TW201704208A - 作為登革熱病毒複製抑制劑之單－或二－取代吲哚衍生物 - Google Patents

作為登革熱病毒複製抑制劑之單－或二－取代吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及單取代或二取代吲哚化合物、藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之醫藥組成物或組合製劑，涉及用作藥物，更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。

Description

作為登革熱病毒複製抑制劑之單-或二-取代吲哚衍生物
本發明涉及單取代的或二取代的吲哚化合物、藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物的醫藥組成物或組合製劑，涉及用作藥物，更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革熱休克症候群[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的一主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(arboviral)疾病的最常見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在 增加，而且暴發傾向於更嚴重。
為了預防和/或控制與登革熱病毒感染相關的疾病，目前僅有的可用方法係滅蚊策略以便控制載體。雖然正在針對登革熱的疫苗開發中取得進展，但是遇到許多困難。該等困難包括被稱為抗體依賴性增強作用(ADE)的現象的存在。從一種血清型感染中恢復提供針對該血清型的終身免疫，但是僅賦予針對其他三種血清型中的一種的隨後感染的部分和短暫保護。在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革熱休克症候群的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及斑蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
最近(2015年12月)，在墨西哥首次批准了由賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生產的登革熱疫苗。還已經在巴西、菲律賓和薩爾瓦多批准了該疫苗。在登革熱係公共衛生優先事項的其他國家中繼續監管審查過程。儘管如此，由於功效有限，尤其係針對DENV-1和DENV-2，在黃病毒初次感染受試者中的功效低和漫長的給藥方案，該疫苗留下了相當大的改進餘地。
儘管存在該等缺點，該疫苗係流行地區的規則改變者，因為它將為大部分人群提供保護，但是可能不能保護非常小的嬰兒，該等嬰 兒承載著登革熱的最大負擔。此外，給藥方案和在黃病毒初次感染受試者中的功效非常有限使它對於從非流行地區到登革熱流行地區的遊客而言是不合適的並且可能是不值得的/成本有效的。登革熱疫苗的上述缺點係為何需要預暴露預防性登革熱抗病毒劑的原因。
此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)的病毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水平的副作用、針對多種登革熱病毒血清型的廣譜活性、低毒性和/或良好藥代動力學或藥效動力學特性的化合物。
本發明現在提供化合物單取代或二取代吲哚衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型的高效活性。此外，根據本發明的該等化合物具有良好藥代動力學特徵，並且出人意料地該等特異性化合物顯示改進的手性穩定性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料的發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的所有四種(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此，該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用的有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物之用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地人)中的病毒感染，特別是被屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑之用途。本發明還涉及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物之醫藥組成物。
本發明還涉及藉由向有需要的患者給予有效量的一種或多 種這類化合物或其藥學上可接受的鹽視情況與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑或登革熱疫苗或兩者)的組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明的一個方面係提供具有式(I)之化合物
其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物(polymorph)，該化合物包含單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係H，R2係F並且R3係H或CH3，R1係H、CH3或F，R2係OCH3並且R3係H，R1係H，R2係OCH3並且R3係CH3，R1係CH3，R2係F並且R3係H，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H以及R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3。
具體地說，本發明之化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物選自下組：
本發明的另一個方面係由以下結構式(I)表示之化合物
其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，該化合物包含單取代的或二取代的吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係H，R2係F並且R3係H或CH3，R1係H、CH3或F，R2係OCH3並且R3係H以及R1係H，R2係OCH3並且R3係CH3，R1係CH3，R2係F並且R3係H，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H以及R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3用於抑制生物樣品或患者中的一種或多種登革熱病毒的複製之用途。
本發明的一部分還是醫藥組成物，該醫藥組成物包含具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
具有式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽的酸形成。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成。
本發明之化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑化物”在此用以描述包含本發明之化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)之分子複合物。
術語“多晶型物”係指本發明之化合物能夠以一種以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明之化合物以晶態的或非晶態的產品給予。其 可藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物給予。術語“賦形劑”在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取決於如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響以及劑型的性質等因素。
本發明之化合物或其任何亞群可以被配製成用於給予目的不同藥物形式。作為適當的組成物，可以引用所有通常用於全身給予藥物的組成物。為了製備本發明的醫藥組成物，將作為活性成分的有效量的具體化合物(視情況呈加成鹽形式)與藥學上可接受的載體組合在緊密混合物中，該載體取決於用於給予所希望的的製劑的形式可以採用多種形式。令人希望地，該等醫藥組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水，二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述醫藥組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此所用的單位劑型係指適合作為單位劑量之物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多劑量形式(multiples)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至 50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型包含1至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於所使用的具有式(I)的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明的範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明之化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括C-13和C-14。用於本發明中的該等化合物還可以其立體化學異構形式存在，從而定義由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不同三維結構的不可互換的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。用於本發明中的處於純形式的或彼此混合的化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋於本發明的範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋體。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和最大10%的其他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間體，更具體地具有90%至100%立體異構過量，甚至更具體地具有94%至100%立體異構過量並且最具體地具有97%至100%立體異構過量的化合物或中間體。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構 純’，但是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構過量以及非鏡像異構過量。
可以藉由領域已知的程式的應用來獲得用於本發明中的化合物和中間體的純的立體異構形式。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例係酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構純的起始材料。
通用合成方法
具有通式I之化合物的合成可以如方案1中所概述來進行。可以用氯化試劑(例如像亞硫醯氯)將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(II)轉化成相對應的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯(III)。可以使用路易士酸(Lewis acid)試劑(例如像Et2AlCl或TiCl4)在適合的溶劑(例如像CH2Cl2或1,2-二氯乙烷)中並且在典型地(但不排他地)涉及冷卻的適合反應條件下進行醯氯III與具有通式IV的經取代的吲哚的夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts)反應，以提供具有通式V之3-醯化吲哚。在具有通式V之化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以藉由以下反應順序來完成，該反應順序涉及例如在適合的溶劑(例如像THF)中用試劑(例如像苯基三甲基三溴化銨)溴化V以提供具有通式VI之化合物，以及具有通式VI之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺(VII)在適合的溶劑(例如像CH3CN)中的後續反應，並且典型地使用鹼(例如像TEA或DIPEA)以提供作為外消旋混合物的具有通式I之化合物。具有通式I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行，以提供具有通式I之鏡像異構物A和B。
在一些情況下，具有通式V之中間體經由夫里德耳-夸夫特茨合成途徑的合成受益於在夫里德耳-夸夫特茨反應步驟期間在吲哚-N處的保護基(PG)的存在，如在方案2中所概述。為此，具有通式IV之經取代的吲哚可以使用試劑(例如像甲苯磺醯氯)在鹼(例如像氫化鈉)的存在下首先轉化為具有通式VIII之N-保護的中間體，例如像具有通式VIII之N-甲苯磺醯化的中間體(PG=Ts)。可以使用路易士酸試劑(例如像Et2AlCl或TiCl4)在適合的溶劑(例如像CH2Cl2或1,2-二氯乙烷)中並且在典型地(但不排他地)涉及冷卻的適合反應條件下進行具有通式IV之經取代的吲哚與醯氯III之夫里德耳-夸夫特茨反應，以提供具有通式IX之3-醯化N-保護的吲哚。具有通式IX之中間體的吲哚-N保護基PG的去除可以用試劑(例如像LiOH(針對PG=Ts))在溶劑混合物(例如像THF/水)中在適合的反應溫度下來完成，以提供具有通式V之3-醯化吲哚。
作為替代方法，具有通式V之中間體還可以如方案3中所概述來製備：可以藉由在試劑(例如像氰化鈉和亞硫酸氫鈉)存在下並且在適合的溶劑(例如像水與水可混合有機溶劑(例如像二)的混合物)中與啉反應來將具有通式X之N-Boc-保護的取代的吲哚-3-甲醛轉化成具有通式XI之中間體的相應史特烈卡(Strecker)類型。用4-氯-2-甲氧基-苄基氯烷基化具有通式XI之化合物可以在鹼(例如像六甲基二矽氮烷鉀)存在下並且在適合的溶劑(例如像DMF)中進行，以提供具有通式XII之化合物。使具有通式XII之化合物經受適合的水性酸性水解條件(例如像在高溫下藉由用鹽酸水溶液處理)提供具有通式V之中間體。
LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在熟習該項技術者的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數 據表中不同地指定，那麼所報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)，所報告值係針對最低同位素質量所獲得的值。所獲得的所有結果均具有實驗不確定性，這通常與所使用方法相關。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
LCMS方法代碼(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間)
SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自柱的流被帶至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在熟習該項技術者的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
熔點
值係峰值抑或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
旋光度：
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且報告如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果所使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
實例1：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分離成鏡像異構物1A和1B。
中間體1a之合成：
將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 170737-95-8](5.8g，28.9mmol)以小部分添加至亞硫醯氯(50mL)中並且將所得溶液在60℃下攪拌過夜。將溶劑在減壓下濃縮並且與甲苯共蒸發以得到呈油狀殘餘物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(6.5g)，將其不經進一步純化用於下一步驟。
中間體1b之合成：
在0℃下將於己烷(37.1mL，37.1mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-氟-1H-吲哚[CAS 399-51-9](3.34g，24.76mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(6.3g，28.76mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水並且濾出沈澱物，用水和少量CH2Cl2洗滌。將固體在70℃下在真空下乾燥過夜以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(4.9g)。
中間體1c之合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](5.8g，15.4mmol)於THF(65mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(4.9g，15.4mmol)於THF(60mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌2.5h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收，並且用水洗滌。沈澱物出現在有機層中並且將該沈澱物濾出且乾燥以提供第一批2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(4.6g)。將有機 層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物從EtOAc中結晶，將沈澱物濾出，用Et2O洗滌且在真空下乾燥以提供第二部分的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(1.6g)。
化合物1之合成以及鏡像異構物1A和1B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(3g，7.56mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.28mg，11.35mmol)和二異丙基乙胺(1.95mL，11.35mmol)於CH3CN(60mL)和THF(30mL)中的混合物在70℃下攪拌24h。將反應用EtOAc稀釋。將有機層用1N HCl(兩次)和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，流動相：CH2Cl2/MeOH99.5/0.5)來純化殘餘物。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，流動相：CH2Cl2/MeOH 99.7/0.3)來進行第二純化。合併純級分並且在減壓下濃縮以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物1，2g)。
經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 20 x 250mm，流動相：50% CO2，50% MeOH)分離化合物1的鏡像異構物以得到740mg的第一洗脫鏡像異構物和720mg的第二洗脫鏡像異構物。從CH3CN/Et2O中結晶第一洗脫鏡像異構物。濾出沈澱物並且乾燥以得到鏡像異構物1A(645mg)。從CH3CN/Et2O中結晶第二洗脫鏡像異構物。濾出沈澱物並且乾燥以得到鏡像異構物1B(632mg)。
化合物1：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(s,2 H)6.91(s,1 H)6.97(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H)7.02-7.09(m,2 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.27(dd,J=9.5,1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.5Hz,1 H)8.14(dd,J=8.7,5.5Hz,1 H)8.44(s,1 H)12.10(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 517
熔點：174℃
鏡像異構物1A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(s,2 H)6.91(s,1 H)6.97(dd,J=8.8,2.2Hz,1 H)7.02-7.10(m,2 H)7.12(d,J=2.2Hz,1 H)7.27(dd,J=9.6,2.2Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)8.14(dd,J=8.8,5.7Hz,1 H)8.44(s,1 H)12.10(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20：+130.3°(c 0.277,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.41min，MH+ 517，手性純度100%。
熔點：220℃
鏡像異構物1B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.65(m,2 H)6.91(s,1 H)6.97(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H)7.01-7.09(m,2 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.27(dd,J=9.6,2.0Hz,1 H)7.35(d,J=8.1Hz,1 H)8.14(dd,J=8.6,5.6Hz,1 H)8.43(s,1 H)12.09(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20：-135.3°(c 0.283,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 4.89min，MH+ 517，手性純度99.35%。
熔點：218℃
實例1.1：在pH 7.4下鏡像異構物1A的手性穩定性
藉由在pH 7.4下在40℃和60℃下在緩衝溶液中培養24h和48h之後測定鏡像異構過量(ee%)來評價鏡像異構物1A(R=OMe)的手性穩定性。為了評定鏡像異構物1A(R=OMe)的甲氧基取代基對針對外消旋化的穩定性的影響，在相同條件下測試鏡像異構物1’A(R=H)的手性穩定性。
為此，藉由將25μL的1A或1’A於DMSO中的100μM溶液與475μL水性緩衝液(pH 7.4)混合來製備1A和1’A的5μM緩衝(pH=7.4)溶液。在40℃和60℃下培養之後24h和48h取得樣品。將分析樣品藉由手性SFC(MS檢測)進行分析並且將手性純度表示為鏡像異構過量(ee%=% 鏡像異構物A-%鏡像異構物B)。鏡像異構物1A和1’A兩者在其培養之前具有100%的手性純度。
實例2：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物2)之合成以及手性分離成鏡像異構物2A和2B。
中間體2a之合成：
在0℃下將於己烷(20mL，20.0mmol)中的二乙基氯化鋁 1M逐滴添加至6-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-10-4](1.50g，10.1mmol)於CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯(3.30g，15.1mmol，合成：參見實例1)於二氯甲烷(30mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3h。添加1M羅謝耳鹽溶液(50mL)並且將反應混合物在室溫下攪拌1h。將固體濾出並且分配在EtOAc與1N HCl之間。分離各相。用EtOAc萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc和庚烷研磨。將沈澱物濾出以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.00g)。
中間體2b之合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.49g，6.6mmol)於THF(45mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.00g，6.0mmol)於THF(65mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的乙腈吸收。將沈澱物濾出，用乙腈洗滌並且在真空下乾燥以得到第一批的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(1.51g)。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的乙腈吸收。將沈澱物濾出，用乙腈洗滌並且在真空下乾燥以得到第二部分的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(0.70g)。
化合物2之合成以及鏡像異構物2A和2B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(1.8g，4.36mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.6g，13.0mmol)於THF(9mL)和CH3CN(9mL)中的混合物在微波輻射下在100℃下加熱50min。將反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。分離各相。將有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的乙腈吸收。將沈澱物濾出，用乙腈洗滌，並且在真空下乾燥以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯 基)苯基)胺基)乙酮(化合物2，1.7g)。
經由製備型SFC(固定相：(S,S)-Whelk-O1 5μm 250 x 21.1mm，流動相：50% CO2，50% MeOH)進行化合物2(1.59mg)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且在減壓下蒸發。藉由在矽膠上柱層析(15-40μm，24g，流動相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)來進一步純化第一洗脫鏡像異構物(746mg)。合併純級分並且在減壓下蒸發(560mg)。藉由用Et2O和幾滴CH3CN的混合物研磨來固化殘餘物。濾出固體並且在真空下乾燥以得到鏡像異構物2A(473mg)。藉由在矽膠上柱層析(15-40μm，24g，流動相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)來進一步純化第二洗脫的鏡像異構物(732mg)。合併純級分並且在減壓下蒸發(550mg)。藉由用Et2O和幾滴CH3CN的混合物研磨來固化殘餘物。濾出固體並且在真空下乾燥以得到鏡像異構物2B(457mg)。
化合物2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(d,J=1.5Hz,3 H)3.10(s,3 H)3.73(s,3 H)4.01(s,3 H)6.27(d,J=7.9Hz,1 H)6.55-6.63(m,2 H)6.93(m,1 H)6.94-7.09(m,3 H)7.13(d,J=1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.3Hz,1 H)7.97(dd,J=8.7,5.3Hz,1 H)8.45(s,1H)12.23(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.68min,MH+ 531
鏡像異構物2A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37-2.39(m,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.01(s,3 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)6.54-6.63(m,2 H)6.92(s,1 H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1 H)7.02(dd,J=9.9,9.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)7.96(dd,J=8.5,5.4Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.24(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20：+104.5°(c 0.2545,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 4.22min，MH+ 531，手性純度100%。
鏡像異構物2B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36-2.41(m,3 H)3.09(s,3 H) 3.72(s,3 H)4.01(s,3 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)6.57-6.64(m,2 H)6.92(s,1 H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)6.99-7.04(m,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)7.96(dd,J=8.7,5.2Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.24(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20：-104.1°(c 0.2536,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 5.12min，MH+ 531，手性純度99.53%。
實例3：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3)之合成以及手性分離成鏡像異構物3A和3B。
中間體3a之合成：
將NaHSO3(5.7g，54.5mmol)於水(45mL)中的溶液添加至三級丁基3-甲醯基-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯[CAS 847448-73-1](10g，36.3mmol)於二(45mL)中的攪拌溶液中。在15min之後，添加啉(4.8mL，54.5mmol)並且35min之後，添加氰化鈉(NaCN)(1.96g，40mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌3天，直到反應完成。將產物濾出並且用二/水(3 x 35mL)的1/1混合物洗滌且隨後用水(3 x 45mL)洗滌 並且在真空下在60℃下乾燥。將固體在Et2O(125mL)中攪拌，濾出，用Et2O(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供三級丁基3-(氰基(啉代)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3a(12.3g)。
中間體3b之合成：
將三級丁基3-(氰基(啉代)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3a(6.0g，16.2mmol)於乾DMF(80mL)中的混合物在N2-氣氛下攪拌，同時在冰浴上冷卻。在10min內逐滴添加KHMDS 0.5M於甲苯(35.5mL，17.8mmol)中的溶液。在攪拌另外10min之後，添加4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯[CAS 101079-84-9](3.09g，16.2mmol)並且將所得混合物在室溫下攪拌20h。將反應混合物倒入冷水(400mL)中並且將產物用Et2O(2x)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在減壓下蒸發並且與二甲苯共蒸發。將殘餘物藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)來純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並且與二共蒸發以得到三級丁基3-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-氰基-1-啉代乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3b(7.75g)。
中間體3c之合成：
向三級丁基3-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-氰基-1-啉代乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3b(7.75g，14.7mmol)於二(40mL)和水(20mL)中的攪拌懸浮液中添加HCl 6M於異丙醇(36.8mL，220mmol)中的溶液。將所得混合物在60℃下攪拌4h並且隨後在80℃下攪拌1h。在冷卻至室溫之後，將混合物靜置20h以便允許反應產物的結晶。將產物濾出，用iPrOH/H2O/二(2 x 15mL)的1/1/1混合物洗滌並且在50℃下在真空下乾燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(3.67g)。
化合物3之合成以及鏡像異構物3A和3B之手性分離：
將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(2g，6.07mmol)於THF(80mL)中的攪拌混合物在N2-氣氛下在冰浴上冷卻。添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.39g，6.37mmol)並且將反應混合物在0℃下攪拌1h，並且隨後在室溫下攪拌1.5h。添加3-甲氧基 -5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.66g，18.2mmol)並且將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於CH3CN(100mL)中。添加二異丙基乙胺(2.09mL，12.1mmol)並且將反應混合物在55℃下加熱27h。允許將反應混合物冷卻至室溫，並且緩慢倒入攪拌的水(400mL)中。將產物用2-MeTHF(2x)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物(8g)藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：庚烷/EtOAc梯度從100/0至0/100)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物(5.4g)藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來進一步純化。將產物級分合併並且在減壓下蒸發，並且隨後與MeOH共蒸發。從EtOAc(15mL)、CH3CN(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中結晶殘餘物。將固體濾出，用EtOAc(3x)洗滌，並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3，681mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物3(0.63g)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度從100/0/0至40/45/15)來純化第一洗脫鏡像異構物。將所希望的級分合併並且蒸發，並且與EtOAc共蒸發。藉由在H2O(4mL)中攪拌並且緩慢添加MeOH(1.6mL)來固化剩餘的油狀物。在攪拌20分鐘之後，將產物濾出，用MeOH/H2O的1/2混合物洗滌(3x)並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為非晶態固體的鏡像異構物3A(168mg)。藉由快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度從100/0/0至40/45/15)來純化第二洗脫鏡像異構物。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與EtOAc共蒸發。藉由在H2O(4mL)中攪拌並且緩慢添加MeOH(2mL)來固化剩餘的泡沫。在攪拌15分鐘之後，將產物濾出，用MeOH/H2O的1/2混合物洗滌(3x)並且在50℃下在真空下乾燥以提供作為非晶態固體的鏡像異構物3B(146mg)。
化合物3：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.77(s,3 H)4.01(s,3 H)6.21(d,J=7.9Hz,1 H)6.54-6.64(m,2 H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)6.91(t,J=1.4Hz,1 H)6.94-6.99(m,2 H)7.04(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.35(d,J=8.1Hz,1 H)8.02(d,J=8.8Hz,1 H)8.30(s,1 H)11.84(s,1 H)LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+ 529
鏡像異構物3A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.77(s,3 H)4.01(s,3 H)6.22(d,J=8.1Hz,1 H)6.55-6.61(m,2 H)6.84(dd,J=8.8,2.2Hz,1 H)6.91(t,J=1.8Hz,1 H)6.94-7.00(m,2 H)7.07(d,J=7.0Hz,1 H)7.13(d,J=1.8Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)8.02(d,J=8.8Hz,1 H)8.32(d,J=2.9Hz,1 H)11.87(d,J=2.6Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20：+134.9°(c 0.545,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.31min，MH+ 529，手性純度100%。
鏡像異構物3B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.77(s,3 H)4.01(s,3 H)6.21(d,J=8.1Hz,1 H)6.54-6.62(m,2 H)6.83(dd,J=8.6,2.4Hz,1 H)6.91(t,J=1.5Hz,1 H)6.94-6.99(m,2 H)7.07(d,J=7.0Hz,1 H)7.13(d,J=1.8Hz,1 H)7.35(d,J=8.1Hz,1 H)8.02(d,J=8.8Hz,1 H)8.32(d,J=2.9Hz,1 H)11.87(br d,J=2.2Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20：-116.7°(c 0.51,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.63min，MH+ 529，手性純度94.7%。
實例4：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4)之合成以及手性分離成鏡像異構物4A和4B。
中間體4a之合成：
在0℃下將於己烷(13.5mL，13.5mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚[CAS 1071973-95-9](1.45g，9mmol)於CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(2.4g，10.9mmol)於CH2Cl2(45mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水並且將沈澱物濾出且用水洗滌。將固體在真空下乾燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(2.1g)。
中間體4b的合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.4g，6.4mmol)於THF(65mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(2.1g，6.1mmol)於THF(60mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌2.5h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的二異丙基醚吸收。將沈澱物濾出並且在真空下乾燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(2.36g)。
化合物4之合成以及鏡像異構物4A和4B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(4.0g，9.46mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.86g，14.2mmol)和二異丙基乙胺(2.44mL，14.2mmol)於CH3CN/THF(1/1)(100mL)中的混合物在45℃下攪拌72h。將溶劑在 減壓下去除。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用1N HCl洗滌兩次，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將化合物從CH3CN/二異丙基醚中結晶以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4，1.1g)。
經由製備型手性SFC(固定相：(S,S)-Whelk-O1 5μm 250 x 21.1mm，流動相：45% CO2，55% MeOH)進行化合物4的鏡像異構物的手性分離，從而產生500mg的第一洗脫鏡像異構物和531mg的第二洗脫鏡像異構物。將第一洗脫鏡像異構物從CH3CN/Et2O中結晶以得到鏡像異構物4A(401mg)。將第二洗脫鏡像異構物從CH3CN/Et2O中結晶以得到鏡像異構物4B(396mg)。
化合物4：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)4.01(s,3 H)6.20(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(s,2 H)6.88-6.93(m,2 H)6.96(dd,J=8.5,1.9Hz,1 H)7.02(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.34(d,J=8.5Hz,1 H)7.89(s,1 H)8.24(s,1 H)11.78(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.16min,MH+ 543
熔點：208℃
鏡像異構物4A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)4.01(s,3 H)6.20(d,J=7.6Hz,1 H)6.58(d,J=1.6Hz,2 H)6.87-6.93(m,2 H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.02(d,J=7.6Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.89(s,1 H)8.25(s,1 H)11.78(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20：+141.8°(c 0.3936,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.95min，MH+ 543，手性純度100%。
熔點：173℃
鏡像異構物4B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)4.01(s,3 H)6.20(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(s,2 H)6.88-6.93(m,2 H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.02(d,J=7.9Hz,1 H)7.12(d,J=1.9Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.25(s,1 H)11.79(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20：-142.2°(c 0.3909,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 6.84min，MH+ 543，手性純度100%。
熔點：174℃
實例5：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5)之合成以及手性分離成鏡像異構物5A和5B。
中間體5a之合成：
在0℃下將於己烷(15.7mL，15.7mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 1211595-72-0](2g，12.1mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.2g，14.6mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水並且濾出沈澱物，用水和最少的CH2Cl2洗滌。將固體在真空下乾燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.82g)。
中間體5b之合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.5g，8.1mmol)於THF(20mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.82g，8.1mmol)於THF(46mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌4h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，並且用水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用最少的EtOAc吸收。將沈澱物濾出並且在真空下乾燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(2.5g)。
化合物5之合成以及鏡像異構物5A和5B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(2.5g，5.86mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.415g，7.03mmol)和二異丙基乙胺(1.515mL，8.79mmol)於CH3CN(55mL)和THF(100mL)中的混合物在50℃下攪拌10天。將溶劑在減壓下去除。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，流動相：CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75)來純化殘餘物。將純級分合並且蒸發。將化合物溶解於EtOAc中並且用HCl 1N攪拌15min。出現沈澱物，並且將其濾出，並且在真空下乾燥以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5，1.3g)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 20mm，流動相：55% CO2，45% MeOH)進行化合物5的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且蒸發。藉由用庚烷/二異丙基醚研磨來固化第一洗脫鏡像異構物。濾出固體並且在真空下乾燥以提供作為非晶態白色粉末的鏡像異構物5A(502mg)。藉由用庚烷/二異丙基醚研磨來固化第二洗脫鏡像異構物。濾出固體並且在真空下乾燥以提供作為非晶態白色粉末的鏡像異構物5B(490mg)。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.85(s,3 H)4.00(s,3 H)6.21(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(d,J=1.3Hz,2 H)6.90(s,1 H) 6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.10-7.18(m,2 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.82(d,J=12.0Hz,1 H)8.35(s,1 H)11.98(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01min,MH+ 547
熔點：182℃
鏡像異構物5A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.85(s,3 H)4.00(s,3 H)6.21(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(d,J=1.3Hz,2 H)6.90(s,1 H)6.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.11-7.17(m,2 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.82(d,J=11.7Hz,1 H)8.35(s,1 H)11.98(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20：+136.4°(c 0.28,DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 3.43min，MH+ 547，手性純度100%。
鏡像異構物5B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.85(s,3 H)4.00(s,3 H)6.21(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(d,J=1.3Hz,2 H)6.90(s,1 H)6.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.11-7.19(m,2 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.82(d,J=11.7Hz,1 H)8.35(s,1 H)11.95(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20：-126.3°(c 0.2755,DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 4.80min，MH+ 547，手性純度98.06%。
實例6：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6)之合成以及手性分離成鏡像異構物6A和6B。
中間體6a之合成：
將於己烷(32.8mL，32.8mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚[CAS 19500-05-1](3.53g，21.9mmol)於CH2Cl2(150mL)中的冷卻(-30℃)溶液中。在30℃下攪拌15min之後，在-30℃下緩慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(6.71g，30.6mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液。將反應在-30℃下攪拌1h並且允許反應加熱至室溫同時攪拌2h。將反應混合物倒入冰水/羅謝耳鹽中。將混合物經dicalite®的短墊過濾並且將濾餅用THF沖洗幾次。分離各層。將水層用THF萃取。將合併的有機層用鹽水、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物懸浮在CH2Cl2(50mL)中，並且濾出固體，並且用少量的CH2Cl2洗滌，並且在真空下在50℃下乾燥，以得到作為灰白色固體的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(6.85g)。
中間體6b之合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](8.2g，21.8mmol)於THF(150mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(6.8g，19.8mmol)於THF(250mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。將沈澱物濾出並且用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物從CH2Cl2中結晶。將沈澱物濾出，用CH2Cl2(2x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(5.38g)。
化合物6之合成以及鏡像異構物6A和6B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(1.96g，4.65mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.40g，6.97mmol)和二異丙基乙胺(1.20mL，6.97mmol)於CH3CN(50mL)中的混合物在回流下加熱過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，並且用0.5N HCl和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra 100g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化殘餘物。合併純級分並且在減壓下蒸發以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6，1.0g)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralcel® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2，包含0.2% iPrNH2的EtOH)進行化合物6(1.0g)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且蒸發。藉由用MeOH/水(1/1)混合物研磨來固化第一洗脫鏡像異構物。濾出固體並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為非晶態白色粉末的鏡像異構物6A(368mg)。藉由用MeOH/水(1/1)混合物研磨來固化第二洗脫鏡像異構物。濾出固體並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為非晶態白色粉末的鏡像異構物6B(303mg)。
鏡像異構物6A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29(s,3 H)3.10(s,3 H)3.72(s,3 H)3.80(s,3 H)4.02(s,3 H)6.24(d,J=7.7Hz,1 H)6.56-6.59(m,1 H)6.59-6.62(m,1 H)6.92(t,J=1.6Hz,1 H)6.93-6.99(m,2 H)7.06(d,J=7.7Hz,1 H)7.13(d,J=1.8Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)7.94(d,J=8.4Hz,1 H)8.35(s,1 H)11.91(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.18min,MH+ 543
[α]D 20：+122.9°(c 0.48,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.15min MH+ 543，手性純度100%。
鏡像異構物6B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29(s,3 H)3.10(s,3 H)3.72(s,3 H)3.80(s,3 H)4.02(s,3 H)6.24(d,J=7.7Hz,1 H)6.57-6.59(m,1 H)6.59- 6.62(m,1 H)6.92(t,J=1.8Hz,1 H)6.93-7.00(m,2 H)7.06(d,J=7.7Hz,1 H)7.13(d,J=1.8Hz,1 H)7.35(d,J=8.1Hz,1 H)7.94(d,J=8.8Hz,1 H)8.35(d,J=2.2Hz,1 H)11.91(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.22min,MH+ 543
[α]D 20：-120.6°(c 0.2755,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.50min，MH+ 543，手性純度99.35%。
實例7：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7)之合成以及手性分離成鏡像異構物7A和7B。
中間體7a之合成：
將6-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 162100-95-0](1.7g，11.4mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(17.1mL，17.1mmol)中的溶液並且將所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.50g，16mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液。在0℃下繼續攪拌1h，並且在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。在冰已融化之後，將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物懸浮在CH2Cl2(30mL)中，濾出沈澱物，並且在真空下在50℃下乾燥，以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a (2.76g)。
中間體7b之合成：
將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(2.76g，8.32mmol)於THF(350mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.44g，9.15mmol)於THF(50mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2h並且在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾去除並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(50mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為白色固體的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(3.21g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物7之合成以及鏡像異構物7A和7B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(1.6g，3.90mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.18g，5.84mmol)和二異丙基乙胺(671μL，3.90mmol)於CH3CN(100mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物從CH2Cl2/庚烷中沈澱。將固體藉由過濾分離，並且用CH2Cl2/庚烷(1/1)洗滌。藉由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進一步純化粗產物。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物與EtOAc(20mL)混合，並且將固體藉由過濾分離，並且用少量EtOAc洗滌，以提供作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7，341mg)。在減壓下蒸發濾液並將殘餘物用MeOH吸收。在攪拌30min之後，將固體藉由過濾分離，以提供第二批化合物7(92mg)。
經由正相手性分離(固定相：(S,S)-Whelk-O1，流動相：100%甲醇)進行化合物7(402mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分並且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物7A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物7B。將鏡像異構物7A藉由在矽膠上快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)來進一步純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物用H2O(1.75mL)和MeOH(0.75mL)研磨。將固體濾出，用H2O/MeOH 7/3洗滌(2x)並且在真空下在50℃下乾燥，以提供鏡像異構物7A(48mg)。將鏡像異構物7B藉由在矽膠上快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)來進一步純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物用H2O(1.75mL)和MeOH(0.75mL)研磨。將固體濾出，用H2O/MeOH 7/3洗滌(2x)並且在真空下在50℃下乾燥，以提供鏡像異構物7B(43mg)。
化合物7：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=0.9Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.22(d,J=7.7Hz,1 H)6.54-6.63(m,2 H)6.92(t,J=1.5Hz,1 H)6.97(dd,J=8.3,1.9Hz,1 H)7.01(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=1.8Hz,1 H)7.22(d,J=10.2Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)8.02(d,J=7.7Hz,1 H)8.37(s,1 H)11.97(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.19min,MH+ 531
鏡像異構物7A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.5Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.22(d,J=7.9Hz,1 H)6.56-6.60(m,2 H)6.91(t,J=1.7Hz,1 H)6.97(dd,J=8.3,2.1Hz,1 H)7.01(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.22(d,J=10.1Hz,1 H)7.34(d,J=8.1Hz,1 H)8.02(d,J=7.7Hz,1 H)8.37(s,1 H)11.96(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D20：-163.2°(c 0.435,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.26min，MH+ 531，手性純度100%。
鏡像異構物7B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.5Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.22(d,J=7.7Hz,1 H)6.57-6.61(m,2 H)6.92(t,J=1.8Hz,1 H)6.97(dd,J=8.1,2.0Hz,1 H)7.01(d,J=7.7Hz,1 H)7.12(d,J=2.0Hz,1 H)7.22(d,J=10.0Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)8.02(d,J=7.9Hz,1 H)8.37(d,J=2.4Hz,1 H)11.97(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D 20：+166.6°(c 0.5,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.78min，MH+ 531，手性純度100%。
實例8：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8)之合成以及手性分離成鏡像異構物8A和8B。
中間體8a之合成：
在0℃下，在N2-流下，將氫化鈉(2.48g，64.8mmol)分部分地添加至5-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 100846-24-0](10g，54.0mmol)於DMF(150mL)中的混合物中，並且將反應混合物在0℃下攪拌30min。逐滴添加甲苯磺醯氯(11.3g，59.4mmol)於DMF(50mL)中的溶液，並且將所得混合物在室溫下攪拌3h。在0℃下，將混合物藉由添加水來淬滅。將 沈澱物濾出並且在真空下在70℃下乾燥過夜，以得到1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚8a(18.4g)。
中間體8b之合成：
在室溫下，將氯化鈦(IV)(2.4mL，21.9mmol)逐滴添加至1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚8a(3.7g，10.95mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(4.8g，21.9mmol，合成：參見實例1)於1,2-二氯乙烷(120mL)中的溶液中。在室溫下將反應攪拌2h。添加冰水。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮溶劑。藉由在矽膠上柱層析(15-40μm，80g，流動相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)來純化殘餘物。將包含化合物8b的級分合併，並且在減壓下蒸發溶劑。將化合物用CH3CN/二異丙基醚吸收。將沈澱物濾出並且乾燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(2.8g)。
中間體8c之合成：
將氫氧化鋰(0.64g，15.3mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(3.2g，6.13mmol)於THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中。將混合物在30℃下攪拌1h。添加水和EtOAc。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將固體用二異丙基醚吸收。將沈澱物濾出並且乾燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(2.1g)。
中間體8d之合成：
在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.1g，5.7mmol)於THF(60mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(2.15g，5.7mmol)於THF(60mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌4h。將沈澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用二異丙基醚吸收。將沈澱物濾出並且乾燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8d(2.5g)。
化合物8之合成以及手性分離成鏡像異構物8A和8B：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8d(1g，2.24mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](496mg，2.46mmol)和二異丙基乙胺(0.38mL，2.24mmol)於CH3CN(50mL)和THF(25mL)中的混合物在70℃下攪拌24h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且將溶液用1N HCl洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將化合物從二異丙基醚/CH3CN中結晶以得到作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8，310mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2，30% iPrOH+0.3% iPrNH2)分離化合物8的鏡像異構物，以在從石油醚/二異丙基醚中結晶之後得到122mg的第一洗脫鏡像異構物8A和128mg的第二洗脫鏡像異構物8B。
化合物8：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.29(d,J=7.9Hz,1 H)6.56-6.62(m,2 H)6.92(s,1 H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H)7.09(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=1.9Hz,1 H)7.36(d,J=8.5Hz,1 H)7.54(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)7.69(d,J=8.5Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.61(s,1 H)12.45(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19min,MH+ 567
熔點：168℃
鏡像異構物8A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.29(d,J=7.6Hz,1 H)6.60(br s,2 H)6.92(s,1 H)6.98(dd,J=8.3,1.8Hz,1 H)7.07(d,J=8.1Hz,1 H)7.13(d,J=1.5Hz,1 H)7.36(d,J=8.1Hz,1 H)7.54(d,J=8.1Hz,1 H)7.69(d,J=8.6Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.60(s,1 H)12.41(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20：-119.2°(c 0.2727,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 2.64min，MH+ 567，手性純度100%。
鏡像異構物8B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.29(d,J=8.1Hz,1 H)6.60(s,2 H)6.92(s,1 H)6.98(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=8.1Hz,1 H)7.13(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.6Hz,1 H)7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1 H)7.69(d,J=8.6Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.60(s,1 H)12.40(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20：+125.1°(c 0.2455,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.44min，MH+ 567，手性純度100%。
實例9：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9)之合成以及手性分離成鏡像異構物9A和9B。
中間體9a之合成：
將5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](3g，14.9mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(22.4mL，22.4mmol)中的溶液並且將所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(4.57g，20.9mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液。在0℃下繼續攪拌1h並且隨後將反應混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。 在冰已融化之後，將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2Cl2(50mL)研磨。將所得沈澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.39g)。
中間體9b之合成：
將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.39g，11.4mmol)於THF(200mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](4.73g，12.6mmol)於THF(100mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾去除並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(30mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供作為白色固體的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(5.0g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物9之合成以及鏡像異構物9A和9B之手性分離：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(2.5g，5.40mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.49g，7.38mmol)和二異丙基乙胺(931μL，5.40mmol)於CH3CN(100mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物從EtOAc(10mL)中沈澱同時攪拌。將固體藉由過濾分離，並且用少量的EtOAc洗滌，以提供作為外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9，477mg)。在減壓下蒸發濾液並將殘餘物用EtOAc(5mL)吸收。在攪拌過夜之後，將固體藉由過濾分離，並且用EtOAc洗滌，以提供第二批化合物9(216mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物9(663mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分並且蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物9A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物9B。在40℃下，將鏡像異構物9A在H2O(2mL)和MeOH(3mL)中攪拌。將固體濾出，用H2O/MeOH 1/1洗滌(3x)並且在真空下在45℃下乾燥，以提供鏡像異構物9A(151mg)。將鏡像異構物9B藉由在矽膠上快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽12g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)來進一步純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與EtOAc共蒸發。將殘餘物在MeOH(5mL)中攪拌，並且藉由緩慢添加H2O(4mL)沈澱。將固體濾出，用H2O/MeOH 1/1洗滌(3x)並且在真空下在50℃下乾燥，以提供鏡像異構物9B(132mg)。
化合物9：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)6.57-6.62(m,2 H)6.91(t,J=1.9Hz,1 H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=2.0Hz,1 H)7.22(dd,J=8.6,2.2Hz,1 H)7.36(d,J=8.4Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.06(d,J=0.9Hz,1 H)8.55(s,1 H)12.28(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.31min,MH+ 583
鏡像異構物9A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)6.55-6.62(m,2 H)6.91(t,J=1.5Hz,1 H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=2.0Hz,1 H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1 H)7.36(d,J=8.4Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=0.9Hz,1 H)8.55(s,1 H)12.29(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20：+130.3°(c 0.555,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.10min，MH+ 583，手性純度100%。
鏡像異構物9B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)6.56-6.62(m,2 H)6.92(t,J=2.0Hz,1 H)6.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=2.0Hz,1 H)7.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1 H)7.36(d,J=8.4Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=0.9Hz,1 H)8.55(s,1 H)12.30(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20：-133.2°(c 0.5,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.50min，MH+ 583，手性純度100%。
實例10：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)之合成以及手性分離成鏡像異構物10A和10B。
中間體10a之合成：
向3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛[CAS 853771-90-1](50g，230mmol)和疊氮乙酸乙酯(89g，690mmol)於EtOH(400mL)中的冷卻(-15℃)溶液中經2h的時間逐滴添加NaOEt(0.69mol，製備自15.9g的Na和700mL的EtOH)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。在冰浴上冷卻之後，用飽和NH4Cl溶液(1.2L)淬滅反應，並且攪拌10min。濾出沈澱物，用水洗滌，並且乾燥，以得到作為淺黃色固體的(Z)-乙基2-疊氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯10a(32g)。
中間體10b之合成：
在回流下，將(Z)-乙基2-疊氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基) 苯基)丙烯酸酯10a(3g，10mmol)於二甲苯(40mL)中的溶液加熱過夜。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑至乾燥。用己烷(50mL)研磨殘餘物，並且濾出沈澱物，以得到作為黃色固體的甲基6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯10b(產率：1.4-1.6g)。
中間體10c之合成：
向甲基6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯10b(25g，87mmol)於MeOH/H2O(2/1，300mL)中的混合物中添加NaOH(7g，175mmol)，並且在回流下加熱混合物，直至獲得澄清溶液。在冷卻至室溫之後，在減壓下去除大部分甲醇，並且用濃HCl酸化剩餘水溶液至pH 3-4。用EtOAc(2x 250mL)萃取產物。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥，並且在減壓下蒸發，以得到作為灰色固體的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸10c(22.7g)。
中間體10d之合成：
在惰性氣氛下，將6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸10c(7.5g，27mmol)和Cu(1.22g，0.7當量)於喹啉(150mL)中的懸浮液加熱至220℃-230℃，持續12h。在冷卻至室溫之後，用甲基三級丁基醚(MTBE，400mL)稀釋混合物，並且用飽和NaHSO4水溶液(2 x 500mL)洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，通過矽膠的短墊過濾，並且在減壓下蒸發。藉由柱層析純化殘餘物，以得到作為黃色固體的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚10d(3.75g)。
中間體10e之合成：
將6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚10d(1.61g，6.96mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(10.4mL，10.4mmol)中的溶液並且將所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(2.28g，10.4mmol)於CH2Cl2(75mL)中的溶液。在0℃下繼續攪拌1h，並且在室溫下攪拌1h。將反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴地添加在水(6mL)中的四水合酒石酸鈉鉀(羅謝耳鹽，3.93g，13.9mmol)的溶液。在0℃下，將反應混合物攪拌30min。添加THF(200mL)，並且將反應混合物在室溫下攪 拌20min。添加Na2SO4(25g)，並且將混合物攪拌過夜，經dicalite®過濾，並且用THF(4 x 150mL)洗滌濾餅幾次。合併濾液並在減壓下蒸發。將固體殘餘物在二異丙基醚(25mL)和EtOAc(2mL)的混合物中攪拌。將固體濾出，用DIPE(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10e(3.6g)。
中間體10f之合成：
在N2-氣氛下，將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10e(3.6g，6.53mmol)於THF(130mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.58g，6.85mmol)並且將反應混合物在0℃下攪拌45min，並且在室溫下攪拌1.5h。將固體藉由過濾去除並且用THF(2x)洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10f(4.16g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物10之合成以及鏡像異構物10A和10B之手性分離：
在N2-氣氛下，將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10f(4.16g，6.50mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.62g，13.0mmol)和二異丙基乙胺(2.24mL，13.0mmol)於CH3CN中的混合物在室溫下攪拌2天。添加水(250mL)，並且用Et2O(2x)萃取產物。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽100g，流動相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來進一步純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。使包含外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10，380mg)的殘餘物經受藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)進行的手性分離。合併產物級分，在減壓下蒸發，並且與MeOH共蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異 構物10A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物10B。從MeOH和水的溶劑混合物沈澱兩種鏡像異構物，濾出並且在50℃下在真空下乾燥以提供鏡像異構物10A(135mg)和鏡像異構物10B(144mg)。
鏡像異構物10A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.22(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.59(m,2 H)6.88-6.91(m,1 H)6.98(dd,J=8.1,1.8Hz,1 H)7.08(d,J=7.7Hz,1 H)7.13(d,J=2.2Hz,1 H)7.21(s,1 H)7.34(d,J=8.1Hz,1 H)8.02(d,J=1.5Hz,1 H)8.41(s,1 H)12.05(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20：+81.4°(c 0.29,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.34min，MH+ 613，手性純度100%。
鏡像異構物10B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.22(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.60(m,2 H)6.90(t,J=1.6Hz,1 H)6.98(dd,J=8.2,2.0Hz,1 H)7.08(d,J=7.8Hz,1 H)7.13(d,J=2.2Hz,1 H)7.21(s,1 H)7.34(d,J=8.4Hz,1 H)8.01(d,J=1.1Hz,1 H)8.41(s,1 H)12.08(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20：-99.6°(c 0.261,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.69min，MH+ 613，手性純度100%。
實例11：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11)之合成以及手性分離成鏡像異構物11A和11B。
中間體11a之合成：
在N2-氣氛下，用CH2Cl2(20mL)稀釋於CH2Cl2(25.5mL，25.5mmol)中的氯化硼(III)1M和氯化鋁(III)(3.40g，25.5mmol)的混合物，並且在冰浴上冷卻。逐滴添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](4.88g，25.5mmol)和氯乙腈(3.24mL，51.0mmol)於CH2Cl2(7.5mL)中的溶液。添加之後，移除冰浴，並且在回流下加熱混合物8h。將混合物使用冰浴再次冷卻至0℃。逐滴添加2N HCl(75mL)，引起嚴重沈澱。將所得懸浮液在回流下加熱90min並冷卻至室溫。藉由過濾去除固體。用CH2Cl2(4x)洗滌濾餅。合併濾液並且分離各相。分離有機層，用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽100g，流動相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)來純化殘餘物。將希望的級分合併，並且濃縮至30mL的殘餘體積。將沈澱物濾出，用庚烷和CH2Cl2洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供1-(2-胺基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮11a(1.37g)。將濾液在減壓下濃縮。在庚烷(20mL)和二異丙基醚(3mL)的混合物中攪拌固體殘餘物，濾出，用庚烷(3x)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供11a的第二級分(0.24g)。
中間體11b之合成：
將硼氫化鈉(326mg，8.61mmol)添加至1-(2-胺基-3-甲基 -5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮11a(1.92g，7.17mmol)於三級丁醇(50mL)和水(5mL)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min並且在90℃下攪拌2.5h。添加水(50mL)，並且用乙醚(2x)萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。藉由快速層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra二氧化矽25g，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)來純化殘餘物。合併希望的級分，並且在減壓下濃縮，與庚烷共蒸發，並且在真空下在50℃下乾燥，以提供7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11b(1.2g)。
中間體11c之合成：
將7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11b(1.5g，6.97mmol)於CH2Cl2(100mL)中的機械攪拌溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(10.5mL，10.5mmol)中的溶液並且將所得混合物在0℃下保持25min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(2.29g，10.5mmol)於CH2Cl2(40mL)中的溶液，同時保持反應溫度低於6℃。在0℃下繼續攪拌1h並且隨後將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加在水(4mL)中的羅謝耳鹽[CAS 6100-16-9](3.94g，13.9mmol)的溶液。攪拌1h之後，將反應混合物經dicalite®過濾並且用THF(5 x 100mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發合併的濾液。經靜置過夜，固化殘餘物。在CH3CN(5mL)中攪拌固體，濾出，用CH3CN(3 x 1.5mL)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(1.9g)。
中間體11d之合成：
在N2-氣氛下，將2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(2.13g，5.35mmol)於THF(80mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.11g，5.62mmol)並且將反應混合物在0℃下攪拌40min，並且在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾去除並且用THF(2x)洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11d(3.45g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物11之合成以及鏡像異構物11A和11B之手性分離：
在N2-氣氛下，將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11d(3.45g，6.87mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.76g，13.7mmol)和二異丙基乙胺(2.37mL，13.7mmol)於CH3CN(60mL)中的混合物在室溫下攪拌2天。添加水(125mL)，並且用Et2O(2x)萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。合併包含產物的級分並且在減壓下蒸發以提供外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11，1.74g)。經由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AS 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)進行化合物11(1.74g)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分並且在減壓下蒸發以提供作為第一洗脫產物的鏡像異構物11A和作為第二洗脫產物的鏡像異構物11B。從MeOH和水的溶劑混合物沈澱兩種鏡像異構物，濾出並且在50℃下在真空下乾燥以提供鏡像異構物11A(777mg)和鏡像異構物11B(712mg)。
鏡像異構物11A：
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.28(d,J=7.8Hz,1 H)6.56-6.63(m,2 H)6.92(br s,1 H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1 H)7.05(br s,1 H)7.07(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=1.9Hz,1 H)7.35(d,J=8.4Hz,1 H)7.90(br s,1 H)8.53(s,1 H)12.41(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20：+81.3°(c 0.3455,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.96min，MH+ 597，手性純度100%。
鏡像異構物11B：
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.28(d,J=7.9Hz,1 H)6.58-6.60(m,2 H)6.92(t,J=1.8Hz,1 H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1 H)7.05(br s,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.13(d,J=2.1Hz,1 H)7.35(d,J=8.2Hz,1 H)7.89(br s,1 H)8.53(s,1 H)12.37(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20：-87.4°(c 0.342,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.44min，MH+ 597，手性純度100%。
本發明之化合物之抗病毒活性
DENV-2抗病毒測定
本發明所有化合物的抗病毒活性針對DENV-2 16681株進行測試，該株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF；表1)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經包含抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，一式四份地測試每一化合物濃度(對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下包含培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下培養30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色雷射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使 用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別是測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將40μL的ATPlite(細胞存活力染色劑)添加至384孔板的所有孔。ATP存在於所有代謝活性細胞中，並且當細胞經歷壞死或凋亡時，濃度下降非常迅速。ATPLite測定系統係基於藉由ATP與添加的螢光素酶和螢蟲素反應引起的光的產生。將該等板在室溫下培養10分鐘。接著，在ViewLux上測量該等板。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使發光信號相較於細胞對照孔的發光信號降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定：方案A。
在RT-qPCR測定中測試本發明之化合物針對DENV-1株TC974#666(NCPV；表6)、DENV-2株16681(表7)、DENV-3株H87(NCPV；表8)和DENV-4株H241(NCPV；表9A)以及SG/06K2270DK1/2005(Eden；表9B)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或DENV-2抑或DENV-3抑或DENV-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。隨後，在Lightcycler480儀上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說是具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現的類似作用。對比△△Cp方法用於計算EC50，該方法係基於用細胞管家(housekeeping)基因(β-肌動蛋白)標準化的靶基因(3’UTR)的相對基因表現。
a報導染料(FAM，HEX)和淬滅劑(ZEN和IABkFQ)元素以粗體和斜體指示。
b該等引物和探針的核苷酸序列選自登革熱病毒基因組的3’UTR區中的保守區，其係基於保藏在Genbank的四種登革熱血清型的300個核苷酸序列的比對(宮(Gong)等人，2013，分子生物學方法(Methods Mol Biol)，第16章)。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經包含抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO中的最終濃度的200倍下(500nL；對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。稀釋登革熱病毒血清型1、2、3和4，以便在測定中獲得約22-24的Cp。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養3天。在3天之後，將上清液從該等孔中去除並且將該等孔用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96孔板內的細胞沈澱儲存在-80℃下持續至少1天。接著，根據製造商的指導(生命技術公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解套組提取RNA。該 等細胞溶解產物可以儲存在-80℃下或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並且將7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃下的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，並且將該混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)。
四價定量逆轉錄酶-PCR(RT-qPCR)測定：方案B。
在RT-qPCR測定中測試本發明之化合物針對DENV-1株Djibouti株(D1/H/IMTSSA/98/606；表6)、DENV-2株NGC(表7)、DENV-3株H87(表8)和DENV-4株SG/06K2270DK1/2005(表9B)的抗病毒活性。將Vero-B或Vero-M細胞(5×104)接種在96孔板中。一天后，將細胞培養基用100μL的含有化合物的2×、3×或5×連續稀釋液(濃度範圍：分別50μg/mL-0.00038μg/mL、50μg/mL-0.0076μg/mL以及50μg/mL-0.00013μg/mL)和100μL的登革熱病毒接種物(DENV)的測定培養基替換。在2小時培養期之後，將細胞單層用測定培養基洗滌3次以除去殘餘物，將未吸附的病毒和培養物在抑制劑存在下進一步培養4天(DENV-2 NGC)抑或7天(DENV-1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606、DENV-3株H87原型、DENV-4株H241以及DENV-4株EDEN)。收穫上清液並且藉由即時定量RT-PCR測定病毒DNA負載。使用對數內插法測定50%有效濃度(EC50)(其被定義為將病毒RNA複製抑制50%所需的化合物濃度)。
使用NucleoSpin 96病毒套組(Filter Service，狄倫(Düren)，德國)如由製造商所描述從100μL(或在一些情況下是150μL)上清液分離RNA。TaqMan引物(DENV-For，DENV-Rev；表5)和TaqMan探針(DENV-探針表5)的序列係使用引物表現軟體(2.0版；應用生物系統公司(Applied Biosystems)，萊尼克(Lennik)，比利時)選自對應黃病毒的非結構基因3(NS3)或NS5。將TaqMan探針在5’端用6-羧基螢光素(FAM)螢光標記作為報導染料，並且在3’端用小溝結合物(MGB)標記作為淬滅劑(表5)。一步定量RT-PCR在25μL的總體積中進行，該總體積含有13.9375μL H2O、6.25μL主混合物(Eurogentec，Seraing，比利時)、0.375μL正向引物、0.375 μL反向引物、1μL探針、0.0625μL逆轉錄酶(Eurogentec)和3μL樣品。使用ABI 7500快速即時PCR系統(應用生物系統公司，布蘭斯堡(ranchburg)，新澤西州(New Jersey)，美國)使用以下條件進行RT-PCR：在48℃下30min和在95℃下10min，接著40次循環的在95℃下15s和在60℃下1min。使用ABI PRISM 7500 SDS軟體(1.3.1版；應用生物系統公司)分析數據。對於絕對定量，使用具有已知濃度的範本製劑的10倍稀釋液產生標準曲線。
a報導染料(FAM)和淬滅劑(MGB/TAMRA)元素以粗體和斜體指示。
b基因組內引物和探針的核苷酸序列和位置推導自DENV 2 NGC(GenBank登錄號M29095；入江(Irie)等人，1989)、登革熱病毒血清型1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606(Genbank登錄號AF298808)、登革熱病毒血清型3株H87原型(c93130)、登革熱病毒血清型4株H241(不可獲得序列)、登革熱病毒血清型4株EDEN(不可獲得序列)的核苷酸序列。
細胞毒性測定
在未感染的休眠Vero-B或Vero-M細胞中評價該等化合物的 潛在細胞毒性效應。在化合物的兩倍、三倍或五倍連續稀釋液(範圍分別是從50μg/mL-0.0038μg/mL、50μg/mL-0.0076μg/mL以及50μg/mL-0.00013μg/mL)存在下將細胞以5×104個細胞/孔接種在96孔板中並且培養4至7天。將培養基丟棄並且將PBS中的100μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四氮唑/吩嗪硫酸甲酯(MTS/PMS；普洛麥格(Promega)，萊頓(Leiden)，荷蘭)添加至各孔。在37℃下培養2小時時間段之後，在498nm下測定光密度。使用以下公式計算細胞毒性活性：細胞存活力%=100×(OD化合物/ODCC)，其中OD化合物和ODCC分別對應於用化合物處理的未感染的細胞培養物在498nm下的光密度和未感染的未處理的細胞培養物在498nm下的光密度。使用線性內插法計算50%細胞毒性濃度(即，使總細胞數目減少50%的濃度；CC50)。
<110> 楊森製藥公司 天主教鲁汶大学
<120> 作為登革熱病毒複製抑制劑之單取代或二取代吲哚衍生物
<130> TIP 328 PCT
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<151> 2015-05-08
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<151> 2016-03-31
<160> 14
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..20
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<212> DNA
<213> 登革熱病毒
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<223> /有機體=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未分配的DNA〞
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<213> 登革熱病毒
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<221> 來源
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<213> 登革熱病毒
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<221> 來源
<222> 1..21
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<212> DNA
<213> 登革熱病毒
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<221> 來源
<222> 1..21
<223> /有機體=〞登革熱病毒〞 /分子類型=〞未分配的DNA〞
<400> 14

Claims (8)

  1. 一種具有式(I)之化合物 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，該化合物包含單取代的或二取代的吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係H，R2係F並且R3係H或CH3，R1係H、CH3或F，R2係OCH3並且R3係H以及R1係H，R2係OCH3並且R3係CH3，R1係CH3，R2係F並且R3係H，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H以及R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中所述化合物選自下組：
  3. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如申請專利範圍第1或2項所述之具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，或如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，用於用作藥劑。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，或如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，用於在治療登革熱中使用。
  6. 一種由以下結構式(I)表示之化合物 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，該化合物包含單取代的或二取代的吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係H，R2係F並且R3係H或CH3，R1係H、CH3或F，R2係OCH3並且R3係H以及R1係H，R2係OCH3並且R3係CH3，R1係CH3，R2係F並且R3係H，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係OCF3，R2係OCH3並且R3係H以及R1係OCF3，R2係H並且R3係CH3用於抑制生物樣品或患者中的一種或多種登革熱病毒的複製之用途。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物的用途，進一步包括共同給予另外的治療劑。
  8. 如申請專利範圍7項所述之用途，其中所述另外的治療劑選自抗病毒劑或登革熱疫苗或兩者。
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