JP2018515495A - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCH3であり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、ならびに
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である。
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCF3であり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、ならびに
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である。
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用。
一般式Iの化合物は、スキーム1に概説したように合成することができる。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸(II)を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試薬により、対応する2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド(III)に変換することができる。一般式IVで示される置換インドールによる酸塩化物IIIのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、CH2Cl2または1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶媒に溶解した、例えば、Et2AlClまたはTiCl4などのルイス酸試薬を使用し、通常(しかし、常にとは限らない)、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式Vで示される3−アシル化インドールを得ることができる。一般式Vで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、THFなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの試薬によるVの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式VIで示される化合物を得ることができ、その後、一般式VIで示される化合物を、例えば、CH3CNなどの好適な溶媒中で、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン(VII)と、通常、例えば、TEAまたはDIPEAなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Iで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Iで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式IのエナンチオマーAおよびBを得ることができる。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記されるようなLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサンプラ、カラムオーブン、400barまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
多くの化合物について、DSC823e(Mettler−Toledo)で融点を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することができる。旋光度の符号(+または−)は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるとしている)。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸[CAS 170737−95−8](5.8g、28.9mmol)を塩化チオニル(50mL)に少量ずつ添加し、得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.5g)を油状残留物として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(37.1mL、37.1mmol)溶液を0℃で、6−フルオロ−1H−インドール[CAS 399−51−9](3.34g、24.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.3g、28.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物をろ別し、水および少量のCH2Cl2で洗浄した。固形物を70℃で終夜、真空乾燥させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1b(4.9g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](5.8g、15.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1b(4.9g、15.4mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下した。この混合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層中に生じた沈殿物をろ別し、乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(4.6g)の第1のバッチを得た。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をEtOAcで結晶化させ、沈殿物をろ別し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(1.6g)の第2の画分を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(3g、7.56mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](2.28g、11.35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.95mL、11.35mmol)のCH3CN(60mL)およびTHF(30mL)との混合物を70℃で24時間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈した。有機層を1N HCl(2回)および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5))により精製した。2回目の精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15−40μm、80g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.7/0.3)により行った。純粋な画分をまとめ、減圧濃縮して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物1、2g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.9Hz,1H)6.58(s,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)7.02−7.09(m,2H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.27(dd,J=9.5,1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.5Hz,1H)8.14(dd,J=8.7,5.5Hz,1H)8.44(s,1H)12.10(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.08min,MH+ 517
融点:174℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.9Hz,1H)6.59(s,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)7.02−7.10(m,2H)7.12(d,J=2.2Hz,1H)7.27(dd,J=9.6,2.2Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)8.14(dd,J=8.8,5.7Hz,1H)8.44(s,1H)12.10(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20:+130.3°(c 0.277,DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt3.41min、MH+517,キラル純度100%。
融点:220℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.6Hz,1H)6.53−6.65(m,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.01−7.09(m,2H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.27(dd,J=9.6,2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)8.14(dd,J=8.6,5.6Hz,1H)8.43(s,1H)12.09(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20:−135.3°(c 0.283,DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt4.89min、MH+517,キラル純度99.35%。
融点:218℃
pH7.4の緩衝液中、40℃および60℃で24時間および48時間インキュベートした後、エナンチオマー過剰率(ee%)を測定することによって、エナンチオマー1A(R=OMe)のキラル安定性を評価した。エナンチオマー1A(R=OMe)のメトキシ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー1’A(R=H)のキラル安定性を同じ条件で試験した。この目的のために、1Aまたは1’Aの100μMのDMSO溶液25μLを、475μLの水性緩衝液pH7.4と混合することによって、1Aおよび1’Aの5μMの緩衝(pH=7.4)液を調製した。40℃および60℃で24時間および48時間インキュベートした後、試料を採取した。分析試料をキラルSFC(MS検出)により分析し、キラル純度をエナンチオマー過剰率(ee%=%エナンチオマーA−%エナンチオマーB)として示した。インキュベートする前、エナンチオマー1Aおよび1’Aはいずれも、キラル純度100%であった。
6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール[CAS 57817−10−4](1.50g、10.1mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、ヘキサン(20mL、20.0mmol)中、1Mのジエチルアルミニウムクロリドを0℃で滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド(3.30g、15.1mmol、合成:実施例1を参照)のジクロロメタン(30mL)溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。1Mのロッシェル塩溶液(50mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。固形物をろ別し、EtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をEtOAcおよびヘプタンと混合した。沈澱物をろ別して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2a(2.00g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.49g、6.6mmol)のTHF(45mL)溶液を0℃で、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2a(2.00g、6.0mmol)のTHF(65mL)溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2b(1.51g)の第1のバッチを得た。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、第2の画分、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2b(0.70g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2b(1.8g、4.36mmol)および3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](2.6g、13.0mmol)のTHF(9mL)およびCH3CN(9mL)との混合物に、マイクロ波を50分間照射して100℃に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。これらの相を分離した。有機層をNaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物2、1.7g)をラセミ混合物として得た。化合物2(1.59g)エナンチオマーのキラル分離を、分取SFC(固定相:(S、S)−Whelk−O1 5μm 250x21.1mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)により分離した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発した。第1の溶出エナンチオマー(746mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15−40μm、24g、固定相:CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した(560mg)。残留物をEt2Oおよび数滴のCH3CNと混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空乾燥させてエナンチオマー2A(473mg)を得た。第2の溶出エナンチオマー(732mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、24g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した(550mg)。残留物をEt2Oおよび数滴のCH3CNと混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空乾燥させてエナンチオマー2B(457mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(d,J=1.5Hz,3H)3.10(s,3H)3.73(s,3H)4.01(s,3H)6.27(d,J=7.9Hz,1H)6.55−6.63(m,2H)6.93(m,1H)6.94−7.09(m,3H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.3Hz,1H)7.97(dd,J=8.7,5.3Hz,1H)8.45(s,1H)12.23(br. s,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt 1.68min,MH+ 531
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.37−2.39(m,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.01(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.54−6.63(m,2H)6.92(s,1H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.02(dd,J=9.9,9.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)7.96(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)8.45(s,1H)12.24(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20:+104.5°(c 0.2545,DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt4.22min、MH+531,キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.36−2.41(m,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.01(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.57−6.64(m,2H)6.92(s,1H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.99−7.04(m,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.96(dd,J=8.7,5.2Hz,1H)8.45(s,1H)12.24(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20:−104.1°(c 0.2536,DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt5.12min、MH+531,キラル純度99.53%。
tert−ブチル3−ホルミル−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート[CAS 847448−73−1](10g、36.3mmol)のジオキサン(45mL)溶液を撹拌しながら、NaHSO3(5.7g、54.5mmol)の水(45mL)溶液を添加した。15分後、モルホリン(4.8mL、54.5mmol)を添加し、その35分後、シアン化ナトリウム(NaCN)(1.96g、40mmol)を添加した。反応が完了するまで、得られた懸濁液を室温で3日間撹拌した。生成物をろ過し、ジオキサン/水の1/1混合液で洗浄し(3×35mL)、次いで、水で洗浄(3×45mL)し、60℃で真空乾燥した。固形物をEt2O(125mL)中で撹拌し、ろ過し、Et2O(3×)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、tert−ブチル3−(シアノ(モルホリノ)メチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート3a(12.3g)を得た。
tert−ブチル3−((シアノ(モルホリノ)メチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート3a(6.0g、16.2mmol)と乾燥DMF(80mL)との混合物を、N2雰囲気下、氷浴で冷却しながら撹拌した。KHMDSの0.5Mトルエン(35.5mL、17.8mmol)溶液を10分かけて滴下した。さらに10分間撹拌した後、4−クロロ−1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼン[CAS 101079−84−9](3.09g、16.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を冷水(400mL)に注ぎ、生成物をEt2Oで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発し、キシレンと共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、移動相:ヘプタン/EtOAc 勾配100/0〜20/80)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発し、ジオキサンと同時蒸発して、tert−ブチル3−(2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−シアノ−1−モルホリノエチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート3b(7.75g)を得た。
ジオキサン(40mL)および水(20mL)中の、tert−ブチル3−(2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−シアノ−1−モルホリノエチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート3b(7.75g、14.7mmol)の撹拌した懸濁液に、HClの6Mイソプロパノール(36.8mL、220mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で4時間、次いで80℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を20時間放置し、反応生成物を結晶化させた。生成物をろ過し、iPrOH/H2O/ジオキサンの1/1/1混合液で洗浄し(2×15mL)、50℃で真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン3c(3.67g)を得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン3c(2g、6.07mmol)のTHF(80mL)との混合物を撹拌しながら、N2雰囲気下、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.39g、6.37mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で1.5時間撹拌した。3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](3.66g、18.2mmol)を添加し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をCH3CN(100ml)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(2.09mL、12.1mmol)を添加し、反応混合物を55℃に27時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、撹拌した水(400mL)に注いだ。生成物を2−MeTHF(2×)で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物(8g)をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、移動相:ヘプタン/EtOAc 勾配100/0〜0/100)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物(5.4g)をさらに分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD−10μm、50×150mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、続いてMeOHで共蒸発させた。残留物をEtOAc(15mL)、CH3CN(2mL)およびMeOH(2mL)で結晶化させた。固形物をろ別し、EtOAcで洗浄し(3×)し、真空下、50℃で乾燥させて、ラセミ混合物として2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物3、681mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.21(d,J=7.9Hz,1H)6.54−6.64(m,2H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)6.91(t,J=1.4Hz,1H)6.94−6.99(m,2H)7.04(d,J=7.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.30(s,1H)11.84(s,1H)LC/MS(方法LC−A):Rt 1.20min,MH+ 529
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.22(d,J=8.1Hz,1H)6.55−6.61(m,2H)6.84(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)6.91(t,J=1.8Hz,1H)6.94−7.00(m,2H)7.07(d,J=7.0Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.32(d,J=2.9Hz,1H)11.87(d,J=2.6Hz,1 H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20:+134.9°(c 0.545,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.31min、MH+529,キラル純度100%。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.21(d,J=8.1Hz,1H)6.54−6.62(m,2H)6.83(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.94−6.99(m,2H)7.07(d,J=7.0Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.32(d,J=2.9Hz,1H)11.87(br d,J=2.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20:−116.7°(c 0.51,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.63min、MH+529,キラル純度94.7%。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(13.5mL、13.5mmol)溶液を、0℃で、6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール[CAS 1071973−95−9](1.45g、9mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.4g、10.9mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水で洗浄した。固形物を真空乾燥して2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン4a(2.1g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.4g、6.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン4a(2.1g、6.1mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下した。混合物を0℃で1時間、さらに室温で2.5時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン4b(2.36g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン4b(4.0g、9.46mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](2.86g、14.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.44mL、14.2mmol)のCH3CN/THF(1/1)(100mL)との混合物を45℃で72時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をEtOAcに溶解した。有機層を1N HClで2回洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルで結晶化させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物4、1.1g)をラセミ混合物として得た。化合物4のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルSFC(固定相:(S,S)−Whelk−O1 5μm 250×21.1mm、移動相:45%CO2、55%MeOH)により行って、500mgの第1の溶出エナンチオマーおよび531mgの第2の溶出エナンチオマーを得た。第1の溶出エナンチオマーをCH3CN/Et2Oで結晶化させて、エナンチオマー4A(401mg)を得た。第2の溶出エナンチオマーをCH3CN/Et2Oで結晶化させて、エナンチオマー4B(396mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.20(d,J=7.9Hz,1H)6.58(s,2H)6.88−6.93(m,2H)6.96(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.9Hz,1H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.5Hz,1H)7.89(s,1H)8.24(s,1H)11.78(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.16min,MH+ 543
融点:208℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.20(d,J=7.6Hz,1H)6.58(d,J=1.6Hz,2H)6.87−6.93(m,2H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.6Hz,1H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.89(s,1H)8.25(s,1H)11.78(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20:+141.8°(c 0.3936,DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt4.95min、MH+543、キラル純度100%。
融点:173℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.20(d,J=7.9Hz,1H)6.58(s,2H)6.88−6.93(m,2H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.9Hz,1H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.90(s,1H)8.25(s,1H)11.79(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20:−142.2°(c 0.3909,DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt6.84min、MH+543,キラル純度100%。
融点:174℃
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(15.7mL、15.7mmol)溶液を0℃で、5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール[CAS 1211595−72−0](2g、12.1mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.2g、14.6mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を0℃で徐々に加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水および最小限のCH2Cl2で洗浄した。固形物を真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5a(2.82g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.5g、8.1mmol)のTHF(20mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5a(2.82g、8.1mmol)のTHF(46mL)溶液に滴下した。この混合物を0℃で1時間、さらに室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を最小限のEtOAcに溶解した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5b(2.5g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5b(2.5g、5.86mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](1.415g、7.03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.515mL、8.79mmol)のCH3CN(55mL)およびTHF(100mL)との混合物を50℃で10日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、移動相:CH2Cl2/CH3OH99.25/0.75)により精製した。純粋画分をまとめて蒸発させた。化合物をEtOAcに溶解し、1N HClと共に15分間撹拌した。沈殿物が生じたのでろ過し、真空乾燥させて2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物5、1.3g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.06(d,J=7.9Hz,1H)7.10−7.18(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=12.0Hz,1H)8.35(s,1H)11.98(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.01min,MH+ 547
融点:182℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.11−7.17(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=11.7Hz,1H)8.35(s,1H)11.98(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20:+136.4°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt3.43min、MH+547,キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.11−7.19(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=11.7Hz,1H)8.35(s,1H)11.95(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20:−126.3°(c 0.2755,DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt4.80min、MH+547,キラル純度98.06%。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(32.8mL、32.8mmol)溶液を、冷却(−30℃)した6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール[CAS 19500−05−1](3.53g、21.9mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に滴下した。−30℃で15分の撹拌後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.71g、30.6mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液を−30℃で徐々に添加した。反応物を−30℃で1時間撹拌し、2時間撹拌しながら室温にまで暖めた。反応混合物を氷水/ロッシェル塩に注いだ。混合物をdicalite(登録商標)のショートパッドでろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。層を分離した。水層をTHFで抽出した。有機層をまとめて塩水、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。固体残留物をCH2Cl2(50mL)に懸濁させ、固形物をろ別し、少量のCH2Cl2で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、オフホワイト色固体の2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6a(6.85g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](8.2g、21.8mmol)のTHF(150mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6a(6.8g、19.8mmol)のTHF(250mL)溶液に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ別し、THFで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2で結晶化させた。沈殿物をろ別し、CH2Cl2で洗浄し(2×)、50℃で真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6b(5.38g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6b(1.96g、4.65mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](1.40g、6.97mmol)andジイソプロピルエチルアミン(1.20mL、6.97mmol)のCH3CN(50mL)との混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、0.5N HClおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)SNAP Ultra 100g、移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 勾配0/100〜50/50)により精製した。純粋画分をまとめて減圧蒸発させ、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物6、1.0g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.29(s,3H)3.10(s,3H)3.72(s,3H)3.80(s,3H)4.02(s,3H)6.24(d,J=7.7Hz,1H)6.56−6.59(m,1H)6.59−6.62(m,1H)6.92(t,J=1.6Hz,1H)6.93−6.99(m,2H)7.06(d,J=7.7Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)7.94(d,J=8.4Hz,1H)8.35(s,1H)11.91(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.18min,MH+ 543
[α]D 20:+122.9°(c 0.48,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.15min NH+543,キラル純度100%。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.29(s,3H)3.10(s,3H)3.72(s,3H)3.80(s,3H)4.02(s,3H)6.24(d,J=7.7Hz,1H)6.57−6.59(m,1H)6.59−6.62(m,1H)6.92(t,J=1.8Hz,1H)6.93−7.00(m,2H)7.06(d,J=7.7Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)7.94(d,J=8.8Hz,1H)8.35(d,J=2.2Hz,1H)11.91(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.22min,MH+ 543
[α]D 20:−120.6°(c 0.2755,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.50min、MH+543,キラル純度99.35%。
6−フルオロ−5−methyl−1H−インドール[CAS 162100−95−0](1.7g、11.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、N2雰囲気下、0℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(17.1mL、17.1mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を0℃で15分間保持した。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.50g、16mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を滴下した。撹拌を0℃で1時間、さらに室温で2時間継続した。反応混合物を氷/ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注いだ。氷を溶かした後、混合物をdicalite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。固体残留物をCH2Cl2(30mL)に懸濁させ、沈殿物をろ別し、真空下、50℃で乾燥させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン7a(2.76g)を得た。
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−5−メチル−1Hインドール−3−イル)エタノン7a(2.76g、8.32mmol)のTHF(350mL)溶液を撹拌しながら0℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.44g、9.15mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下した。この反応混合物を0℃で2時間、さらに室温で2時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、THFで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物をEtOAc(50mL)と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のEtOAcで洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン7b(3.21g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン7b(1.6g、3.90mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](1.18g、5.84mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(671μL、3.90mmol)のCH3CN(100mL)との混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、1N HCl(100mL)および水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 勾配0/100〜50/50)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物をCH2Cl2/ヘプタンで沈殿させた。固形物をろ過により分離し、CH2Cl2/ヘプタン(1/1)で洗浄した。粗生成物を分取HPLC(固定相:Uptisphere(登録商標)C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。固形残渣をEtOAc(20mL)と混合し、固形物をろ過により分離し少量のEtOAcで洗浄して2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物7、341mg)をラセミ混合物として得た。ろ液を減圧蒸発させ、残留物をMeOHに溶解した。30分間撹拌した後、固形分をろ過によって分離して、化合物7の第2の生成物(92mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.30(d,J=0.9Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22(d,J=7.7Hz,1H)6.54−6.63(m,2H)6.92(t,J=1.5Hz,1H)6.97(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)7.01(d,J=7.7Hz,1H)7.12(d,J=1.8Hz,1H)7.22(d,J=10.2Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=7.7Hz,1H)8.37(s,1H)11.97(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.19min,MH+ 531
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.30(d,J=1.5Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22(d,J=7.9Hz,1H)6.56−6.60(m,2H)6.91(t,J=1.7Hz,1H)6.97(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)7.01(d,J=7.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.22(d,J=10.1Hz,1H)7.34(d,J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=7.7Hz,1H)8.37(s,1H)11.96(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D20:−163.2°(c 0.435,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.26min、MH+531,キラル純度100%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.30(d,J=1.5Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22(d,J=7.7Hz,1H)6.57−6.61(m,2H)6.92(t,J=1.8Hz,1H)6.97(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.01(d,J=7.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.22(d,J=10.0Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=7.9Hz,1H)8.37(d,J=2.4Hz,1H)11.97(s,1 H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D 20:+166.6°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.78min、MH+531,キラル純度100%。
N2フロー下、0℃で、水素化ナトリウム(2.48g、64.8mmol)を少量ずつ、5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール[CAS 100846−24−0](10g、54.0mmol)のDMF(150mL)との混合物に添加し、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。トシルクロリド(11.3g、59.4mmol)のDMF(50mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。0℃で、混合物に水を加えて反応を停止させた。沈殿物をろ別し、70℃で真空下、終夜乾燥して、1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール8a(18.4g)を得た。
塩化チタン(IV)(2.4mL、21.9mmol)を室温で、1−トシル−5−(トリフルオリメチル)−1H−インドール8a(3.7g、10.95mmol)および2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(4.8g、21.9mmol、合成:実施例1を参照)の1,2−ジクロロエタン(120mL)溶液に滴下した。反応物を室温で2時間撹拌した。氷水を添加した。この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)により精製した。化合物8bを含む画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ過し、乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン8(2.8g)を得た。
水酸化リチウム(0.64g、15.3mmol)を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1Hーインドール−3−イル)エタノン8b(3.2g、6.13mmol)のTHF(18mL)および水(6mL)の溶液に添加した。この混合物を30℃で1時間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固形分をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン8c(2.1g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.1g、5.7mmol)のTHF(60mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン8c(2.15g、5.7mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下した。この混合物を0℃で1時間、さらに室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾燥して、2ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン8d(2.5g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン8d(1g、2.24mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](496mg、2.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.24mmol)のCH3CN(50mL)およびTHF(25mL)との混合物を70℃で24時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、溶液を1N HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をジイソプロピルエーテル/CH3CNで結晶化して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物8、310mg)をラセミ混合物として得た。化合物8のエナンチオマーを分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×20mm、移動相:70%CO2、30%iPrOH+0.3%iPrNH2)で分離し、石油エーテル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して、122mgの第1の溶出エナンチオマー8A、および128mgの第2の溶出エナンチオマー8Bを得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.10(s,3H)3.72(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=7.9Hz,1H)6.56−6.62(m,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.09(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.36(d,J=8.5Hz,1H)7.54(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.69(d,J=8.5Hz,1H)8.48(s,1H)8.61(s,1H)12.45(br s,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.19min,MH+ 567
融点:168℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=7.6Hz,1H)6.60(br s,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)7.07(d,J=8.1Hz,1H)7.13(d,J=1.5Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)7.54(d,J=8.1Hz,1H)7.69(d,J=8.6Hz,1H)8.49(s,1H)8.60(s,1H)12.41(br s,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20:−119.2°(c 0.2727,DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt2.64min、MH+567,キラル純度100%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=8.1Hz,1H)6.60(s,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.07(d,J=8.1Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.6Hz,1H)7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.69(d,J=8.6Hz,1H)8.49(s,1H)8.60(s,1H)12.40(br s,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20:+125.1°(c 0.2455,DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt3.44min、MH+567,キラル純度100%。
5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール[CAS 262593−63−5](3g、14.9mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液を、N2雰囲気下、0℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(22.4mL、22.4mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で15分間保持した。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(4.57g、20.9mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌を継続し、この反応混合物を、その後、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、氷/ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷を溶かした後、混合物をdicalite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をCH2Cl2(50ml)と混合した。得られた沈殿物をろ別し、真空下、50℃で乾燥させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン9a(4.39g)を得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン9a(4.39g、11.4mmol)のTHF(200mL)溶液を撹拌しながら0℃にまで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](4.73g、12.6mmol)のTHF(100mL)溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、THFで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc(30mL)と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のEtOAcで洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン9b(5.0g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン9b(2.5g、5.40mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](1.49g、7.38mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(931μL、5.40mmol)のCH3CN(100mL)との混合物を90℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、1N HCl(100mL)および水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 勾配0/100〜50/50)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を撹拌しながらEtOAc(10mL)で沈澱させた。固形物をろ過によって分離し、少量のEtOAcで洗浄して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物9、477mg)をラセミ混合物として得た。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(5mL)に溶解した。終夜撹拌した後、固形分をろ過によって分離し、EtOAcで洗浄して、化合物9の第2の生成物を得た(216mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.57−6.62(m,2H)6.91(t,J=1.9Hz,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.06(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.28(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.31min,MH+ 583
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.55−6.62(m,2H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:+130.3°(c 0.555,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.10min、MH+583,キラル純度100%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.56−6.62(m,2H)6.92(t,J=2.0Hz,1H)6.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.30(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:−133.2°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.50min、MH+583,キラル純度100%。
冷却した(−15℃)、3−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド[CAS853771−90−1](50g、230mmol)およびアジドギ酸エチル(89g、690mmol)のEtOH(400mL)溶液に、NaOEt溶液(0.69mol、Na 15.9gおよびEtOH 700mLから生成)を2時間かけて滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、NH4Cl飽和溶液(1.2L)で反応を停止させ、10分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、(Z)−エチル2−アジド−3−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリレート10a(32g)を黄色の固形物として得た。
(Z)−エチル2−アジド−3−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリレート10a(3g、10mmol)のキシレン(40mL)溶液を終夜加熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン(50mL)と混合し、沈殿物をろ別してメチル6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレート10b(収量:1.4〜1.6g)を黄色の固形物として得た。
メチル6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレート10b(25g、87mmol)のMeOH/H2O(2/1、300mL)との混合物に、NaOH(7g、175mmol)を添加し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去し、残りの水溶液を濃HCLでpH3〜4まで酸性化した。生成物をEtOAc(2×250mL)で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸10c(22.7g)を灰色の固形物として得た。
6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸10c(7.5g、27mmol)およびCu(1.22g、0.7当量)のキノリン(150mL)懸濁液を、不活性雰囲気下で12時間、220〜230℃に加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、400mL)で希釈し、NaHSO4飽和水溶液で洗浄した(2×500mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール10d(3.75g)を黄色の固形物として得た。
6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール10d(1.61g、6.96mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液を、N2雰囲気下、0℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(10.4mL、10.4mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で30分間保持した。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.28g、10.4mmol)のCH2Cl2(75mL)溶液を滴下した。0℃で1時間、さらに室温で1時間、撹拌を続けた。この反応混合物を0℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(ロッシェル塩、3.93g、13.9mmol)の水(6mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(200mL)を添加し、この反応混合物を室温で20分間撹拌した。Na2SO4(25g)を添加し、この混合物を終夜撹拌し、dicalite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した(4×150mL)。ろ液をまとめ、減圧下で蒸発させて。固形残留物をジイソプロピルエーテル(25mL)およびEtOAc(2mL)の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、DIPEで洗浄し(3×)、真空下、50℃で乾燥させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン10e(3.6g)を得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン10e(3.6g、6.53mmol)のTHF(130mL)溶液を、N2雰囲気下、撹拌しながら0℃にまで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS4207−56−1](2.58g、6.85mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で45分間、さらに室温で1.5時間撹拌した。固形分をろ過により除去し、THFで洗浄した(2×)。ろ液をまとめて減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン10f(4.16g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン10f(4.16g、6.50mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](2.62g、13.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.24mL、13.0mmol)のCH3CNとの混合物を、N2雰囲気下、室温で2日間撹拌した。水(250mL)を加え、生成物をEt2Oで抽出した(2×)。有機層をまとめてMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ100g、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH 勾配100/0/0〜40/45/15)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD−10μm、50×150mm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。ラセミ体2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物10、380mg)を含有する残留物を、分取SFC(固定相:Chiralpak(登録商標)Diacel AS 20×250mm;移動相:CO2、EtOH+0.4%iPrNH2)によりキラル分離させた。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、MeOHと共蒸発させて、エナンチオマー10Aを第1の溶出生成物として、またエナンチオマー10Bを第2の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをMeOHと水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空下、50℃で乾燥して、エナンチオマー10A(135mg)およびエナンチオマー10B(144mg)を得た。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.87(s,3H)3.99(s,3H)6.22(d,J=7.7Hz,1H)6.55−6.59(m,2H)6.88−6.91(m,1H)6.98(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)7.08(d,J=7.7Hz,1H)7.13(d,J=2.2Hz,1H)7.21(s,1H)7.34(d,J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=1.5Hz,1H)8.41(s,1H)12.05(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20:+81.4°(c 0.29,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.34min、MH+613,キラル純度100%。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.87(s,3H)3.99(s,3H)6.22(d,J=7.7Hz,1H)6.55−6.60(m,2H)6.90(t,J=1.6Hz,1H)6.98(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)7.08(d,J=7.8Hz,1H)7.13(d,J=2.2Hz,1H)7.21(s,1H)7.34(d,J=8.4Hz,1H)8.01(d,J=1.1Hz,1H)8.41(s,1H)12.08(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20:−99.6°(c 0.261,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.69min、MH+613,キラル純度100%。
塩化ホウ素(III)の1MCH2Cl2溶液(25.5mL、25.5mmol)と、塩化アルミニウム(III)(3.40g、25.5mmol)との混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、N2−雰囲気下、氷浴で冷却した。2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン[CAS86256−59−9](4.88g、25.5mmol)およびクロロアセトニトリル(3.24mL、51.0mmol)のCH2Cl2(7.5mL)溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を8時間加熱還流した。この混合物を氷浴により0℃にまで再び冷却した。2NHCl(75mL)を滴下し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を90分間加熱還流し、室温に冷却した。固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをCH2Cl2で洗浄した(4×)。ろ液をまとめ、相分離させた。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)SNAP Ultra Silica 100g、移動相:ヘプタン/CH2Cl2 勾配100/0〜0/100)により精製した。所望の画分をまとめ、残留量30mLにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびCH2Cl2で洗浄し、真空下、50℃乾燥させて、1−(2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−クロロエタノン11a(1.37g)をえた。ろ液を減圧濃縮した。固形残留物をヘプタン(20mL)およびジイソプロピルエーテル(3mL)の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し(3×)、真空下50℃で乾燥して、11aの第2の画分(0.24g)を得た。
1−(2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−クロロエタノン11a(1.92g、7.17mmol)のtert−ブタノール(50mL)および水(5mL)の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム(326mg、8.61mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間、さらに90℃で2.5時間撹拌した。水(50mL)を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)SNAP Ultra Silica 25g、移動相:ヘプタン/EtOAc 勾配100/0〜20/80)により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発させ、真空下、50℃で乾燥させて、7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール11b(1.2g)を得た。
7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール11b(1.5g、6.97mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、N2雰囲気下、機械的に撹拌しながら0℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(10.5mL、10.5mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃に25分間保持した。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.29g、10.5mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を、反応温度を6度未満に保持しながら滴下した。0℃で1時間撹拌を続け、その後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を0℃にまで冷却し、ロッシェル塩[CAS6100−16−9](3.94g、13.9mmol)の水(4mL)溶液を滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物をdicalite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで洗浄した(5×100mL)。ろ液をまとめて減圧下で蒸発させた。残留物を終夜静置して固化させた。固形物をCH3CN(5mL)中で撹拌し、ろ別し、CH3CNで洗浄し(3×1.5mL)、真空下、50℃乾燥させて2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン11c(1.9g)を得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン11c(2.13g、5.35mmol)のTHF(80mL)溶液を、N2雰囲気下、撹拌しながら0℃にまで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS4207−56−1](2.11g、5.62mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で40分間、さらに室温で2時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去し、THFで洗浄した(2×)。ろ液をまとめて減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン11d(3.45g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン11d(3.45g、6.87mmol)、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606−02−4](2.76g、13.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.37mL、13.7mmol)のCH3CN(60mL)との混合物を、N2雰囲気下、室温で2日間撹拌した。水(125mL)を加え、Et2Oで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD−10μm、50×150mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。生成物を含有する画分をまとめて減圧下で蒸発させて、ラセミ体2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物11、1.74g)を得た。化合物11(1.74mg)のエナンチオマーのキラル分離を、分取SFC(固定相:Chiralpak(登録商標)Diacel AS 20×250mm;移動相:CO2、EtOH+0.4%iPrNH2)を用いて行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナンチオマー11Aを第1の溶出生成物として、またエナンチオマー11Bを第2の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをMeOHと水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空下、50℃で乾燥させて、エナンチオマー11A(777mg)およびエナンチオマー11B(712mg)を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.50(s,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.28(d,J=7.8Hz,1H)6.56−6.63(m,2H)6.92(br s,1H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.05(br s,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)7.90(br s,1H)8.53(s,1H)12.41(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20:+81.3°(c 0.3455,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt2.96min、MH+597,キラル純度100%。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.51(s,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.28(d,J=7.9Hz,1H)6.58−6.60(m,2H)6.92(t,J=1.8Hz,1H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.05(br s,1H)7.06(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.1Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.89(br s,1H)8.53(s,1H)12.37(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20:−87.4°(c 0.342,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.44min、MH+597,キラル純度100%。
DENV−2抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したDENV−2 16681株に対する抗ウイルス活性を試験した(eGPF;表1)。培地は、最小必須培地に、2%の熱失活させたウシ胎仔血清、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL)および2mMのL−グルタミンを加えたもので構成する。ECACCから得たベロ細胞を培地に懸濁し、25μLを、既に抗ウイルス化合物を含む384ウェルプレートに加えた(2500細胞/ウェル)。通常、これらのプレートには、5倍段階希釈で9回の希釈工程を行った、100%DMSO中の最終濃度の200倍の試験化合物が含まれる(200nL)。さらに、各化合物濃度について4回試験する(最終濃度範囲:最も活性の高い化合物で、25μM〜0.000064μMまたは2.5μM〜0.0000064μM)。最終的に、各プレートには、ウイルス対照(化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む)、細胞対照(ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む)および培地対照(細胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む)として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地25μLを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で30分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)で、翌日までインキュベートした。その後、eGFPで標識したDENV−2株16681を感染多重度(MOI)0.5で加えた。したがって、15μLのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、15μLの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)で3日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、488nm(青レーザー)で、eGFPの蛍光を測定した。社内LIMSシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度(EC50)を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント(I)を次式により計算する。I=100×(ST−SCC)/(SVC−SCC);ST、SCCおよびSVCはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイルス対照のウェル中のeGFPシグナル量である。EC50は、eGFP蛍光強度がウイルス対照と比較して50%低下したことによって測定される、ウイルスの複製が50%阻害される化合物の濃度を示す。EC50は、線形補間によって算出される。
RT−qPCRアッセイでは、本発明の化合物の、DENV−1株 TC974♯666(NCPV;表6)、DENV−2株 16681(表7)、DENV−3株 H87(NCPV;表8)、ならびにDENV−4株 H241(NCPV;表9A)およびSG/06K2270DK1/2005(Eden;表9B)に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にDENV−1、DENV−2、DENV−3またはDENV−4を感染させた。感染3日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット(DENVの3’UTR;表2)および細胞の参照遺伝子(β−アクチン、表2)の両方のcDNAの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムPCRをLightcycler480インスツルメントにより行った。生成Cp値は、これらのターゲットのRNA発現量に反比例する。試験化合物によるDENV複製の阻害は、3’UTR遺伝子のCp値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔCp法を使用して、EC50を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子(β−アクチン)で正規化したターゲット遺伝子(3’UTR)の相対的遺伝子発現に基づいている。
RT−qPCRアッセイでは、本発明の化合物の、DENV−1株 Djibouti株(D1/H/IMTSSA/98/606;表6)、DENV−2株 NGC(表7)、DENV−3株 H87(表8)およびDENV−4株 SG/06K2270DK1/2005(表9B)に対する抗ウイルス活性を試験した。ベロ−Bまたはベロ−M細胞(5×104)を96ウェルプレートに播種した。1日後、培地を、2×、3×または5×段階希釈した化合物(濃度範囲:それぞれ50μg/mL〜0.00038μg/mL、50μg/mL〜0.0076μg/mL、および50μg/mL〜0.00013μg/mL)および接種デングウイルス(DENV)100μLを含む100μLのアッセイ培地で置換した。2時間インキュベートした後、細胞単層をアッセイ培地で3回洗浄して、吸収されなかった残存ウイルスを除去し、阻害剤の存在下、培養物をさらに4日(DENV−2 NGC)または7日(DENV−1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606、DENV−3株H87プロトタイプ、DENV−4株H241およびDENV−4株EDEN)インキュベートした。上清を取り、ウイルスRNA量をリアルタイム定量RT−PCRにより決定した。ウイルスRNA複製を50%阻害するのに必要な化合物濃度と定義される50%効果濃度(EC50)を対数補間により決定した。
化合物の潜在的細胞毒性を、非感染静止細胞ベロ−B細胞またはベロ−M細胞で評価した。96ウェルプレートに、2倍、3倍または5倍段階希釈(それぞれ、50μg/mL〜0.0038μg/mL、50μg/mL〜0.0076μg/mLおよび50μg/mL〜0.00013μg/mLの範囲)した本化合物の存在下、細胞を5×104細胞/ウェルで播種し、4〜7日間インキュベートした。培地を捨て、100μLの、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム/フェナジンメトサルフェート(MTS/PMS;Promega、Leiden、The Netherlands)を含有するPBSを各ウェルに加えた。37℃で2時間インキュベートした後、吸光度を498nmで測定した。細胞毒性活性を次式より算出した:%細胞生存率=100×(OD化合物/ODCC)(式中、OD化合物およびODCCはそれぞれ、化合物で処理した非感染細胞培養物の498nmの吸光度、および未処理の非感染細胞培養物の498nmの吸光度である)。50%細胞毒性濃度(すなわち、全細胞数を50%減少させる濃度;CC50)を線形補間によって算出した。
Claims (8)
- 一または二置換インドール基を含む、式(I)
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCF3であり、R2はOCH3であり、かつR3Hである、ならびに
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。 - 前記化合物は以下の群:
- 請求項1または2に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項3に記載の医薬組成物。
- デング熱の治療に使用するための、請求項1に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項3に記載の医薬組成物。
- 一または二置換インドール基を含む、次の構造式(I)
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCF3であり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である、
から選択される使用。 - 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項6に記載の化合物の使用。
- 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項7に記載の使用。
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