一般かぜの発病率は非常に高い。米国だけで毎年１０億件近く発病すると評価されている。ピコルナウイルスファミリーの一員であるライノウイルスはヒト一般かぜの主要な原因である。１１０株以上のライノウイルスが同定されているため、実用的なライノウイルスワクチンの開発は不可能であり、化学療法がより望ましいアプローチであると思われる。ピコルナウイルスファミリーの他のメンバーの１つはエンテロウイルスであり、これは約８０のヒト病原体を含む。これらのエンテロウイルスの多くはかぜ様徴候を引き起こし；他のものはポリオ、結膜炎、無菌性髄膜炎および心筋炎のようなより深刻な疾患を引き起こし得る。ライノウイルス感染に関連する疾患は鼻水および鼻詰まりによって明らかになる。さらに、これは中耳炎に関係し、気管支炎を発病させやすくし、副鼻腔炎を悪化させ、喘息アルトクリス（altoclis）の急激化に関係する。多くの人はこの疾患を些細な害であると考えるが、他の点において健康な個体で頻繁に発生し、従業者の欠勤および医師訪問によって結果として経済的に重要となることから、広く研究の対象とされている。インビトロでの化学化合物のウイルス増殖抑制能は、ウイルスプラーク抑制試験または細胞変性作用試験（ＣＰＥ）を用いて容易に示すことができる。 Siminoff，Applied Microbiology，9(1)，66(1961)参照。ライノウイルスのようなピコルナウイルスを阻害するたくさんの化学化合物が同定されているが、多くは１）限定された活性スペクトル、２）望ましくない副作用または３）動物またはヒトの感染または疾患を妨げる能力がないことにより許容されない。 Textbook of Human Virology，edited by Robert B．Belshe，chapter 16， "Rhinoviruses,"Roland A．Levandowski，391−405(1985)参照。したがって、ライノウイルス阻害剤に付随する認識された治療能力および今までに費やされた研究努力にもかかわらず、利用可能な治療薬は未だ現れていない。例えば、抗ウイルス性ベンゾイミダゾール化合物が米国特許番号４，００８，２４３、４，０１８，７９０、４，１１８，５７３、４，１１８，７４２、４，１７４，４５４および４，４９２，７０８に開示されている。概して、上記特許に開示されている化合物はライノウイルス感染の処置に用いるのに望ましい薬理学的プロファイルを有していない。特にこれらの化合物は満足のいく経口生物学的利用能、またはその比較的低い経口生物学的利用能を補って、幅広い利用を可能にする程に高い阻害活性を有していない。さらに、ライノウイイルス感染の処置に用いる化合物は毒物学的観点からみてとても安全であるべきことは当分野に広く許容されている。したがって、本発明の主たる目的は、ピコルナウイルス、例えばライノウイルス、エンテロウイルス、例えばポリオウイルス、コクサッキーＡおよびＢ群ウイルスまたはエコーウイルスの増殖を阻害し、望ましい薬理学的プロファイルを有する新規なベンゾイミダゾール化合物を提供することである。また、ベンゾイミダゾール化合物を用いてＣ型肝炎ウイルスおよびウシ下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）のようなフラビウイルスを阻害することもできる。本発明は式Ｉ：［式中：ａは０、１、２または３であり；Ｒはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ⁰は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ¹はハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり；Ｒ²は水素、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリジニル、フリル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは式：で示される基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；ただしＲが第２位または第６位にあるときは、Ｒはハロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルではあり得ない］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を提供する。本発明はまた、本発明の化合物または製薬的に許容されるその塩を、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピコルナウイルスの阻害方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩［式中、ａ、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義のとおりである］を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は抗ウイルス剤として有用な上記式Ｉのベンゾイミダゾール化合物に関する。本明細書中に記載する温度はすべて摂氏の℃である。本明細書中に用いる量単位は、容量単位である液体を除いてすべて重量単位である。本明細書中に用いる用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₁₀アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」はその定義範囲内に用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」および「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」は１〜４個の炭素原子をそれに結合した１，２または３個のハロゲン原子とともに有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基にはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、３−ブロモブチル、３− クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、３−ブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２−クロロ−ヨードエチル、２，３−ジブロモプロピルなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」は硫黄原子に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」は酸素原子に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが含まれる。「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ」は一般アミノ基に結合した１〜４個の炭素原子を有する２つの直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルアミノなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル」はスルフィニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄ アルキルスルフィニル基にはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピル−スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル」はスルホニル部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれる。「置換フェニル」は以下から選択される１〜３個の置換分で置換されているフェニル環を表す：ハロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル。「置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル」は以下から選択される１〜３個の置換分で置換されているシクロアルキル環を表す：ハロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、アミノまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル。特許請求している化合物はシスまたはトランス異性体のいずれでも存在し得る。本出願では、シスはカルボキサミド部分がべンゾイミダゾール環に対してシスである化合物を表し、トランスはカルボキサミド部分がべンゾイミダゾール環に対してトランスである化合物を表すこととする。特許請求している化合物の範囲には両方の異性体が含まれる。上記のように、本発明は式Ｉで定義される化合物の製薬的に許容される塩を含む。本発明の化合物は十分な酸性基、十分な塩基性基または両方の官能基を有することができ、したがってたくさんの無機塩基、および無機および有機酸と反応し、製薬的に許容される塩を形成する。本明細書中に用いる用語「製薬的に許容される塩」とは、生物に対し実質的に無毒な上記式の化合物の塩を表す。代表的な製薬的に許容される塩には本発明の化合物を鉱酸または有機酸または無機塩基と反応させて製造される塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られる。一般に酸付加塩の形成に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ−トルエンスルホニック、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。上記製薬的に許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい製薬的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば塩酸および硫酸と形成される塩、および有機酸、例えばマレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニアまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから生じる塩が含まれる。したがって、本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩形態は特に好ましい。塩が全体として製薬的に許容され、対イオンが全体としての塩に対し望ましくない性質を与えない限り、本発明の塩部分を形成する個々の対イオンは重要ではないと認識すべきである。本発明の好ましい化合物は化合物：［式中：ａは０、１または２であり；Ｒはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであり；Ｒ⁰は水素であり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、チアゾリジニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ⁴は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ⁵は水素、メチルまたはエチルである］または製薬的に許容されるその塩である。これらの好ましい化合物のうち、より好ましいのは式Ｉ［式中：ａは０または１であり；Ｒはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノであり；Ｒ⁰は水素であり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはピロリジノである］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。これらの化合物のうち、最も好ましいのは式：で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。式Ｉの化合物は当分野の技術文献に詳述の手法にしたがって製造できる。例えば式Ｉの化合物は、適当な置換アセトアミドを塩基と反応させて対応するアニオンを得、次いでこれを式ＩＡの適当な置換ケトン体と反応させてカルビノール中間体を得ることによって製造することができる。この反応は通常、ケトン反応物に対して過剰の塩基およびアセトアミド反応物を用いて、有機溶媒中、約−９０ ℃〜室温で１〜１２時間行う。このアセトアミドは反応に用いる前に適当な保護基で保護するのが好ましい。代表的な塩基には水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびｎ−ブチルリチウムが含まれる。好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を行うのに十分に可溶である限り、溶媒の選択は重要ではない。この反応に用いるのに適当な溶媒はテトラヒドロフランであり、一方アセトアミド反応物を溶媒として用いることもできる。カルビノール中間体は一般に、反応を−７８℃で開始し、徐々に室温にまであたためる場合、約１〜１８時間で製造される。反応はＨＰＬＣによってモニターでき、反応が実質的に完了した時点で酸を加えてクエンチする。代表的な酸には塩酸、臭化水素酸、ギ酸などが含まれる。好ましい酸は濃塩酸である。得られたカルビノール中間体は前もって単離または精製せずに脱水するのが好ましい。具体的には、カルビノール中間体は約室温〜混合物の還流温度で３０分〜１２時間酸と反応させ、所望の式Ｉの化合物を得る。代表的な酸には塩酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸および酸を組み合わせたものが含まれる。好ましい酸の組み合わせは１−６％濃塩酸を含むギ酸である。所望の化合物は一般に、反応を混合物の還流温度の少し下の温度で行った場合、約３０分〜７時間で製造される。反応は例えば、ＨＰＬＣによってモニターして、確実に完了させるのが好ましい。式Ｉの化合物は好ましくは単離し、得られたシス／トランス異性体を当分野に既知の手法を用いて分離する。例えばシスおよびトランス型の単離化合物はカラムクロマトグラフィー、例えば逆相ＨＰＬＣを用いて分離できる。化合物は適当な割合のアセトニトリルおよび水、またはメタノールおよび水を用いてカラムから溶出させることができる。シス型化合物はν照射に露出することによってシス／トランス混合物に変換でき、上記精製工程により回収できる。上記反応に用いる式ＩＡで示されるケトン中間体は当分野の技術文献に詳述のように製造できる。例えば、式Ｉの化合物は以下の反応式Ｉにしたがって製造できる。反応式Ｉ［式中：Ｘはシアノまたは−ＣＯＯＲ’（ここにＲ’はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）であり；Ｘ’はハロであり；ａ、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである］上記反応式Ｉは反応１−４を行うことによって完了する。反応が完了した後、所望ならば、当分野に既知の手法によって中間体化合物を単離できる。例えば、化合物を結晶化し、次いでろ過によって集めることができ、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって取り除くことができる。中間体化合物は所望ならば、反応式の次の工程を行う前に結晶化、またはシリカゲルもしくはアルミナのような固形支持体のクロマトグラフィーのような一般的技術によってさらに精製することができる。反応Ｉ．１はまず適当な置換ハロ−ニトロアニリンおよび適当な置換フェニルアセトニトリルまたはベンゾエートを有機溶媒中、約−１０℃〜約４０℃の温度で１〜２４時間塩基に暴露し、ケトン前駆体を得ることによって完了する。この反応は通常、等モル濃度比の反応物を２当量の塩基の存在下に用いて行う。代表的な塩基には水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が含まれる。好ましい塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。この反応に用いるのに適当な溶媒の例には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが含まれる。用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が所望の反応を行うのに十分に可溶である限り、溶媒の選択は重要ではない。ケトン前駆体は一般に、反応を０℃で開始し、室温にまであたためながら、約１〜１５時間で製造する。このケトン前駆体は前もって単離または精製せずに同反応混合物中で酸化するのが好ましい。具体的には、ケトン前駆体は約０℃〜約３０℃の温度で３０分〜１５時間酸化剤と反応させ、対応するケトン化合物を得る。代表的な酸化剤には過酸化水素、酸素および空気が含まれる。酸素および空気は通常、気泡として反応混合物に通す。好ましい酸化剤は過酸化水素であり、好ましくは３０％溶液とする。このケトン体は通常、反応を０℃〜室温の間で行うと、約３０〜５時間で製造される。この反応は例えばＴＬＣでモニターし、確実に完了させるのが好ましい。反応Ｉ．２では、ケトン体のニトロ置換分を当分野に既知の手法にしたがって還元し、対応するジアミノベンゾフェノン化合物を得る。例えば、ニトロ置換分を、触媒を用いて水素化すること、例えば反応Ｉ．１から単離したケトン体をエタノールまたはテトラヒドロフラン中の水素ガスおよび触媒と混合することによって還元することができる。好ましい触媒はパラジウム−炭素またはラネーニッケルである。用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、ニトロ反応物が所望の反応を行うのに十分に可溶である限り、溶媒の選択は重要ではない。水素ガスは通常、６０ｐｓｉまでの圧力下、好ましくは約３０ｐｓｉ下で用いる。この反応は通常、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で行った場合、約１〜２４時間後に実質的に完了する。この反応は約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約２〜５時間行うのが好ましい。反応Ｉ．３では、反応Ｉ．２から単離したジアミノベンゾフェノン化合物を実質的に上記詳述の手法にしたがって、式Ｒ⁴−ＳＯ₂−ハライドで示される適当な置換スルホニルハライドでスルホニル化し、対応するスルホンアミドベンゾフェノン化合物を得ることができる。反応Ｉ．４では、まずスルホンアミドベンゾフェノン化合物をアルコール性溶媒、例えばイソプロパノール中で塩基に暴露し、次いで臭化シアンと反応させることによって、反応Ｉ．３から単離した化合物をニトリル中間体を経て環化する。通常、スルホンアミドベンゾフェノン体および塩基は、約０℃〜約３０℃の温度で反応させる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、好ましくは水溶液形態（約１−４Ｍ）で加える。スルホンアミドベンゾフェノン体が完全に溶解したら、得られた溶液を臭化シアンと混合する。臭化シアンは通常、溶液形態（例えばアセトニトリル中３−７Ｍ）で加える。反応混合物を室温で攪拌した場合、この反応は一般に１〜１８時間後に完了する。しかしある例では、ニトリル中間体は反応混合物から析出するであろう。所望のケトン体を形成させるため、この沈殿を単離し、次いでアルコール性溶媒、例えばイソプロパノール中で１〜４時間還流し、式Ｉの所望のケトン化合物を得る。一方、スルホンアミドベンゾフェノン化合物を塩素化溶媒、例えばメチレンクロライド中で塩基に暴露し、次いで臭化シアンと反応させることによって、反応Ｉ．３から単離した化合物をニトリル中間体を経て環化する。通常、スルホンアミドベンゾフェノン体と塩基は約０℃〜混合物の還流温度付近の温度で反応させる。好ましい塩基はリチウムメトキシドである。スルホンアミドベンゾフェノン体および塩基は通常、スラリーを形成し、次いでこれを臭化シアンと混合する。臭化シアンは通常、溶液形態（例えばメチレンクロライド中３−７Ｍ）で加える。反応混合物を０℃〜還流温度の範囲の温度で攪拌した場合、この反応は一般に、１〜１８時間後に完了する。Ｒ²が−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）である式Ｉの化合物は、当分野に既知の手法にしたがって、Ｒ²がアミノである式Ｉの化合物をアシル化することによって製造できる。例えばアミン化合物は、好ましくは三級アミン、好ましくはトリエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下に、適当なアシルハライド、イソシアネートまたはクロロホルメートでアシル化することができる。好ましいアシル化剤は無水酢酸である。この反応は一般に、約−２０℃〜約２５℃の温度で行う。この反応に用いる代表的な溶媒にはエーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたはメチレンクロライドが含まれる。アミン反応物は一般に、アシル化剤に対して等モル濃度比で、好ましくは等モル濃度量の酸スカベンジャー、例えば三級アミンの存在下に用いる。この反応に用いる好ましい酸スカベンジャーはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。本発明の化合物の合成に出発物質として用いる化合物は当分野に既知であり、市販されていなくても当分野に一般に用いる標準的手法によって容易に合成できる。上記工程を実行する際、二次反応が起こるの防ぐため、化学保護基を反応物に導入することが望ましいことがあることは当業者の理解するところであろう。反応物に存在することもあるアミン、アルコール、アルキルアミンまたはカルボキシ基のいずれも、残りの分子が所望の様式で反応する能力に対し有害に作用しない標準的アミノ−、アルコール−またはカルボキシ−保護基のいずれかを用いて保護することができる。次いで種々の保護基は、当分野に既知の方法を用いて同時または連続的に除去できる。本発明の製薬的に許容される塩は通常、式Ｉの化合物を等モル濃度もしくは過剰量の酸または塩基と反応させることによって形成させる。反応物は一般に、酸付加塩に対しては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなどに、あるいは塩基付加塩に対しては水、アルコールまたは塩素化溶媒、例えばメチレンクロライドなどの相溶性溶媒中で混合する。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出し、ろ過および他の慣用方法によって単離できる。以下に製造例および実施例を挙げ、本発明の具体的態様をさらに例示する。しかし、これらの実施例は例示のためだけのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではなく、そのように考えるべきではないことが理解されるべきである。以下の製造例および実施例では、用語融点、核磁気共鳴分析、電子衝撃質量分析、電界脱離質量分析、高速原子衝撃質量分析、赤外分析、紫外分析、元素分析、高性能液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーはそれぞれ「ｍ .ｐ.」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭＳ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「Analysis」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬＣ」という略語を用いる。ＭＳ（ＦＤ）データは、特に記載しない限り質量数として表す。さらに、ＩＲ分析に対して表記した吸収最大値は興味深いもののみであり、観測されたすべての最大値でない。ＮＭＲ分析に関して、以下の略語を用いる：「ｓ」は一重項であり、「ｄ」は二重項であり、「ｄｄ」は二重の二重項であり、「ｔ」は三重項であり、「ｑ」は四重項であり、「ｍ」は多重項であり、「ｄｍ」は二重の多重項であり、「ｂｒ．ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」はそれぞれブロードな一重項、二重項、三重項および多重項である。「Ｊ」はヘルツ（Ｈｚ）のカップリング定数を示す。特に記載がなければ、ＮＭＲデータは対象化合物の遊離塩基を表す。 300MHz機器で得た。化学シフトはデルタ、δ値（テトラメチルシランからダウンフィールドの百万当たりの部分）で表す。ＭＳ（ＦＤ）分析は炭素樹枝状結晶エミッターを用いるVarion−MAT 731分光器で測定した。ＥＩＭＳ分析はConsolida ted Electrodynamics CorporationのCEC 21−110装置で得た。ＩＲ分析はPerkin −Elmer 281機器で得た。ＵV分析はCary 118機器で得た。ＴＬＣはE.Merckシリカゲルプレートで行った。融点は補正していない。実施例１Ａ．３−アミノ−４−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノン窒素下、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の５−クロロ−２−ニトロアニリン１７．２５ｇ（１００mmol）および４−フルオロフェニルアセトニトリル１２ｍＬ（１００mmol）の冷（０℃）溶液にカリウムｔ−ブトキシド２２．４４ｇ（２００mmol）を加えた。この反応混合物を室温にまであたため、一晩反応させた。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出）で反応の実質的完了が示された時点で、反応混合物を０℃にまで冷却し、次いで過酸化水素３０ｍＬを加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出）で反応の実質的完了が示された時点で、反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液）１Ｌに注いだ結果、黄色／オレンジ色沈殿が生成した。この沈殿をろ過によって単離した。収量：２３．３ｇ（８９％）Ｂ．３．４−ジアミノ−４’−フルオロベンゾフェノンテトラヒドロフラン２５０ｍＬおよびエタノール２５０ｍＬ中の実施例１Ａ２１ｇの溶液にラネーニッケル触媒３．０ｇを加えた。この反応混合物を３０の水素（気体）下で一晩撹拌し、次いでろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、黄色固形物を得、これをさらに精製することなしに用いた。Ｃ．４−アミノ−３−イソプロピルスルホンアミド−４’−フルオロベンゾフェノン無水メチレンクロライド１６０ｍＬおよび無水ピリジン３２ｍＬ中の実施例１Ｂ１８．１４ｇ（７９mmol）の溶液にイソプロピルスルホニルクロライド１３．２５ｍＬ（１１８mmol）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で５時間反応させた。ＴＬＣ（酢酸エチルで溶出）で反応の実質的完了が示された時点で、反応混合物を１Ｎ塩酸（水溶液）４００ｍＬに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、得られた層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗赤色ゴム状物を得た。このゴム状物を調製用ＨＰＬＣ（ヘキサン中の３０−６０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）を用いて精製した。化合物を含むフラクションを集め、減圧下で乾燥し、黄色ゴム状物１７．１１ｇを得、これをさらに精製することなしに用いた。収率：６５％イソプロパノール１００ｍＬ中の実施例１Ｃ１７．１１ｇ（５１mmol）および２Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）２５ｍＬの溶液に５Ｍ臭化シアン１０ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で３０分間反応させた結果、沈殿が生成した。この沈殿をろ過によって単離し、固形物１１．６８ｇを得た。この固形物をイソプロパノール２５０ｍＬに再懸濁し、すべての物質が溶解するまで得られた混合物を還流し、次いで冷却し、所望の化合物１０．０ｇをを得た。収率：５５％元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₃Ｓとして）：計算値：Ｃ，56.50；Ｈ，4.46；Ｎ，11.63；実測値：Ｃ，56.71；Ｈ，4.48；Ｎ，11.82．テトラヒドロフラン中のビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（８当量）の冷（−７８℃）溶液にへキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（８当量）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物に実施例１Ｄ（１当量）を加えた。この反応混合物を−７８℃で８時間攪拌した後、室温にまであたためた。ＨＰＬＣで反応の実質的完了が示された時点で、濃塩酸（約１当量）を加えて、反応をクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、油状物を得、次いでこれを１％濃塩酸を含むギ酸に再溶解した。得られた混合物を９５℃で４時間反応させた。ＨＰＬＣで反応の実質的完了が示された時点で、混合物を減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリルで溶出）を用いて分離し、シスおよびトランス異性体を得た。シス特性化していないトランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,56.71；Ｈ,4.76；Ｎ,13.92；Ｓ,7.97；Ｆ,4.72；実測値：Ｃ,56.96；Ｈ,4.76；Ｎ,13.90；Ｓ,7.96；Ｆ,4.90．以下の化合物を、実質的に実施例１Ａ−Ｅに詳述の手法にしたがって製造した。実施例２シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，56.71；Ｈ，4.76；Ｎ，13.92；実測値：Ｃ，56.50；Ｈ，4.78；Ｎ，13.84．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,56.71；Ｈ,4.76; Ｎ,13.92；Ｓ,7.97；Ｆ,4.72；実測値：Ｃ,56.96；Ｈ,5.00；Ｎ,13.68；Ｓ,7.81；Ｆ,5.02 ．実施例３シス元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，53.59；Ｈ，4.50；Ｎ，17.36；実測値：Ｃ，53.22；Ｈ，4.39；Ｎ，16.86．トランス元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，53.59；Ｈ，4.50；Ｎ，17.36；実測値：Ｃ，53.82；Ｈ，4.39；Ｎ，17.13．実施例４シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,57.68；Ｈ,5.08；Ｎ,13.45；Ｓ,7.70；Ｆ,4.56；実測値：Ｃ,57.52；Ｈ,4.95；Ｎ,13.17；Ｓ,7.45；Ｆ,4.57．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,57.68；Ｈ,5.08；Ｎ,13.45；Ｓ,7.70；Ｆ,4.56；実測値：Ｃ,57.97；Ｈ,4.97；Ｎ,13.18；Ｓ,7.45；Ｆ,4.59．実施例５シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，54.67；Ｈ，4.83；Ｎ，16.78；実測値：Ｃ，54.80；Ｈ，4.74；Ｎ，16.55．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，54.67；Ｈ，4.83；Ｎ，16.78；実測値：Ｃ，54.89；Ｈ，4.71；Ｎ，17.01．実施例６シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＣｌとして）：計算値：Ｃ，54.48；Ｈ，4.67；Ｎ，13.38；実測値：Ｃ，54.50；Ｈ，4.61；Ｎ，13.17．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＣｌとして）：計算値：Ｃ，54.48；Ｈ，4.57；Ｎ，13.38；実測値：Ｃ，54.23；Ｈ，4.39；Ｎ，13.19．実施例７シス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,58.59；Ｈ,5.38；Ｎ,13.01；Ｓ,7.45；Ｆ,4.42；実測値：Ｃ,58.67；Ｈ,5.45；Ｎ,12.88; Ｓ,7.42；Ｆ,4.62．トランス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，58.59；Ｈ，5.38；Ｎ，13.01；実測値：Ｃ，58.44；Ｈ，5.50；Ｎ，12.80．実施例８シス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ，56.49；Ｈ，5.19；Ｎ，12.55；実測値：Ｃ，56.32；Ｈ，5.06；Ｎ，12.43．トランス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ，56.49；Ｈ，5.19；Ｎ，12.55；実測値：Ｃ，56.74；Ｈ，5.08；Ｎ，12.48．実施例９シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，55.29；Ｈ，4.64；Ｎ，12.90；実測値：Ｃ，55.27；Ｈ，4.51；Ｎ，12.77．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，55.29；Ｈ，4.64；Ｎ，12.90；実測値：Ｃ，55.52；Ｈ，4.61；Ｎ，12.91．実施例１０シス元素分析（C₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,58.59；Ｈ,5.38；Ｎ,13.01；Ｓ,7.45；Ｆ,4.42；実測値：Ｃ,58.55；Ｈ,5.37；Ｎ,12.92；Ｓ,7.33；Ｆ,4.70．トランス元素分析（C₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,58.59；Ｈ,5.38；Ｎ,13.01；Ｓ,7.45；Ｆ,4.42；実測値：Ｃ,58.33；Ｈ,5.58；Ｎ,13.07；Ｓ,7.44；Ｆ,4.70．実施例１１シス元素分析（C₂₁Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,56.87；Ｈ,5.00；Ｎ,15.79；Ｓ,7.24；Ｆ,4.28；実測値：Ｃ,57.12；Ｈ,5.08；Ｎ,15.54；Ｓ,7.13；Ｆ,4.58．トランス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,56.87；Ｈ,5.00；Ｎ,15.79；Ｓ,7.23；Ｆ,4.28；実測値：Ｃ,57.06；Ｈ,4.94；Ｎ,15.82；Ｓ,7.04；Ｆ,4.57．実施例１２シス元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，52.29；Ｈ，2.99；Ｎ，11.09；実測値：Ｃ，53.25；Ｈ，3.25；Ｎ，12.29．トランス元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｎ₄Ｏ₃ＳＣｌ₂Ｆとして）：計算値：Ｃ，52.29；Ｈ，2.99；Ｎ，11.09；実測値：Ｃ，52.22；Ｈ，3.06；Ｎ，10.89．実施例１３シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂Ｆとして）：計算値：Ｃ，54.29；Ｈ，3.42；Ｎ，12.66；実測値：Ｃ，52.34；Ｈ，3.17；Ｎ，11.77．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂Ｆとして）：計算値：Ｃ，54.29；Ｈ，3.42；Ｎ，12.66；実測値：Ｃ，54.30；Ｈ，3.29；Ｎ，12.29．実施例１４シス元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，64.19；Ｈ，3.94；Ｎ，11.52；実測値：Ｃ,63.53；Ｈ，3.84；Ｎ，11.00．トランス元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，64.19；Ｈ，3.94；Ｎ，11.52；実測値：Ｃ，64.32；Ｈ，3.87；Ｎ，11.27．実施例１５シス元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，59.86；Ｈ，3.50；Ｎ，15.18；実測値：Ｃ，59.30；Ｈ，3.62；Ｎ，14.56．トランス元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｎ₅Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，59.86；Ｈ，3.50；Ｎ，15.18；実測値：Ｃ，58.76；Ｈ，3.64；Ｎ，15.48．実施例１６シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，56.71；Ｈ，4.76；Ｎ，13.92；実測値：Ｃ，56.96；Ｈ，4.78；Ｎ，14.21．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ，56.71；Ｈ，4.76；Ｎ，13.92；実測値：Ｃ，56.74；Ｈ，4.78；Ｎ，14.06．実施例１７シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，55.29；Ｈ，4.64；Ｎ，12.90；実測値：Ｃ，55.37；Ｈ，4.72；Ｎ，12.81．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，55.29；Ｈ，4.64；Ｎ，12.89；実測値：Ｃ，55.35；Ｈ，4.66；Ｎ，12.94．実施例１８シス元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,61.00；Ｈ,6.18；Ｎ，11.85；実測値：Ｃ,60.99；Ｈ,6.46；Ｎ，11.98．トランス元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,61.00；Ｈ,6.18；Ｎ，11.85；実測値：Ｃ,60.77；Ｈ,6.04；Ｎ，11.66．実施例１９シス元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₄Ｏ₃Ｓｌ₂ＣＦとして）：計算値：Ｃ，46.06；Ｈ，2.96；Ｎ，12.64；実測値：Ｃ，47.02；Ｈ，3.03；Ｎ，13.00．トランス元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＣｌ₂Ｆとして）：計算値：Ｃ，46.06；Ｈ，2.96；Ｎ，12.64；実測値：Ｃ，47.23；Ｈ，3.12；Ｎ，13.13．実施例２０シス特性化していないトランス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ,54.89；Ｈ,4.83；Ｎ,15.24；Ｓ,6.98；Ｆ,4.13；実測値：Ｃ,55.04；Ｈ,4.83；Ｎ,15.45；Ｓ,7.03；Ｆ,3.98．実施例２１シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ，55.55；Ｈ，4.89；Ｎ，12.95；実測値：Ｃ，55.67；Ｈ，4.97；Ｎ，13.09．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ，55.55；Ｈ，4.89；Ｎ，12.95；実測値：Ｃ，55.75；Ｈ，4.96；Ｎ，12.97．実施例２２シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，54.28；Ｈ，4.32；Ｎ，13.33；実測値：Ｃ，54.54；Ｈ，4.54；Ｎ，13.12．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，54.28；Ｈ，4.32；Ｎ，13.33；実測値：Ｃ，54.45；Ｈ，4.42；Ｎ，13.54．実施例２３シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃として）：計算値：Ｃ，52.05；Ｈ，3.91；Ｎ，12.78；実測値：Ｃ，50.76; Ｈ，4.11；Ｎ，12.16．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃として）：計算値：Ｃ，52.05；Ｈ，3.91；Ｎ，12.78；実測値：Ｃ，52.17；Ｈ，3.78；Ｎ，12.55．実施例２４シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃として）：計算値：Ｃ，53.09；Ｈ，4.23；Ｎ，12.38；実測値：Ｃ，52.37；Ｈ，4.33; Ｎ，12.06．トランス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃として）：計算値：Ｃ，53.09；Ｈ，4.23；Ｎ，12.38；実測値：Ｃ，52.97；Ｈ,4.28；Ｎ，12.26．実施例２５シス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，54.28；Ｈ，4.32；Ｎ，13.33；実測値：Ｃ，54.51；Ｈ，4.40；Ｎ，13.28．トランス元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂として）：計算値：Ｃ，54.28；Ｈ，4.31；Ｎ，13.33；実測値：Ｃ，54.38；Ｈ，4.27；Ｎ，13.33．実施例２６シス元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,58.59；Ｈ,5.38；Ｎ,13.01；Ｓ,7.45；Ｆ,4.41；実測値：Ｃ,58.85; Ｈ,5.40；Ｎ,13.04；Ｓ,7.68；Ｆ,4.70．元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃ＳＦとして）：計算値：Ｃ,58.59；Ｈ,5.38；Ｎ,13.01；Ｓ,7.45；Ｆ,4.41；実測値：Ｃ,58.86；Ｈ,5.28；Ｎ,12.78；Ｓ,7.31；Ｆ,4.71．実施例２７シス元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₄ＳＦとして）：計算値：Ｃ,53.92；Ｈ,4.52；Ｎ,15.72；Ｓ,7.19；Ｆ,4.26；実測値：Ｃ,53.87；Ｈ,4.51；Ｎ,15.51；Ｓ,7.28；Ｆ,4.21．本発明の化合物はウイルス複製複合体（ウイルス性および細胞性タンパク質の膜結合複合体）の構造および／または機能を妨げることによりプラス鎖ウイルスＲＮＡの複製を阻害することがわかっている。非常に低いレベルの薬物耐性を示す突然変異ライノウイルスおよびエンテロウイルスが単離されている。これらの突然変異体は「３Ａ」として知られるウイルス遺伝子が発現するタンパク質に１つのアミノ酸置換を有している。それゆえ、本発明の化合物は３Ａ機能を阻害することによってライノウイルスおよびエンテロウイルスを阻害する。この３Ａ遺伝子は複製複合体のタンパク質を細胞内膜に結合させる足場タンパク質として働く疎水性タンパク質をコードしている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびウシ下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）のようなフラビウイルスの複製戦略は上記ライノウイルスおよびエンテロウイルスのものと類似している。特に両ファミリーのウイルスは細胞質複合体においてマイナス鎖ＲＮＡ中間体を介して複製する１本鎖のメッセンジャーセンスＲＮＡを有する。さらに両ファミリーのウイルスはそのゲノムをポリタンパク質に翻訳し、次いでこれは切断される。さらに、両ウイルスの複製複合体は細胞内膜に堅く結合する。最後に、両ファミリーのウイルスは、ウイルス複製に必要な５’および３ ’側非翻訳領域が存在するなど、類似のゲノム構造を有する。この細胞内膜結合に関与する２つのＨＣＶタンパク質：ＮＳ２およびＮＳ４が存在する。ＮＳ２またはＮＳ４のどちらかはピコルナウイルス３Ａタンパク質に類似すると推定される。したがって、本発明のもう１つの態様は、フラビウイルス感染の処置または予防方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法である。Ｃ型肝炎を予防するのが好ましい。上記のように、本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用である。これらは種々のエンテロウイルスおよびライノウイルスに対し阻害活性を示している。本発明の態様は、ピコルナウイルス感染の処置または予防方法であって、それを必要としている宿主に有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法である。本明細書中に用いる用語「有効量」は、ウイルスの複製を阻害することができる式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の方法に包含されるピコルナウイルスの阻害には、治療または予防処置のどちらも適当に含まれる。治療または予防効果を得るために本発明にしたがって投与する化合物の具体的な投与量はもちろん、例えば投与する化合物、投与経路、処置される症状および処置される個体を含む、そのケースを取り巻く特定の環境によって決められる。典型的な１日当たりの投与量には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルの本発明の活性な化合物が含まれる。好ましい１日当たりの投与量は一般的に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍg／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与することができる。本発明の化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。それゆえ、本発明のもう１つの態様は、有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤である。上記製剤中の活性成分は製剤の重量の０．１％〜９９．９％を構成する。用語「製薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が他の製剤成分と融和性であり、その服用者に有害でないことを意味する。本医薬製剤は、周知であり容易に入手可能な成分を用いて、既知の手法により製造する。本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたはその他の容器の形とすることができる担体中に包含させる。担体が希釈剤として働く場合、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固形物、半固形物または液状物とすることができる。したがって、この組成物は錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、（固形物として、あるいは液体媒体中）、例えば活性な化合物を重量の１０％まで含む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤、滅菌パッケージ粉末剤などの剤型とすることができる。以下の製剤例は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物または製薬的に許容されるその塩を意味する。製剤例１以下の成分を用いてゼラチン硬カプセル剤を製造する。製剤例２以下の成分を用いて錠剤を製造する。これらの成分を混合し、圧縮して６６５ｍｇ重量の各錠剤を成型する。製剤例３以下の成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼の容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブ部分を容器に取り付ける。製剤例４活性成分６０ｍｇを含む各錠剤を以下のように製造する。活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。次いで、前もってＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤成型装置で圧縮し、１５０ｍｇ重量の各錠剤を得た。製剤例５活性成分８０ｍgを含む各カプセル剤を以下のように製造する。活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例６活性成分２２５ｍｇを含む各坐剤を以下のように製造する。活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、前もって必要最少加熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を名目２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。製剤例７投与量５ｍＬ当たり活性成分５０ｍｇを含む各懸濁剤を以下のように製造する。活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを製造する。安息香酸溶液、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分量の水を加え、必要量を製造する。製剤例８静脈内製剤を以下のように製造できる。上記成分の溶液を通常、１分当たり１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。式Ｉの化合物の特定ウイルス阻害能を示すために以下の実験を行った。抗−ピコルナウイルスアッセイの試験方法アフリカ緑ザル腎臓細胞（ＢＳＣ‐１）またはＨｅｌａ細胞（５−３）を２５ｃ cFalconフラスコ中の５％不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１５０単位１ｍＬ）およびストレプトマイシン（１５０μｇ／ｍＬ）を含む培地１９９中、３７℃で培養した。全面成長単層が形成された時点で、上清培養培地を除去し、適当に希釈したウイルス（エコー、メンゴ、コクサッキー、ポリオまたはライノウイルス）０．３ｍＬをそれぞれのフラスコに加えた。１時間室温で吸着させた後、ウイルスを感染させた細胞シートを、１％イオン寒天（Ionagar)Ｎｏ．２（１部）、およびＦＢＳ、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含み、薬物を１００、５０、２５、１２、６、３および０μｇ／ｍＬの濃度で含む２倍強度の培地１９９（１部）からなる培地に重ねた。薬物を含まないフラスコは本試験の対照標準として用いた。ビニルアセチレンベンゾイミダゾールのストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈し、１０⁴μｇ／ｍＬの濃度にした。次いで、このフラスコをポリオ、コクサッキー、エコーおよびメンゴウイルスに対して３７℃で７２時間、ライノウイルスに対して３２℃で１２０時間インキュベートした。ウイルスプラークは細胞中のウイルスが感染および再生した領域に見られた。１０％ホルマリンおよび２％酢酸ナトリウムの溶液をそれぞれのフラスコに加え、ウイルスを不活性化し、細胞シートをフラスコ表面に固定した。ウイルスプラークは、周りの細胞領域をクリスタルバイオレットで染色した後に、サイズに関係なくカウントした。各薬物濃度においてプラークのカウントを対照標準のカウントと比較した。試験化合物の活性はプラークの減少パーセントまたは阻害パーセントで表した。一方、プラーク形成を５０パーセント阻害する薬物の濃度を活性の尺度として用いることができる。５０パーセント阻害は記号ＩＣ５０で示す。インビトロＣＰＥ／ＸＴＴ抗−ＢＶＤＶアッセイＭＤＢＫ細胞を９６ウェルミクロタイタープレートにエール（Ｅａｒｌ）の平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）、２％ウマ血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含む最少必須培地の入ったウェル当たり１０，０００細胞で分配した。プレートを３７℃のＣＯ₂インキュベーターで一晩培養した。次いで、ＭＤＢＫ細胞を^〜０．０２ｍｏｉ（感染多重度）のウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ，ＡＴＣＣＶＲ−５３４）で感染させた。このウイルスを細胞に１−２時間吸着させた後、連続希釈した薬物を含む培地または培地のみをウェルに加えた。さらに３−４日間インキュベートした後（培地のみのウェルに広がったｃｐｅがはっきりと認められた時点で）、以下に記載のＸＴＴアッセイを行って試験薬物の抗−ウイルス性作用を評価した。ＦＢＳを含まないあたたかい培地に対し、１ｍｇ／ｍＬのＸＴＴ［２，３−ビス（メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５ −カルボキシアニリド、内部塩、ナトリウム塩］を新たに調製し、直ちに用いた。ＸＴＴ溶液各５ｍＬに対し、リン酸緩衝塩溶液中の５ｍＭＰＭＳ（フェナジンメトスルフェイト）２５μＬを加えた。次いで、新たに調製したＸＴＴ／ＰＭＳ混合物５０μＬを各ミクロタイターウェルに加えた。３７℃（ＣＯ₂）で３− ４時間あるいは色の変化が顕著になるまでインキュベートした。４５０ｎｍでの吸光度／基準６５０ｎｍを分光器で読み取った。次いで、各用量作用曲線の直線部分から、無薬物無ウイルス対照標準と比べて５０％の細胞毒性作用を引き起こすのに必要な薬物の濃度（ＴＣ₅₀）およびウイルス細胞変性作用（ｃｐｅ）の発生を５０％阻害するのに必要な薬物の濃度（IＣ₅₀）を決定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者スピッツァー，ウェイン・エイアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、モラー・ロード5501番 (72)発明者テッブ，マーク・ジェイアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・シャーマン・ドライブ6202番 (72)発明者ビクター，フランツアメリカ合衆国46205インディアナ州インディアナポリス、ノース・タキシード・ストリート4855番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中：ａは０、１、２または３であり；Ｒはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ⁰は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ¹はハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり；Ｒ²は水素、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリジニル、フリル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは式：で示される基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；ただしＲが第２位または第６位にあるときは、Ｒはハロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルではあり得ない］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。２．式：［式中：ａは０、１または２であり；Ｒはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノであり；Ｒ⁰は水素であり；Ｒ²はアミノであり；Ｒ³はジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、チアゾリジニル、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり；Ｒ⁴は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ⁵は水素、メチルまたはエチルである］で示される化合物である請求項１に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。３．ａが０または１であり；Ｒがそれぞれ独立して、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノであり；Ｒ⁰が水素であり；Ｒ³がジメチルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはピロリジノである；請求項２に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。４．式：で示される化合物である請求項３に記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。５．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩を１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬製剤。６．医療用の請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩。７．抗ウイルス用の請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩。