TWI758480B - 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（二） - Google Patents

作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（二） Download PDF

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Abstract

本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。

Description

作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物(二)
本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、-2、-3和-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革休克綜合征[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的一主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(arboviral)疾病的最常見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱 病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在增加，而且暴發傾向於更嚴重。
在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革休克綜合征的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
在墨西哥首次批准了由賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生產的登革熱疫苗(Dengvaxia®)，並在同時獲得更多國家的批准。儘管如此，由於功效有限，尤其是針對DENV-1和DENV-2，在黃病毒初次感染受試者中的功效低和漫長的給藥方案，該疫苗留下了相當大的改進餘地。
儘管存在該等缺點，該疫苗係流行地區的規則改變者，因為它將為大部分人群提供保護，但是可能不能保護非常小的嬰兒，該等嬰兒承載著登革熱的最大負擔。此外，給藥方案和在黃病毒初次感染受試者中的功效非常有限使它對於從非流行地 區到登革熱流行地區的遊客而言是不合適的並且可能是不值得的/成本有效的。登革熱疫苗的上述缺點係為何需要預暴露預防性登革熱抗病毒劑的原因。
此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)的病毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水平的副作用、針對多種登革熱病毒血清型的廣範圍活性、低毒性和/或良好藥物動力學或藥效動力學特性的化合物。
WO-2010/021878揭露了2-苯基吡咯啶和吲哚啉衍生物作為冷薄荷醇受體拮抗劑用於治療炎性疾病和中央疾病(central disease)。WO-2013/045516揭露了吲哚和吲哚啉衍生物用於治療登革熱病毒感染。
本發明現在提供化合物、經取代的吲哚啉衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型的高效活性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料的發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的所有四種(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此，該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用的有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物之用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地 人)中的病毒感染，特別是屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑之用途。本發明還涉及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物之藥物組成物。
本發明還涉及一種藉由向有需要的患者給予有效量的一種或多種這類化合物或其藥學上可接受的鹽視情況與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑)的組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明的一個方面提供具有式(I)之化合物，該化合物包括其任何立體化學異構形式：
Figure 107116924-A0202-12-0004-2
其中R1係三氟甲基、三氟甲氧基、或氯；R2係氫、氟、或甲氧基；R3係氫、或甲氧基；A表示-(CH2)n-，其中n係3或4；-O-(CH2)n-，其中n係2或4；-O-(CH2)n-，其中n係3並且一個或兩個CH2被一個或兩個CH3取代；
Figure 107116924-A0202-12-0004-3
-CH2-O-(CH2)n-，其中n係2；或-X-Y-，其中X係-O-、-OCH2-或-NH-；以及 Y係視情況被氟取代的C3-4環烷基，或Y係二環[1.1.1]戊基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
具體地，上述化合物選自由以下各項組成之群組：
Figure 107116924-A0202-12-0005-4
Figure 107116924-A0202-12-0006-5
Figure 107116924-A0202-12-0007-6
第一組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-(CH2)n-，其中n係3或4。
第二組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-O-(CH2)n-，其中n係2或4。
第三組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-O-(CH2)n-，其中n係3並且一個或兩個CH2被一個或兩個CH3取代；或A表示
Figure 107116924-A0202-12-0007-7
或
Figure 107116924-A0202-12-0007-8
。
第四組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-CH2-O-(CH2)n-，其中n係2。
第五組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-X-Y-，其中X係-O-、-OCH2-或-NH-；並且Y係視情況被氟取代的C3-4環烷基。
第六組的化合物係具有式(I)之化合物，其中A表示-X-Y-，其中X係-O-、-OCH2-或-NH-；並且Y係二環[1.1.1]戊基。
第七組的化合物係具有式(I)之化合物，其中R1係三氟甲氧基，R2係氫，並且R3係氫。
第八組的化合物係具有式(I)之化合物，其中R1係三氟甲氧基，R2係氫，並且R3係甲氧基。
第九組的化合物係具有式(I)之化合物，其中R1係三氟甲基，R2係甲氧基，並且R3係氫。
第十組的化合物係具有式(I)之化合物，其中R1係三氟甲氧基，R2係氟，並且R3係氫。
第十一組的化合物係具有式(I)之化合物，其中R1係氯，R2係甲氧基，並且R3係氫。
本發明的一部分還係藥物組成物，該藥物組成物包含以上提及的化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
所述化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽的酸形成的。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成的。
如上文所提及的藥學上可接受的酸加成鹽意指包含具有式(I)之化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式來獲得。適當的酸包括例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸，諸如如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸(乙磺酸)、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸。
本發明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑化物”在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。
術語“多晶型物”係指本發明的化合物能夠以一種 以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明的化合物以晶態的或非晶態的產品給予。它們可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物給予。術語“賦形劑”在本文中用於描述除本發明化合物外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決於諸如以下等要素：具體投與模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。
出於投與目的，本發明化合物或其任一亞組可調配成多種藥物形式。可引用通常用於全身性投與藥物的所有組成物作為適宜組成物。為製備本發明的藥物組成物，將有效量的視情況呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載劑組合於緊密混合物中，該載劑可採用眾多種形式，這取決於給予所希望的製劑形式。令人希望地，該等藥物組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在呈口服劑型的組成物的製備中，可採用任一常用藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液)的情形下採用例如像水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情形下採用固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情形下顯然採用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所 希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及其分離的多個。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型包含1mg至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於本發明所使用的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明的化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明的範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括C-13和C-14。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R，S)的化學式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。
在上文和下文中，術語“具有式(I)之化合物”和“式(I)之合成的中間體”意指包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異 構形式”或“立體化學異構形式”可互換使用。
本發明包括本發明的化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式的所有立體異構物。鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))為不是鏡像異構物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。在二價環(部分地)飽和的基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(tran-)組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式組態。
術語“立體異構物”還包括任何旋轉異構物，也稱作構象異構物，具有化學式的化合物(I)可以形成。
因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物、旋轉異構物及其任何混合物。
所有那些術語的含義，即，鏡像物、非鏡像物、外消旋體、順式異構物、反式異構物及其混合物對於熟習該項技術者是已知的。
絕對組態係根據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對組態未知的已拆分的鏡像異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、具體地少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S) 異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。
一些根據化學具有式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。儘管在以上化學式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。
本發明的具有式(I)之化合物均具有至少一個如下圖所示的用*標記的碳原子表示的不對稱的碳原子：
Figure 107116924-A0202-12-0012-9
由於所述手性中心的存在，“具有式(I)之化合物”可以是(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物、外消旋體形式、或兩種單獨的鏡像異構物以任何比例的任何可能的組合。當不對稱碳原子的絕對組態未知時，使用相對立體化學描述符：*R或*S(或R*和S*)以指示手性中心的純的但未知的立體化學。
由於基團A允許取代基引入另外的不對稱碳原子，所以具有式(I)之化合物可以具有多於一個不對稱碳原子。當多於一個不對稱碳原子的絕對立體化學未被確定時，相對立體化學使用相對立體化學描述符*R和*S表示，並且當基團A包含環部分時可能與順式和反式結合。
在本發明的一方面中涉及第一組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(-)比旋光度。
在本發明的另一方面中涉及第二組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(+)比旋光度。
在一個實施方式中，本發明涉及具有(+)比旋光度的 具有式(I)之化合物，其中所述化合物選自由以下各項組成之群組：化合物(1C)、(1D)、(2A)、(4C)、(4D)、(5A)、(6AB)、(6BB)、(7B)、(8B)、(9B)、(10B)、(11B)、(12B)、(13B)、(14A)、(15B)、(17C)、(17D)、(18B)、(19AB)、(19BB)、(20C)、(20D)、(21B)、(22AB)、(22BB)、(23B)、(24B)、(25B)、(27B)、(28AB)、(28BB)、(29AB)、(29BB)、(30A)、(31A)、(32B)、(33C)、和(33D)。
【實例】
LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子係在技術人員的知識內。利用適宜軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有通常與所使用的方法相關的實驗不確定性。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
LC-MS方法代碼(以mL/min表示流量；以℃表示柱 溫度(T)；以分鐘表示執行時間)。
Figure 107116924-A0202-12-0014-10
SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子係在技術人員的知識內。利用適宜軟體進行數據採集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
Figure 107116924-A0202-12-0015-135
Figure 107116924-A0202-12-0016-12
Figure 107116924-A0202-12-0017-13
Figure 107116924-A0202-12-0018-14
熔點
值係峰值亦或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
旋光度：
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
立體化學注釋：在下面的實例中，立體化學指示符*R和*S係指手性中心的純但未知的立體化學。
實驗部分使用的縮寫
Figure 107116924-A0202-12-0018-15
Figure 107116924-A0202-12-0019-16
Figure 107116924-A0202-12-0020-17
實例1：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸(化合物1)的合成
Figure 107116924-A0202-12-0021-18
 以及分離為立體異構物1A、1B、1C和1D
中間體1a的合成：
向三級丁基4-溴-2-甲基丁酸酯[CAS 1210410-44-8](1.0g，4.22mmol)於DMF(15mL)中的攪拌溶液中添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](587mg，4.22mmol)和Cs2CO3(2.75g，8.43mmol)。將該反應物在60℃下攪拌65h並且允許其達到室溫。將該混合物傾倒入H2O(100mL)中。將該產物用CH2Cl2進行萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc從100/0至50/50的梯度在矽膠上快速層析(50g)進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並與CH3CN共蒸發，產生三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯1a(440mg)。
中間體1b的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](5g，24.6mmol)、2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 1878-66-6](4.2g，24.6 mmol)、HATU(14.3g，36.9mmol)和二異丙基乙胺(12.2mL，73.8mmol)於DMF(60mL)中的混合物在室溫下攪拌20h。將該混合物緩慢傾倒進攪拌的H2O(275mL)中並將所得懸浮液攪拌50分鐘。將固體濾出並用H2O洗滌(4x)。將該固體殘餘物吸收在甲苯(125mL)中，經紙濾器過濾，並將濾液在減壓下蒸發。將該固體殘餘物在Et2O/庚烷2/1(30mL)中攪拌，過濾出，用Et2O/庚烷1/1洗滌(3x)，並在真空下在50℃乾燥以提供2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1b(7.33g)。
中間體1c的合成：
在-70℃，在氮氣流下，將於THF(41.2mL，41.2mmol)中的LiHMDS 1M逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1b(7.33g，20.6mmol)於2-Me-THF(300mL)的溶液。將該混合物在-70℃攪拌50min並緩慢添加三甲基氯矽烷(4.21mL，33.0mmol)繼續在-70℃攪拌35min並溶液逐滴添加N-溴代丁二醯亞胺(4.03g，22.7mmol)於THF(40mL)的溶液和2-Me-THF(60mL)。在-70℃攪拌3.5h後，將該反應用NH4Cl的飽和溶液(300mL)淬滅。允許該混合物達到室溫。添加水(50mL)和鹽水(50mL)。將該混合物用二異丙醚(150mL)萃取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾，將溶劑在減壓下蒸發並與CH3CN共蒸發以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(7.87g)。
中間體1d的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(850mg，1.96mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯1a(620mg，2.10mmol)和二異丙基乙胺(506μL，2.93mmol)於CH3CN(30mL)中的混合物在60℃攪拌18h。允許該混合物達到室溫，並傾倒進水(125mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾出， 並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將所希望的級分合併，並且在減壓下蒸發，並與二
Figure 107116924-A0202-12-0023-120
共蒸發以提供三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯1d(1.27g)。
化合物1的合成以及分離為立體異構物1A、1B、1C和1D：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯1d(1.27g，1.96mmol)於4M HCl於二
Figure 107116924-A0202-12-0023-121
(9mL)中的冷卻(冰浴)溶液在0℃攪拌20min並在室溫下攪拌2h。將沈澱物過濾出，用二
Figure 107116924-A0202-12-0023-122
洗滌(3x)並將固體空氣乾燥以提供呈HCl鹽的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸(化合物1，900mg)。
將化合物1的4種立體異構物(900mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、iPrOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。前兩個洗提峰的產物級分中的立體異構物沒有完全分離並且需要經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)進一步分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。
將第一洗提立體異構物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc梯度100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將所希望的級分合併，並且在減壓下蒸發，並與CH3CN共蒸發。將產物從CH3CN(2mL)和H2O(1.2mL)的溶劑混合物中凍乾以提供立體異構物1A(63mg)。
將第二洗提立體異構物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc梯度100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將所希望的級分合併，並且蒸發，並與CH3CN共蒸發。 將產物從CH3CN(2mL)和H2O(1.2mL)的溶劑混合物中凍乾以提供立體異構物1B(79mg)。
將第三洗提立體異構物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,30 x 150mm，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)進行純化。將所希望的級分合併，並且將有機揮發物在減壓下蒸發。將該殘餘物與EtOAc(25mL)和1N HCl(0.5mL)混合。攪拌10min後，分離各層。將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發，並與共CH3CN蒸發。將該殘餘物從CH3CN(1.5mL)和H2O(0.75mL)的溶劑混合物中凍乾以提供立體異構物1C(62mg)。
將第四洗提立體異構物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc梯度100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將所希望的級分合併，並且在減壓下蒸發，並與CH3CN共蒸發。將產物從CH3CN(2mL)和H2O(1.2mL)的溶劑混合物中凍乾以提供立體異構物1D(105mg)
化合物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(dd,J=7.0,1.3Hz,3 H)1.69(dq,J=13.6,6.7Hz,1 H)1.91-2.01(m,1 H)2.43-2.48(m,1 H)3.07-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.85(br t,J=6.5Hz,2 H)4.04(td,J=10.3,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.89-5.98(m,2 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.3,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.4Hz,1 H)7.40-7.47(m,2 H)7.51-7.58(m,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.14min,MH+ 593
立體異構物1A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3 H)1.69(dq,J=13.5,6.6Hz,1 H)1.91-2.01(m,1 H)2.46-2.48(m,1 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.85(t,J=6.6Hz,2 H)4.04(td, J=10.3,6.9Hz,1 H)4.45-4.57(m,1 H)5.55(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.96(m,2 H)6.43(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.3,1.7Hz,1 H)7.33(d,J=8.4Hz,1 H)7.40-7.46(m,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 593
[α]D 20：-37.6°(c 0.415,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 3.52min，MH+ 593手性純度100%。
立體異構物1B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3 H)1.69(dq,J=13.6,6.6Hz,1 H)1.91-2.01(m,1 H)2.44-2.48(m,1 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.79-3.90(m,2 H)4.04(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.55(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.97(m,2 H)6.43(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.44(d,J=7.8Hz,2 H)7.55(d,J=7.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 593
[α]D 20：-65.3°(c 0.455,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 4.15min，MH+ 593手性純度97.1%。
立體異構物1C：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=7.0Hz,3 H)1.70(dq,J=13.5,6.5Hz,1 H)1.90-2.03(m,1 H)2.44-2.49(m,1 H)3.07-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.86(t,J=6.6Hz,2 H)3.98-4.11(m,1 H)4.46-4.57(m,1 H)5.56(d,J=8.6Hz,1 H)5.76(t,J=2.1Hz,1 H)5.90-5.99(m,2 H)6.44(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=7.9,1.8Hz,1 H)7.34(d,J=8.4Hz,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.55(d,J=7.8Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.18(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 593
[α]D 20：+35.2°(c 0.455,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.84min，MH+ 593手性純度99.3%。
立體異構物1D：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3 H)1.70(dq,J=13.5,6.6Hz,1 H)1.92-2.02(m,1 H)2.46-2.49(m,1 H)3.09-3.29(m,2 H)3.62(s,3 H)3.80-3.92(m,2 H)4.05(td,J=10.5,7.0Hz,1 H)4.53(td,J=10.4,6.5Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93-5.97(m,2 H)6.44(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.34(d,J=8.1Hz,1 H)7.40-7.47(m,2 H)7.56(d,J=8.4Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.17(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 593
[α]D 20：+64.3°(c 0.42,DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.65min，MH+ 593手性純度98.1%。
實例2：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物2)的合成以及手性分離為鏡像異構物2A和2B
Figure 107116924-A0202-12-0026-19
中間體2a的合成：
向甲基4-溴-2,2-二甲基丁酸酯[CAS 4833-99-2](2.5g，12mmol)於DMF(35mL)中的攪拌溶液添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](1.66g，12mmol)和Cs2CO3(7.79g，23.9mmol)。將該反應物在60℃下攪拌65h並且允許其達到室溫。 將該混合物傾倒入H2O(150mL)中。將該產物用CH2Cl2進行萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(25g)，使用梯度為庚烷/CH2Cl2/MeOH 100/0/0至0/100/0至0/99/1進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並與甲苯共蒸發。將固體在真空下在50℃乾燥以提供甲基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯2a(440mg)。
中間體2b的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.57g，3.61mmol)、甲基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯2a(970mg，3.63mmol)和二異丙基乙胺(961μL，5.58mmol)於CH3CN(25mL)中的混合物在55℃攪拌18h。允許該混合物達到室溫，並傾倒進水(125mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(40g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將所希望的級分合併，並且在減壓下蒸發，並與二
Figure 107116924-A0202-12-0027-123
共蒸發以提供甲基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯2b(2.24g)。
化合物2的合成以及分離為鏡像異構物2A和2B：
將於水(9mL，9mmol)中的1M NaOH添加至甲基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯2b(2.24g，3.61mmol)於二
Figure 107116924-A0202-12-0027-124
(15mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4天。緩慢添加1N HCl(10mL)。攪拌20min後，將產物用Et2O萃取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物(2.9g)藉由在矽膠上快速層析(80g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc梯度100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並與二異丙醚共蒸發。將該殘 餘物(1.6g)經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：0.5% NH4Ac水溶液+10% CH3CN、MeOH)進一步純化。將產物級分合併，並將有機揮發物在減壓下蒸發。將該殘餘物在2-Me-THF(300mL)和鹽水之間分配。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc梯度100/0/0/0至0/75/24.5/0.5至40/45/14.7/0.3進一步純化。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將泡沫固體在真空下在45℃乾燥以提供呈外消旋混合物的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物2，0.97g)。
化合物2的鏡像異構物(800mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將第一洗提產物與EtOAc(15mL)、水(5mL)和1N HCl(1mL)混合。攪拌15分鐘後，分離各層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並與MeOH共蒸發。將該殘餘物用水(4mL)和MeOH(1.5mL)研磨，同時在冰浴上冷卻。將固體濾出，用H2O/MeOH 4/1洗滌(4x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物2A(292mg)。將第二洗提產物與EtOAc(15mL)、水(5mL)和1N HCl(1mL)混合。攪拌30分鐘後，分離各層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並與MeOH共蒸發。將該殘餘物用水(4mL)和MeOH(1.5mL)研磨，同時在冰浴上冷卻。將固體濾出，用H2O/MeOH 2/1洗滌(4x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物2B(342mg)。
化合物2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6 H)1.87(t,J=7.2Hz,2 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.85(t, J=7.2Hz,2 H)4.04(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.2Hz,1 H)5.54(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(t,J=2.0Hz,1 H)5.90-5.96(m,2 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.3,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.39-7.48(m,2 H)7.50-7.60(m,2 H)8.03(s,1 H)12.19(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.22min,MH+ 607
鏡像異構物2A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6 H)1.87(t,J=7.3Hz,2 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.85(t,J=7.2Hz,2 H)3.97-4.12(m,1 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.54(d,J=8.6Hz,1 H)5.74(t,J=2.1Hz,1 H)5.90-5.96(m,2 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.39-7.49(m,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.20(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.23min,MH+ 607
[α]D 20：+49.6°(c 0.56,DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 6.47min，MH+ 607手性純度100%。
鏡像異構物2B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6 H)1.87(t,J=7.2Hz,2 H)3.08-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.85(t,J=7.2Hz,2 H)4.04(td,J=10.3,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.54(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(t,J=2.0Hz,1 H)5.90-5.96(m,2 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.41-7.46(m,2 H)7.55(m,J=8.6Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.20(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.23min,MH+ 607
[α]D 20：-49.2°(c 0.445,DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 7.18min，MH+ 607手性純度98.8%。
實例3：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物3)的合成
Figure 107116924-A0202-12-0030-20
中間體3a的合成：
5-氧雜螺[2.4]庚-4-酮(930mg，8.29mmol)與33% HBr於AcOH(8mL)中的溶液混合。將反應混合物在室溫下攪拌1.5h，並傾倒進冰-水(50mL)中。攪拌10min後，將產物過濾出，用水洗滌(5x)並在真空下在45℃乾燥以提供1-(2-溴乙基)環丙烷-1-甲酸3a(753mg)。
中間體3b的合成：
將1-(2-溴乙基)環丙烷-1-甲酸3a(540mg，2.8mmol)於MeOH(11mL)的溶液在N2-氣氛下攪拌，同時在冰浴上冷卻。逐滴添加亞硫醯氯(304μL，4.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40h。將溶劑在減壓下蒸發，並與CH3CN共蒸發以提供甲基1-(2-溴乙基)環丙烷-1-甲酸酯3b(380mg)。
中間體3c的合成：
向甲基1-(2-溴乙基)環丙烷-1-甲酸酯3b(380mg，1.84mmol)於DMF(10mL)中的攪拌溶液添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](250mg，1.80mmol)和Cs2CO3(1.17g， 3.59mmol)。將該反應物在60℃下攪拌18h並且允許其達到室溫。將該混合物傾倒入H2O(60mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發並與甲苯共蒸發。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用梯度為庚烷/CH2Cl2/MeOH 100/0/0至0/100/0至0/99/1進行純化。將產物級分合併，在減壓下蒸發並與CH3CN共蒸發以提供甲基1-(2-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯3c(220mg)。
中間體3d的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(320mg，0.736mmol)、甲基1-(2-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯3c(220mg，0.829mmol)和二異丙基乙胺(254μL，1.47mmol)於2-丁醇(7.5mL)中的混合物在55℃攪拌16h。允許該混合物達到室溫，並傾倒進水(25mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至60/30/10的梯度進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發，並與二
Figure 107116924-A0202-12-0031-125
共蒸發以提供甲基1-(2-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯3d(456mg)。
化合物3的合成：
將於水(1.84mL，1.84mmol)中的1M NaOH添加至甲基1-(2-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯3d(0.456mg，0.737mmol)於二
Figure 107116924-A0202-12-0031-126
(3mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下在N2-氣氛下攪拌42h。添加水(15mL)和1N HCl(2mL)。攪拌10min後，將產物過濾出，用水洗滌(3x)並在真空下在45℃乾燥。該殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)進行純化。將產物級分合併，並且將有機溶劑蒸發。將剩餘水溶液用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發，並與MeOH共蒸發。將所得泡沫在H2O/MeOH 3/1(4mL)中攪拌，過濾出，用H2O/MeOH 3/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供呈外消旋混合物的1-(2-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸(化合物3，255mg)。
化合物3：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.84(m,2 H)1.00-1.11(m,2 H)1.81-1.91(m,2 H)3.07-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.97(t,J=7.3Hz,2 H)4.05(td,J=10.3,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.55(d,J=8.6Hz,1 H)5.77(t,J=2.1Hz,1 H)5.90-5.98(m,2 H)6.42(d,J=8.6Hz,1 H)7.00(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.39-7.49(m,2 H)7.55(d,J=8.4Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.19(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.19min,MH+ 605
實例4：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸(化合物4)的合成以及分離為立體異構物4A、4B、4C和4D
Figure 107116924-A0202-12-0033-21
中間體4a的合成：
向乙基4-溴-3-甲基丁酸酯[CAS 56703-10-7](1.0g，4.78mmol)於DMF(15mL)中的攪拌溶液添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](666mg，4.78mmol)和Cs2CO3(3.12g，9.57mmol)。將該反應物在70℃下攪拌16h並且允許其達到室溫。將該混合物傾倒入H2O(75mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc從100/0至50/50的梯度在矽膠上快速層析(25g)進行純化。將產物級分合併，在減壓下蒸發並與CH3CN共蒸發，產生乙基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸酯4a(430mg)。
中間體4b的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(430mg，1.15mmol)、乙基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸酯4a(430mg，1.61mmol)和二異丙基乙胺(396μL，2.30mmol)於CH3CN(15mL)中的混合物在60℃在N2氣氛下攪拌18h。允許該混合物達到室溫，並傾倒進水(75mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析 (12g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發，並與EtOH共蒸發以提供乙基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸酯4b(714mg)。
化合物4的合成以及分離為立體異構物4A、4B、4C和4D：
將於水(2.9mL，2.9mmol)中的1M NaOH添加至乙基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸酯4b(714mg，1.15mmol)於二
Figure 107116924-A0202-12-0034-127
(5mL)和EtOH(2mL)溶劑混合物中的攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18h。緩慢添加1N HCl(3mL)。攪拌2min後，將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(40g)，使用梯度為庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc 100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將該殘餘物在Et2O(5mL)中攪拌。將固體濾出，用Et2O洗滌(3x)，並在真空下在50℃乾燥以提供呈外消旋混合物的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-3-甲基丁酸(化合物4，290mg)。
化合物4的4種立體異構物(274mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、iPrOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。第二和第三洗提峰的產物級分中的立體異構物沒有完全分離並且需要經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)進一步分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將4種立體異構物從CH3CN和水的溶劑混合物藉由凍乾固化以提供立體異構物4A(72mg)、4B(35mg)、4C(35mg)和4D(67mg)。
化合物4：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3 H)2.05-2.15(m,1 H)2.16-2.28(m,1 H)2.39(dd,J=15.4,5.5Hz,1 H)3.08-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.65-3.75(m,2 H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.43-4.59(m,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=1.8Hz,1 H)5.97(s,1 H)6.43(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.43(d,J=7.8Hz,2 H)7.55(d,J=8.4Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.10(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.07min,MH+ 593
立體異構物4A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.8Hz,3 H)2.05-2.13(m,1 H)2.22(dq,J=13.1,6.6Hz,1 H)2.33-2.40(m,1 H)3.06-3.21(m,2 H)3.62(s,3 H)3.65-3.76(m,2 H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.1,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=1.9Hz,1 H)5.97(t,J=1.7Hz,1 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.00(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.43(m,J=8.6Hz,2 H)7.55(m,J=8.6Hz,2 H)8.03(br s,1 H)11.51(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min,MH+ 593
[α]D 20：-59.6°(c 0.245,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 5.84min，MH+ 593手性純度100%。
立體異構物4B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3 H)2.07-2.14(m,1 H)2.22(dq,J=13.2,6.5Hz,1 H)2.38(dd,J=15.2,5.5Hz,1 H)3.02-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.65-3.76(m,2 H)4.04(td,J=10.3,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.5,6.2Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=1.8Hz,1 H)5.97(t, J=1.7Hz,1 H)6.43(d,J=8.6Hz,1 H)7.00(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.41-7.46(m,2 H)7.55(m,J=8.4Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.00(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min,MH+ 593
[α]D 20：-47.5°(c 0.255,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 6.34min，MH+ 593手性純度98.0%。
立體異構物4C：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3 H)2.06-2.14(m,1 H)2.22(dq,J=13.3,6.4Hz,1 H)2.37(dd,J=15.3,5.6Hz,1 H)3.08-3.22(m,2 H)3.62(s,3 H)3.66-3.74(m,2 H)4.04(td,J=10.5,7.0Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.1Hz,1 H)5.93(t,J=1.7Hz,1 H)5.97(t,J=1.8Hz,1 H)6.44(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.44(m,J=8.6Hz,2 H)7.55(m,J=8.6Hz,2 H)8.03(br s,1 H)10.85-12.62(m,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min,MH+ 593
[α]D 20：+47.7°(c 0.26,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 6.31min，MH+ 593手性純度100%。
立體異構物4D：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=7.0Hz,3 H)2.06-2.15(m,1 H)2.17-2.28(m,1 H)2.38(dd,J=15.4,5.5Hz,1 H)3.07-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.65-3.76(m,2 H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=1.5Hz,1 H)5.97(t,J=1.5Hz,1 H)6.46(d,J=8.4Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.4Hz,1 H)7.44(m,J=8.4Hz,2 H)7.55(m,J=8.4Hz,2 H)8.03(br s,1 H)11.95(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min,MH+ 593
[α]D 20：+60.7°(c 0.285,DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 7.58min，MH+ 593手性純度100%。
實例5：2-(1-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸(化合物5)的合成以及手性分離為鏡像異構物5A和5B
Figure 107116924-A0202-12-0037-22
中間體5a的合成：
將甲基2-(1-(溴甲基)環丙基)乙酸酯[855473-50-6](306mg，1.478mmol)逐滴添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](250mg，1.478mmol)和K2CO3(306mg，2.217mmol)於DMF(2.5mL)中的溶液。將該混合物在60℃攪拌16h。將該反應冷卻至0℃，並用水和冰稀釋。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出甲基2-(1-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5a。該產率被認為是定量的。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體5b的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(300mg，0.282mmol)的甲基2-(1-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5a(520mg，1.761mmol)於MeOH(8mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化18h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液蒸發以給出甲基 2-(1-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5b(390mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體5c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(250mg，0.575mmol)、甲基2-(1-((3-胺基-5-甲氧基-苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5b(184mg，0.575mmol)和二異丙基乙胺(200μL，1.15mmol)於CH3CN(7.5mL)中的混合物在60℃攪拌18h。在減壓下濃縮溶劑。添加冰/水並將該混合物用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(30μm，24g，庚烷/EtOAc 75/25)進行純化。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將該殘餘物從CH3CN/二異丙醚中結晶並乾燥以給出甲基2-(1-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5c(206mg)。
化合物5的合成以及分離為鏡像異構物5A和5B：
將於水(1.63mL)中的LiOH一水合物(63mg，1.502mmol)逐滴添加至甲基2-(1-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯5c(186mg，0.3mmol)於THF(3.7mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌24h。添加3N HCl以酸化該反應混合物，並將水溶液用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物從CH3CN/二異丙醚中結晶並乾燥以給出2-(1-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸(化合物5，115mg)。
化合物5的鏡像異構物(71mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。對於全部兩種鏡像異構物，合併產物 級分並在減壓下蒸發。將該殘餘物在水和Et2O之間分配。將該混合物藉由添加1N HCl酸化至pH 1-2並分離各層。將水層用Et2O再次萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物在真空下在50℃乾燥以提供呈灰白色粉末的鏡像異構物5A(22mg)和鏡像異構物5B(23mg)。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.49-0.55(m,4 H)2.33(s,2 H)2.99-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.73(s,2 H)4.05(td,J=10.40,7.25Hz,1 H)4.52(td,J=10.25,6.31Hz,1 H)5.57(d,J=9.14Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.92(s,1 H)5.95(s,1 H)6.45(d,J=9.14Hz,1 H)7.02(br d,J=9.14Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)7.44(d,J=8.20Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,3 H)8.03(s,1 H)12.01(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.18min,MH+ 605
MP=111℃。
鏡像異構物5A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.46-0.58(m,4 H)2.33(s,2 H)3.04-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.72(s,2 H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.57(d,J=9.1Hz,1 H)5.74(t,J=2.0Hz,1 H)5.92(t,J=1.6Hz,1 H)5.94-5.97(m,1 H)6.45(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.4Hz,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.51-7.59(m,2 H)8.03(s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 605
[α]D 20：+37.0°(c 0.135,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 5.84min，MH+ 605手性純度100%。
鏡像異構物5B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.46-0.57(m,4 H)2.33 (s,2 H)3.05-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.72(s,2 H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(t,J=2.0Hz,1 H)5.92(t,J=1.8Hz,1 H)5.94-5.97(m,1 H)6.45(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.50-7.61(m,2 H)8.03(s,1 H)12.11(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min,MH+ 605
[α]D 20：-48.8°(c 0.16,DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 6.53min，MH+ 605手性純度100%。
實例6A：(1R *,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物6A)的合成以及分離為立體異構物6AA和6AB
Figure 107116924-A0202-12-0040-23
中間體6a的合成：
向乙基2-甲醯基環丙基甲酸酯[20417-61-2](9mL，67.996mmol)於MeOH(200mL)的溶液中在0℃分批添加NaBH4(5.15g，133.993mmol)並將該混合物在0℃攪拌2h。添加CH2Cl2和水。分離各層；將水層用CH2Cl2萃取並將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出乙基2-(羥基甲基)環丙基甲酸酯6a(9.15g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體6b的合成：
將二-三級丁基偶氮羧酸酯(4.8g，20.809mmol)分批添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](3.2g，18.917mmol)、乙基2-(羥基甲基)環丙基甲酸酯6a(3g，20.809mmol)和PPh3(5.46g，20.809mmol)於THF(150mL)中的溶液。將該反應在室溫下在N2中攪拌18h。將溶液在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 20-45μm，220g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出甲基2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯6b(1.4g)。
中間體6c的合成以及手性分離為鏡像異構物6d和6e：
將包含催化量的10% Pd/C(750mg，0.704mmol)的甲基2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯6b(1.3g，4.402mmol)於EtOH(65mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液蒸發。將粗殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 20-45μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑蒸發至乾燥以給出甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯6c(780mg)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：80% CO2、20% EtOH)進行分離以給出第一洗提鏡像異構物6d(反式R*,R*，344mg，[α]D 20：-78.6°(c 0.257，DMF))和第二洗提鏡像異構物6e(反式S*,S*，371mg，[α]D 20：+74.5°(c 0.251,DMF))。
中間體6f的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(376mg，0.864mmol)、(1R*,2R*)-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯6d(344mg，1.297mmol)和二異丙基乙胺(298μL，1.729 mmol)於CH3CN(12mL)中的混合物在80℃攪拌5天。在減壓下濃縮溶劑。添加冰/水並將該混合物用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(25-30μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1R*,2R*)-甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯6f(500mg)。
化合物6A的合成以及手性分離為立體異構物6AA和6AB：
將於水(10mL)中的LiOH一水合物(169mg，4.039mmol)逐滴添加至(1R*,2R*)-甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯6f(500mg，0.808mmol)於THF(10mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌18h並在45℃攪拌5h。添加3N HCl以酸化溶液並將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(20-45μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸(化合物6A，780mg)。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% iPrOH)進行分離以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提立體異構物6AA(123mg)和第二洗提立體異構物6AB(125mg)。
立體異構物6AA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.75-0.96(m,1 H)1.00-1.07(m,1 H)1.44-1.57(m,1 H)1.57-1.70(m,1 H)3.09-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.69(br dd,J=10.25,7.72Hz,1 H)3.80-3.95(m,1 H)4.00-4.09(m,1 H)4.39-4.65(m,1 H)5.57(br d,J=8.51 Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.95(s,1 H)5.97(s,1 H)6.46(br d,J=8.83Hz,1 H)7.02(br d,J=8.20Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)7.44(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(br d,J=8.20Hz,2 H)8.04(br s,1 H)12.02(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 591
[α]D 20：-78.0°(c 0.282,DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 1.08min，MH+ 591手性純度99.82%。
立體異構物6AB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.79-0.90(m,1 H)1.00-1.08(m,1 H)1.43-1.57(m,1 H)1.57-1.72(m,1 H)2.95-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.63-3.78(m,1 H)3.78-3.98(m,1 H)4.00-4.09(m,1 H)4.29-4.65(m,1 H)5.57(br d,J=8.83Hz,1 H)5.76(br s,1 H)5.95(s,1 H)5.96(s,1H)6.46(br d,J=8.51Hz,1 H)7.01(br d,J=7.57Hz,1 H)7.34(br d,J=7.88Hz,1 H)7.44(br d,J=7.88Hz,2 H)7.55(br d,J=7.88Hz,2 H)8.04(br s,1 H)11.88(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 591
[α]D 20：+12.9°(c 0.272,DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 1.87min，MH+ 591手性純度99.55%。
實例6B：((1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物6B)的合成以及分離為立體異構物6BA和6BB
Figure 107116924-A0202-12-0043-24
中間體6g的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(405mg，0.932mmol)、(1S*,2S*)-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯6e(371mg，1.398mmol)和二異丙基乙胺(321μL，1.864mmol)於CH3CN(12mL)中的混合物在80℃攪拌48h。在減壓下濃縮溶劑。添加冰/水並將該混合物用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(25-30μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1S*,2S*)-甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯6g(580mg)。
化合物6B的合成以及手性分離為立體異構物6BA和6BB：
將於水(10mL)中的LiOH一水合物(203mg，4.846mmol)逐滴添加至(1S*,2S*)-甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯6g(600mg，0.969mmol)於THF(10mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌7h。添加3N HCl以酸化溶液並將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(20-45μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸(化合物6B，348mg)。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% iPrOH)進行分離以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提立體異構物6BA(109mg)和第二洗提立體異構物6BB(102mg)。
立體異構物6BA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.98(m,1 H)0.98-1.08(m,1 H)1.49-1.58(m,1 H)1.58-1.71(m,1 H)3.00-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1 H)3.84(dd,J=10.56,6.15Hz,1 H)4.00-4.08(m,1 H)4.50-4.57(m,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.95(s,1 H)5.96(s,1H)6.46(br d,J=8.83Hz,1 H)7.01(br d,J=7.25Hz,1 H)7.33(d,J=7.88Hz,1 H)7.44(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.82min,MH+ 591
[α]D 20：-12.5°(c 0.28,DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 1.10min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物6BB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.78-0.95(m,1 H)1.00-1.08(m,1H)1.48-1.59(m,1 H)1.59-1.68(m,1 H)2.91-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(br dd,J=10.40,7.57Hz,1 H)3.84(dd,J=10.56,6.15Hz,1 H)4.00-4.09(m,1 H)4.30-4.58(m,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.95(s,1 H),5.96(s,1H)6.45(br d,J=8.83Hz,1 H)7.01(br d,J=7.88Hz,1 H)7.33(d,J=8.20Hz,1 H)7.44(d,J=8.20Hz,2 H)7.55(d,J=8.20Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.11(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.81min,MH+ 591
[α]D 20：+81.4°(c 0.28,DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 1.87min，無MH+，手性純度99.02%。
實例7：(1r,3r)-3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁烯-甲酸(化合物7)的合成以及分離為鏡像異構物7A和7B
Figure 107116924-A0202-12-0046-25
中間體7a的合成：
在N2流下，向乙基3-羥基環丁基甲酸酯[17205-02-6](1g，6.936mmol)於CH2Cl2(30mL)中的溶液添加吡啶(0.838mL)和對甲苯磺醯酸酐(2.49g，7.63mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮，懸浮於乙醚(200mL)中並用0.5M鹽酸(2×60mL)、碳酸氫鈉的飽和溶液(2×60mL)、水(60mL)和鹽水(50mL)洗滌。將溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁基甲酸酯7a(2.0g)。
中間體7b的合成：
將乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁基甲酸酯7a(1.94g，6.504mmol)逐滴添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](1.0g,5.912mmol)和K2CO3(981mg，7.095mmol)於DMF(10mL)中的混合物中。將該混合物在80℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚 烷/EtOAc 95/5至85/15)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出(1r,3r)-乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基甲酸酯7b(1.1g)。
中間體7c的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(396mg，0.373mmol)的(1r,3r)-乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基甲酸酯7b(1.1g，3.725mmol)於EtOH(20mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用MeOH沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出(1r,3r)-乙基3-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯7c(920mg)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體7d的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.072g，2.467mmol)、(1r,3r)-乙基3-(3-胺基-5-甲氧基-苯氧基)環丁基甲酸酯7c(720mg，2.714mmol)和二異丙基乙胺(850μL，4.934mmol)於CH3CN(32mL)中的混合物在60℃攪拌4天。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發以給出(1r,3r)-乙基3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯7d(1.6g)，將其按原樣用於下一步驟。
化合物7的合成以及手性分離為鏡像異構物7A和7B：
在0℃，將LiOH一水合物(325mg，7.75mmol)分批添加至(1r,3r)-乙基3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯7d(1.6g，2.585mmol)於THF/水/MeOH(1/1/1)(30mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水稀釋並添加3N HCl以酸化溶液。將該混合物用EtOAc進行萃取。將合併的有機層 經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2)進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1r,3r)-3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁烯-甲酸(化合物7，1.16g)。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% MeOH)進行分離以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物7A(358mg)和第二洗提鏡像異構物7B(388mg)。
化合物7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19-2.30(m,2 H)2.57(qd,J=6.8,3.6Hz,2 H)2.95-3.05(m,1 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)4.03(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.53(td,J=10.4,6.3Hz,1 H)4.68(quin,J=6.7Hz,1 H)5.54(d,J=8.5Hz,1 H)5.62(s,1 H)5.85(s,1 H)5.92(s,1 H)6.53(d,J=8.5Hz,1 H)7.01(br d,J=7.9Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.45(d,J=8.2Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.34(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 591
鏡像異構物7A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20-2.28(m,2 H)2.53-2.60(m,2 H)2.95-3.04(m,1 H)3.07-3.26(m,2 H)3.60(s,3 H)4.03(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1 H)4.67(t,J=6.8Hz,1 H)5.53(d,J=8.5Hz,1 H)5.61(t,J=2.0Hz,1 H)5.84(s,1 H)5.91(s,1 H)6.52(d,J=8.5Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.24-12.40(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96min,MH+ 591
[α]D 20：-41.6°(c 0.298,DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 1.25min，MH+ 591，手性純度100%。
鏡像異構物7B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19-2.28(m,2 H)2.57(qd,J=6.8,3.9Hz,2 H)2.95-3.04(m,1 H)3.08-3.25(m,2 H)3.60(s,3 H)4.03(td,J=10.5,7.1Hz,1 H)4.53(td,J=10.4,6.3Hz,1 H)4.67(quin,J=6.7Hz,1 H)5.53(d,J=8.5Hz,1 H)5.61(t,J=2.0Hz,1 H)5.84(s,1 H)5.91(s,1 H)6.52(d,J=8.5Hz,1 H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.32(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 591
[α]D 20：+43.7°(c 0.332,DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 2.05min，MH+ 591，手性純度100%。
實例8：(1s,3s)-3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁烯-甲酸(化合物8)的合成以及分離為鏡像異構物8A和8B
Figure 107116924-A0202-12-0049-26
中間體8a的合成：
在N2流下，向(1r,3r)-乙基3-羥基環丁基甲酸酯[160351-88-2](1.86g，12.901mmol)於CH2Cl2(50mL)的溶液中添加吡啶(1.56mL)和對甲苯磺醯酸酐(4.63g，14.192mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6h。將該混合物在真空下濃縮，懸浮於乙醚(200mL)中並用0.5M鹽酸(2×60mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×60mL)、水(60mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生(1r,3r)-乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁基甲酸酯8a(3.97g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體8b的合成：
逐滴添加(1r,3r)-乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁基甲酸酯8a(3.85g，12.904mmol)至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](1.98g，11.73mmol)和K2CO3(1.95g，14.07mmol)於DMF(20mL)的混合物中。將該混合物在80℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc 95/5至85/15)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出(1s,3s)-乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基甲酸酯8b(2.04g)。
中間體8c的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(735mg，0.691mmol)的(1s,3s)-乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基甲酸酯8b(2.04g，6.908mmol)於EtOH(50mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出(1s,3s)-乙基3-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯8c(1.8g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體8d的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.5g，3.462mmol)、(1s,3s)-乙基3-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯8c(870mg，3.462mmol)和二異丙基乙胺(1.19mL，6.924mmol)於CH3CN(30mL)中的混合物在80℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發。將化合物從CH3CN/Et2O中結晶以給出中間體8(級分1，820mg)。將濾液在減壓下濃縮以給出另一批次的粗中間體8(級分2，1g)。
從692mg(1.592mmol)的1c重複該反應(使用如在上文描述的相同反應條件)。將該反應產物從Et2O中結晶以給出中間體8(級分3，400mg)。將濾液在減壓下濃縮以給出另一批次中間體8(級分4，600mg)。合併級分2和4並藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 90/10至70/30)純化。合併純級分並蒸發至乾燥以給出級分5(250mg)。合併級分1、3和5並乾燥以給出(1s,3s)-乙基3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯8d(1.53g)。
化合物8的合成以及手性分離為鏡像異構物8A和8B：
在0℃，分批添加LiOH一水合物(318mg，7.58mmol)至(1s,3s)-乙基3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸酯8d(1.53g，2.529mmol)於THF/水/MeOH(1/1/1)(30mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水稀釋並添加3N HCl以酸化溶液。將該混合物用EtOAc進行萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98.5/1.5)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下蒸發以給出(1s,3s)-3-(3-((1-(4-氯苯 基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸(化合物8，1.26g)。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：55% CO2、45% EtOH)進行分離以在從乙醚/二異丙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物8A(442mg)和第二洗提鏡像異構物8B(433mg)。
化合物8：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03-2.13(m,2 H)2.57-2.66(m,2 H)2.66-2.76(m,1 H)3.08-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)4.04(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.44-4.58(m,2 H)5.54(d,J=8.5Hz,1 H)5.66(s,1 H)5.87(s,1 H)5.94(s,1 H)6.49(d,J=8.5Hz,1 H)7.02(br d,J=8.2Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.45(d,J=8.2Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.27(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90min,MH+ 591
鏡像異構物8A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01-2.14(m,2 H)2.55-2.72(m,3 H)3.08-3.24(m,2 H)3.61(s,3 H)4.04(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.41-4.57(m,2 H)5.54(d,J=8.8Hz,1 H)5.66(s,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.48(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=8.2Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90min,MH+ 591
[α]D 20：-47.1°(c 0.274,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 1.18min，MH+ 591，手性純度100%。
鏡像異構物8B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.13(m,2 H)2.55-2.70(m,3 H)3.06-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)4.04(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.39-4.57(m,2 H)5.54(d,J=8.8Hz,1 H)5.66(s,1 H) 5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.48(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=7.9Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.2Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.91min,MH+ 591
[α]D 20：+40.0°(c 0.25,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.16min，MH+ 591，手性純度100%。
實例9：3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(化合物9)的合成以及手性分離為鏡像異構物9A和9B
Figure 107116924-A0202-12-0053-27
中間體9a的合成：
將3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](1.1g，6.4mmol)、二-三級丁基偶氮羧酸酯(TBAD，1.65g，7.04mmol)和三苯基膦(2.35g，8.96mmol)在室溫下在N2氣氛下溶解於乾燥THF(25mL)中。逐滴添加甲基3-(羥基1甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯[180464-87-3](1.0g，6.4mmol)於無水THF(5mL)中的溶液(放熱)。將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將溶劑在減壓下蒸發並將殘餘黃色油藉由矽膠柱層析(100g)使用梯度為EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷0/100至50/50進行純化。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。該殘餘物用少量的Et2O研磨。將固體濾出並用少 量的Et2O洗滌並在真空下在50℃乾燥以給出甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9a(1.06g)。
中間體9b的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(366mg，0.34mmol)的甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9a(1.06g，3.44mmol)於MeOH(150mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化10min。將催化劑在N2-氣氛下藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用MeOH沖洗若干次。將合併的濾液蒸發以給出呈黑色油的甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9b(961mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體9c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.16g，2.67mmol)、甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9b(961mg，3.47mmol)和二異丙基乙胺(689μL，4.0mmol)於CH3CN(50mL)中的混合物在80℃攪拌過夜。將溶劑在減壓下蒸發並將該殘餘物溶解於CH2Cl2中。將有機溶液用1N HCl和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(100g)，使用梯度為EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷0/100至50/50進行純化。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將該殘餘物懸浮於少量的庚烷/EtOAc 10/1中並將固體濾出並用少量的庚烷洗滌。將固體在真空下在50℃乾燥以給出呈白色粉末的甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9c(1.21g)。
化合物9的合成以及分離為鏡像異構物9A和9B：
將LiOH(92mg，3.84mmol)添加至甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲 氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯9c(1.21g，1.92mmol)於MeOH(20mL)、THF(40mL)和水(20mL)的溶劑混合物中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。添加1N HCl(1mL)並將有機揮發物在減壓下蒸發。將殘餘含水混合物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH 2，並用Et2O萃取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物在真空下在50℃乾燥以給出呈淡黃色固體的3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(化合物9，1.06g)。
將化合物9的鏡像異構物(994mg)藉由製備型手性SFC(固定相：Chiralcel® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將產物級分合併，並在減壓下蒸發。將第一洗提產物在EtOAc和水之間分配。添加1N HCl並分離各層。將水層用EtOAc再次萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並在真空下在50℃乾燥以給出鏡像異構物9A(353mg)。將第二洗提產物在EtOAc和水之間分配。添加1N HCl並分離各層。將水層用EtOAc再次萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並在真空下在50℃乾燥以給出鏡像異構物9B(193mg)。
化合物9：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(s,6 H)3.06-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.87(s,2 H)4.06(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.58(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.97(m,2 H)6.46(d,J=9.1Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.34(d,J=8.1Hz,1 H)7.41-7.47(m,2 H)7.51-7.58(m,2 H)8.03(br s,1 H)12.37(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.09min,MH+ 617
鏡像異構物9A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(s,6 H)3.07-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.87(s,2 H)3.98-4.11(m,1 H)4.51(td,J=10.2,6.4Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.96(m,2 H)6.46(d,J=9.1Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.50-7.59(m,2 H)8.03(br s,1 H)12.37(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.91min,MH+ 617
[α]D 20：-43.6°(c 0.5,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 5.26min，MH+ 617手性純度98.6%。
鏡像異構物9B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93(s,6 H)3.08-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.88(s,2 H)4.00-4.11(m,1 H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.58(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=1.8Hz,1 H)5.92-5.98(m,2 H)6.47(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.4Hz,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.51-7.60(m,2 H)8.04(br s,1 H)12.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.91min,MH+ 617
[α]D 20：+42.2°(c 0.41,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 6.47min，MH+ 617手性純度99.5%。
實例10：(1s,3s)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁烯羧酸(化合物10)的合成以及手性分離為鏡像異構物10A和10B
Figure 107116924-A0202-12-0057-28
中間體10a的合成：
在N2流下，向甲基3-(羥基甲基)環丁基甲酸酯[89941-55-9](1.4g，9.71mmol)於CH2Cl2(20mL)的溶液中添加吡啶(1.17mL)和對甲苯磺醯酸酐(3.49g，10.682mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物在真空下濃縮，懸浮於乙醚(200mL)中並用0.5M鹽酸(2×50mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×50mL)、和鹽水(50mL)洗滌。將該混合物經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生甲基3-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10a(2.15g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體10b和10c的合成：
將3-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10a(2.15g，7.206mmol)逐滴添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](1.22g，7.206mmol)和K2CO3(1.5g，10.809mmol)於DMF(14mL)的混合物中。將該混合物在60℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 85/15至80/20)進行純化。將純的級分合併，並且蒸發至乾燥。該立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpack® AD-H 5 μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% MeOH)以給出(1s,3s)-甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10b(541mg)和(1r,3r)-甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10c(428mg)。
中間體10d的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(191mg，0.179mmol)的(1s,3s)-甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丁烯-甲酸酯10b(530mg,1.795mmol)於MeOH(10mL)中的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用MeOH沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出(1s,3s)-甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10d(480mg)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體10e的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(580mg,1.334mmol)、(1s,3s)-甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10d(460mg，1.734mmol)和二異丙基乙胺(460μL，2.667mmol)於CH3CN(10mL)中的混合物在60℃攪拌48h。將該混合物在減壓下濃縮並用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發以在從Et2O/二異丙醚結晶後給出(1s,3s)-甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁烯-甲酸酯10e(625mg)。
化合物10的合成以及手性分離成鏡像異構物10A和10B：
在0℃，將LiOH一水合物(127mg，3.029mmol)分批添加至(1s,3s)-甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯10e(625mg，1.01mmol)於THF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌48h。將該混合物冷卻至 0℃並用水稀釋。添加3N HCl以酸化溶液並將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物從Et2O/二異丙醚中結晶以給出(1s,3s)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁烯-甲酸(化合物10，440mg)。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Whelk® O1(S,S)5μm 250 x 21.1mm，流動相：58% CO2、42% MeOH)進行分離以在從庚烷/二異丙醚/乙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物10A(116mg)和第二洗提鏡像異構物10B(119mg)。
化合物10：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-1.99(m,2 H)2.18-2.30(m,2 H)2.53-2.61(m,1 H)2.97(quin,J=8.9Hz,1 H)3.08-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.78(br d,J=6.3Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.72-5.78(m,1 H)5.94(s,2 H)6.45(br d,J=8.8Hz,1 H)6.95-7.06(m,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.2Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.08(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.94min,MH+ 605
MP=128℃。
鏡像異構物10A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-1.97(m,2 H)2.15-2.30(m,2 H)2.53-2.61(m,1 H)2.94(quin,J=8.9Hz,1 H)3.07-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.77(br d,J=6.3Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,6.9Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.1Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(t,J=1.9Hz,1 H)5.93(s,2 H)6.44(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 605
[α]D 20：-44.0(c 0.314,DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 1.63min，MH+ 605，手性純度100%。
鏡像異構物10B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-1.97(m,2 H)2.17-2.28(m,2 H)2.53-2.58(m,1 H)2.94(quint,J=8.8Hz,1 H)3.07-3.24(m,2 H)3.61(s,3 H)3.72-3.82(m,2 H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.4,6.9Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.72-5.77(m,1 H)5.93(s,2 H)6.44(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=7.9Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 605
[α]D 20：+45.5°(c 0.308,DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 2.14min，MH+ 605，手性純度99.57%。
實例11：(1r,3r)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁烯-甲酸(化合物11)的合成以及手性分離為鏡像異構物11A和11B
Figure 107116924-A0202-12-0060-29
中間體11a的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(148mg，0.139mmol)的(1r,3r)-甲基3-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丁烯-甲酸酯10c (410mg，1.388mmol)於MeOH(10mL)的溶液在室溫下在大氣壓力的H2下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用MeOH沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出(1r,3r)-甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯11a(370mg)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體11b的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(460mg，1.058mmol)、(1r,3r)-甲基3-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯11a(365mg，1.376mmol)和二異丙基乙胺(365μL，2.117mmol)於CH3CN(8mL)中的混合物在60℃攪拌48h。將該混合物在減壓下濃縮並用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發以在從Et2O/二異丙醚結晶後給出(1r,3r)-甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯11b(515mg)。
化合物11的合成以及手性分離成鏡像異構物11A和11B：
在0℃，將LiOH一水合物(105mg，2.496mmol)分批添加至((1r,3r)-甲基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸酯11b(515mg，0.832mmol)於THF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌48h。將該混合物冷卻至0℃並用水稀釋。添加3N HCl以酸化溶液並將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，24g，CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出(1r,3r)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸(化合物11，460mg)。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Whelk® O1(S,S) 5μm 250 x 21.1mm，流動相：58% CO2、42% MeOH)進行分離以在從乙醚/二異丙醚結晶後給出第一洗提鏡像異構物11A(121mg)和第二洗提鏡像異構物11B(120mg)。
化合物11：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92-2.04(m,2 H)2.21-2.31(m,2 H)2.57-2.62(m,1 H)3.04-3.26(m,3 H)3.63(s,3 H)3.88(br d,J=6.9Hz,2 H)4.00-4.11(m,1 H)4.47-4.58(m,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(s,1 H)5.96(br d,J=9.7Hz,2 H)6.45(br d,J=8.8Hz,1 H)7.02(br d,J=8.2Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.45(d,J=8.2Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.95min,MH+ 605
鏡像異構物11A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94-2.03(m,2 H)2.21-2.31(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)3.04-3.25(m,3 H)3.62(s,3 H)3.87(d,J=7.3Hz,2 H)4.04(td,J=10.4,6.9Hz,1 H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(t,J=1.9Hz,1 H)5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.45(d,J=8.5Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 605
[α]D 20：-43.3°(c 0.319,DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 1.73min，MH+ 605，手性純度100%。
鏡像異構物11B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92-2.02(m,2 H)2.21-2.32(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)3.04-3.25.(m,3 H)3.62(s,3 H)3.87(d,J=6.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(t,J=1.9Hz,1 H) 5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.45(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=8.2Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 605
[α]D 20：+45.5°(c 0.323,DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 2.36min，MH+ 605，手性純度99.61%。
實例12：3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丙酸(化合物12)的合成以及手性分離為鏡像異構物12A和12B
Figure 107116924-A0202-12-0063-30
中間體12a的合成：
將1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(66mg，0.591mmol)添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](2.0g，11.825mmol)、乙基乙炔羧酸酯(1.2mL，11.825mmol)於CH2Cl2(20mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物傾倒進水中並傾析各層。將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙烯酸酯12a(3.22g，E/Z混合物)。
中間體12b的合成：
將乙基3-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙烯酸酯12a(3.2 g，11.97mmol)和Pd/C(10%)(2.5g，2.395mmol)於CH3OH(100mL)中的混合物在3巴壓力下氫化3h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將濾餅用CH3OH沖洗並將合併的濾液在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 75/25)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出乙基3-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丙酸酯12b(1.8g)。
中間體12c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.0g，2.301mmol)、乙基3-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-丙酸酯12b(716mg，2.991mmol)和二異丙基乙胺(793μL，4.602mmol)於CH3CN(29mL)中的混合物在60℃攪拌16h。將該混合物在減壓下濃縮並用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl和水洗滌，經乾燥MgSO4，過濾並將溶劑在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 75/25)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丙酸12c(660mg)。
化合物12的合成以及手性分離成鏡像異構物12A和12B：
在0℃，將LiOH一水合物(79mg，1.889mmol)分批添加至3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丙酸12c(560mg，0.944mmol)於THF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物冷卻至0℃並用水稀釋。添加3N HCl以酸化溶液。將該混合物用EtOAc進行萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。該殘餘物經由反相(固定相：YMC-DispoPack AT ODS-25：120g，流動相：梯度從75% NH4HCO3 0.2%、25% CH3CN至35% NH4HCO3 0.2%、65% CH3CN)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出3-(3-((1-(4-氯苯 基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丙酸(化合物12，126mg)。將兩種鏡像異構物在70mg的批次經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：65% CO2、35% iPrOH(+0.3% iPrNH2)進行分離以在CH3CN(2mL)/水(8mL)的混合物中凍乾後給出第一洗提鏡像異構物12A(30mg)和第二洗提鏡像異構物12B(35mg)。
化合物12：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56(t,J=6.1Hz,2 H)3.04-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.95-4.11(m,3 H)4.43-4.61(m,1 H)5.56(d,J=8.6Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.94(br d,J=7.1Hz,2 H)6.46(d,J=9.1Hz,1 H)7.00(br d,J=8.1Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.43(d,J=8.1Hz,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84min,MH+ 565
鏡像異構物12A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(br t,J=6.0Hz,2 H)3.09-3.24(m,2 H)3.62(s,3 H)4.00-4.10(m,3 H)4.47-4.57(m,1 H)5.58(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.95(br d,J=6.6Hz,2 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)7.02(br d,J=8.2Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.04-12.63(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83min,MH+ 565
[α]D 20：-47.3°(c 0.275,DMF)
手性SFC(方法SFC-K)：Rt 2.50min，MH+ 565，手性純度100%。
鏡像異構物12B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58-2.67(m,2 H)3.08-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.99-4.12(m,3 H)4.52(td,J=10.3,6.1Hz,1 H)5.58(s,1 H)5.75(s,1 H)5.95(br d,J=6.6Hz,2 H)6.50(br s,1 H)7.02(br d,J=7.9Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d, J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.35(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83min,MH+ 565
[α]D 20：+41.8°(c 0.297,DMF)
手性SFC(方法SFC-K)：Rt 4.34min，MH+ 565，手性純度99.1%。
實例13：5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)戊酸(化合物13)的合成以及手性分離為鏡像異構物13A和13B
Figure 107116924-A0202-12-0066-31
中間體13a的合成：
向攪拌的甲基5-溴-戊酸酯[CAS 5454-83-1](1.06mL，7.19mmol)於DMF(25mL)的溶液中添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](1.0g，7.19mmol)和Cs2CO3(4.68g，14.4mmol)。將該反應物在60℃下攪拌18h並且允許其達到室溫。將該混合物傾倒入H2O(125mL)中。將產物用CH2Cl2萃取(2x)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc 100/0至50/50的梯度在矽膠上快速層析(25g)進行純化。將產物級分合併，在減壓下蒸發並與CH3CN共蒸發。將產物在45℃在真空下乾燥以提供甲基5-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)戊酸酯13a(200mg)。
中間體13b的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(340mg，0.78mmol)、甲基5-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)戊酸酯13a(198mg，0.78mmol)和二異丙基乙胺(270μL，1.56mmol)於CH3CN(30mL)中的混合物在60℃攪拌18h。允許該混合物達到室溫，並傾倒進水(150mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(40g)，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發，並與二
Figure 107116924-A0202-12-0067-128
共蒸發以提供甲基5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)戊酸酯13b(475mg)。
化合物13的合成以及分離為鏡像異構物13A和13B：
將1M NaOH於水(1.96mL，1.96mmol)中的溶液添加至攪拌的甲基5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)戊酸酯13b(475mg，0.78mmol)於二
Figure 107116924-A0202-12-0067-129
(5mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4.5h。將該反應混合物用水(20mL)1N HCl(2.1mL)稀釋。攪拌10min後，將產物用2-Me-THF萃取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(40g)，使用梯度為庚烷/EtOAc/EtOH/HOAc 100/0/0/0至40/45/14.7/0.3進行純化。將產物級分合併，並且在減壓下蒸發至殘餘體積為約7.5mL，允許該反應產物沈澱。將固體過濾出，用EtOAc/庚烷1/3洗滌(3x)並在真空下在45℃乾燥以提供呈外消旋混合物的5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)戊酸(化合物13，139mg)。
化合物13的鏡像異構物(112mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2、 EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將包含第一洗提產物的級分合併，在減壓下蒸發，並與CH3CN共蒸發。將該殘餘物從CH3CN(1.5mL)和水(1mL)的溶劑混合物中凍乾以提供鏡像異構物13A(39mg)。將包含第二洗提產物的級分合併，在減壓下蒸發，並與CH3CN蒸發。將該殘餘物從CH3CN(1.75mL)和水(1.25mL)中凍乾以提供鏡像異構物13B(33mg)。
化合物13
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.69(m,4 H)2.25(t,J=7.0Hz,2 H)3.07-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.83(t,J=5.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.91-5.97(m,2 H)6.42(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.3,1.7Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.38-7.48(m,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.01(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.13min,MH+ 593
鏡像異構物13A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.69(m,4 H)2.24(t,J=7.0Hz,2 H)3.07-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.83(t,J=5.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.5,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.1Hz,1 H)5.92-5.96(m,2 H)6.42(d,J=8.6Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.39-7.48(m,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.02(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.08min,MH+ 593
[α]D 20：-48.6°(c 0.43,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 5.27min，MH+ 593手性純度100%。
鏡像異構物13B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.69(m,4 H)2.24 (t,J=7.2Hz,2 H)3.04-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.83(t,J=5.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.2Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.75(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.96(m,2 H)6.42(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.42-7.46(m,2 H)7.55(d,J=8.6Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.00(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.08min,MH+ 593
[α]D 20：+48.3°(c 0.42,DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 6.94min，MH+ 593手性純度100%。
實例14：5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)戊酸(化合物14)的合成以及手性分離為鏡像異構物14A和14B
Figure 107116924-A0202-12-0069-32
中間體14a的合成：
在N2氣氛下在密封管中，將PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.2mmol)添加至1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯[CAS 16618-67-0](5.0g，22mmol)、甲基丙烯酸酯(6.0mL，67mmol)於CH3CN(45ml)和三乙胺(12mL)的脫氣溶液。將該反應在70℃攪拌18h。將該 混合物在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，120g，庚烷/EtOAc梯度從90/10至75/25)進行純化以給出(E)-甲基3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸酯14a(2.0g)。
中間體14b的合成：
在N2下在0℃，將二異丁基氫化鋁(1M於CH2Cl2)(20mL，20mmol)逐滴添加至(E)-甲基3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸酯14a(2.4g，10.12mmol)於CH2Cl2(65ml)中的溶液。將該反應物緩慢加溫至室溫並攪拌2h。將該混合物用HCl(3N)淬滅並用CH2Cl2萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出(E)-3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇14b(2.1g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體14c的合成：
在N2下在0℃，將戴斯馬丁氧化劑(24mL，11.04mmol)緩慢添加至(E)-3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇14b(2.1g，10.04mmol)於CH2Cl2(64mL)的溶液並將該混合物在室溫下攪拌72h。添加水並將該混合物過濾。將濾液用CH2Cl2萃取，經MgSO4乾燥並蒸發至乾燥以給出(E)-3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯醛14c(2.5g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體14d的合成：
在N2下，將(羧基亞甲基)三苯基磷(5.0g，14.48mmol)一次性添加至(E)-3-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯醛14c(2.5g，9.65mmol，純度80%)於CH2Cl2(62mL)中的混合物中並在室溫下攪拌16h。將該混合物在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，80g，庚烷/EtOAc梯度從85/15至60/30)進行純化以給出(2E,4E)-乙基5-(3-甲氧基-5-硝基苯基)五-2,4-二烯酸乙酯14d(2.1g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體14e的合成：
使用Pd/C(10%)(0.73g，0.69mmol)作為催化劑， 將(2E,4E)-乙基5-(3-甲氧基-5-硝基苯基)五-2,4-二烯酸乙酯14d(1.9g，6.85mmol)於EtOH(40mL)和EtOAc(6.7mL)中的混合物在大氣壓力的H2下氫化18h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將Celite®用EtOAc洗滌並將合併的濾液在真空下濃縮。使用Pd/C(10%)(0.73g，0.69mmol)作為催化劑，將該殘餘物在EtOH(40mL)和EtOAc(6.7mL)在大氣壓力的H2下再次氫化72h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將Celite®用EtOAc洗滌並將合併的濾液在真空下濃縮以給出乙基5-(3-胺基-5-甲氧基苯基)戊酸酯14e(1.4g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體14f的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(1.6g，3.71mmol)、乙基5-(3-胺基-5-甲氧基苯基)戊酸酯14e(1.4g，5.57mmol)和二異丙基乙胺(1.3mL，7.43mmol)於CH3CN(19mL)中的混合物在80℃攪拌18h。將該混合物用EtOAc吸收，並用0.5N HCl(兩次)和水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(30μm，40g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化以給出乙基5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)戊酸酯14f(1.8g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
化合物14的合成以及手性分離成鏡像異構物14A和14B：
將LiOH一水合物(0.62g，15mmol)於水(16mL)中的溶液添加至乙基5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)戊酸酯14f(1.8g，2.98mmol)於THF(36mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌18h。再次添加LiOH一水合物(0.62g，15mmol)並將該混合物在室溫下攪拌24h。將溶液用HCl(3N)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。該殘餘物藉由在矽膠上快 速層析(30μm，40g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2)進行純化以給出5-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)戊酸(化合物14，920mg)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% EtOH)以在從戊烷/Et2O固化後給出第一洗提鏡像異構物14A(248mg)和第二洗提鏡像異構物14B(263mg)。
化合物14：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(br s,4 H)2.15-2.22(m,2 H)2.34-2.43(m,2 H)3.07-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.92-4.14(m,1 H)4.40-4.64(m,1 H)5.56(br d,J=8.83Hz,1 H)6.00(s,1 H)6.13(br s,1 H)6.20(s,1 H)6.37(br d,J=8.51Hz,1 H)7.01(br d,J=7.88Hz,1 H)7.33(br d,J=7.88Hz,1 H)7.44(br d,J=8.20Hz,2 H)7.56(br d,J=8.20Hz,2 H)8.04(br s,1 H)12.01(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.18min,MH+ 577
鏡像異構物14A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.61(m,4 H)2.14-2.24(m,2 H)2.33-2.42(m,2 H)3.06-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.92-4.18(m,1 H)4.40-4.59(m,1 H)5.40-5.69(m,1 H)6.00(s,1 H)6.13(s,1 H)6.20(s,1 H)6.30-6.47(m,1 H)6.91-7.12(m,1 H)7.28-7.38(m,1 H)7.44(d,J=8.20Hz,2 H)7.56(d,J=8.51Hz,2 H)7.95-8.29(m,1 H)11.99(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.21min,MH+ 577
[α]D 20：+55.8°(c 0.312,DMF)
手性SFC(方法SFC-L)：Rt 1.32min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物14B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.53(m,4 H)2.15-2.25(m,2 H)2.32-2.44(m,2 H)3.00-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.95-4.18(m,1 H)4.44-4.79(m,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H) 6.00(s,1 H)6.13(s,1 H)6.20(s,1 H)6.37(br d,J=8.83Hz,1 H)7.02(br d,J=7.25Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)7.44(d,J=8.20Hz,2 H)7.56(d,J=8.51Hz,2 H)8.04(s,1 H)12.00(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.20min,MH+ 577
[α]D 20：-53.7°(c 0.326,DMF)
手性SFC(方法SFC-L)：Rt 1.74min，無MH+，手性純度100%。
實例15：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)丁酸(化合物15)的合成以及手性分離為鏡像異構物15A和15B
Figure 107116924-A0202-12-0073-33
中間體15a的合成：
將4-乙氧基-4-側氧基丙基鋅溴(5.2mL，2.6mmol)和Pd2(dba)3(0.20g，0.22mmol)添加至1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯[CAS 16618-67-0](0.5g，2.2mmol)、三-三級丁基磷化氫(87mg，0.43mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)於THF(8.8mL)的脫氣溶液。將該反應物在室溫下在N2氣氛下攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，80g，庚烷/EtOAc從95/5至80/20)進行純化以給出乙基4-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丁酸酯15a(370mg)。
中間體15b的合成：
使用Pd/C(10%)(0.15g，0.14mmol)作為催化劑， 將乙基4-(3-甲氧基-5-硝基苯基)丁酸酯15a(0.37g，1.38mmol)於EtOH(8.1mL)中的混合物在大氣壓力的H2下氫化18h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將Celite®用EtOAc洗滌並將濾液在真空下濃縮以給出乙基4-(3-胺基-5-甲氧基苯基)丁酸酯15b(350mg)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體15c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(0.43g，0.98mmol)、乙基4-(3-胺基-5-甲氧基苯基)丁酸酯15b(0.35g，1.48mmol)和二異丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)於CH3CN(5.1mL)中的混合物在80℃攪拌18h。將該混合物用EtOAc吸收，並用0.5N HCl(兩次)和水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(30μm，40g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化以給出乙基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)丁酸酯15c(340mg)。
化合物15的合成以及手性分離成鏡像異構物15A和15B：
在N2下，將於水(3.1mL)中的LiOH一水合物(0.12g，2.9mmol)添加至乙基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)丁酸酯15c(0.34g，0.58mmol)於THF(7mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌72h。將溶液用HCl(3N)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，24g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2)進行純化以在從Et2Ot固化後給出4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)丁酸(化合物15，285mg)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：65% CO2、35% MeOH)進行分離以在從Et2Ot固化 後給出第一洗提鏡像異構物15A(75mg)和第二洗提鏡像異構物15B(85mg)。
化合物15：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.86(m,2 H)2.11-2.26(m,2 H)2.32-2.44(m,2 H)3.03-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)4.04(td,J=10.32,7.09Hz,1 H)4.52(td,J=10.32,6.15Hz,1 H)5.56(d,J=8.83Hz,1 H)6.00(s,1 H)6.14(s,1 H)6.21(s,1 H)6.38(d,J=8.83Hz,1 H)7.01(dd,J=8.20,1.26Hz,1 H)7.33(d,J=8.20Hz,1 H)7.38-7.50(m,2 H)7.56(d,J=8.20Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.01(s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.96min,MH+ 563
鏡像異構物15A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56-1.87(m,2 H)2.11-2.21(m,2 H)2.35-2.42(m,2 H)3.02-3.22(m,2 H)3.62(s,3 H)3.97-4.18(m,1 H)4.39-4.61(m,1 H)5.56(d,J=8.59Hz,1 H)5.99(s,1 H)6.13(s,1 H)6.20(s,1 H)6.37(br d,J=9.09Hz,1 H)7.00(br d,J=8.59Hz,1 H)7.33(d,J=8.08Hz,1 H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.55(d,J=8.59Hz,2 H)8.03(s,1 H)11.99(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 563
[α]D 20：-59.0°(c 0.293,DMF)
手性SFC(方法SFC-M)：Rt 2.19min，無MH+，手性純度99.31%。
鏡像異構物15B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.86(m,2 H)2.10-2.21(m,2 H)2.35-2.42(m,2 H)3.02-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.82-4.26(m,1 H)4.36-4.71(m,1 H)5.56(d,J=9.09Hz,1 H)5.99(s,1 H)6.13(s,1 H)6.20(s,1 H)6.37(d,J=9.09Hz,1 H)7.00(br d,J=8.59Hz,1 H)7.33(d,J=8.08Hz,1 H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.55(d,J=8.59Hz,2 H)8.03(s,1 H)11.97(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 563
[α]D 20：+48.0°(c 0.225,DMF)
手性SFC(方法SFC-M)：Rt 3.73min，無MH+，手性純度99.61%。
實例16：3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸(化合物16)的合成
Figure 107116924-A0202-12-0076-34
中間體16a的合成：
在室溫下，將三級丁基二甲基矽基氯化物(6.1g，40.48mmol)添加至(3-胺基-5-甲氧基苯基)甲醇[1261566-52-2](3.1g，20.24mmol)和咪唑(4.13g，60.71mmol)於CH2Cl2(130mL)的溶液。將該反應在室溫下攪拌16h，用水淬滅並用CH2Cl2萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並 蒸發至乾燥。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，120g，庚烷/EtOAc從85/15至65/35)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯胺16a(3.4g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體16b的合成：
將溴化苄(3.8mL，31.8mmol)、3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)-甲基)-5-甲氧基苯胺16a(3.4g，12.71mmol)、K2CO3(5.27g，38,14mmol)和DMAP(155mg，1.27mmol)於CH3CN(66mL)中的混合物在60℃攪拌18h。將該混合物進行過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，120g，庚烷/EtOAc從100/0至90/10)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出N,N-二苄基-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯胺16b(6g)。
中間體16c的合成：
將TBAF(1M於THF)(15.3mL，15.3mmol)添加至N,N-二苄基-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基苯胺16b(5.69g，12.71mmol)於Me-THF(64mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2h。並該混合物用EtOAc稀釋，用鹽水和NaHCO3的飽和水溶液洗滌3次，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，120g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出(3-(二苄基胺基)-5-甲氧基苯基)甲醇16c(4.1g)。
中間體16d的合成：
將乙基3-溴丙酸酯(0.126mL，0.99mmol)逐滴添加至(3-(二苄基胺基)-5-甲氧基苯基)甲醇16c(300mg，0.90mmol)、NaH(在礦物油中的60%分散體)(40mg，0.99mmol)於DMF(7.0ml)的溶液。將該反應在室溫下攪拌16h。用EtOAc稀釋後，將該粗材料用鹽水洗滌(5x)。將有機層經MgSO4乾燥並蒸 發至乾燥。藉由在矽膠上快速層析(30μm，24g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出乙基3-((3-(二苄基胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸酯16d(97mg)。
中間體16e的合成：
使用Pd/C(10%)(24mg，0.022mmol)作為催化劑，將乙基3-((3-(二苄基胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸酯16d(97mg，0.22mmol)於EtOH(1.3mL)和EtOAc(0.66mL)中的混合物在室溫下在7巴H2壓力下氫化18h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將Celite®用EtOAc洗滌並將濾液在減壓下濃縮以給出乙基3-((3-胺基-5-甲氧基苄基)氧基)-丙酸酯16e(52mg)。
中間體16f的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(74mg，0.17mmol)、乙基3-((3-胺基-5-甲氧基苄基)氧基)-丙酸酯16e(52mg，0.21mmol)和二異丙基乙胺(59μL，0.34mmol)於CH3CN(0.89mL)中的混合物在80℃攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(30μm，12g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出乙基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸酯16f(48mg)。
化合物16的合成：
將LiOH一水合物(33mg，0.79mmol)於水(0.43mL)中的溶液添加至乙基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸酯16f(48mg，0.079mmol)於THF(0.97mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌72h。將溶液用HCl(3N)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，12g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2)進行純化。 經由反相層析(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：梯度從65% NH4HCO3 0.2%、35% CH3CN至25% NH4HCO3 0.2%、75% CH3CN)進行第二純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以在CH3CN/水凍乾後給出3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苄基)氧基)丙酸(化合物16，5mg)。
化合物16：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34-2.42(m,2 H)3.03-3.23(m,2 H)3.49-3.59(m,2 H)3.63(s,3 H)3.97-4.21(m,2 H)4.27(s,2 H)4.49-4.57(m,1 H)5.58(d,J=8.59Hz,1 H)6.11(s,1 H)6.21(s,1 H)6.33(s,1 H)6.48(br d,J=8.59Hz,1 H)7.00(br d,J=8.59Hz,1 H)7.33(d,J=8.08Hz,1 H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.56(d,J=8.59Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84min,MH+ 579
實例17：4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸(化合物17)的合成以及分離為立體異構物17A、17B、17C和17D。
Figure 107116924-A0202-12-0080-35
中間體17a的合成：
將三級丁基4-溴-2-甲基丁酸酯[CAS 1210410-44-8(3.9g，16.446mmol)逐滴添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](2.78g，16.446mmol)和K2CO3(3.409g，24.669mmol)於DMF(25mL)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌7h並在60℃攪拌16h。冷卻至0℃後，將該混合物用水和冰稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發至乾燥。將粗殘餘物藉由在矽膠上快速層析(20-45μm，80g，流動相：庚烷/EtOAc 75/25)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑在減壓下蒸發以給出三級丁基4-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17a(2.59g)。
中間體17b的合成：
使用Pd/C(10%)(1.52g，1.426mmol)作為催化劑，將三級丁基4-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17a(2.9g，8.913mmol)於MeOH(50mL)中的混合物在大氣壓力的H2下氫 化4h。將催化劑藉由經Celite®墊過濾去除。將Celite®用EtOAc洗滌並將濾液在減壓下濃縮。將該混合物藉由在矽膠上快速層析(20-45μm，40g，流動相：庚烷/EtOAc 85/15)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑蒸發至乾燥以給出三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17b(2.29g)。
中間體17c的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](2.5g，12.3mmol)、2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 170737-95-8](2.47g，12.3mmol)、HATU(7g，18.5mmol)和二異丙基乙胺(6.1mL，36.9mmol)於DMF(40mL)中的混合物在室溫下攪拌4h。添加水和EtOAc。將有機層分離，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。該殘餘物藉由在矽膠上層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 85/15)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑在減壓下濃縮以在從CH3CN/庚烷結晶後給出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17c(4.3g)。
中間體17d的合成：
在-78℃，在N2流下，將LiHMDS 1M於THF(19.7mL，19.7mmol)逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17c(3.8g，9.8mmol)於THF(50mL)的混合物中。逐滴添加TMSCl(1.5mL，11.8mmol)。將該混合物在-78℃攪拌15min並逐滴添加N-溴代丁二醯亞胺(1.9g，10.8mmol)於THF(35mL)中的溶液。在-78℃攪拌2h後，將該反應用NH4Cl飽和溶液淬滅。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17d(4.5g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體17e的合成以及分離為立體異構物17f、17g、17h和17i：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲 哚啉-1-基)乙酮17d(2g，4.304mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17b(763mg，2.583mmol)和二異丙基乙胺(1.5mL，8.608mmol)於CH3CN(70mL)中的混合物在60℃攪拌6h。將該混合物冷卻至0℃，用水和冰稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(25-30μm，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。藉由在矽膠上快速層析(25-30μm，40g，庚烷/EtOAc 85/15)進行第二純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出三級丁基4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17e(787mg)。該立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：83% CO2、17% EtOH)進行分離以給出17f和17g(348mg)和純17h(164mg)、17i(184mg)的混合物。17f和17g經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：88% CO2、12% EtOH)進一步分離以給出17f(145mg)和17g(140mg)。
化合物17的合成：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸酯17e(180mg，0.265mmol)於HCl(4M於二
Figure 107116924-A0202-12-0082-130
)(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮。添加5mL的三乙胺並將溶液在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(30μm，12g，CH2Cl2/MeOH從99/1至96/4)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=115mg)。將該殘餘物在戊烷/二異丙醚和若干滴CH3CN中固化以給出4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸(化合物17，75mg)。
立體異構物17A的合成：
將17f(145mg，0.214mmol)於HCl(4M於二
Figure 107116924-A0202-12-0083-131
中)(5mL)中的混合物在室溫下攪拌6h。將該混合物在減壓下濃縮。添加5mL的Et3N並將溶液在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，12g，CH2Cl2/MeOH從99.5/0.5至95/5)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=93mg)。將該殘餘物從戊烷/二異丙醚和若干滴CH3CN中固化以給出立體異構物17A(64mg)。
立體異構物17B的合成：
將17g(135mg，0.199mmol)於HCl(4M於二
Figure 107116924-A0202-12-0083-132
中)(5mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮。添加5mL的Et3N並將溶液在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，12g，CH2Cl2/MeOH從99.5/0.5至95/5)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=65mg)。該殘餘物從戊烷/二異丙醚和若干滴CH3CN中固化以給出立體異構物17B(38mg)。
立體異構物17C的合成：
將17h(162mg，0.239mmol)於HCl(4M於二
Figure 107116924-A0202-12-0083-133
中)(5mL)中的混合物在室溫下攪拌6h。將該混合物在減壓下濃縮。添加5mL的Et3N並將溶液在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，12g，CH2Cl2/MeOH從99.5/0.5至95/5)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=85mg)。該殘餘物從戊烷/二異丙醚和若干滴CH3CN中固化以給出立體異構物17C(68mg)。
立體異構物17D的合成：
將17i(179mg，0.264mmol)於HCl(4M於二
Figure 107116924-A0202-12-0083-134
中)(5mL)中的混合物在室溫下攪拌6h。將該混合物在減壓下濃縮。添加5mL的Et3N並將溶液在真空下蒸發。藉由在矽膠上快 速層析(15-40μm，24g，CH2Cl2/MeOH從99.5/0.5至95/5)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=98mg)。將該殘餘物從戊烷/二異丙醚中固化並若干滴CH3CN以給出立體異構物17D(54mg)。
化合物17：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(br d,J=6.62Hz,3 H)1.54-1.82(m,1 H)1.82-2.07(m,1 H)3.10-3.22(m,2 H)3.62(s,3 H)3.77-3.87(m,2 H)3.91(s,3 H)3.96-4.18(m,1 H)4.30-4.43(m,1 H)5.60(br d,J=8.20Hz,1 H)5.76(br s,1 H)5.87(s 1 H)5.88(s,1H)6.46(br d,J=8.51Hz,1 H)6.98-7.6(m,2 H)7.15(br s,1 H)7.28-7.44(m,2 H)8.03(br s,1 H)12.20(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.16min,MH+ 623
立體異構物17A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(br d,J=7.07Hz,3 H)1.59-1.82(m,1 H)1.82-2.04(m,1 H)3.04-3.24(m,2 H)3.61(s,3 H)3.71-3.87(m,2 H)3.90(s,3 H)3.96-4.21(m,1 H)4.32-4.56(m,1 H)5.59(br d,J=8.59Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.85(s,1 H)5.87(s,1H)6.44(br d,J=8.59Hz,1 H)6.98-7.05(m,2 H)7.14(s,1 H)7.22-7.53(m,2 H)8.02(br s,1 H)12.19(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.07min,MH+ 623
[α]D 20：-18.4°(c 0.305,DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 4.75min，MH+ 623，手性純度99.3%。
立體異構物17B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(br d,J=6.57Hz,3 H)1.64-1.83(m,1 H)1.83-2.09(m,1 H)3.00-3.23(m,2 H)3.61 (s,3 H)3.68-3.86(m,2 H)3.90(m,3 H)3.96-4.21(m,1 H)4.26-4.56(m,1 H)5.59(br d,J=8.08Hz,1 H)5.75(br s,1 H)5.86(s,1H)5.87(s,1 H)6.44(br d,J=8.59Hz,1 H)6.97-7.06(m,2 H)7.14(s,1 H)7.26-7.34(m,2 H)8.02(br s,1 H)12.20(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.03min,MH+ 623
[α]D 20：-51.0°(c 0.298,DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 5.90min，MH+ 623，手性純度97.94%。
立體異構物17C：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(d,J=6.57Hz,3 H)1.61-1.84(m,1 H)1.88-2.02(m,1 H)3.07-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.76-3.88(m,2 H)3.90(s,3 H)3.97-4.18(m,1 H)4.27-4.45(m,1 H)5.59(br d,J=8.59Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.86(br s,1 H)5.87(br s,1 H)6.39-6.49(m,1 H)6.97-7.02(m,1 H)7.02-7.05(m,1 H)7.14(d,J=2.02Hz,1 H)7.29-7.32(m,1 H)7.32-7.37(m,1 H)8.02(s,1 H)12.19(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.16min,MH+ 623
[α]D 20：+41.6°(c 0.257,DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 6.86min，MH+ 623，手性純度98.89%。
立體異構物17D：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.94Hz,3 H)1.70(dq,J=13.44,6.55Hz,1 H)1.97(dq,J=13.64,6.80Hz,1 H)3.09-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(br t,J=6.31Hz,2 H)3.91(s,3 H)3.97-4.09(m,1 H)4.31-4.47(m,1 H)5.60(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.86(br s,1 H)5.88(br s,1 H)6.45(br d,J=8.51 Hz,1 H)7.00-7.08(m,2 H)7.15(d,J=1.26Hz,1 H)7.32(d,J=8.20Hz,1 H)7.34(br d,J=8.20Hz,1 H)8.03(br s,1 H)12.18(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.15min,MH+ 623
[α]D 20：+15.8°(c 0.297,DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 8.14min，MH+ 623，手性純度98.6%。
實例18：4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基-丁酸(化合物18)的合成以及手性分離為鏡像異構物18A和18B。
Figure 107116924-A0202-12-0086-36
中間體18a的合成：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17d(800mg，1.291mmol)、甲基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯2a(518mg，1.937mmol)和二異丙基乙胺(445μL，2.583mmol)於CH3CN(6mL)中的混合物在80℃攪拌48h。將該混合物濃縮至乾燥。將該殘餘物用EtOAc吸收，用1N HCl(兩次)和用水洗滌。將有機層經MgSO乾燥4，過濾並將溶劑在真空下蒸發以給出甲基4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯18a(950mg)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
化合物18的合成以及手性分離為鏡像異構物18A和18B：
在0℃，將LiOH一水合物(184mg，4.38mmol)分批添加至甲基4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯18a(950mg，1.459mmol)於THF/MeOH/水(1/1/1)(30mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16h，並然後在60℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將水層用3N HCl緩慢酸化至pH 5-6並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/CH3OH從100/0至99/1)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥(m=350mg)。將小部分的該殘餘物從Et2O/二異丙醚中結晶。將沈澱物過濾出並乾燥以給出4-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物18，25mg)。將剩餘量(290mg)用於手性分離。將該鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：75% CO2、25% MeOH)進行分離以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物18A(68mg)和第二洗提鏡像異構物18B(70mg)。
化合物18：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=2.2Hz,6 H)1.87(t,J=7.1Hz,2 H)3.09-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.80-3.88(m,2 H)3.90(s,3 H)3.98-4.07(m,1 H)4.33-4.42(m,1 H)5.60(d,J=8.5Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.85(s,1 H)5.87(s,1 H)6.44(d,J=8.5Hz,1 H)6.98-7.06(m,2 H)7.15(d,J=1.6Hz,1 H)7.33(dd,J=11.7,8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.23(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.40min,MH+ 637
MP=138℃。
鏡像異構物18A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=2.2Hz,6 H)1.87(br t,J=7.1Hz,2 H)3.09-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.81-3.87(m,2 H)3.90(s,3 H)3.98-4.07(m,1 H)4.33-4.42(m,1 H)5.59(d,J=8.5Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.84(s,1 H)5.87(s,1 H)6.44(br d,J=8.5Hz,1 H)6.98-7.06(m,2 H)7.14(d,J=1.9Hz,1 H)7.33(dd,J=10.7,8.5Hz,2 H)8.02(s,1 H)11.94-12.35(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.40min,MH+ 637
[α]D 20：-30.2°(c 0.315,DMF)
手性SFC(方法SFC-O)：Rt 1.31min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物18B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=2.5Hz,6 H)1.87(t,J=7.3Hz,2 H)3.10-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.80-3.87(m,2 H)3.90(s,3 H)4.02(td,J=10.2,7.1Hz,1 H)4.33-4.41(m,1 H)5.59(d,J=8.8Hz,1 H)5.73-5.76(m,1 H)5.84(s,1 H)5.87(s,1 H)6.44(d,J=8.5Hz,1 H)6.97-7.08(m,2 H)7.14(d,J=1.9Hz,1 H)7.33(dd,J=11.2,8.4Hz,2 H)8.02(s,1 H)11.92-12.44(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.40min,MH+ 637
[α]D 20：+28.0°(c 0.354,DMF)
手性SFC(方法SFC-O)：Rt 1.60min，無MH+，手性純度99.45%。
實例19A：(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物19A)的合成以及分離為立體異構物19AA和19AB。
Figure 107116924-A0202-12-0089-37
中間體19a的合成：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17d(0.37g，0.796mmol)、(1R*,2R*)-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯6d(0.317g，1.194mmol)和二異丙基乙胺(0.274mL，1.593mmol)於CH3CN(10mL)中的混合物在80℃攪拌6h。將該反應冷卻至0℃並用水和冰稀釋。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發至乾燥。將化合物藉由在矽膠上快速層析(25-30μm，24g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑在減壓下去除以給出(1R*,2R*)-甲基2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯19a(306mg)。
化合物19A的合成以及分離為立體異構物19AA和19AB：
將LiOH一水合物(77mg，1.826mmol)於水(5mL)中的溶液添加至(1R*,2R*)-甲基2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯19a(237mg，0.365mmol)於THF(5mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌18h並在真空下濃縮。將化合物藉由在矽膠上快速層析(20-45μm，24g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5至98/2)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出 (1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸(化合物19A，170mg)。將立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：65% CO2、35% MeOH)進行分離以在從CH3CN/二異丙醚/庚烷中固化後給出第一洗提立體異構物19AA(67mg)和第二洗提立體異構物19AB(59mg)。
立體異構物19AA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-0.95(m,1 H)0.99-1.08(m,1 H)1.55(dt,J=8.12,4.30Hz,1 H)1.57-1.67(m,1 H)3.10-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.64-3.73(m,1 H)3.83(br dd,J=10.40,6.31Hz,1 H)3.90(s,3 H)3.98-4.08(m,1 H)4.29-4.44(m,1 H)5.60(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.87(s,2 H)6.45(br d,J=8.83Hz,1 H)6.96-7.07(m,2 H)7.14(d,J=1.26Hz,1 H)7.31(d,J=8.51Hz,1 H)7.32-7.38(m,1 H)8.02(br s,1 H)12.23(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.84min,MH+ 621
[α]D 20：-65.6°(c 0.25,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 1.44min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物19AB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.95(m,1 H)0.99-1.07(m,1 H)1.50-1.57(m,1 H)1.59-1.70(m,1 H)3.09-3.24(m,2 H)3.61(s,3 H)3.63-3.72(m,1 H)3.85(br dd,J=10.40,6.31Hz,1 H)3.90(s,3 H)3.99-4.09(m,1 H)4.30-4.44(m,1 H)5.60(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.87(s,2 H)6.45(br d,J=8.51Hz,1 H)7.00-7.09(m,2 H)7.14(d,J=1.26Hz,1 H)7.30(d,J=8.51Hz,1 H)7.34(br d,J=8.20Hz,1 H)8.02(br s,1 H)12.26(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.85min,MH+ 621
[α]D 20：+37.1°(c 0.28,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 2.20min，無MH+，手性純度99.84%。
實例19B：(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物19B)的合成以及分離為立體異構物19BA和19BB。
Figure 107116924-A0202-12-0091-38
中間體19b的合成：
將2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮17d(0.39g，0.839mmol)、(1S*,2S*)-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)乙酸酯6e(0.334g，1.259mmol)和二異丙基乙胺(0.289mL，1.679mmol)於CH3CN(10mL)中的混合物在80℃攪拌7h。將該反應冷卻至0℃並用水和冰稀釋。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發至乾燥。將化合物藉由在矽膠上快速層析(25-30μm，24g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純級分合併，並且將溶劑在減壓下去除以給出(1S*,2S*)-甲基2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯19b(308mg)。
化合物19B的合成以及分離為立體異構物19BA和19BB：
將LiOH一水合物(98mg，2.334mmol)於水(5mL) 中的溶液添加至(1S*,2S*)-甲基2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯19b(303mg，0.467mmol)於THF(5mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌18h並然後在真空下濃縮。將化合物藉由在矽膠上快速層析(20-45μm，24g，CH2Cl2/MeOH 100/0至98/2)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物19B，250mg)。將立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：65% CO2、35% MeOH)進行分離以在從CH3CN/二異丙醚/庚烷中固化後給出第一洗提立體異構物19BA(97mg)和第二洗提立體異構物19BB(103mg)。
立體異構物19BA：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-0.95(m,1 H)0.95-1.09(m,1 H)1.54(dt,J=8.34,4.42Hz,1 H)1.55-1.66(m,1 H)3.09-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.66(dd,J=10.36,7.33Hz,1 H)3.85(dd,J=10.61,6.06Hz,1 H)3.89(s,3 H)3.96-4.12(m,1 H)4.26-4.43(m,1 H)5.59(d,J=8.59Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.87(s,1 H)5.88(s,1H)6.44(d,J=9.09Hz,1 H)6.93-7.06(m,2 H)7.14(d,J=2.02Hz,1 H)7.30(d,J=8.08Hz,1 H)7.34(d,J=8.08Hz,1 H)8.02(s,1 H)12.20(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.84min,MH+ 621
[α]D 20：-47.6°(c 0.271,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 1.48min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物19BB：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-0.97(m,1 H)0.98-1.07(m,1 H)1.51-1.58(m,1 H)1.55-1.67(m,1 H)3.07-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.65-3.74(m,1 H)3.83(br dd,J=10.36,5.81Hz, 1 H)3.90(s,3 H)3.97-4.14(m,1 H)4.30-4.42(m,1 H)5.60(br d,J=8.59Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.87(s,2 H)6.44(br d,J=8.59Hz,1 H)6.98-7.07(m,2 H)7.14(d,J=1.52Hz,1 H)7.30(d,J=8.08Hz,1 H)7.33(br d,J=8.08Hz,1 H)8.02(s,1 H)12.24(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.84min,MH+ 621
[α]D 20：+56.8°(c 0.264,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 2.12min，無MH+，手性純度99.59%。
實例20：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟-甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁酸(化合物20)的合成以及分離為立體異構物20A、20B、20C和20D
Figure 107116924-A0202-12-0093-39
中間體20a的合成：
將1-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯[CAS 654-76-2](24.5g，110.8mmol)和4-氯苯氧基乙腈[CAS 3598-13-8](20.4g，121.9mmol)於DMF(100mL)中的混合物在-10℃逐滴添加超過30min至攪拌的tBuOK(27.35g，243.7mmol)於DMF(100mL)中的溶液。添加後，將紫色溶液維持在-10℃ 1h。添加500mL的冰-水和500mL的6N HCl並將沈澱物過濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥以提供40.4g的2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)-苯基)乙腈20a(原樣用於下個步驟中)。
中間體20b的合成：
使用10% Pd/C(15.3g)作為催化劑，將2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙腈20a(26g，99.9mmol)於乙醇/水(9/1)(500mL)和AcOH(5.2mL)中的溶液在3.5巴壓力下氫化1h。該反應混合物藉由經Celite®墊過濾並將濾餅用CH2Cl2和CH3OH的溶劑混合物洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物使用庚烷/EtOAc 80/20作為洗提液，藉由用二氧化矽60μm-200μm填充的玻璃過濾器過濾。將包含所期望的化合物的級分合併，並且將溶劑在減壓下濃縮以給出5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚20b(15.6g)。
中間體20c的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(23.5mL，232.4mmol)逐滴添加至5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚20b(10g，46.5mmol)於EtOH(60mL)的溶液。緩慢添加6N HCl(140mL)同時維持溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌2h。添加水(200mL)並將該混合物用濃NaOH水性溶液鹼化至pH 8-9(保持反應溫度低於20℃)。將沈澱物過濾出，用水洗滌(兩次)並在減壓下與甲苯共蒸發以給出5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉20c(9g)。
化合物20的合成以及分離為立體異構物20A、20B、20C和20D：
從中間體20c開始，遵循化合物1合成所述的程序獲得化合物20(330mg)。獲得4種立體異構物20A(50mg)、20B(18mg)、20C(68mg)和20D(32mg)，以該洗提順序，經由兩次隨後的手性SFC分離：(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：40% CO2、60% iPrOH)和(固定相：Chiralcel® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：60% CO2、40% MeOH)；接著藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，12g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5至90/10)單獨純化並且隨後從CH3CN/二異丙醚/庚烷固化。
立體異構物20A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=7.07Hz,3 H)1.60-1.72(m,1 H)1.90-2.01(m,1 H)3.20-3.32(m,2 H)3.61(s,3 H)3.79-3.90(m,5 H)3.93-4.09(m,1 H)4.42-4.53(m,1 H)5.53(br d,J=8.59Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.93(br s,1 H)5.95(br s,1 H)6.38(br d,J=9.09Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(br d,J=8.08Hz,2 H)7.55(br d,J=8.08Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.16(br s 1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 607
[α]D 20：-40.9°(c 0.257,DMF)
手性SFC(方法SFC-Q)：Rt 1.07min，MH+ 607，手性純度100%。
立體異構物20B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(d,J=6.94Hz,3 H)1.69(dq,J=13.52,6.53Hz,1 H)1.88-2.11(m,1 H)3.08-3.28(m,2 H)3.53-3.66(m,3 H)3.79-3.90(m,5 H)3.92-4.11(m,1 H)3.92-4.11(m,1 H)4.32-4.67(m,1 H)5.54(d,J=8.51Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.93(s,1 H)5.95(s,1H)6.30-6.45(m,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.20Hz,2 H)7.55(d,J=8.20Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.05(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 607
[α]D 20：-50.0°(c 0.266,DMF)
手性SFC(方法SFC-Q)：Rt 1.07min，MH+ 607，手性純度100%。
立體異構物20C：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(br d,J=6.94Hz,3 H)1.52-1.83(m,1 H)1.86-2.06(m,1 H)3.07-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.73-3.91(m,5 H)3.94-4.04(m,1 H)4.37-4.58(m,1 H)5.54(br d,J=8.51Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.93(s,1 H)5.95(s,1H)6.39(br d,J=8.51Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(br d,J=8.20Hz,2 H) 7.55(br d,J=8.20Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.13(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95min,MH+ 607
[α]D 20：+26.0°(c 0.288,DMF)
手性SFC(方法SFC-Q)：Rt 1.56min，MH+ 607，手性純度99.68%。
立體異構物20D：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(d,J=7.07Hz,3 H)1.60-1.75(m,1 H)1.85-1.99(m,1 H)3.11-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.77-3.91(m,5 H)3.93-4.05(m,1 H)4.44-4.56(m,1 H)5.54(br d,J=8.59Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.93(br s,1 H)5.95(br s,1 H)6.38(br d,J=8.59Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.55(br d,J=8.08Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.22(br s,1 H)(DMSO下，1H缺失的CH CO2H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96min,MH+ 607
[α]D 20：+57.4°(c 0.27,DMF)
手性SFC(方法SFC-Q)：Rt 2.19min，MH+ 607，手性純度100%。
實例21：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟-甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物21)的合成以及手性分離為鏡像異構物21A和21B
Figure 107116924-A0202-12-0096-40
中間體21a的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮20e(904mg，2.014mmol)、甲基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯2a(700mg，2.619mmol)和二異丙基乙胺(694μL，4.029mmol)於CH3CN(10mL)中的混合物在80℃攪拌16h。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發以給出甲基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯21a(1.58g)，其可原樣用於下個步驟中。
化合物21的合成以及手性分離為鏡像異構物21A和21B：
在0℃，將LiOH一水合物(254mg，6.046mmol)添加至甲基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸酯21a(1.28g，2.015mmol)於THF/MeOH/水(15mL)的溶液。將該混合物加溫至室溫並攪拌48h。將該混合物冷卻至0℃並添加水。將該混合物用3N HCl酸化至pH 4-5並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並蒸發溶劑。藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/CH3OH：100/0至98/2)進行純化。將包含所期望的化合物的級分合併，並且蒸發至乾燥。經由反相層析(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：梯度從70%水溶液NH4HCO3 0.2%、30% CH3CN至0%水溶液NH4HCO3 0.2%、100% CH3CN)進行第二純化。將純級分合併，並且在真空下濃縮以給出4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丁酸(化合物21，455mg)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：55% CO2、45% MeOH)以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物21A(106mg)和第二洗提鏡像異構物21B(103mg)。
化合物21：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=3.8Hz,6 H)1.87(t,J=7.3Hz,2 H)3.14-3.30(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(m,5 H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.51(td,J=10.3,6.1Hz,1 H)5.52(d,J=8.5Hz,1 H)5.73(t,J=1.9Hz,1 H)5.92(s,1 H)5.94(s,1 H)6.39(d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.23(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19min,MH+ 621
鏡像異構物21A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.15(m,6 H)1.85(t,J=7.3Hz,2 H)3.13-3.30(m,2 H)3.55-3.65(m,3 H)3.80-3.89(m,5 H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1 H)5.54(d,J=8.8Hz,1 H)5.73(t,J=1.9Hz,1 H)5.92(s,1 H)5.95(s,1 H)6.38(d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.56(d,J=8.5Hz,2 H)8.34(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.21min,MH+ 621
[α]D 20：-41.7°(c 0.254,DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 1.23min，MH+ 621，手性純度100%。
鏡像異構物21B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.16(m,6 H)1.86(t,J=7.1Hz,2 H)3.15-3.29(m,2 H)3.61(s,3 H)3.80-3.90(m,5 H)3.98(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1 H)5.53(d,J=8.5Hz,1 H)5.70-5.75(m,1 H)5.92(s,1 H)5.95(s,1 H)6.38(d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.56(d,J=8.5Hz,2 H)8.34(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.21min,MH+ 621
[α]D 20：+44.0°(c 0.275,DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 2.38min，MH+ 621，手性純度100%。
實例22A：(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物22A)的合成以及分離為立體異構物22AA和22AB
Figure 107116924-A0202-12-0099-41
化合物22A的合成以及分離為立體異構物22AA和22AB：
從中間體20e合成化合物22A(284mg)，使用化合物6A合成所述的程序。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：50% CO2、50% EtOH)進行分離以在從戊烷/二異丙醚固化後給出第一洗提立體異構物22AA(79mg)和第二洗提立體異構物22AB(74mg)。
立體異構物22AA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-0.93(m,1 H)1.00-1.08(m,1 H)1.54(dt,J=8.12,4.30Hz,1 H)1.60-1.68(m,1 H)3.12-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1 H)3.79-3.90(m,4 H)3.93-4.05(m,1 H)4.50(td,J=10.40,6.31Hz,1 H)5.55(d,J=8.51Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.39(d,J=8.83Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.23(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80min,MH+ 605
[α]D 20：-75.0°(c 0.3,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 0.86min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物22AB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88(br t,J=9.30Hz,1 H)1.02(dt,J=8.43,4.45Hz,1 H)1.47-1.58(m,1 H)1.59-1.68(m,1 H)3.13-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.64-3.72(m,1 H)3.84(s,4 H)3.92-4.06(m,1 H)4.50(td,J=10.32,6.15Hz,1 H)5.55(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.95(s,1 H)5.96(s,1 H)6.39(d,J=8.83Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.08(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.69min,MH+ 605
[α]D 20：+10.0°(c 0.281,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 1.84min，無MH+，手性純度100%。
實例22B：(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物22B)的合成以及分離為立體異構物22BA和22BB
Figure 107116924-A0202-12-0100-42
化合物22B的合成以及分離為立體異構物22BA和22BB：
從中間體20e合成化合物22B(257mg)，使用化合物6B合成所述的程序。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：50% CO2、50% EtOH) 以在從戊烷/二異丙醚固化後給出第一洗提立體異構物22BA(49mg)和第二洗提立體異構物22BB(61mg)。
立體異構物22BA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.83-1.00(m,1 H)0.98-1.09(m,1 H)1.54(dt,J=8.35,4.33Hz,1 H)1.58-1.70(m,1 H)3.13-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.09,7.57Hz,1 H)3.78-3.89(m,4 H)3.95-4.05(m,1 H)4.50(td,J=10.25,6.31Hz,1 H)5.55(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.95(br s,1 H)5.96(br s,1 H)6.39(br d,J=8.83Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.24(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.68min,MH+ 605
[α]D 20：-9.3°(c 0.291,DMF)
手性SFC(方法SFC-S)：Rt 1.48min，MH+ 605，手性純度100%。
立體異構物22BB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.95(m,1 H)1.04-1.06(m,1 H)1.55(dt,J=8.28,4.22Hz,1 H)1.58-1.68(m,1 H)3.13-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.40,7.25Hz,1 H)3.81-3.88(m,4 H)3.95-4.02(m,1 H)4.46-4.55(m,1 H)5.54(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.39(d,J=9.14Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.20(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80min,MH+ 605
[α]D 20：+80.0°(c 0.275,DMF)
手性SFC(方法SFC-S)：Rt 3.12min，MH+ 605，手性純度99.55%。
實例23：(1s,3s)-3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁烯-甲酸(化合物23)的合成以及手性分離為鏡像異構物23A和23B
Figure 107116924-A0202-12-0102-43
化合物23的合成以及手性分離為鏡像異構物23A和23B：
從中間體20e合成化合物23A(280mg)，使用化合物8合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：45% CO2、55% EtOH)分離以在從庚烷/二異丙醚固化後給出第一洗提鏡像異構物23A(60mg)和第二洗提鏡像異構物23B(71mg)。
化合物23：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.15(m,2 H)2.58-2.65(m,2 H)2.66-2.75(m,1 H)3.14-3.29(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(s,3 H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.42-4.57(m,2 H)5.51(d,J=8.5Hz,1 H)5.65(t,J=1.9Hz,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.42(d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.34(s,1 H)12.11-12.40(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76min,MH+ 605
鏡像異構物23A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.15(m,2 H)2.57-2.65(m,2 H)2.66-2.75(m,1 H)3.14-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(s,3 H)3.98(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.42-4.56(m,2 H)5.51(d,J=8.5Hz,1 H)5.65(t,J=2.0Hz,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.42(d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.34(s,1 H)12.02-12.49(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.75min,MH+ 605
[α]D 20：-38.1°(c 0.307,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 0.84min，MH+ 605，手性純度100%。
鏡像異構物23B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.15(m,2H)2.56-2.75(m,3 H)3.14-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(s,3 H)3.93-4.04(m,1 H)4.43-4.57(m,2 H)5.51(br d,J=8.5Hz,1 H)5.65(s,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.42(br d,J=8.5Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.44(br d,J=8.5Hz,2 H)7.55(br d,J=8.5Hz,2 H)8.34(s,1 H)12.07-12.47(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76min,MH+ 605
[α]D 20：+36.9°(c 0.309,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 1.86min，MH+ 605，手性純度100%。
實例24：(1s,3s)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丁基甲酸(化合物24)的合成以及手性分離為鏡像異構物24A和24B
Figure 107116924-A0202-12-0103-44
化合物24的合成以及手性分離為鏡像異構物24A和24B：
從中間體20e合成化合物24(550mg)，使用化合物10合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Whelk® O1(S,S)5μm 250 x 21.1mm，流動相：50% CO2、50% MeOH)分離以在從Et2O固化後給出第一洗提鏡像異構物24A(190mg)和第二洗提鏡像異構物24B(177mg)。
化合物24：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93(br q,J=9.77Hz,2 H)2.11-2.32(m,2 H)2.53-2.60(m,1 H)2.97(quin,J=8.91Hz,1 H)3.16-3.30(m,2 H)3.62(s,3 H)3.74-3.82(m,2 H)3.85(s,3 H)3.96-4.06(m,1 H)4.51(td,J=10.25,5.99Hz,1 H)5.55(d,J=8.83Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.94(br s,2 H)6.39(d,J=8.51Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.44(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.34(s,1 H)12.07(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.91min,MH+ 619
鏡像異構物24A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-2.02(m,2 H)2.15-2.30(m,2 H)2.52-2.59(m,1 H)2.95(qt J=8.83Hz,1 H)3.07-3.29(m,2 H)3.61(s,3 H)3.77(br d,J=6.31Hz,2 H)3.84(s,3 H)3.95-4.07(m,1 H)4.42-4.56(m,1 H)5.54(d,J=8.83Hz,1 H)5.74(t,J=2.05Hz,1 H)5.81-6.01(m,2 H)6.38(d,J=8.83Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.11(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89min,MH+ 619
[α]D 20：-41.5°(c 0.224,DMF)
手性SFC(方法SFC-T)：Rt 1.81min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物24B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(q,J=9.35Hz,2 H)2.17-2.26(m,2 H)2.53-2.61(m,1 H)2.94(quin,J=8.91Hz,1 H)3.13-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.72-3.79(m,2 H)3.84(s,3 H)3.90-4.06(m,1 H)4.50(td,J=10.32,6.46Hz,1 H)5.54(d,J=8.83Hz,1 H)5.72-5.75(m,1 H)5.91-5.95(m,2 H)6.38(d,J=8.83Hz, 1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.51Hz,2 H)7.55(d,J=8.20Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.07(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89min,MH+ 619
[α]D 20：+36.6°(c 0.232,DMF)
手性SFC(方法SFC-T)：Rt 2.26min，無MH+，手性純度98.71%。
實例25：(1r,3r)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丁基甲酸(化合物25)的合成以及手性分離為鏡像異構物25A和25B
Figure 107116924-A0202-12-0105-45
化合物25的合成以及手性分離為鏡像異構物25A和25B：
從中間體20e合成化合物25(310mg)，使用化合物11合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Whelk® O1(S,S)5μm 250 x 21.1mm，流動相：50% CO2、50% MeOH)分離以在從Et2O/戊烷固化後給出第一洗提鏡像異構物25A(94mg)和第二洗提鏡像異構物25B(105mg)。
化合物25：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.80-2.04(m,2 H)2.22-2.31(m,2 H)2.56-2.64(m,1 H)3.09(br qt,J=7.33Hz,1 H)3.14-3.28(m,2 H)3.62(s,3 H)3.84(s,3 H)3.87(d,J=6.57Hz,2 H)3.93-4.06(m,1 H)4.45-4.56(m,1 H)5.54(d,J=8.59Hz,1 H)5.77(s,1 H)5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.38(d,J=9.09Hz,1 H)7.23 (s,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.55(d,J=8.59Hz,2 H)8.33(s,1 H)12.10(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87min,MH+ 619
鏡像異構物25A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91-2.03(m,2 H)2.18-2.29(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)3.01-3.11(m,1 H)3.14-3.28(m,2 H)3.62(s,3 H)3.84(s,3 H)3.86(d,J=7.07Hz,2 H)3.93-4.05(m,1 H)4.42-4.58(m,1 H)5.54(d,J=8.59Hz,1 H)5.77(s,1 H)5.92-5.95(m,1 H)5.95-5.98(m,1 H)6.38(d,J=8.59Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.08Hz,2 H)7.55(d,J=8.08Hz,2 H)8.33(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90min,MH+ 619
[α]D 20：-41.1°(c 0.28,DMF)
手性SFC(方法SFC-T)：Rt 1.91min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物25B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.04(m,2 H)2.19-2.29(m,2 H)2.55-2.60(m,1 H)3.00-3.30(m,3 H)3.62(s,3 H)3.84(s,3 H)3.86(br d,J=7.07Hz,2 H)3.94-4.04(m,1 H)4.45-4.55(m,1 H)5.54(d,J=8.59Hz,1 H)5.77(s,1 H)5.88-5.95(m,1 H)5.95-5.98(m,1 H)6.38(br d,J=8.59Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.43(d,J=8.59Hz,2 H)7.55(d,J=8.08Hz,2 H)8.33(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90min,MH+ 619
[α]D 20：+40.6°(c 0.32,DMF)
手性SFC(方法SFC-T)：Rt 2.48min，無MH+，手性純度98.68%。
實例26A：(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物26A)的合成
Figure 107116924-A0202-12-0107-46
中間體26a的合成：
用冰浴將4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯[CAS 105529-58-6](98.7g，381.1mmol)於濃H2SO4(98%，200mL)中的溶液冷卻至0℃。將KNO3(43.0g，425.3mmol)分部分添加。在添加之後，去除冰浴並將混合物在室溫攪拌16h。伴隨攪拌將該反應混合物傾倒進冰水(2L)中。將該混合物用CH2Cl2(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3的飽和水溶液、鹽水(500mL)洗滌(2 x 500mL)，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供1-溴-5-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯26a(117.2g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體26b的合成：
在N2-氣氛下，向1-溴-5-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯26a(70.0g，230mmol)和NH4Cl(123.2g，2.30mol)於iPrOH(1L)以及水(330mL)中的攪拌懸浮液添加還原鐵粉末(64.3g，1.15mol)。將該反應混合物在60℃攪拌16h。將該反應混合物用 EtOAc(1L)稀釋並經Celite®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc(1L)與水(800mL)之間分配。將各層分離並將有機相用鹽水(1L)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在減壓下蒸餾進行純化(油泵，b.p.60℃至64℃)。獲得呈黃色油的2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺26b(47.3g)。
中間體26c的合成：
向2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺26b(18.4g，67.2mmol)和乙炔基(三甲基)矽烷(19.9g，202.4mmol，28.00mL)於Et3N(300mL)中的混合物中添加CuI(1.28g，6.72mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.40g，3.42mmol)。將該反應混合物在N2-氣氛下在90℃加熱16h。在冷卻至室溫之後，將該混合物用MTBE(300mL)稀釋並通過Celite®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(ISCO®，220g SepaFlash®二氧化矽快速柱，洗提液：在石油醚中0至5% EtOAc的梯度，100mL/min)進行純化。獲得呈棕色油的4-氟-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺26c(16.1g，90%純度)。
中間體26d的合成：
在N2-氣氛下，將4-氟-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺26c(16.1g，55.3mmol)和tBuOK(18.6g，165.8mmol)於NMP(220.00mL)中的混合物在90℃加熱16h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾倒進冰水(1L)中並用MTBE(3 x 300mL)萃取。將合併的有機相用水(2 x 200mL)、鹽水(300mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(ISCO®，120g SepaFlash®二氧化矽快速柱，洗提液：在石油醚中0至5% EtOAc的梯度，流速=85mL/min)進行純化以得到呈深綠色油的5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚26d(11g)產物。將殘餘物與另一個級分合併(總量=17.2g)並藉由在減壓下蒸餾(油泵，b.p.60℃至64℃)進一步純化以提供呈無色油 的5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚26d(14.7g，95%純度)。
中間體26e的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(1.2mL，11mmol)緩慢添加至5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚26d(500mg，2.3mmol)於EtOH(3.2mL)中的溶液。緩慢添加6N HCl(7.6mL)同時維持溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌2h。添加水(100mL)並將該混合物用濃NaOH鹼化至pH 14(溫度保持低於20℃)。添加CH2Cl2。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉26e(550mg)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體26f的合成：
向2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 3381-73-5](0.61g，2.4mmol)、5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉26e(0.55g，2.2mmol，純度89%)和DMAP(0.027g，0.22mmol)於CH2Cl2(14mL)中的混合物添加EDCI(0.51g，2.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物用10% K2CO3水溶液稀釋。傾析各層。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮26f(1.1g，紫色油)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
化合物26A的合成：
從中間體26f合成化合物26A(135mg)，使用化合物6A合成所述的程序。
化合物26A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.94(m,1 H)1.01-1.07(m,1 H)1.55(dq,J=8.55,4.40Hz,1 H)1.60-1.68(m,1 H)3.12-3.30(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1 H)3.85(dd,J=10.40,6.31Hz,1 H)4.01-4.08(m,1 H)4.48-4.55(m,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.94(br s,1 H)5.95(br s, 1 H)6.46(br d,J=8.83Hz,1 H)7.40-7.48(m,3 H)7.54(d,J=8.51Hz,2 H)8.16(br d,J=6.94Hz,1 H)12.22(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.97min,MH+ 609
MP=120℃。
實例26B：(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸(化合物26B)的合成
Figure 107116924-A0202-12-0110-47
化合物26B的合成：
從中間體26f合成化合物26B(150mg)，使用化合物6B合成所述的程序。
化合物26B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.94(m,1 H)1.04(dq,J=8.20,4.31Hz,1 H)1.55(dq,J=8.43,4.33Hz,1 H)1.58-1.67(m,1 H)3.12-3.30(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1 H)3.85(dd,J=10.25,6.15Hz,1 H)4.04(q,J=8.72Hz,1 H)4.47-4.55(m,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.94(br s,1 H)5.95(br s,1 H)6.46(br d,J=8.51Hz,1 H)7.40-7.48(m,3 H)7.54(d,J=8.51Hz,2 H)8.16(br d,J=6.94Hz,1 H)12.21(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.97min,MH+ 609
MP=126℃。
實例27：((1s,3s)-3-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁烯-甲酸(化合物27)的合成以及分離為鏡像異構物27A和27B
Figure 107116924-A0202-12-0111-48
化合物27的合成以及手性分離為鏡像異構物27A和27B：
從中間體26f合成化合物27(175mg)，使用化合物8合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：55% CO2、45% EtOH)分離以在庚烷/二異丙醚從固化後給出第一洗提鏡像異構物27A(33mg)和第二洗提鏡像異構物27B(35mg)。
化合物27：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01-2.17(m,2 H)2.57-2.65(m,2 H)2.66-2.77(m,1 H)3.08-3.28(m,2 H)3.61(s,3 H)3.99-4.10(m,1 H)4.43-4.57(m,2 H)5.54(d,J=8.5Hz,1 H)5.66(s,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.49(br d,J=8.5Hz,1 H)7.45(d,J=8.5Hz,3 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)12.06-12.47(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88min,MH+ 609
鏡像異構物27A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.00-2.12(m,2 H)2.57-2.65(m,3 H)3.11-3.25(m,2 H)3.60(s,3 H)4.04(br d,J=7.3Hz,1 H)4.40-4.48(m,1 H)4.48-4.57(m,1 H)5.53(br d,J=8.5Hz,1 H)5.65(s,1 H)5.85(s,1 H)5.92(s,1 H)6.48(br d,J=8.5Hz,1 H)7.44(br d,J=8.5Hz,3 H)7.54(br d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.79min,MH+ 609
[α]D 20：-40.5°(c 0.252,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 1.18min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物27B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.00-2.13(m,2 H)2.54-2.67(m,3 H)3.10-3.27(m,2 H)3.60(s,3 H)3.99-4.10(m,1 H)4.40-4.48(m,1 H)4.48-4.56(m,1 H)5.54(br d,J=8.5Hz,1 H)5.66(s,1 H)5.86(s,1 H)5.92(s,1 H)6.48(br d,J=8.5Hz,1 H)7.44(br d,J=8.5Hz,3 H)7.54(br d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.79min,MH+ 609
[α]D 20：+37.5°(c 0.333,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.56min，無MH+，手性純度100%。
實例28：(1R*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸(化合物28A)的合成以及分離為立體異構物28AA和28AB以及(1S*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸(化合物28B)的合成以及分離為立體異構物28BA和28BB
Figure 107116924-A0202-12-0112-49
Figure 107116924-A0202-12-0113-50
中間體28a和28b的合成：
將Rh2(OPiv)4.2H2O(2mol%，0.599mmol，387mg)添加至1-(((2-氟烯丙基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯[CAS 1673563-84-2](29.9mmol)於無水CH2Cl2(86mL)的溶液中，該溶液於配備有氣泡室的三頸圓底燒瓶中。冷卻溶液至0℃後，使用微型泵緩慢添加可商購的重氮乙基乙酸酯83%於二氯甲烷(3當量，89.85mmol)於CH2Cl2(86mL)中的溶液，流速為24mL/h。將該混合物在室溫下攪拌直至該反應完成(TLC和19F NMR分析所示)並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚/EtOAc，9/1至7/3)進行純化以給出產率60%的非鏡像異構物的混合物(dr 53：47)。將非鏡像異構物藉由矽膠柱層析(石油醚/EtOAc，從100/0至80/20)分離以給出反式-乙基2-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)環丙基甲酸酯28a和順式-乙基2-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)環丙基甲酸酯28b。
中間體28c的合成：
在0℃，將DDQ(1.5當量，27.9mmol，6.33g)添加至反式-乙基2-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)環丙基甲酸酯28a(1當量，18.6mmol，5.25g)於二氯甲烷(340mL)和水(30mL)中的溶液。將該混合物攪拌20h。添加NaHCO3飽和水溶液並將該混合物攪拌30分鐘。將水層用CH2Cl2萃取三次。將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將有機層在減壓下蒸發並將粗殘餘物藉由在矽膠上層析(石油醚/EtOAc，9/1至6/4)進行純化。以給出反式-乙基2-氟-2-(羥基甲基)-環丙基甲酸酯28c(876mg)。
中間體28d的合成：
在0℃，將DDQ(1.5當量，15.8mmol，3.6g)添加至順式-乙基2-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)環丙基甲酸酯28b(1當量，10.6mmol，2.98g)於二氯甲烷(193mL)和水(17mL)中的溶液。將該混合物攪拌20h。添加NaHCO3飽和水溶液並將該混合物攪拌30分鐘。將水層用CH2Cl2萃取三次。將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將有機層在減壓下蒸發並將粗殘餘物藉由在矽膠上層析(石油醚/EtOAc，9/1至6/4)進行純化以給出順式-乙基2-氟-2-(羥基甲基)環丙烷-甲酸酯(876mg)。
中間體28e的合成：
在N2流下，在10℃，將二-三級丁基偶氮羧酸酯(948mg，4.118mmol)分批添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](633mg,3.743mmol)、反式-乙基2-氟-2-(羥基甲基)環丙基甲酸酯28c(607mg，3.743mmol)和PPh3(1.08g，4.118mmol)於THF(30mL)的溶液。將該反應在室溫下在N2中攪拌18h。將溶液在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc從95/5至80/20)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出反式-甲基2-氟-2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙烷-甲酸酯28e(930mg)。
中間體28f的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(275mg，0.259mmol)的反式-甲基2-氟-2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯28e(810mg，2.586mmol)於EtOH(20mL)和THF(10mL)中的溶液在室溫下在H2大氣壓力下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出反式-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-甲基)-2-氟環丙基甲酸酯28f(710mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體28g的合成以及分離為立體異構物28h、28i、28j和28k：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(927mg，2.133mmol)、反式-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸酯28f(725mg，2.559mmol)和二異丙基乙胺(735μL，4.265mmol)於CH3CN(4mL)中的混合物在80℃攪拌12h。在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，40g，庚烷/EtOAc從95/5至80/20)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下蒸發以給出甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-反式-2-氟環丙基甲酸酯28g(550mg)。將四種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2、30% EtOH)以給出28h(118mg)、28i(114mg)、28j(158mg)和28k(165mg)。
化合物28A的合成以及分離為立體異構物28AA和28AB：
將LiOH一水合物(23.3mg，0.556mmol)逐滴添加至立體異構物28h(118mg，0.185mmol)於THF/MeOH/水(1/1/1)(2mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水和冰稀釋，用1N HCl緩慢酸化並用EtOAc萃取。將合併的有 機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以在從庚烷/二異丙醚結晶後給出(1R*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸28A(110mg)(該反應期間，中央手性中心發生完整外消旋)。
從立體異構物28i開始類似地獲得第二批次的化合物28A(100mg)。將兩個批次合併。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：65% CO2、35% EtOH)分離以給出第一洗提立體異構物(94mg)和第二洗提立體異構物(80mg)。從二異丙醚固化第一洗提立體異構物以給出立體異構物28AA(47mg)。從庚烷固化第二洗提立體異構物以給出立體異構物28AB(37mg)。
化合物28B的合成以及分離為立體異構物28BA和28BB：
將LiOH一水合物(31.2mg，0.744mmol)逐滴添加至立體異構物28j(158mg，0.248mmol)於THF/MeOH/水(1/1/1)(2mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水和冰稀釋，用1N HCl緩慢酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以在從MeOH/水結晶後給出(1S*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙烷-甲酸28B(100mg)(該反應期間，中央手性中心發生完整外消旋)。
從立體異構物28k開始類似地獲得第二批次的28A(105mg)。
將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2、30% MeOH)分離以給出第一洗提立體異構物(88mg)和第二洗提立體異構物(78mg)。從庚烷/二異丙醚固化第一洗提立體異構物以給出立體異構 物28BA(54mg)。從庚烷/二異丙醚固化第二洗提立體異構物以給出立體異構物28BB(60mg)。
立體異構物28AA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(dt,J=11.7,7.1Hz,1 H)1.62-1.76(m,1 H)2.18-2.31(m,1 H)3.07-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.98-4.10(m,1 H)4.15-4.29(m,1 H)4.43(dd,J=18.9,12.0Hz,1 H)4.48-4.57(m,1 H)5.58(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(s,1 H)5.97(s,1 H)5.99(s,1 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=7.9Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.71(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83min,MH+ 609
[α]D 20：-43.3°(c 0.3,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 1.98min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物28AB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.42(m,1 H)1.62-1.75(m,1 H)2.24(dt,J=18.5,9.2Hz,1 H)3.08-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)3.99-4.08(m,1 H)4.13-4.26(m,1 H)4.39-4.57(m,2 H)5.58(br d,J=8.8Hz,1 H)5.78(s,1 H)5.96(br s,1 H)5.99(br s,1 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=7.6Hz,1 H)7.33(br d,J=8.2Hz,1 H)7.44(br d,J=8.2Hz,2 H)7.55(br d,J=8.2Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.71(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84min,MH+ 609
[α]D 20：+52.5°(c 0.301,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.29min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物28BA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.42(m,1 H)1.62-1.72(m,1 H)2.18-2.29(m,1 H)3.08-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)4.04(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.15-4.26(m,1 H)4.45(dd,J=18.8, 11.8Hz,1 H)4.52(td,J=10.5,6.1Hz,1 H)5.58(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(t,J=2.0Hz,1 H)5.96(s,1 H)5.99(s,1 H)6.49(d,J=9.1Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.76(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.71min,MH+ 609
[α]D 20：-57.1°(c 0.31,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 2.26min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物28BB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(dt,J=11.7,7.1Hz,1 H)1.59-1.71(m,1 H)2.17-2.28(m,1 H)3.08-3.25(m,2 H)3.62(s,3 H)4.04(td,J=10.5,7.1Hz,1 H)4.17-4.29(m,1 H)4.43(dd,J=19.5,11.7Hz,1 H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1 H)5.59(d,J=9.1Hz,1 H)5.78(t,J=1.9Hz,1 H)5.96(s,1 H)5.99(s,1 H)6.49(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.79(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.70min,MH+ 609
[α]D 20：+38.1°(c 0.289,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.68min，無MH+，手性純度100%。
實例29：(1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸(化合物29A)的合成以及分離為立體異構物29AA和29AB以及(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸(化合物29B)的合成以及分離為立體異構物29BA和29BB
Figure 107116924-A0202-12-0119-51
中間體29a的合成：
在N2流下，在10℃，將二-三級丁基偶氮羧酸酯(750mg，3.256mmol)分批添加至3-甲氧基-5-硝基苯酚[7145-49-5](501mg，2.96mmol)、順式-乙基2-氟-2-(羥基甲基)環丙基甲酸酯28d(480mg，2.96mmol)和PPh3(854mg，3.256mmol)於THF(23mL)的溶液。將該反應在室溫下在N2中攪拌18h。將溶液在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 70/30)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出順式-甲基2-氟-2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環丙基甲酸酯29a(660mg)。
中間體29b的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(207mg，0.195mmol)的順式-甲基2-氟-2-((3-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)-環丙基甲酸酯29a(610mg，1.947mmol)於EtOH(15mL)和THF(7.5mL) 中的溶液在室溫下在H2大氣壓力下氫化4h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOH沖洗若干次。將合併的濾液蒸發以給出順式-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙烷-甲酸酯29b(560mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體29c的合成以及分離為立體異構物29d、29e、29f和29g：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(716mg，1.647mmol)、順式-甲基2-((3-胺基-5-甲氧基-苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸酯29b(560mg，1.977mmol)和二異丙基乙胺(568μL，3.295mmol)於CH3CN(3.5mL)中的混合物在80℃攪拌12h。在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，40g，庚烷/EtOAc從95/5至80/20)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下蒸發以給出甲基2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-順式-2-氟環丙基甲酸酯29c(500mg)。將四種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：65% CO2、35% EtOH)分離以給出29d+29e(250mg)、29f(125mg)、和29g(114mg)的混合物。將29d+29e的混合物經由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：75% CO2、25% EtOH)進一步分離以給出29d(88mg)和29e(66mg)。
化合物29A的合成以及分離為立體異構物29AA和29AB：
將LiOH一水合物(17.4mg，0.414mmol)逐滴添加至立體異構物29d(88mg，0.138mmol)於THF/MeOH/水(1/1/1)(1mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水和冰稀釋，用1N HCl緩慢酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出 (1S*,2S*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙基甲酸29A(80mg)(該反應期間，中央手性中心發生完整外消旋)。
從立體異構物29f開始類似地獲得第二批次的29A(90mg)。將兩個批次合併。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：65% CO2、35% MeOH)分離並藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，4g，CH2Cl2/MeOH 99/1)進一步純化以給出第一洗提立體異構物(43mg)和第二洗提立體異構物(40mg)。將第一洗提立體異構物在庚烷/二異丙醚中固化以給出立體異構物29AA(29mg)。將第二洗提立體異構物在庚烷/二異丙醚中固化以給出立體異構物29AB(27mg)。
化合物29B的合成以及分離為立體異構物29BA和29BB：
將LiOH一水合物(13mg，0.311mmol)逐滴添加至立體異構物29e(66mg，0.104mmol)於THF/MeOH/水(1/1/1)(1mL)的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該混合物用水和冰稀釋，用1N HCl緩慢酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以在從MeOH/水結晶後給出(1R*,2R*)-2-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-2-氟環丙烷-甲酸29B(60mg)(該反應期間，中央手性中心發生完整外消旋)。
從立體異構物29g開始類似地獲得第二批次的29A(100mg)。將兩個批次合併。將兩種立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2、30% MeOH)分離並藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，4g，CH2Cl2/MeOH 99/1)進一步純化以給出第一洗提立體異構物(38mg)和第二洗提立體異構物(31mg)。將第一洗提立體異構物在 庚烷/二異丙醚中固化以給出立體異構物29BA(24mg)。將第二洗提立體異構物在庚烷/二異丙醚中固化以給出立體異構物29BB(20mg)。
立體異構物29AA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.37(m,1 H)1.69(dt,J=19.7,6.9Hz,1 H)1.98-2.06(m,1 H)3.08-3.24(m,2 H)3.63(s,3 H)4.01-4.09(m,1 H)4.10-4.23(m,2 H)4.48-4.57(m,1 H)5.59(d,J=8.8Hz,1 H)5.81(s,1 H)5.99(br d,J=5.7Hz,2 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=7.9Hz,1 H)7.33(d,J=7.9Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(br s,1 H)12.58(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.67min,MH+ 609
[α]D 20：-15.7°(c 0.242,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 2.53min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物29AB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29-1.38(m,1 H)1.69(dt,J=19.5,6.5Hz,1 H)1.97-2.10(m,1 H)3.08-3.25(m,2 H)3.63(s,3 H)4.00-4.10(m,1 H)4.10-4.23(m,2 H)4.52(br d,J=6.0Hz,1 H)5.60(br d,J=8.8Hz,1 H)5.82(br s,1 H)6.00(br d,J=6.6Hz,2 H)6.50(br d,J=8.5Hz,1 H)7.01(br d,J=7.6Hz,1 H)7.34(br d,J=7.9Hz,1 H)7.44(br d,J=8.2Hz,2 H)7.55(br d,J=8.2Hz,2 H)8.04(br s,1 H)12.58(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.67min,MH+ 609
[α]D 20：+77.4°(c 0.323,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 4.47min，無MH+，手性純度99.20%。
立體異構物29BA：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(td,J=9.8,6.6Hz,1 H)1.69(dt,J=19.9,6.9Hz,1 H)2.03(ddd,J=9.5,7.1,3.0Hz,1 H) 3.08-3.25(m,2 H)3.63(s,3 H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.10-4.23(m,2 H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1 H)5.59(d,J=8.8Hz,1 H)5.80-5.84(m,1 H)6.00(br d,J=7.6Hz,2 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.58(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.67min,MH+ 609
[α]D 20：-74.2°(c 0.302,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 2.37min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物29BB：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(td,J=9.8,6.6Hz,1 H)1.69(dt,J=19.9,6.9Hz,1 H)2.02(ddd,J=9.5,7.1,3.0Hz,1 H)3.09-3.25(m,2 H)3.63(s,3 H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.10-4.22(m,2 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.59(d,J=8.8Hz,1 H)5.81(t,J=2.0Hz,1 H)5.96-6.03(m,2 H)6.49(d,J=8.8Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)8.03(s,1 H)12.58(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.70min,MH+ 609
[α]D 20：+12.0°(c 0.3,DMF)
手性SFC(方法SFC-P)：Rt 3.73min，無MH+，手性純度99.14%。
實例30：(1s,3s)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)-環丁基甲酸(化合物30)的合成以及手性分離為鏡像異構物30A和30B
Figure 107116924-A0202-12-0124-52
化合物30的合成以及手性分離為鏡像異構物30A和30B：
從中間體26f合成化合物30(105mg)，使用化合物10合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2、30% MeOH)分離以在CH3CN/水中凍乾後給出第一洗提鏡像異構物30A(43mg)和第二洗提鏡像異構物30B(47mg)。
鏡像異構物30A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-1.98(m,2 H)2.17-2.28(m,2 H)2.53-2.59(m,1 H)2.96(quin,J=8.9Hz,1 H)3.09-3.23(m,2 H)3.61(s,3 H)3.72-3.81(m,2 H)4.05(td,J=10.3,7.4Hz,1 H)4.51(td,J=10.2,6.5Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.93(s,2 H)6.45(br d,J=8.5Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,3 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)11.24-13.06(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08min,MH+ 623
[α]D 20：+42.6°(c 0.298,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 2.91min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物30B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-1.99(m,2 H)2.16-2.29(m,2 H)2.53-2.59(m,1 H)2.96(br t,J=8.8Hz,1 H)3.11-3.23(m,2 H)3.61(s,3 H)3.77(br d,J=6.0Hz,2 H)4.05(td, J=10.2,7.3Hz,1 H)4.51(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.74(s,1 H)5.93(s,2 H)6.45(br d,J=8.8Hz,1 H)7.44(br d,J=8.2Hz,3 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)11.43-12.72(m,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min,MH+ 623
[α]D 20：-44.2°(c 0.217,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 4.10min，無MH+，手性純度99.09%。
實例31：(1r,3r)-3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)環丁基甲酸(化合物31)的合成以及手性分離為鏡像異構物31A和31B
Figure 107116924-A0202-12-0125-53
化合物31的合成以及手性分離為鏡像異構物31A和31B：
從中間體26f合成化合物31(75mg)，使用化合物11合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2、30% MeOH)分離以在CH3CN/水中凍乾後給出第一洗提鏡像異構物31A(23mg)和第二洗提鏡像異構物31B(24mg)。
鏡像異構物31A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.03(m,2 H)2.20-2.30(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)3.07(br t,J=7.7Hz,1 H)3.12- 3.24(m,2 H)3.62(s,3 H)3.87(br d,J=6.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.51(td,J=10.4,6.6Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(s,1 H)5.94(s,1 H)5.96(s,1 H)6.45(d,J=8.8Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,3 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min,MH+ 623
[α]D 20：+43.1°(c 0.255,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.25min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物31B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.03(m,2 H)2.19-2.31(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)3.01-3.10(m,1 H)3.12-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.86(br d,J=6.9Hz,2 H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.51(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.78(s,1 H)5.94(s,1 H)5.95(s,1 H)6.45(br d,J=8.8Hz,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,3 H)7.54(d,J=8.2Hz,2 H)8.15(br d,J=6.6Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min,MH+ 623
[α]D 20：-43.4°(c 0.244,DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 4.85min，無MH+，手性純度99.09%。
實例32：(1s,3s)-3-(3-((2-(6-氯-5-甲氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)環丁基甲酸(化合物32)的合成以及手性分離為鏡像異構物32A和32B。
Figure 107116924-A0202-12-0126-54
中間體32a的合成：
從6-氯-5-甲氧基吲哚啉[CAS 1369041-89-3]合成中間體32a(3.58g)，使用中間體26f合成所述的程序。
中間體32b的合成：
從中間體32a合成中間體32b(210mg)，使用中間體8d合成所述的程序。
化合物32的合成以及手性分離為鏡像異構物32A和32B：
從中間體32b合成化合物32(165mg)，使用化合物8合成所述的程序。將兩種鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：50% CO2、50% EtOH)分離以在純化和固化後給出第一洗提鏡像異構物32A(26mg)和第二洗提鏡像異構物32B(31mg)，該純化經由在矽膠上快速層析(15-40μm，4g，CH2Cl2/CH3OH 97/3)進行，該固化從庚烷/二異丙醚中進行。
化合物32：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03-2.15(m,2 H)2.57-2.66(m,2 H)2.66-2.75(m,1 H)3.06-3.23(m,2 H)3.61(s,3 H)3.80(s,3 H)3.95(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.43-4.52(m,2 H)5.50(d,J=8.5Hz,1 H)5.65(t,J=1.9Hz,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.40(d,J=8.5Hz,1 H)7.10(s,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.11(s,1 H)12.26(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.66min,MH+ 569
鏡像異構物32A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03-2.15(m,2 H)2.57-2.66(m,2 H)2.66-2.76(m,1 H)3.04-3.24(m,2 H)3.57-3.64(m,3 H)3.80(s,3 H)3.89-4.00(m,1 H)4.42-4.54(m,2 H)5.50(br d,J=8.8Hz,1 H)5.65(s,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.40(br d,J=8.5Hz,1 H)7.10(s,1 H)7.44(d,J=8.2Hz,2 H)7.54(br d, J=8.2Hz,2 H)8.11(s,1 H)12.26(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.56min,MH+ 569
[α]D 20：-55.4°(c 0.332,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 1.73min，無MH+，手性純度100%。
鏡像異構物32B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.14(m,2 H)2.58-2.65(m,2 H)2.66-2.74(m,1 H)3.04-3.24(m,2 H)3.61(s,3 H)3.80(s,3 H)3.95(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.42-4.53(m,2 H)5.50(d,J=8.5Hz,1 H)5.65(t,J=2.0Hz,1 H)5.86(s,1 H)5.93(s,1 H)6.40(d,J=8.5Hz,1 H)7.10(s,1 H)7.44(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.11(s,1 H)12.26(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.56min,MH+ 569
[α]D 20：+53.4°(c 0.35,DMF)
手性SFC(方法SFC-R)：Rt 3.16min，無MH+，手性純度99.59%。
實例33：3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)胺基)-環丁基甲酸(化合物33)的合成以及手性分離為立體異構物33A、33B、33C和33D。
Figure 107116924-A0202-12-0128-55
中間體33a的合成：
在氮氣下，將3-甲氧基-5-硝基苯胺[CAS 586-10-7](0.50g，2.973mmol)、乙基3-側氧基環丁基甲酸酯[CAS 87121-89-9](1.27g，8.92mmol)和乙酸(0.34mL，5.947mmol)於無水EtOH(26mL)在室溫下攪拌30min。添加NaBH3CN(0.374g，5.947mmol)並將該混合物在室溫下攪拌18h。添加鹽水並將該混合物用CH2Cl2萃取兩次。將合併的機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。該殘餘物藉由在矽膠上快速層析(30μm，24g，庚烷/EtOAc從85/15至75/25)進行純化。將純級分合併，並且在減壓下濃縮以給出乙基3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)環丁烷-甲酸酯33a(820mg)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體33b的合成：
將包含催化量的10% Pd/C(300mg，0.28mmol)的乙基3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)環丁基甲酸酯33a(820mg，2.8mmol)於EtOH(16mL)和EtOAc(14mL)中的溶液在室溫下在H2大氣壓力下氫化18h。將催化劑藉由經Celite®的短墊過濾去除，並且將濾餅用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液在減壓下蒸發以給出乙基3-((3-胺基-5-甲氧基苯基)胺基)環丁基甲酸酯33b(800mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間體33c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(0.936g，2.154mmol)、乙基3-((3-胺基-5-甲氧基苯基)胺基)環丁基甲酸酯33b(0.74g，2.8mmol)和二異丙基乙胺(0.742mL，4.307mmol)於CH3CN(11mL)中的混合物在80℃攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(30μm，40g，庚烷/EtOAc從85/15至70/30)進行純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出乙基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧 基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)胺基)環丁基甲酸酯33c(600mg)。
化合物33的合成以及手性分離為立體異構物33A、33B、33C和33D：
將LiOH一水合物(0.407g，9.71mmol)於水(5.3mL)中的溶液添加至乙基3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)胺基)環丁基甲酸酯33c(600mg，0.971mmol)於THF(12mL)的溶液。將該混合物在室溫下攪拌72h，用AcOH酸化，在減壓下濃縮，並於甲苯共蒸發兩次。藉由在矽膠上快速層析(30μm，24g，CH2Cl2/MeOH從99/1至96/4)進行純化。將純的級分合併，並且蒸發至乾燥。經由反相層析(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：梯度從65%NH4HCO3水溶液0.2%，35% CH3CN至25% NH4HCO3水溶液0.2%，75% CH3CN)進行第二純化。將純級分合併，並且蒸發至乾燥以給出3-((3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯基)胺基)環丁基甲酸(化合物33，80mg)。將立體異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：60% CO2、40% EtOH)以給出4種級分，其從CH3CN/水冷凍乾燥以給出立體異構物33A(19mg)、立體異構物33B(24mg)、立體異構物33C(19mg)和立體異構物33D(26mg)。
立體異構物33A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94-2.02(m,2 H)2.43(ddd,J=11.8,7.7,4.1Hz,2 H)2.91(dt,J=9.5,4.7Hz,1 H)3.07-3.21(m,2 H)3.56(s,3 H)3.78-3.88(m,1 H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.50(td,J=10.3,6.8Hz,1 H)5.38(d,J=1.9Hz,1 H)5.43(d,J=8.5Hz,1 H)5.46(s,1 H)5.60(s,1 H)5.63(d,J=6.3Hz,1 H)6.19(d,J=8.5Hz,1 H)7.00(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2 Hz,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.86min,MH+ 590
[α]D 20：-26.2°(c 0.248,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 1.48min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物33B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.82-1.95(m,2 H)2.41-2.47(m,2 H)2.68(br t,J=8.5Hz,1 H)3.08-3.21(m,2 H)3.56(s,3 H)3.62(br dd,J=15.4,8.2Hz,1 H)4.06(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.46-4.56(m,1 H)5.41(s,1 H)5.43(br d,J=8.5Hz,1 H)5.50(s,1 H)5.60(s,2 H)6.14(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01(br d,J=8.2Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84min,MH+ 590
[α]D 20：-27.9°(c 0.248,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.20min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物33C：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93-2.03(m,2 H)2.41-2.46(m,2 H)2.82-2.95(m,1 H)3.07-3.21(m,2 H)3.56(s,3 H)3.78-3.88(m,1 H)4.00-4.11(m,1 H)4.45-4.56(m,1 H)5.37(s,1 H)5.40-5.49(m,2 H)5.58-5.66(m,2 H)6.19(br d,J=8.5Hz,1 H)7.00(br d,J=6.6Hz,1 H)7.32(br d,J=8.2Hz,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.2Hz,2 H)8.02(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.86min,MH+ 590
[α]D 20：+26.7°(c 0.221,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.91min，無MH+，手性純度100%。
立體異構物33D：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.96(m,2 H)2.40-2.47(m,2 H)2.65-2.71(m,1H)3.08-3.21(m,2 H)3.56(s,3 H) 3.58-3.67(m,1 H)4.06(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.44-4.56(m,1 H)5.38-5.46(m,2 H)5.50(s,1 H)5.60(s,2 H)6.14(br d,J=8.8Hz,1 H)7.00(br d,J=6.9Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.43(d,J=8.5Hz,2 H)7.54(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84min,MH+ 590
[α]D 20：+23.4°(c 0.295,DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 5.35min，無MH+，手性純度100%。
Figure 107116924-A0202-12-0132-136
Figure 107116924-A0202-12-0133-57
Figure 107116924-A0202-12-0134-58
Figure 107116924-A0202-12-0135-59
Figure 107116924-A0202-12-0136-60
Figure 107116924-A0202-12-0137-61
Figure 107116924-A0202-12-0138-62
Figure 107116924-A0202-12-0139-63
Figure 107116924-A0202-12-0140-64
Figure 107116924-A0202-12-0141-65
Figure 107116924-A0202-12-0142-66
Figure 107116924-A0202-12-0143-67
Figure 107116924-A0202-12-0144-68
Figure 107116924-A0202-12-0145-69
Figure 107116924-A0202-12-0146-70
Figure 107116924-A0202-12-0147-71
Figure 107116924-A0202-12-0148-72
本發明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒測定
本發明的所有化合物的抗病毒活性針對DENV-2 16681株進行測試，該菌株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經包含抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，一式四份地測試每一化合物濃度(對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下包含培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是 Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下孵育30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色鐳射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別是測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50(表1)。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將40μL的ATPlite(細胞存活力染色劑)添加至384孔板的所有孔。ATP存在於所有代謝活性細胞中，並且當細胞經歷壞死或凋亡時，濃度下降非常迅速。ATPLite測定系統係基於藉由ATP與添加的螢光素酶和螢蟲素反應引起的光的產生。將該等板在室溫下孵育10分鐘。接著，在ViewLux上測量該等板。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使發光信號相較於細胞對照孔的發光信號降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
Figure 107116924-A0202-12-0150-73
Figure 107116924-A0202-12-0151-74
Figure 107116924-A0202-12-0152-75
Figure 107116924-A0202-12-0153-76
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定
在RT-qPCR測定中測試本發明的化合物針對DENV-1菌株TC974#666(NCPV)、DENV-2菌株16681、DENV-3菌株H87(NCPV)和DENV-4菌株H241(NCPV)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。|隨後，在Lightcycler480儀上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說是具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現的類似作用。對比△△Cp方法用於計算EC50，該方法係基於用細胞管家基因(β-肌動蛋白)標準化的靶基因(3’UTR)的相對基因表現。此外，CC50值係基於針對管家基因β-肌動蛋白獲取的Cp值。
Figure 107116924-A0202-12-0154-77
 a報導染料(FAM，HEX)和淬滅劑(ZEN和IABkFQ)元素以粗體和斜體指示。 b該等引物和探針的核苷酸序列選自登革熱病毒基因組的3’UTR區中的保守區，其係基於保藏在Genbank的四種登革熱血清型的300個核苷酸序列的比對(Gong等人，2013，Methods Mol Biol[分子生物學方法]，第16章)。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經包含抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(500nL；對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)中的最終濃度的200倍下。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。稀釋登革熱病毒血清型1、2、3和4，以便在測定中獲得約22-24的Cp。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有包含測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育3天。在3天之後，將上清液從該等孔中去除並且將該等孔用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96孔板內的細胞沈澱儲存在-80℃下持續至少1天。接著，根據製造商的指導(Life Technologies[生命技術公司])使用Cells-to-CTTM溶解套組(kit)提取RNA。該等細胞溶解產物可以儲存在-80℃下或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並 且將7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃下的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，並且將該混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)(表5-8)。
Figure 107116924-A0202-12-0156-78
Figure 107116924-A0202-12-0157-79
Figure 107116924-A0202-12-0157-80
Figure 107116924-A0202-12-0158-81
Figure 107116924-A0202-12-0158-82
Figure 107116924-A0202-12-0159-83
Figure 107116924-A0202-12-0160-84
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 107116924-A0202-12-0160-85
Figure 107116924-A0202-12-0161-86
Figure 107116924-A0202-12-0162-87
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 107116924-A0202-12-0162-88
Figure 107116924-A0202-12-0163-89
Figure 107116924-A0202-12-0164-90
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
Figure 107116924-A0202-12-0164-91
Figure 107116924-A0202-12-0165-92
Figure 107116924-A0202-12-0166-93
 N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
<110> 美商健生醫藥公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc.) 天主教魯汶大學(Katholieke Universiteit Leuven)
<120> 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物(二)
<130> TIP 373-PCT
<150> EP17172237.4
<151> 2017-05-22
<160> 14
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 1
Figure 107116924-A0202-12-0167-94
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 2
Figure 107116924-A0202-12-0167-95
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 3
Figure 107116924-A0202-12-0167-96
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 4
Figure 107116924-A0202-12-0168-97
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 5
Figure 107116924-A0202-12-0168-98
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 6
Figure 107116924-A0202-12-0168-99
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 7
Figure 107116924-A0202-12-0168-100
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 8
Figure 107116924-A0202-12-0169-101
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 9
Figure 107116924-A0202-12-0169-102
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 10
Figure 107116924-A0202-12-0169-103
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 11
Figure 107116924-A0202-12-0169-104
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 12
Figure 107116924-A0202-12-0169-105
<210> 13
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<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 13
Figure 107116924-A0202-12-0170-106
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革病毒
<400> 14
Figure 107116924-A0202-12-0170-107
Figure 107116924-A0202-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種具有式(I)之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，
    Figure 107116924-A0305-02-0173-1
     其中R1係三氟甲基、三氟甲氧基、或氯；R2係氫、氟、或甲氧基；R3係氫、或甲氧基；A表示-(CH2)n-，其中n係3或4；-O-(CH2)n-，其中n係2或4；-O-(CH2)n-，其中n係3並且一個或兩個CH2被一個或兩個CH2取代；
    Figure 107116924-A0305-02-0173-2
     -CH2-O-(CH2)n-，其中n係2；或-X-Y-，其中X係-O-、-OCH2-或-NH-；以及Y係視情況被氟取代的C3-4環烷基，或Y係二環[1.1.1]戊基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中所述化合物選自以下群組：
    Figure 107116924-A0305-02-0174-3
    Figure 107116924-A0305-02-0175-4
    Figure 107116924-A0305-02-0176-5
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中所述化合物具有在20℃使用589nm波長於作為溶劑的DMF中測量的(+)比旋光度。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中所述化合物選自以下群組：
    Figure 107116924-A0305-02-0176-6
    Figure 107116924-A0305-02-0177-7
    Figure 107116924-A0305-02-0178-8
    Figure 107116924-A0305-02-0179-9
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中R1係三氟甲氧基，R2係氫，並且R3係氫。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中A表示-(CH2)n-，其中n係3或4。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中A表示-O-(CH2)n-，其中n係2或4。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中A表示-O-(CH2)n-，其中n係3並且一個或兩個CH2被一個或兩個CH3取代；或A表示
    Figure 107116924-A0305-02-0180-14
    或
    Figure 107116924-A0305-02-0180-11
    。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，其中A表示-X-Y-，其中X係-O-、-OCH2-或-NH-；並且Y係視情況被氟取代的C3-4環烷基。
  10. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，該藥物組成物包含第二活性成分。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之藥物組成物，其中該第二活性成分係抗病毒劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之具有式(I)之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物的用途，其用於製造藥物。
  14. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之具有式(I)之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物的用途，其用於製造治療登革熱感染並用於預防或治療與登革熱感染有關之疾病的藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之具有式(I)之化合物、或其任何立體化學異構形式、或其藥學上可接受的鹽或多晶型物的用途，其中該登革熱感染係 藉由DENV-1、DENV-2、DENV-3或DENV-4病毒株的病毒感染的。
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