KR20210048578A - 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 1치환 또는 2치환 인돌 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1치환 또는 2치환 인돌 화합물, 상기 화합물을 이용하여 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 또한, 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 본 화합물의 제약 조성물 또는 복합 제제 (combination preparation), 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1치환 또는 2치환 인돌 화합물, 상기 화합물을 이용하여 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 또한, 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 의약으로 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 본 화합물의 제약 조성물 또는 복합 제제 (combination preparation), 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
모기 또는 진드기에 의해 전염되는 플라비바이러스 (Flavivirus)는 인간에 있어서 생명을 위협하는 감염, 예컨대 뇌염 및 출혈열을 야기한다. 플라비바이러스 뎅기의 4가지 특유한, 그러나 밀접하게 관련된 혈청형, 소위 DENV-1, -2, -3, 및 -4가 공지되어 있다. 뎅기는 전 세계적으로 대부분의 열대 및 아열대 지방에서, 주로 도시 및 준도시 지역에서 풍토성이다. 세계 보건 기구 (World Health Organization; WHO)에 따르면, 25억명의 사람들 (이중 10억명은 아동임)이 DENV 감염의 위험이 있다 (WHO, 2002). 뎅기열 [dengue fever; DF]의 추정된 5000만 내지 1억의 사례, 중증 뎅기 질환 (즉, 뎅기 출혈열 [dengue hemorrhagic fever; DHF] 및 뎅기 쇽 증후군 [dengue shock syndrome; DSS])의 50만의 사례, 및 20,000명 초과의 사망이 매해 전 세계적으로 일어난다. DHF는 풍토 지역에서 아동 사이에서의 입원 및 사망의 주된 원인이 되었다. 대체로, 뎅기는 아르보바이러스 질환 (arboviral disease)의 가장 일반적인 원인을 대표한다. 라틴 아메리카, 동남 아시아 및 서태평양에 위치하는 국가 (브라질, 푸에르토리코, 베네주엘라, 캄보디아, 인도네이사, 베트남, 태국을 포함함)에서의 최근의 많은 발생 때문에, 뎅기 사례의 수는 지난 몇 년에 걸쳐 극적으로 상승하였다. 상기 질환이 새로운 지역으로 확산되고 있음에 따라 뎅기 사례의 수가 증가하고 있을 뿐만 아니라 그 발생도 더 심각해지는 경향이 있다.
뎅기 바이러스 감염과 연관된 질환의 예방 및/또는 제어를 위하여, 현재 이용가능한 유일한 방법으로는 그 벡터 (vector)를 제어하기 위한 모기 박멸 전략이 있다. 뎅기에 대한 백신의 개발에 있어서 진전이 이루어지고 있지만, 많은 어려움에 직면하고 있다. 이것은 항체 의존성 강화 (antibody-dependent enhancement; ADE)로 칭해지는 현상의 존재를 포함한다. 1가지 혈청형에 의한 감염으로부터의 회복은 그 혈청형에 대한 평생 면역을 제공하지만, 다른 3가지의 혈청형 중 하나에 의한 후속적인 감염에 대해서는 단지 부분적이고 일시적인 보호를 부여한다. 또 다른 혈청형에 의한 감염 후, 기존의 이종 항체는 새로운 감염 뎅기 바이러스 혈청형과 복합체를 형성하지만 그 병원체를 중화시키지 않는다. 대신, 세포 내로의 바이러스 침입 (entry)이 촉진되어서 제어되지 않은 바이러스 복제 및 더 높은 피크 바이러스 역가를 생성하는 것으로 생각된다. 일차 및 이차 감염 둘 모두에서, 더 높은 바이러스 역가는 더 중증인 뎅기 질환과 연관된다. 모체 항체는 모유 수유에 의해 유아에게 용이하게 전해질 수 있기 때문에, 이것은 아동이 성인보다 더 많이 중증 뎅기 질환에 걸리는 이유 중 하나일 수 있다.
고토착병성 (hyper endemic) 지역으로도 칭해지는, 2가지 이상의 혈청형이 동시에 돌고 있는 장소에서, 심각한 뎅기 질환의 위험이 유의하게 더 높으며, 이는 이차적인, 더 중증인 감염을 경험할 위험의 증가로 인한 것이다. 게다가, 고풍토성 (hyper-endemicity)의 상황에서, 전염성이 더 강한 주 (strain)의 출현 확률이 증가되며, 이는 다시 뎅기 출혈열 (DHF) 또는 뎅기 쇽 증후군의 확률을 증대시킨다.
아에데스 아에깁티 (Aedes aegypti) 및 아에데스 알보픽투스 (Aedes albopictus) (외줄모기 (tiger mosquito))를 포함하는 뎅기 매개 모기는 지구 상에서 북쪽으로 이동하고 있다. 미국 (US) 질병 관리 본부 (Centers for Disease Control and Prevention; CDC)에 따르면, 상기 둘 모두의 모기는 현재 미국 텍사스 남부에 편재한다. 뎅기-매개 모기의 북쪽으로의 확산은 미국에 국한되지 않으며, 유럽에서도 관찰되었다.
최근에 (2015년 12월), 사노피 파스퇴르 (Sanofi Pasteur)에 의해 생산된 뎅기 백신이 멕시코에서 처음으로 승인되었다. 상기 백신은 또한 브라질, 필리핀 및 엘살바도르에서 승인되었다. 뎅기가 공중 보건 우선 순위인 다른 나라에서 규제 심사 과정이 계속되고 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 백신은, 특히 DENV-1 및 -2에 대한 제한된 효능, 플라비바이러스-나이브 (naive) 대상체에서의 낮은 효능 및 너무 긴 투약 일정으로 인하여 상당한 개선 여지를 남긴다.
이러한 결점에도 불구하고, 상기 백신은 풍토성 환경 (endemic setting)에서 게임 체인저 (game changer)이며, 그 이유는 이것이 대부분의 인구에게 보호를 제공하지만 가장 큰 뎅기 부담을 갖고 있는 매우 어린 유아에게는 보호를 제공하지 않을 가능성이 있다. 게다가, 플라비바이러스-나이브 대상체에서의 투약 일정 및 매우 제한된 효능은 비-풍토 지역으로부터의 뎅기-풍토성 지역으로의 여행자에게 있어서 이것이 부적당해지게 하고 가치 있는 것이 아니게/비용 효율적이지 않게 만들 가능성이 있다. 뎅기 백신의 상기 결점은 노출 전 예방적 뎅기 항바이러스제가 필요한 이유이다.
더욱이, 오늘날, 뎅기열 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 특정한 항바이러스약은 이용가능하지 않다. 명백하게, 동물에서, 더욱 특히는 인간에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한, 그리고 특히 플라비바이러스, 더욱 특히는 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 의학적 필요성이 여전히 있다. 우수한 항바이러스 효력을 가지며, 부작용이 전혀 없거나 부작용 수준이 낮고, 다수의 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 광범위한 스펙트럼의 활성을 가지며, 저 독성 및/또는 우수한 약동학적 또는 약력학적 특성을 갖는 화합물이 고도로 필요하다.
이제 본 발명은 뎅기 바이러스의 모든 네 가지 (4가지) 혈청형에 대하여 높은 강력한 활성을 나타내는 화합물, 1치환 또는 2치환 인돌 유도체를 제공한다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 우수한 약동학적 프로파일을 보유하며 놀랍게도 이러한 특정 화합물은 향상된 키랄 안정성을 나타낸다.
본 발명은 상기 문제들 중 적어도 하나가 본 발명의 현재의 화합물에 의해 해결될 수 있다는 예기치 않은 발견을 기반으로 한다. 본 발명은 현재 공지된 모든 네 가지 (4가지) 혈청형에 대하여 강력한 항바이러스 활성을 보유하는 것으로 밝혀진 화합물을 제공한다. 더욱이 본 발명은 이러한 화합물이 뎅기 바이러스 (DENV)의 증식을 효율적으로 억제함을 입증한다. 따라서, 이러한 화합물은 동물, 포유류 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서, 더 구체적으로, 뎅기 바이러스에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 유용한 부류의 강력한 화합물을 구성한다.
더욱이, 본 발명은 그러한 화합물의 약으로서의 용도 및 동물 또는 포유류에서, 더욱 특히는 인간에서 바이러스 감염, 특히 뎅기 바이러스 패밀리 (family)에 속하는 바이러스에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 모든 그러한 화합물의 제조 방법 및 이를 유효량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인간에서의 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 1가지 이상의 다른 약, 예컨대 또 다른 항바이러스제 또는 뎅기 백신 또는 이들 둘 모두와 임의로 조합된 유효량의 1가지 이상의 그러한 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여함에 의한 것이다.
본 발명의 일 측면은 1치환 또는 2치환 인돌 기를 포함하는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
의 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 제공이며; 상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택된다.
특히, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 형태, 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체는 하기 군으로부터 선택된다:
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제함에 있어서의, 1치환 또는 2치환 인돌 기를 포함하는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도이며; 상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부는 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 염 (base salt)을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 “용매화물”이란 용어는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 데 사용된다.
“다형체”란 용어는, 하나 초과의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 말한다. 본 발명의 화합물은 결정질 생성물 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 결부되어 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 “부형제”란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는 데 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 방식, 용해도와 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여 형태의 성질과 같은 요인에 의존한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위군(subgroup)은 투여 목적에 따라 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물 (선택적으로 부가염 형태)의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 예를 들어 경구 또는 직장 투여에 적합한 일원화된 투여 형태 (unitary dosage form)로 존재한다. 예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐, 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약학적 매질이 이용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 사용 직전에 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제가 또한 포함된다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결부된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예는 정제 (분할선이 있는 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 복수 단위(segregated multiple)가 있다.
감염성 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이후에 제시되는 테스트 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 일일 유효량은 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.1 ㎎ 내지 10 ㎎일 것으로 생각된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 이보다 더 많은 하위용량(sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여의 정확한 투여량과 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적인 신체 상태, 그리고 개체가 복약할 수 있는 다른 의약품에 의존한다. 더욱이, 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라서, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라서 저하 또는 증가될 수 있는 것이 분명하다. 그러므로, 상기 언급된 유효량 범위는 단지 가이드라인일 뿐이며, 본 발명의 범주나 용도를 임의의 정도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 임의의 동위원소를 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하며 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 본 발명의 화합물은 또한 동일한 시퀀스 (sequence)의 결합으로 결합된 동일 원자들로 구성되지만 호환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 규정하는 그의 입체화학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않거나 표시되지 않으면, 화합물의 화학적 표기는 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태들의 혼합물을 포함한다.
상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 임의의 라세미 혼합물 또는 라세미체를 비롯하여 순수한 형태의 또는 서로와의 혼합물 형태의 본 발명에서 사용되는 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체와 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, ‘입체이성질체로서 순수한’이라는 용어는 80% 이상의 입체이성질체 과잉률 (즉, 최소 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 내지 100% 이하의 입체이성질체 과잉률(즉, 다른 이성질체가 전혀 없고, 100%의 하나의 이성질체)를 가지는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히는 90% 내지 100%의 입체이성질체 과잉률, 더욱 더 특히는 94% 내지 100%의 입체이성질체 과잉률, 가장 특히는 97% 내지 100%의 입체이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체와 관련된다. ‘거울상 이성질체로서 순수한’ 및 ‘부분입체이성질체로서 순수한’이라는 용어는 유사한 방식이지만 각각 당해 혼합물의 거울상 이성질체 과잉률, 부분입체 이성질체 과잉률과 관련된 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서 사용되는 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질체 형태는 본 기술 분야에 공지된 절차의 적용에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체들은 광학 활성 산 또는 염기에 의한 이들의 부분입체 이성질체 염의 선택적 결정화에 의해, 서로로부터 분리될 수 있다. 이의 예로는 타르타르 산, 디벤조일타르타르 산, 디톨루오일타르타르 산 및 캄포술폰산이 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
일반적인 합성 접근법
화학식 I의 화합물의 합성을 반응식 1에 약술된 바와 같이 수행할 수 있다. 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산 (II)은 예를 들어 티오닐 클로라이드와 같은 염소화 시약을 이용하여 상응하는 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 (III)로 전환될 수 있다. 산 클로라이드 III과 화학식 IV의 치환 인돌의 프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 적합한 용매, 예를 들어 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄에서, 그리고 전형적으로 (그러나 배타적인 것은 아님) 냉각을 포함하는 적합한 반응 조건 하에 루이스산 (Lewis acid) 시약, 예를 들어 Et2AlCl 또는 TiCl4를 사용하여 수행하여 화학식 V의 3-아실화 인돌을 제공할 수 있다. 알파 위치에서의 아닐린 모이어티의 화학식 V의 화합물의 카르보닐 모이어티에의 도입은 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 예를 들어 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드와 같은 시약을 이용하여 예를 들어 화합물 V를 브롬화하는 것을 포함하는 반응 시퀀스에 의해 성취하여 화학식 VI의 화합물을 제공하고, 적합한 용매, 예를 들어 CH3CN에서, 그리고 전형적으로 염기, 예를 들어 TEA 또는 DIPEA를 사용하여 화학식 VI의 화합물과 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 (VII)을 후속적으로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 키랄 분리를 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 수행하여 화학식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공할 수 있다.
[반응식 1]
일부의 경우에, 프리델-크래프츠 합성 접근법을 통한 화학식 V의 중간체의 합성은 반응식 2에 약술된 바와 같이 프리델-크래프츠 반응 단계 동안 인돌-N에 보호기 (PG)가 존재하는 것으로부터 이득을 얻는다. 이것을 위하여, 화학식 IV의 치환 인돌은 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 시약, 예를 들어 토실 클로라이드를 사용하여, 먼저 화학식 VIII의 N-보호된 중간체, 예를 들어 화학식 VIII의 N-토실화 중간체 (PG = Ts)로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 치환 인돌과 산 클로라이드 III의 프리델-크래프츠 반응을 적합한 용매, 예를 들어 CH2Cl2 또는 1,2-디클로로에탄에서, 그리고 전형적으로 (그러나 배타적인 것은 아님) 냉각을 포함하는 적합한 반응 조건 하에 루이스산 시약, 예를 들어 Et2AlCl 또는 TiCl4를 사용하여 수행하여 화학식 IX의 3-아실화 N-보호 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 IX의 중간체의 인돌-N-보호기 PG의 제거를 용매 혼합물, 예를 들어 THF/물에서 적합한 반응 온도에서 시약, 예를 들어 LiOH (PG = Ts인 경우)를 이용하여 성취하여 화학식 V의 3-아실화 인돌을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
대안적인 접근법으로서, 화학식 V의 중간체는 또한 반응식 3에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다: 화학식 X의 N-Boc-보호된 치환 인돌-3-카르브알데히드는 예를 들어 시안화나트륨 및 중아황산나트륨과 같은 시약의 존재 하에 그리고 예를 들어 물과 수-혼합성 유기 용매, 예를 들어 디옥산의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 모르폴린과의 반응에 의해 화학식 XI의 중간체의 상응하는 스트렉커-타입 (Strecker-type)으로 전환될 수 있다. 4-클로로-2-메톡시-벤질클로라이드를 이용한 화학식 XI의 화합물의 알킬화를 염기, 예를 들어 포타슘 헥사메틸디실라잔의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 성취하여 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XII의 화합물이 예를 들어 승온에서의 수성 염산 용액을 이용한 처리에 의한 것과 같은 적합한 수성 산성 가수분해 조건을 받게 하여 화학식 V의 중간체를 제공한다.
[반응식 3]
실시예
LC/MS법
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조). 컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다. 화합물을 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M+H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자 (Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 일반적으로 사용된 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다. 이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기 (Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "MSD"는 질량 선택 검출기 (Mass Selective Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (hybrid)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기 (Diode Array Detector)를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카 (High Strength silica)를 의미한다.
LCMS법 코드 (유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도 (T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨)
SFC-MS법:
이산화탄소 (CO2) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어 (modifier), 오토샘플러 (autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (Supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계 (MS)로 구성되어 있다면, 컬럼으로부터의 유동물은 (MS)로 갔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
SFC-MS 분석 방법 (유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도 (T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현되며; 배압 (backpressure; BPR)은 bar 단위로 표현됨).
융점
값들은 최고 값이거나 용융 범위이며, 본 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e (DSC로 표시됨)
다수의 화합물에 대하여, 융점을 DSC823e (메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
선광도:
선광도를 나트륨 램프를 갖춘 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하고 하기와 같이 보고하였다: [α]°(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).
[α]λ T = (100α) / (l x c): 여기서, ℓ은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 선광도 뒤의 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).
실시예 1: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 1)의 합성 및 거울상 이성질체 1A 및 1B로의 키랄 분리.
중간체 1a의 합성:
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산 [CAS 170737-95-8] (5.8 g, 28.9 mmol)을 티오닐 클로라이드 (50 mL)에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (6.5 g)를 유성 잔사로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1b의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드 (37.1 mL, 37.1 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌 [CAS 399-51-9] (3.34 g, 24.76 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (6.3 g, 28.76 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 빙수를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물 및 소량의 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 70℃에서 하룻밤 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 1b (4.9 g)를 제공하였다.
중간체 1c의 합성:
0℃에서, THF (65 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (5.8 g, 15.4 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 1b (4.9 g, 15.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 용해시키고, 물로 세척하였다. 침전물이 유기 층에서 나타났으며, 이를 여과 제거하고 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 1c (4.6 g)의 첫 번째 배치 (batch)를 제공하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로부터 결정화하고, 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 1c (1.6 g)의 두 번째 분획물을 제공하였다.
화합물 1의 합성 및 거울상 이성질체 1A 및 1B의 키랄 분리:
CH3CN (60 mL) 및 THF (30 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에타논 1c (3 g, 7.56 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (2.28 g, 11.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.95 mL, 11.35 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 1 N HCl (2회) 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (15 내지 40 ㎛, 80 g, 이동상: 99.5/0.5의 CH2Cl2/MeOH)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 번째 정제를 실리카 겔 (15 내지 40 μm, 80 g, 이동상: 99.7/0.3의 CH2Cl2/MeOH)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 실시하였다. 순수 분획물들을 합하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 1, 2 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 1의 거울상 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩® AD-H 5 μm 20 x 250 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)를 통하여 분리하여 740 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 720 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 생성하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/Et2O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 거울상 이성질체 1A (645 mg)를 제공하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/Et2O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 거울상 이성질체 1B (632 mg)를 제공하였다.
화합물 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.10 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.08분, MH+ 517
융점: 174℃
거울상 이성질체 1A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.10 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.09분, MH+ 517
[α]D 20: +130.3° (c 0.277, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-D): Rt 3.41분, MH+ 517, 키랄 순도 100%.
융점: 220℃
거울상 이성질체 1B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.53 - 6.65 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.09분, MH+ 517
[α]D 20: -135.3° (c 0.283, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-D): Rt 4.89분, MH+ 517, 키랄 순도 99.35%.
융점: 218℃
실시예 1.1: pH 7.4에서의 거울상 이성질체 1A의 키랄 안정성
거울상 이성질체 1A (R = OMe)의 키랄 안정성을 40℃ 및 60℃에서 pH 7.4에서 완충 용액에서 24시간 및 48시간 동안 인큐베이션한 후 거울상 이성질체 과잉률 (enantiomeric excess; ee%)을 결정함으로써 평가하였다. 라세미화에 대한 안정성에 대한 거울상 이성질체 1A (R = OMe)의 메톡시-치환체의 영향을 평가하기 위하여, 거울상 이성질체 1'A (R = H)의 키랄 안정성을 동일 조건 하에서 테스트하였다. 이것을 위하여, 1A 및 1'A의 5 μM 완충 (pH = 7.4) 용액을 DMSO 중 1A 또는 1'A의 100 μM 용액 25 μL와 pH 7.4의 수성 완충제 475 μL의 혼합에 의해 제조하였다. 샘플을 40℃ 및 60℃에서 인큐베이션한지 24시간 및 48시간 후에 취하였다. 분석용 샘플을 키랄 SFC (MS 검출)에 의해 분석하고, 키랄 순도를 거울상 이성질체 과잉률 (ee% = %거울상 이성질체 A - %거울상 이성질체 B)로서 표현하였다. 거울상 이성질체 1A 및 1'A 둘 모두는 그의 인큐베이션 전 키랄 순도가 100%였다.
실시예 2: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 2)의 합성 및 거울상 이성질체 2A 및 2B로의 키랄 분리.
중간체 2a의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드 (20 mL, 20.0 mmol)를 CH2Cl2 (45 mL) 중 6-플루오로-7-메틸-1H-인돌 [CAS 57817-10-4] (1.50 g, 10.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 (3.30 g, 15.1 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 1 M 로셸염(Rochelle salt) 용액 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, EtOAc와 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 헵탄으로 미분화하였다. 침전물을 여과 제거하여 2(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 2a (2.00 g)를 제공하였다.
중간체 2b의 합성:
0℃에서 THF (45 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.49 g, 6.6 mmol)의 용액을 THF (65 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 2a (2.00 g, 6.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 최소의 아세토니트릴로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 2b (1.51 g)를 제공하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 최소의 아세토니트릴로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7메틸-1H-인돌-3-일)에타논 2b (0.70 g)를 제공하였다.
화합물 2의 합성 및 거울상 이성질체 2A 및 2B의 키랄 분리:
CH3CN (9 mL) 및 THF (9 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 2b (1.8 g, 4.36 mmol) 및 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (2.6 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl로 세척하였다. 상들을 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 최소의 아세토니트릴로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 2, 1.7 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 2 (1.59 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 예비 SFC (고정상: (S,S) 휄크-O1 5 μm 250 x 21.1 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 (746 mg)를 실리카 겔 (15 내지 40 μm, 24 g, 이동상: 99.5/0.5의 CH2Cl2/MeOH)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다 (560 mg). 잔사를 Et2O와 몇 드롭의 CH3CN의 혼합물을 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 거울상 이성질체 2A (473 mg)를 제공하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체 (732 mg)를 실리카 겔 (15 내지 40 μm, 24 g, 이동상: 99.5/0.5의 CH2Cl2/MeOH)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다 (550 mg). 잔사를 Et2O와 몇 드롭의 CH3CN의 혼합물을 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 거울상 이성질체 2B (457 mg)를 제공하였다.
화합물 2:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.55 - 6.63 (m, 2 H) 6.93 (m, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1H) 12.23 (br. s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-D): Rt 1.68분, MH+ 531
거울상 이성질체 2A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.39 (m, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.54 - 6.63 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=9.9, 9.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 531
[α]D 20: +104.5° (c 0.2545, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-A): Rt 4.22분, MH+ 531, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 2B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.41 (m, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 - 6.64 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 531
[α]D 20: -104.1° (c 0.2536, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-A): Rt 5.12분, MH+ 531, 키랄 순도 99.53%.
실시예 3: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 3)의 합성 및 거울상 이성질체 3A 및 3B로의 분리.
중간체 3a의 합성:
물 (45 mL) 중 NaHSO3 (5.7 g, 54.5 mmol)의 용액을 디옥산 (45 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 [CAS 847448-73-1] (10 g, 36.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, 모르폴린 (4.8 mL, 54.5 mmol)을 첨가하고, 35분 후, 시안화나트륨 (NaCN) (1.96 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 생성물을 여과 제거하고, 디옥산/물의 1/1 혼합물 (3x 35 mL), 및 후속적으로 물 (3x 45 mL)로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켰다. 고형물을 Et2O (125 mL)에서 교반시키고, 여과 제거하고, Et2O (3x)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 tert-부틸 3-(시아노(모르폴리노)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 3a (12.3 g)를 제공하였다.
중간체 3b의 합성:
건조 DMF (80 mL) 중 tert-부틸 3-(시아노(모르폴리노)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 3a (6.0 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 빙조에서 냉각시키면서 N2분위기 하에 교반시켰다. 톨루엔 중 0.5 M KHMDS의 용액 (35.5 mL, 17.8 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가 10분 동안 교반시킨 후, 4-클로로-1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 [CAS 101079-84-9] (3.09 g, 16.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉수 (400 mL) 내에 붓고, 생성물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시키고, 자일렌과 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스(Grace Reveleris)® 실리카 120 g, 이동상: 100/0에서 20/80까지의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 디옥산과 함께 공동 증발시켜 tert-부틸 3-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-시아노-1-모르폴리노에틸)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 3b (7.75 g)를 제공하였다.
중간체 3c의 합성:
디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-시아노-1-모르폴리노에틸)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 3b (7.75 g, 14.7 mmol)의 교반 현탁물을 이소프로판올 중 6 M HCl의 용액 (36.8 mL, 220 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안, 그리고 후속적으로 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 20시간 동안 정치시켜서 반응 생성물의 결정화를 허용하였다. 생성물을 여과 제거하고, iPrOH/H2O/디옥산의 1/1/1 혼합물 (2x 15 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논 3c (3.67 g)를 제공하였다.
화합물 3의 합성 및 거울상 이성질체 3A 및 3B의 키랄 분리:
THF (80 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에타논 3c (2 g, 6.07 mmol)의 교반 혼합물을 N2-분위기 하에 빙조에서 냉각시켰다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.39 g, 6.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 후속적으로 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (3.66 g, 18.2 mmol)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH3CN (100 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (2.09 mL, 12.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 27시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 교반수 (400 mL) 내에 부었다. 생성물을 2-MeTHF (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (8 g)를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 120 g, 이동상: 100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (5.4 g)를 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지(XBridge)® 예비 C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 후속적으로, MeOH와 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (15 mL), CH3CN (2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물로부터 결정화하였다. 고형물을 여과 제거하고, EtOAc (3x)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 3, 681 mg)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 3 (0.63 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 순상 키랄 분리 (고정상: AS 20 μM, 이동상: 100% 메탄올)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 증발시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다. 잔존 오일을 H2O (4 mL)에서의 교반 및 MeOH (1.6 mL)의 느린 첨가에 의해 고형화하였다. 20분 동안 교반시킨 후, 생성물을 여과 제거하고, MeOH/H2O의 1/2 혼합물로 세척하고 (3x), 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 3A (168 mg)를 비결정질 고형물로서 제공하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다. 잔존 폼을 H2O (4 mL)에서의 교반 및 MeOH (2 mL)의 느린 첨가에 의해 고형화하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 생성물을 여과 제거하고, MeOH/H2O의 1/2 혼합물로 세척하고 (3x), 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 3B (146 mg)를 비결정질 고형물로서 제공하였다.
화합물 3:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.54 - 6.64 (m, 2 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 11.84 (s, 1 H) LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 529
거울상 이성질체 3A:
1 H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.55 - 6.61 (m, 2 H) 6.84 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.87 (d, J=2.6 Hz, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.08분, MH+ 529
[α]D 20: +134.9° (c 0.545, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 4.31분, MH+ 529, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 3B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.54 - 6.62 (m, 2 H) 6.83 (td, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=6.99, 2.51 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=1.8, 1.96 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.1, 6.83 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.87 (s, 1 H) 12.24 (br. s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.08분, MH+ 529
[α]D 20: -116.7° (c 0.51, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 4.63분, MH+ 529, 키랄 순도 94.7%.
실시예 4: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 4)의 합성 및 거울상 이성질체 4A 및 4B로의 키랄 분리.
중간체 4a의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드 (13.5 mL, 13.5 mmol)를 CH2Cl2 (45 mL) 중 6-메톡시-5-메틸-1H-인돌 [CAS 1071973-959] (1.45 g, 9 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2 (45 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (2.4 g, 10.9 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 빙수를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 4a (2.1 g)를 제공하였다.
중간체 4b의 합성:
0℃에서, THF (65 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.4 g, 6.4 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 4a (2.1 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 최소의 디이소프로필에테르로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 4b (2.36 g)를 제공하였다.
화합물 4의 합성 및 거울상 이성질체 4A 및 4B의 키랄 분리:
CH3CN/THF (1/1) (100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 4b (4.0 g, 9.46 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (2.86 g, 14.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.44 mL, 14.2 mmol)의 혼합물을 45℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 1 N HCl로 2회 세척하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 CH3CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 4, 1.1 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 4의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 예비 키랄 SFC (고정상: (S,S) 휄크-O1 5 μm 250 x 21.1 mm, 이동상: 45% CO2, 55% MeOH)를 통하여 수행하여 500 mg의 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체 및 531 mg의 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 생성하였다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 CH3CN/Et2O로부터 결정화하여 거울상 이성질체 4A (401 mg)를 생성하였다. 두 번째로 용출된 것을 CH3CN/Et2O로부터 결정화하여 거울상 이성질체 4B (396 mg)를 생성하였다.
화합물 4:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 11.78 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.16분, MH+ 543
융점: 208℃
거울상 이성질체 4A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.20 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 11.78 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.15분, MH+ 543
[α]D 20: +141.8° (c 0.3936, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-C): Rt 4.95분, MH+ 543, 키랄 순도 100%.
융점: 173℃
거울상 이성질체 4B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 6.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 11.79 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.15분, MH+ 543
[α]D 20: -142.2° (c 0.3909, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-C): Rt 6.84분, MH+ 543, 키랄 순도 100%.
융점: 174℃
실시예 5: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 5) 및 거울상 이성질체 5A 및 5B로의 키랄 분리.
중간체 5a의 합성:
0℃에서 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드 (15.7 mL, 15.7 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌 [CAS 1211595-72-0] (2 g, 12.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2 (50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (3.2 g, 14.6 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 빙수를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물 및 최소의 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논 5a (2.82 g)를 제공하였다.
중간체 5b의 합성:
0℃에서, THF (20 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (3.5 g, 8.1 mmol)의 용액을 THF (46 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논 5a (2.82 g, 8.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 최소의 EtOAc로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논 5b (2.5 g)를 제공하였다.
화합물 5의 합성 및 거울상 이성질체 5A 및 5B의 키랄 분리:
THF (100 mL) 및 CH3CN (55 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논 5b (2.5 g, 5.86 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (1.415 g, 7.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.515 mL, 8.79 mmol)의 혼합물을 50℃에서 10일 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 (15 내지 40 μm, 80 g, 이동상: 99.25/0.75의 CH2Cl2/CH3OH)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 합하고, 증발시켰다. 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl을 이용하여 15분 동안 교반시켰다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과 제거하고 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 5, 1.3 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 5의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 예비 키랄 SFC (고정상: 키랄팩® IC 5 μm 250x20 mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 증발시켰다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 헵탄/디이소프로필에테르를 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 거울상 이성질체 5A (502 mg)를 비결정질 백색 분말로서 제공하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 헵탄/디이소프로필에테르를 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 거울상 이성질체 5B (490 mg)를 비결정질 백색 분말로서 제공하였다.
화합물 5:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 11.98 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.01분, MH+ 547
융점: 182℃
거울상 이성질체 5A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 11.98 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.00분, MH+ 547
[α]D 20: +136.4° (c 0.28, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-B): Rt 3.43분, MH+ 547, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 5B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 11.95 (br. s., 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.00분, MH+ 547
[α]D 20: -126.3° (c 0.2755, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-B): Rt 4.80분, MH+ 547, 키랄 순도 98.06%.
실시예 6: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 6)의 합성 및 거울상 이성질체 6A 및 6B로의 키랄 분리.
중간체 6a의 합성:
헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드 (32.8 mL, 32.8 mmol)를 CH2Cl2 (150 mL) 중 6-메톡시-7-메틸-1H-인돌 [CAS 19500-05-1] (3.53 g, 21.9 mmol)의 냉각 (-30℃) 용액에 적가하였다. 30℃에서 15분 동안 교반시킨 후, CH2Cl2 (150 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (6.71 g, 30.6 mmol)의 용액을 -30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 2시간 동안 교반시키면서 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 빙수/로셸염 내에 부었다. 상기 혼합물을 짧은 디칼라이트(dicalite)® 패드로 여과시키고, 필터 케이크를 THF로 수 회 헹구었다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 THF로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 CH2Cl2 (50 mL)에 현탁시키고, 고형물을 여과 제거하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 6a (6.85 g)를 황백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 6b의 합성:
0℃에서, THF (150 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (8.2 g, 21.8 mmol)의 용액을 THF (250 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 6a (6.8 g, 19.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2 (2x)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 6b (5.38 g)를 제공하였다.
화합물 6의 합성 및 거울상 이성질체 6A 및 6B의 키랄 분리:
CH3CN (50 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 6b (1.96 g, 4.65 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (1.40 g, 6.97 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.20 mL, 6.97 mmol)의 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 0.5 N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (고정상: 바이오테이지(Biotage)® 스냅 울트라(SNAP Ultra) 100 g, 이동상: EtOAc:EtOH (3:1)/헵탄, 구배: 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 6, 1.0 g)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 6 (1.0 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 예비 키랄 SFC (고정상: 키랄셀® 디아셀 OD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, 0.2% iPrNH2를 포함하는 EtOH)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 증발시켰다. 첫 번째로 용출된 거울상 이성질체를 MeOH/물 (1/1)의 혼합물을 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 6A (368 mg)를 비결정질 백색 분말로서 제공하였다. 두 번째로 용출된 거울상 이성질체를 MeOH/물 (1/1)의 혼합물을 이용한 미분화에 의해 고형화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 6B (303 mg)를 비결정질 백색 분말로서 제공하였다.
거울상 이성질체 6A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.56 - 6.59 (m, 1 H) 6.59 - 6.62 (m, 1 H) 6.92 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 11.91 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.18분, MH+ 543
[α]D 20: +122.9° (c 0.48, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 4.15분, MH+ 543, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 6B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 - 6.59 (m, 1 H) 6.59 - 6.62 (m, 1 H) 6.92 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 11.91 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.22분, MH+ 543
[α]D 20: -120.6° (c 0.2755, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 4.50분, MH+ 543, 키랄 순도 99.35%.
실시예 7: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 7)의 합성 및 거울상 이성질체 7A 및 7B로의 키랄 분리.
중간체 7a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2 (100 mL) 중 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌 [CAS 162100-95-0] (1.7 g, 11.4 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액 (17.1 mL, 17.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2 (50 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (3.50 g, 16 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디칼라이트®로 여과시키고, 필터 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 CH2Cl2 (30 mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 7a (2.76 g)를 제공하였다.
중간체 7b의 합성:
THF (350 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3일)에타논 7a (2.76 g, 8.32 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF (50 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (3.44 g, 9.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (50 mL)와 혼합하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3일)에타논 7b (3.21 g)를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 7의 합성 및 거울상 이성질체 7A 및 7B의 키랄 분리:
CH3CN (100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3일)에타논 7b (1.6 g, 3.90 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (1.18 g, 5.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (671 μL, 3.90 mmol)의 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 120 g, 이동상: EtOAc:EtOH (3:1)/헵탄, 구배: 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/헵탄으로부터 침전시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, CH2Cl2/헵탄 (1/1)으로 세척하였다. 조 생성물을 예비 HPLC (고정상: 업티스피어(Uptisphere)® C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 EtOAc (20 mL)와 혼합하고, 고형물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 EtOAc로 세척하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)에타논 (화합물 7, 341 mg)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 MeOH로 녹였다. 30분 동안 교반시킨 후, 고형물을 여과에 의해 단리하여 화합물 7의 두 번째 크롭(crop) (92 mg)을 제공하였다. 화합물 7 (402 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 순상 키랄 분리 (고정상: (S,S)-휄크-O1, 이동상: 100% 메탄올)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 증발시켜 거울상 이성질체 7A를 첫 번째로 용출된 생성물로서, 그리고 거울상 이성질체 7B를 두 번째로 용출된 생성물로서 제공하였다. 거울상 이성질체 7A를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 추가로 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 H2O (1.75 mL) 및 MeOH (0.75 mL)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 7/3의 H2O/MeOH로 세척하고 (2x), 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 7A (48 mg)를 제공하였다. 거울상 이성질체 7B를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 추가로 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 H2O (1.75 mL) 및 MeOH (0.75 mL)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 7/3의 H2O/MeOH로 세척하고 (2x), 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 7B (43 mg)를 제공하였다.
화합물 7:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.54 - 6.63 (m, 2 H) 6.92 (td, J=1.5, 2.49 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 - 1.8 (m, 1 H) 7.22 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.4, 6.85 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.97 (br. s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.19분, MH+ 531
거울상 이성질체 7A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.22 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 2 H) 6.91 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.96 (s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 531
[α]D 20: -163.2° (c 0.435, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 4.26분, MH+ 531, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 7B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 - 6.61 (m, 2 H) 6.92 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.97 (s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 531
[α]D 20: +166.6° (c 0.5, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.78분, MH+ 531, 키랄 순도 100%.
실시예 8: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 8)의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B로의 키랄 분리.
중간체 8a의 합성:
0℃에서, N2 유동 하에, 수소화나트륨 (2.48 g, 64.8 mmol)을 DMF (150 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 [CAS 100846-24-0] (10 g, 54.0 mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. DMF (50 mL) 중 토실 클로라이드 (11.3 g, 59.4 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 0℃에서, 상기 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 70℃에서 하룻밤 건조시켜 1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 8a (18.4 g)를 제공하였다.
중간체 8b의 합성:
실온에서 염화티타늄(IV) (2.4 mL, 21.9 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (120 mL) 중 1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 8a (3.7 g, 10.95 mmol) 및 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (4.8 g, 21.9 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (15 내지 40 μm, 80 g, 이동상: 99.5/0.5의 CH2Cl2/MeOH)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 8b를 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 상기 화합물을 CH3CN/디이소프로필에테르로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)-에타논 8b (2.8 g)를 제공하였다.
중간체 8c의 합성:
수산화리튬 (0.64 g, 15.3 mmol)을 THF (18 mL) 및 물 (6 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(1-토실-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 8b (3.2 g, 6.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고형물을 디이소프로필에테르로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)-에타논 8c (2.1 g)를 제공하였다.
중간체 8d의 합성:
0℃에서, THF (60 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.1 g, 5.7 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 8c (2.15 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르로 녹였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 8d (2.5 g)를 제공하였다.
화합물 8의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B로의 키랄 분리:
CH3CN (50 mL) 및 THF (25 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 8d (1 g, 2.24 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (496 mg, 2.46 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.24 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에서 용해시키고, 용액을 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 화합물을 디이소프로필에테르/CH3CN으로부터 결정화하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 8, 310 mg)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 화합물 8의 거울상 이성질체를 예비 키랄 SFC (고정상: 키랄팩® AD-H 5 μm 250 x 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH +0.3% iPrNH2)를 통하여 분리하여, 석유 에테르/디이소프로필에테르로부터의 결정화 후, 122 mg의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 8A 및 128 mg의 두 번째 용출 거울상 이성질체 8B를 제공하였다.
화합물 8:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.56 - 6.62 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.45 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.19분, MH+ 567
융점: 168℃
거울상 이성질체 8A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.60 (br s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 12.41 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.25분, MH+ 567
[α]D 20: -119.2° (c 0.2727, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-F): Rt 2.64분, MH+ 567, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 8B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.60 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 6.98 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 12.40 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-C): Rt 3.25분, MH+ 567
[α]D 20: +125.1° (c 0.2455, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-F): Rt 3.44분, MH+ 567, 키랄 순도 100%.
실시예 9: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 9)의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B로의 키랄 분리.
중간체 9a의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2 (150 mL) 중 5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 [CAS 262593-63-5] (3 g, 14.9 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액 (22.4 mL, 22.4 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지하였다. CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (4.57 g, 20.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 후속적으로 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반 얼음/로셸 염 용액에 부었다. 얼음이 용융된 후, 혼합물을 디칼라이트®로 여과시키고, 필터 케이크를 THF로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (50 mL)로 미분화하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 9a (4.39 g)를 제공하였다.
중간체 9b의 합성:
THF (200 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 9a (4.39 g, 11.4 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF (100 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (4.73 g, 12.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (30 mL)와 혼합하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 9b (5.0 g)를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 9의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B의 키랄 분리:
CH3CN (100 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 9b (2.5 g, 5.40 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (1.49 g, 7.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (931 μL, 5.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 120 g, 이동상: EtOAc:EtOH (3:1)/헵탄, 구배: 0/100에서 50/50까지)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 교반시키면서 EtOAc (10 mL)로부터 침전시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 EtOAc로 세척하여 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 9, 477 mg)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc (5 mL)로 녹였다. 하룻밤 교반시킨 후, 고형물을 여과에 의해 단리하고, EtOAc로 세척하여 화합물 9의 두 번째 크롭 (216 mg)을 제공하였다. 화합물 9 (663 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 순상 키랄 분리 (고정상: AS 20 μm, 이동상: 100% 메탄올)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 증발시켜 거울상 이성질체 9A를 첫 번째로 용출된 생성물로서, 그리고 거울상 이성질체 9B를 두 번째로 용출된 생성물로서 제공하였다. 거울상 이성질체 9A를 40℃에서 H2O (2 mL) 및 MeOH (3 mL)에서 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 1/1의 H2O/MeOH로 세척하고 (3x), 진공 하에 45℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 9A (151 mg)를 제공하였다. 거울상 이성질체 9B를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 12 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 추가로 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다. 잔사를 MeOH (5 mL)에서 교반시키고, H2O (4 mL)의 느린 첨가에 의해 침전시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 1/1의 H2O/MeOH로 세척하고 (3x), 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 9B (132 mg)를 제공하였다.
화합물 9:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 2 H) 6.91 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.28 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.31분, MH+ 583
거울상 이성질체 9A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.55 - 6.62 (m, 2 H) 6.91 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.29 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 583
[α]D 20: +130.3° (c 0.555, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.10분, MH+ 583, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 9B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.56 - 6.62 (m, 2 H) 6.92 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.30 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 583
[α]D 20: -133.2° (c 0.5, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.50분, MH+ 583, 키랄 순도 100%.
실시예 10: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 10)의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B로의 키랄 분리.
중간체 10a의 합성:
EtOH (400 mL) 중 3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 [CAS 853771-90-1] (50 g, 230 mmol) 및 에틸 아지도아세테이트 (89 g, 690 mmol)의 냉각 (-15℃) 용액에 NaOEt의 용액 (0.69 mol, 15.9 g의 Na 및 700 mL의 EtOH로부터 제조함)을 2시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (1.2 L)으로 켄칭하고, 10분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (Z)-에틸 2-아지도-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트 10a (32 g)를 누르스름한 고형물로서 제공하였다.
중간체 10b의 합성:
자일렌 (40 mL) 중 (Z)-에틸 2-아지도-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트 10a (3 g, 10 mmol)의 용액을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 헥산 (50 mL)으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하여 메틸 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 10b (수율: 1.4 내지 1.6 g)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체 10c의 합성:
MeOH/H2O (2/1, 300 mL) 중 메틸 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 10b (25 g, 87 mmol)의 혼합물에 NaOH (7 g, 175 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 환류 하에 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 대부분의 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔존 수성 용액을 진한 HCl로 pH 3 내지 4까지 산성화하였다. 생성물을 EtOAc (2x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 10c (22.7 g)를 회색 고형물로서 제공하였다.
중간체 10d의 합성:
퀴놀린 (150 mL) 중 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 10c (7.5 g, 27 mmol) 및 Cu (1.22 g, 0.7 당량)의 현탁물을 불활성 분위기 하에 12시간 동안 220 내지 230℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 400 mL)로 희석시키고, 포화 NaHSO4 수용액 (2x 500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통하여 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 10d (3.75 g)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체 10e의 합성:
N2-분위기 하에 CH2Cl2 (150 mL) 중 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 10d (1.61 g, 6.96 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액 (10.4 mL, 10.4 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. CH2Cl2 (75 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (2.28 g, 10.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (6 mL) 중 포타슘 소듐 타르트레이트 4수화물 (로셸염, 3.93 g, 13.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF (200 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. Na2SO4 (25g)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 디칼라이트®로 여과시키고, 필터 케이크를 THF (4x 150 mL)로 수 회 세척하였다. 여과액을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 고형 잔사를 디이소프로필 에테르 (25 mL) 및 EtOAc (2 mL)의 혼합물에서 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, DIPE (3x)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 10e (3.6 g)를 제공하였다.
중간체 10f의 합성:
THF (130 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 10e (3.6 g, 6.53 mmol)의 교반 용액을 N2-분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.58 g, 6.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 그리고 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF (2x)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 10f (4.16 g)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 10의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B의 키랄 분리:
CH3CN 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 10f (4.16 g, 6.50 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (2.62 g, 13.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.24 mL, 13.0 mmol)의 혼합물을 N2-분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물 (250 mL)을 첨가하고, 생성물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (고정상: 그레이스 레벨레리스® 실리카 100 g, 이동상: 100/0/0에서 40/45/15까지의 헵탄/EtOAc/EtOH 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지® 예비 C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 추가로 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 라세미 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3일)에타논 (화합물 10, 380 mg)을 함유하는 잔사를 예비 SFC (고정상: 키랄팩® 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)에 의해 키랄 분리하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, MeOH와 함께 공동 증발시켜 거울상 이성질체 10A를 첫 번째로 용출된 생성물로서, 그리고 거울상 이성질체 10B를 두 번째로 용출된 생성물로서 제공하였다. 상기 둘 모두의 거울상 이성질체를 MeOH와 물의 용매 혼합물로부터 침전시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 10A (135 mg) 및 거울상 이성질체 10B (144 mg)를 제공하였다.
거울상 이성질체 10A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.55 - 6.59 (m, 2 H) 6.88 - 6.91 (m, 1 H) 6.98 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 12.05 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 613
[α]D 20: +81.4° (c 0.29, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.34분, MH+ 613, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 10B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 2 H) 6.90 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 12.08 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.20분, MH+ 613
[α]D 20: -99.6° (c 0.261, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.69분, MH+ 613, 키랄 순도 100%.
실시예 11: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 11)의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B로의 키랄 분리.
중간체 11a의 합성:
CH2Cl2 중 1 M 염화붕소(III) (25.5 mL, 25.5 mmol) 및 염화알루미늄(III) (3.40 g, 25.5 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고, N2-분위기 하에 빙조에서 냉각시켰다. CH2Cl2 (7.5 mL) 중 클로로아세토니트릴 (3.24 mL, 51.0 mmol) 및 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 [CAS 86256-59-9] (4.88 g, 25.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙조를 이용하여 다시 0℃까지 냉각시켰다. 2 N HCl (75 mL)을 적가하여 심한 침전을 야기하였다. 생성된 현탁물을 환류 하에 90분 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 고형물을 여과로 제거하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (4x)로 세척하였다. 여과액을 합하고, 상들을 분리하였다. 유기 층을 단리하고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 바이오테이지® 스냅 울트라 실리카 100 g, 이동상: 100/0에서 0/100까지의 헵탄/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물들을 합하고 30 mL의 잔존 부피까지 농축하였다. 침전물을 여과 제거하고, 헵탄 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 1-(2-아미노-3-메틸-5(트리플루오로메톡시)페닐)-2-클로로에타논 11a (1.37 g)을 제공하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 고형 잔사를 헵탄 (20 mL) 및 디이소프로필 에테르 (3 mL)의 혼합물에서 교반시키고, 여과 제거하고, 헵탄 (3x)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 11a의 두 번째 분획물 (0.24 g)을 제공하였다.
중간체 11b의 합성:
수소화붕소나트륨 (326 mg, 8.61 mmol)을 물 (5 mL) 및 tert-부탄올 (50 mL) 중 1-(2-아미노-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-클로로에타논 11a (1.92 g, 7.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안, 그리고 90℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (고정상: 바이오테이지® 스냅 울트라 실리카 25 g, 이동상: 100/0에서 20/80까지의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 헵탄과 함께 공동 증발시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 11b (1.2 g)를 제공하였다.
중간체 11c의 합성:
CH2Cl2 (100 mL) 중 7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 11b (1.5 g, 6.97 mmol)의 기계적 교반 용액을 N2-분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 1 M 디에틸알루미늄 클로라이드의 용액 (10.5 mL, 10.5 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 25분 동안 유지하였다. CH2Cl2 (40 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드 1a (2.29 g, 10.5 mmol)의 용액을, 반응 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 후속적으로 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (4 mL) 중 로셸염 [CAS 6100-16-9] (3.94 g, 13.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디칼라이트®로 여과시키고, 필터 케이크를 THF (5x 100 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사는 하룻밤 정치시에 고형화되었다. 고형물을 CH3CN (5 mL)에서 교반시키고, 여과 제거하고, CH3CN (3x 1.5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 11c (1.9 g)를 제공하였다.
중간체 11d의 합성:
THF (80 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 11c (2.13 g, 5.35 mmol)의 교반 용액을 N2-분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [CAS 4207-56-1] (2.11 g, 5.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, THF (2x)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 증발시켜 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 11d (3.45 g)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 11의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B의 키랄 분리:
CH3CN (60 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 11d (3.45 g, 6.87 mmol), 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 [CAS 62606-02-4] (2.76 g, 13.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.37 mL, 13.7 mmol)의 혼합물을 N2-분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물 (125 mL)을 첨가하고, 생성물을 Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 예비 HPLC (고정상: RP 엑스브리지® 예비 C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 라세미 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2((3-메톡시-5-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 11, 1.74 g)을 제공하였다. 화합물 11 (1.74 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리를 예비 SFC (고정상: 키랄팩® 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통하여 수행하였다. 생성물 분획물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 거울상 이성질체 11A를 첫 번째로 용출된 생성물로서, 그리고 거울상 이성질체 11B를 두 번째로 용출된 생성물로서 제공하였다. 상기 둘 모두의 거울상 이성질체를 MeOH와 물의 용매 혼합물로부터 침전시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 거울상 이성질체 11A (777 mg) 및 거울상 이성질체 11B (712 mg)를 제공하였다.
거울상 이성질체 11A:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.56 - 6.63 (m, 2 H) 6.92 (br s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.41 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.26분, MH+ 597
[α]D 20: +81.3° (c 0.3455, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 2.96분, MH+ 597, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 11B:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 - 6.60 (m, 2 H) 6.92 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.89 (br s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.37 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-A): Rt 1.26분, MH+ 597
[α]D 20: -87.4° (c 0.342, DMF)
키랄 SFC (방법 SFC-E): Rt 3.44분, MH+ 597, 키랄 순도 100%.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성
DENV-2 항바이러스 분석
본 발명의 모든 화합물의 항바이러스 활성을 강화 녹색 형광 단백질 (enhanced green fluorescent protein; eGPF; 표 1)로 표지된 DENV-2 16681 주에 대하여 테스트하였다. 배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04%의 겐타마이신 (50 mg/mL) 및 2 mM의 L-글루타민이 보충된 최소 필수 배지로 이루어져 있다. ECACC로부터 획득한 베로 (Vero) 세포를 배양 배지에 현탁시키고, 25 μL를 384웰 플레이트에 첨가하였는데 (2500개의 세포/웰), 상기 플레이트는 항바이러스 화합물을 이미 포함하고 있다. 전형적으로, 이러한 플레이트는 100% DMSO (200 nL) 중 최종 농도의 200배의 테스트 화합물의 9개의 희석 단계의 5배 연속 희석물을 포함한다. 게다가, 각각의 화합물 농도를 사중으로 테스트한다 (최종 농도 범위: 25 μM 내지 0.000064 μM 또는 2.5 μM 내지 0.0000064 μM (가장 활성이 큰 화합물의 경우)). 마지막으로, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구 (화합물의 부재 하에 세포 및 바이러스를 포함함), 세포 대조구 (바이러스 및 화합물의 부재 하에 세포를 포함함) 및 배지 대조구 (세포, 바이러스 및 화합물의 부재 하에 배지를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 배지 대조구로 할당된 웰에 25 μL의 배양 배지를 베로 세포 대신 첨가하였다. 일단 세포를 플레이트에 첨가하였으면, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 세포가 웰 내에 고르게 분포하게 하였다. 다음, 플레이트를 충분히 가습된 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 그 후, eGFP로 표지한 DENV-2 주 16681을 0.5의 감염 다중도 (multiplicity of infection; MOI)로 첨가하였다. 따라서, 15 μL의 바이러스 현탁물을 테스트 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰에 첨가하였다. 이와 병행하여, 15 μL의 배양 배지를 배지 대조구 및 세포 대조구에 첨가하였다. 다음, 플레이트를 충분히 가습된 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 판독일에, eGFP 형광을 488 nm에서 (청색 레이저) 자동 형광 현미경을 이용하여 측정하였다. 내부 LIMS 시스템을 이용하여, 각각의 화합물에 있어서의 억제 용량 반응 곡선을 계산하고, 반치 최대 유효 농도 (EC50)를 결정하였다. 따라서, 모든 테스트 농도에 있어서의 억제 퍼센트 (I)는 하기 식을 이용하여 계산한다: I = 100*(ST-SCC)/(SVC-SCC); ST, SCC 및 SVC는 각각 테스트 화합물 웰, 세포 대조 웰 및 바이러스 대조 웰에서의 eGFP 시그널 (signal)의 양이다. EC50은 바이러스 대조구와 비교하여 eGFP 형광 강도가 50% 감소되는 것에 의해 측정되는 바와 같이, 바이러스 복제가 50% 억제되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50을 선형 내삽을 이용하여 계산한다. 이와 병행하여, 화합물의 독성을 동일 플레이트에서 평가하였다. 일단 eGFP 시그널의 판독이 행해졌으면, 40 μL의 ATPlite (세포 생존성에 대한 염색제 (cell viability stain))를 384웰 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. ATP는 모든 대사적 활성 세포에 존재하며, 그 농도는 세포가 괴사 또는 아폽토시스(apoptosis)를 겪을 때 매우 빠르게 감소한다. ATPLite 분석 시스템은 ATP와 첨가된 루시퍼라아제 및 D-루시페린의 반응에 의해 야기되는 광의 생성을 기반으로 한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음, 플레이트를 뷰룩스 (ViewLux)에서 측정하였다. 발광 시그널을 세포 대조구 웰의 것과 비교하여 50%만큼 감소시키는 데 요구되는 농도로서 정의되는 반치 최대 세포독성 농도 (CC50)를 또한 결정하였다. 마지막으로, 선택도 지수 (selectivity index; SI)를 화합물에 대하여 결정하였으며, 이를 하기와 같이 계산하였다: SI = CC50/EC50.
[표 1]
정량적 4가 역전사효소-PCR (reverse transcriptase quantitative-PCR; RT-qPCR) 분석: 프로토콜 A. 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 RT-qPCR 분석에서 DENV1 주 TC974#666 (NCPV; 표 6), DENV-2 주 16681 (표 7), DENV-3 주 H87 (NCPV; 표 8) 및 DENV-4 주 H241 (NCPV; 표 9A) 및 SG/06K2270DK1/2005 (에덴 (Eden); 표 9B)에 대하여 테스트하였다. 따라서, 베로 세포를 테스트 화합물의 존재 또는 부재 하에 DENV-1, 또는 -2, 또는 -3, 또는 -4 중 어느 하나로 감염시켰다. 감염 후 제3일에, 상기 세포를 용해시키고, 세포 용해물을 이용하여 바이러스 표적 (DENV의 3'UTR; 표 2) 및 세포 기준 유전자 (β-액틴, 표 2) 둘 모두의 cDNA를 제조하였다. 후속적으로, 듀플렉스 (duplex) 실시간 PCR을 라이트사이클러480 (Lightcycler480) 기기에서 수행하였다. 생성된 Cp 값은 이러한 표적의 RNA 발현의 양에 역비례한다. 테스트 화합물에 의한 DENV 복제의 억제는 3'UTR 유전자에 있어서 Cp의 이동 (shift)으로 이어진다. 반면에, 테스트 화합물이 세포에 유독한 경우, β-액틴 발현에 대한 유사한 영향이 관찰된다. 비교용 ΔΔCp 방법을 이용하여 EC50을 계산하는데, 이는 세포 항존 유전자 (housekeeping gene) (β-액틴)를 이용하여 정규화한 표적 유전자 (3'UTR)의 상대적인 유전자 발현을 기반으로 한다.
[표 2]
a 리포터 염색제 (FAM, HEX) 및 켄처(quencher) (ZEN 및 IABkFQ) 요소를 볼드체, 이탤릭체로 표시함.
b 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열을 젠뱅크 (Genbank)에 기탁된 4가지 뎅기 혈청형의 300개 뉴클레오티드 서열들의 정렬을 기반으로 하여 뎅기 바이러스 게놈의 3’UTR 영역에서의 보존된 영역으로부터 선택함 (문헌[Gong et al., 2013, Methods Mol Biol, Chapter 16]).
배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04%의 겐타마이신 (50 mg/mL) 및 2 mM의 L-글루타민이 보충된 최소 필수 배지로 이루어졌다. ECACC로부터 획득한 베로 세포를 배양 배지에 현탁시키고, 웰당 75 μL를 96웰 플레이트에 첨가하였는데 (10000개의 세포/웰), 상기 플레이트는 항바이러스 화합물을 이미 포함하고 있다. 전형적으로, 이러한 플레이트는 100% DMSO 중 최종 농도의 200배의 테스트 화합물의 9개의 희석 단계의 5배 연속 희석물을 포함한다 (500 nL; 최종 농도 범위: 25 μM 내지 0.000064 μM 또는 2.5 μM 내지 0.0000064 μM (가장 활성이 큰 화합물의 경우)). 게다가, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구 (화합물의 부재 하에 세포 및 바이러스를 포함함) 및 세포 대조구 (바이러스 및 화합물의 부재 하에 세포를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 일단 세포를 플레이트에 첨가하였으면, 플레이트를 충분히 가습된 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 상기 분석에서 대략 22 내지 24의 Cp를 얻기 위하여 뎅기 바이러스 혈청형-1, 2, 3 및 4를 희석시켰다. 따라서, 25 μL의 바이러스 현탁물을 테스트 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰에 첨가하였다. 이와 병행하여, 25 μL의 배양 배지를 세포 대조구에 첨가하였다. 다음, 플레이트를 충분히 가습된 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 3일 후, 상청액을 웰로부터 제거하고, 세포를 빙냉 PBS (대략 100 μL)로 2회 세척하였다. 96웰 플레이트 내의 세포 펠렛을 1일 이상 동안 -80℃에서 보관하였다. 다음, RNA를 제조업자의 지침 (라이프 테크놀로지즈 (Life Technologies)))에 따라 셀즈-투-씨티 (Cells-to-CT)TM 용해 키트를 이용하여 추출하였다. 세포 용해물을 -80℃에서 보관하거나 역전사 단계에서 즉시 사용할 수 있다. 역전사 단계의 준비에서, 믹스 (mix) A (표 3A)를 제조하고, 웰당 7.57 μL를 96웰 플레이트 내에 분배하였다. 5 μL의 세포 용해물의 첨가 후, 75℃에서의 5분 변성 단계를 수행하였다 (표 3B). 그 후 7.43 μL의 믹스 B를 첨가하고 (표 3C), 역전사 단계를 개시하여 (표 3D) cDNA를 생성하였다. 마지막으로, RT-qPCR 믹스를 제조하고, 믹스 C (표 4A), 및 22.02 μL/웰을 96웰 라이트사이클러 qPCR용 플레이트 내에 분배하고, 여기에 3 μL의 cDNA를 첨가하고, qPCR을 표 4B의 조건에 따라 라이트사이클러 480에서 수행하였다. 라이트사이클러 소프트웨어 및 내부 LIMS 시스템을 이용하여, 각각의 화합물의 용량 반응 곡선을 계산하고, 반치 최대 유효 농도 (EC50) 및 반치 최대 세포독성 농도 (CC50)를 결정하였다.
[표 3]
[표 4]
정량적 4가 역전사효소-PCR (RT-qPCR) 분석: 프로토콜 B.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 RT-qPCR 분석에서 DENV1 주 지부티(Djibouti) 주 (D1/H/IMTSSA/98/606; 표 6), DENV-2 주 NGC (표 7), DENV-3 주 H87 (표 8) 및 DENV-4 주 SG/06K2270DK1/2005 (표 9B)에 대하여 테스트하였다. 베로-B 또는 베로-M 세포 (5 x 104개)를 96웰 플레이트에 접종하였다. 1일 후, 배양 배지를 100 μL의 뎅기 바이러스 접종물 (DENV) 및 화합물의 2x, 3x 또는 5x 연속 희석물 (농도 범위: 각각 50 μg/mL 내지 0.00038 μg/mL, 50 μg/mL 내지 0.0076 μg/mL, 및 50 μg/mL 내지 0.00013 μg/mL)을 함유하는 100 μL의 분석용 배지로 대체하였다. 2시간의 인큐베이션 기간 후, 세포 단층을 분석용 배지로 3회 세척하여, 잔존 비흡착 바이러스를 제거하고, 배양물을 억제제의 존재 하에 4일 동안 (DENV-2 NGC) 또는 7일 동안 (DENV-1 지부티 주 D1/H/IMTSSA/98/606, DENV-3 주 H87 프로토타입 (prototype), DENV-4 주 H241 및 DENV-4 주 EDEN) 추가로 인큐베이션하였다. 상청액을 수확하고, 바이러스 RNA 로드 (load)를 실시간 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 바이러스 RNA 복제를 50%만큼 억제하는 데 요구되는 화합물 농도로 정의되는 50% 유효 농도 (EC50)를 로그 내삽을 이용하여 결정하였다. RNA를 제조업자가 설명한 바와 같이 뉴클레오스핀 (NucleoSpin) 96 바이러스 키트 (Virus kit) (독일 뒤렌 소재의 필터 서비스 (Filter Service))를 이용하여 100 μL (또는 일부의 상황에서 150 μL)의 상청액으로부터 단리하였다. 탁맨 (TaqMan) 프라이머 (DENV-For, DENV-Rev; 표 5) 및 탁맨 프로브 (DENV-프로브; 표 5)의 서열을 프라이머 익스프레스 (Primer Express) 소프트웨어 (버전 2.0; 벨기에 렌니크 소재의 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems))를 이용하여 각각의 플라비바이러스의 비-구조 유전자 3 (non-structural gene 3; NS3) 또는 NS5로부터 선택하였다. 탁맨 프로브를 리포터 염색제로서 5' 말단에서 6-카르복시플루오레세인 (FAM)으로, 그리고 켄처로서 3' 말단에서 마이너 그루브 바인더 (minor groove binder; MGB)로 형광 표지하였다 (표 5). 1단계 (one-step), 정량적 RT-PCR을 25 μL의 총 부피로 수행하였으며, 이는 13.9375 μL의 H2O, 6.25 μL의 마스터 믹스 (master mix) (벨기에 세라잉 소재의 유로젠텍 (Eurogentec)), 0.375 μL의 정방향 프라이머, 0.375 μL의 역방향 프라이머, 1 μL의 프로브, 0.0625 μL의 역전사효소 (유로젠텍) 및 3 μL의 샘플을 함유하였다. RT-PCR을 하기 조건을 이용하여 ABI 7500 패스트 리얼-타임 PCR 시스템 (Fast Real-Time PCR System) (미국 뉴저지주 브랜치버그 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 수행하였다: 48℃에서 30분, 및 95℃에서 10분, 이어서 95℃에서 15초 및 60℃에서 1분의 40 사이클. 데이터를 ABI 프리즘 (PRISM) 7500 SDS 소프트웨어 (버전 1.3.1; 어플라이드 바이오시스템즈)를 이용하여 분석하였다. 절대적인 정량화를 위하여, 공지된 농도의 주형 제제의 10배 희석물을 이용하여 표준 곡선을 생성하였다.
[표 5]
a 리포터 염색제 (FAM) 및 켄처 (MGB/TAMRA) 요소를 볼드체, 이탤릭체로 표시함.
b 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열 및 위치 (게놈 내에서)를 DENV 2 NGC (젠뱅크 등록 번호 M29095; 문헌[Irie et al., 1989]), 뎅기 바이러스 혈청형 1 지부티 주 D1/H/IMTSSA/98/606 (젠뱅크 등록 번호 AF298808), 뎅기 바이러스 혈청형 3 주 H87 프로토타입 (c93130), 뎅기 바이러스 혈청형 4 주 H241 (서열은 입수가능하지 않음), 뎅기바이러스 혈청형 4 주 EDEN (서열은 입수가능하지 않음)의 뉴클레오티드 서열로부터 추정하였음
세포독성 분석
화합물들의 잠재적인 세포독성 효과를 비감염 정지 (quiescent) 베로-B 또는 베로-M 세포에서 평가하였다. 세포를 화합물의 2배, 3배 또는 5배 연속 희석물 (각각 50 μg/mL 내지 0.0038 μg/mL, 50 μg/mL 내지 0.0076 μg/mL, 및 50 μg/mL 내지 0.00013 μg/mL의 범위)의 존재 하에 96웰 플레이트에 웰당 5 x 104개의 세포로 접종하고, 4일 내지 7일 동안 인큐베이션하였다. 배양 배지를 버리고, PBS 중 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨/페나진메토술페이트 (MTS/PMS; 네덜란드 라이덴 소재의 프로메가 (Promega)) 100 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃에서의 2시간의 인큐베이션 기간 후, 광학 밀도를 498 nm에서 측정하였다. 세포독성 활성을 하기 식을 이용하여 계산하였다: 세포 생존성 (%) = 100 x (OD화합물/ODCC) (여기서, OD화합물 및 ODCC는 각각 화합물로 처리한 비감염 세포 배양물의 498 nm에서의 광학 밀도 및 비감염, 비처리 세포 배양물의 498 nm에서의 광학 밀도에 상응한다. 50% 세포독성 농도 (즉, 총 세포수를 50% 감소시키는 농도; CC50)를 선형 내삽을 이용하여 계산하였다.
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen Pharmaceuticals, Inc
Katholieke Universiteit Leuven
<120> Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
<130> TIP 328 PCT
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<170> BiSSAP 1.2
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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tcttaacgtc cgcccatgat 20
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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attccacaca atgtggcat 19
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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<213> Dengue virus
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cattccattt tctggcgttc 20
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<212> DNA
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caatccatct tgcggcgctc 20
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<212> DNA
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cagcatcatt ccaggcacag 20
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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caacatcaat ccaggcacag 20
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<212> DNA
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cggttagagg agacccctc 19
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<212> DNA
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gagacagcag gatctctggt c 21
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
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<212> DNA
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ggccaggtca tcaccatt 18
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<212> DNA
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atgtccacgt cacacttcat g 21
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<212> DNA
<213> Dengue virus
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ttccgctgcc ctgaggctct c 21
Claims (8)
1치환 또는 2치환 인돌 기를 포함하는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
의 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 (상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택됨).
[화학식 I]
의 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 (상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택됨).
제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
의약으로 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제3항에 따른 제약 조성물.
뎅기열의 치료에서 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제3항에 따른 제약 조성물.
생물학적 샘플 또는 환자에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하는 데 있어서의, 1치환 또는 2치환 인돌 기를 포함하는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도 (상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택됨).
[화학식 I]
로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 용도 (상기 화합물은
R1이 H이고, R2가 F이고, R3이 H 또는 CH3인 화합물,
R1이 H, CH3 또는 F이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물,
R1이 H이고, R2가 OCH3이고, R3이 CH3인 화합물,
R1이 CH3이고, R2가 F이고, R3이 H인 화합물,
R1이 CF3 또는 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 H인 화합물,
R1이 OCF3이고, R2가 OCH3이고, R3이 H인 화합물 및
R1이 OCF3이고, R2가 H이고, R3이 CH3인 화합물의 군으로부터 선택됨).
제6항에 있어서, 추가의 치료제를 공동 투여하는 것을 추가로 포함하는 용도.
제7항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항바이러스제 또는 뎅기 백신, 또는 이들 둘 모두로부터 선택되는 용도.
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