JP2020520946A - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり;
R2は、水素、フルオロ、又はメトキシであり;
R3は、水素、又はメトキシであり;
Aは、−(CH2)n−(式中、nは、3又は4である);
−O−(CH2)n−(式中、nは、2又は4である);
−O−(CH2)n−(式中、nは、3であり、1つ又は2つのCH2は、1つ又は2つのCH3で置換されている);
−CH2−O−(CH2)n−(式中、nは、2である);又は
−X−Y−(式中、Xは、−O−、−OCH2−、又は−NH−であり;
Yは、任意選択的に、フルオロで置換されているC3〜4シクロアルキルであるか、又は
Yは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルである)である]
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供することである。
を含む群から選択される。
を表す]の化合物である。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器及びカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)及びモディファイヤを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、400barまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
値は、ピーク値又は融解範囲であり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
複数の化合物について、DSC823e(Mettler−Toledo)で融点を測定した。融点を10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は、300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、c g/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは、経路長(単位:dm)であり、cは、温度T(℃)及び波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dが使用され得る。旋光度の符号(+又は−)は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない(g/100mLであると想定する)。
tert−ブチル4−ブロモ−2−メチルブタノエート[CAS1210410−44−8](1.0g、4.22mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、3−アミノ−5−メトキシフェノール[CAS162155−27−3](587mg、4.22mmol)及びCs2CO3(2.75g、8.43mmol)を添加した。反応物を60℃で65時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をH2O(100mL)に注ぎ入れた。生成物をCH2Cl2で抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(50g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、CH3CNと共蒸発させ、tert−ブチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、1a(440mg)を得た。
6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS959235−95−1](5g、24.6mmol)、2−(4−クロロフェニル)酢酸[CAS1878−66−6](4.2g、24.6mmol)、HATU(14.3g、36.9mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(12.2mL、73.8mmol)のDMF(60mL)中混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を、撹拌中のH2O(275mL)にゆっくりと注ぎ入れ、得られた懸濁液を50分間撹拌した。固体を濾別し、H2Oで洗浄した(4×)。固体残留物をトルエン(125mL)に溶解し、紙フィルタ上で濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させた。固体残留物をEt2O/ヘプタン 2/1(30mL)に入れて撹拌し、濾別し、Et2O/ヘプタン 1/1で洗浄し(3×)、減圧下にて50℃で乾燥させて、2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1b(7.33g)を得た。
−70℃、N2流下において、THF(41.2mL、41.2mmol)中LiHMDS 1Mを、2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1b(7.33g、20.6mmol)の2−Me−THF(300mL)中溶液に滴加した。混合物を−70℃で50分間撹拌した、トリメチルシリルクロリド(4.21mL、33.0mmol)をゆっくりと添加した。−70℃で35分間撹拌を続け、N−ブロモスクシンイミド(4.03g、22.7mmol)のTHF(40mL)及び2−Me−THF(60mL)中溶液を滴加した。−70℃で3.5時間撹拌した後、NH4Clの飽和溶液(300mL)で反応をクエンチした。混合物を室温に到達させた。水(50mL)及びブライン(50mL)を添加した。混合物をジイソプロピルエーテル(150mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、CH3CNと共蒸発させて、2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(7.87g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(850mg、1.96mmol)、tert−ブチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、1a(620mg、2.10mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(506μL、2.93mmol)のCH3CN(30mL)中混合物を60℃で18時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水(125mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(12g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0〜40/45/15の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、tert−ブチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、1d(1.27g)を得た。
tert−ブチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、1d(1.27g、1.96mmol)のジオキサン(9mL)中4M HCl冷却(氷浴)溶液を、0℃で20分間、及び室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄し(3×)、固体を空気乾燥させて、4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタン酸をHCl塩(化合物1、900mg)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(dd,J=7.0,1.3Hz,3H)1.69(dq,J=13.6,6.7Hz,1H)1.91−2.01(m,1H)2.43−2.48(m,1H)3.07−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.85(br t,J=6.5Hz,2H)4.04(td,J=10.3,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.4Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.89−5.98(m,2H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.4Hz,1H)7.40−7.47(m,2H)7.51−7.58(m,2H)8.03(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.14min,MH+593
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H)1.69(dq,J=13.5,6.6Hz,1H)1.91−2.01(m,1H)2.46−2.48(m,1H)3.08−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.85(t,J=6.6Hz,2H)4.04(td,J=10.3,6.9Hz,1H)4.45−4.57(m,1H)5.55(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.92−5.96(m,2H)6.43(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.3,1.7Hz,1H)7.33(d,J=8.4Hz,1H)7.40−7.46(m,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+593
[α]D 20:−37.6°(c 0.415,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−A):Rt3.52min,MH+593 キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3H)1.69(dq,J=13.6,6.6Hz,1H)1.91−2.01(m,1H)2.44−2.48(m,1H)3.08−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.79−3.90(m,2H)4.04(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.55(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.92−5.97(m,2H)6.43(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.44(d,J=7.8Hz,2H)7.55(d,J=7.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+593
[α]D 20:−65.3°(c 0.455,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−A):Rt4.15min,MH+593 キラル純度97.1%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(d,J=7.0Hz,3H)1.70(dq,J=13.5,6.5Hz,1H)1.90−2.03(m,1H)2.44−2.49(m,1H)3.07−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.86(t,J=6.6Hz,2H)3.98−4.11(m,1H)4.46−4.57(m,1H)5.56(d,J=8.6Hz,1H)5.76(t,J=2.1Hz,1H)5.90−5.99(m,2H)6.44(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)7.34(d,J=8.4Hz,1H)7.44(d,J=8.4Hz,2H)7.55(d,J=7.8Hz,2H)8.04(s,1H)12.18(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+593
[α]D 20:+35.2°(c 0.455,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−A):Rt2.84min,MH+593 キラル純度99.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H)1.70(dq,J=13.5,6.6Hz,1H)1.92−2.02(m,1H)2.46−2.49(m,1H)3.09−3.29(m,2H)3.62(s,3H)3.80−3.92(m,2H)4.05(td,J=10.5,7.0Hz,1H)4.53(td,J=10.4,6.5Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.0Hz,1H)5.93−5.97(m,2H)6.44(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.34(d,J=8.1Hz,1H)7.40−7.47(m,2H)7.56(d,J=8.4Hz,2H)8.04(s,1H)12.17(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+593
[α]D 20:+64.3°(c 0.42,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−A):Rt2.65min,MH+593 キラル純度98.1%.
メチル4−ブロモ−2,2−ジメチルブタノエート[CAS4833−99−2](2.5g、12mmol)のDMF(35mL)中撹拌溶液に、3−アミノ−5−メトキシフェノール[CAS162155−27−3](1.66g、12mmol)及びCs2CO3(7.79g、23.9mmol)を添加した。反応物を60℃で65時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をH2O(150mL)に注ぎ入れた。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(25g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH 100/0/0〜0/100/0〜0/99/1の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。固体を減圧下にて50℃で乾燥させて、メチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、2a(440mg)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.57g、3.61mmol)、メチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、2a(970mg、3.63mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(961μL、5.58mmol)のCH3CN(25mL)中混合物を、55℃で18時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水(125mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(40g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0〜40/45/15の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、2b(2.24g)を得た。
水中の1M NaOH(9mL、9mmol)を、メチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、2b(2.24g、3.61mmol)のジオキサン(15mL)中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。1N HCl(10mL)をゆっくりと添加した。20分間撹拌した後、生成物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物(2.9g)をシリカゲル(80g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH/HOAc 勾配100/0/0/0〜40/45/14.7/0.3を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジイソプロピルエーテルと共蒸発させた。残留物(1.6g)を、分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD−10μm、50×150mm、移動相:0.5%NH4Ac水溶液+10%CH3CN、MeOH)によりさらに精製した。生成物画分を合わせ、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留物を2−Me−THF(300mL)とブラインとの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(12g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH/HOAc 勾配100/0/0/0〜0/75/24.5/0.5〜40/45/14.7/0.3を用いてさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。泡状固体を45℃で減圧下にて乾燥させて、4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸(化合物2、0.97g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6H)1.87(t,J=7.2Hz,2H)3.08−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.85(t,J=7.2Hz,2H)4.04(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.2Hz,1H)5.54(d,J=8.8Hz,1H)5.74(t,J=2.0Hz,1H)5.90−5.96(m,2H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.39−7.48(m,2H)7.50−7.60(m,2H)8.03(s,1H)12.19(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.22min,MH+607
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6H)1.87(t,J=7.3Hz,2H)3.08−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.85(t,J=7.2Hz,2H)3.97−4.12(m,1H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.54(d,J=8.6Hz,1H)5.74(t,J=2.1Hz,1H)5.90−5.96(m,2H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.39−7.49(m,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(s,1H)12.20(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.23min,MH+607
[α]D 20:+49.6°(c 0.56,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−B):Rt6.47min,MH+607 キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=2.6Hz,6H)1.87(t,J=7.2Hz,2H)3.08−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.85(t,J=7.2Hz,2H)4.04(td,J=10.3,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.54(d,J=8.8Hz,1H)5.74(t,J=2.0Hz,1H)5.90−5.96(m,2H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.41−7.46(m,2H)7.55(m,J=8.6Hz,2H)8.03(s,1H)12.20(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.23min,MH+607
[α]D 20:−49.2°(c 0.445,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−B):Rt7.18min,MH+607 キラル純度98.8%.
5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(930mg、8.29mmol)を、33%HBrのAcOH(8mL)中溶液と混合した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷水(50mL)に注ぎ入れた。10分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し(5×)、減圧下にて45℃で乾燥させて、1−(2−ブロモエチル)シクロプロパン−1−カルボン酸、3a(753mg)を得た。
1−(2−ブロモエチル)シクロプロパン−1−カルボン酸、3a(540mg、2.8mmol)のMeOH(11mL)中溶液を、氷浴で冷却しながら、N2雰囲気下にて撹拌した。塩化チオニル(304μL、4.2mmol)を滴加した。反応混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、CH3CNと共蒸発させて、メチル1−(2−ブロモエチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3b(380mg)を得た。
メチル1−(2−ブロモエチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3b(380mg、1.84mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、3−アミノ−5−メトキシフェノール[CAS162155−27−3](250mg、1.80mmol)及びCs2CO3(1.17g、3.59mmol)を添加した。反応生成物を60℃で18時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をH2O(60mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、トルエンと共蒸発させた。残留物をシリカゲル(12g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/CH2Cl2/MeOH 100/0/0〜0/100/0〜0/99/1の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、CH3CNと共蒸発させ、メチル1−(2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3c(220mg)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(320mg、0.736mmol)、メチル1−(2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3c(220mg、0.829mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(254μL、1.47mmol)の2−ブタノール(7.5mL)中混合物を、55℃で16時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水(25mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(12g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0〜60/30/10の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させて、メチル1−(2−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3d(456mg)を得た。
水中の1M NaOH(1.84mL、1.84mmol)を、メチル1−(2−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート、3d(0.456mg、0.737mmol)のジオキサン(3mL)中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温でN2雰囲気下にて42時間撹拌した。水(15mL)及び1N HCl(2mL)を添加した。10分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し(3×)、減圧下にて45℃で乾燥させた。残留物を分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。生成物画分を合わせ、有機溶媒を蒸発させた。残存する水溶液をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、MeOHと共蒸発させた。得られた発泡体をH2O/MeOH 3/1(4mL)に入れて撹拌し、濾別し、H2O/MeOH 3/1で洗浄し(3×)、減圧下にて45℃で乾燥させて、1−(2−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(化合物3、255mg)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73−0.84(m,2H)1.00−1.11(m,2H)1.81−1.91(m,2H)3.07−3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.97(t,J=7.3Hz,2H)4.05(td,J=10.3,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.55(d,J=8.6Hz,1H)5.77(t,J=2.1Hz,1H)5.90−5.98(m,2H)6.42(d,J=8.6Hz,1H)7.00(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.39−7.49(m,2H)7.55(d,J=8.4Hz,2H)8.03(s,1H)12.19(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.19min,MH+605
エチル4−ブロモ−3−メチルブタノエート[CAS56703−10−7](1.0g、4.78mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、3−アミノ−5−メトキシフェノール[CAS162155−27−3](666mg、4.78mmol)及びCs2CO3(3.12g、9.57mmol)を添加した。反応物を70℃で16時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をH2O(75mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(25g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、CH3CNと共蒸発させ、エチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−3−メチルブタノエート、4a(430mg)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(430mg、1.15mmol)、エチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−3−メチルブタノエート、4a(430mg、1.61mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(396μL、2.30mmol)のCH3CN(15mL)中混合物を、60℃でN2雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水(75mL)中に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(12g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0〜40/45/15の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、EtOHと共蒸発させ、エチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−3−メチルブタノエート、4b(714mg)を得た。
水中の1M NaOH(2.9mL、2.9mmol)を、エチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−3−メチルブタノエート、4b(714mg、1.15mmol)のジオキサン(5mL)及びEtOH(2mL)の溶媒混合物中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。1N HCl(3mL)をゆっくりと添加した。2分間撹拌した後、生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(40g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH/HOAc 100/0/0/0〜40/45/14.7/0.3の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をEt2O(5mL)中で撹拌した。固体を濾別し、Et2Oで洗浄し(3×)、減圧下にて50℃で乾燥させて、4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−3−メチルブタン酸(化合物4、290mg)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3H)2.05−2.15(m,1H)2.16−2.28(m,1H)2.39(dd,J=15.4,5.5Hz,1H)3.08−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.65−3.75(m,2H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.43−4.59(m,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.0Hz,1H)5.93(t,J=1.8Hz,1H)5.97(s,1H)6.43(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.43(d,J=7.8Hz,2H)7.55(d,J=8.4Hz,2H)8.03(br s,1H)12.10(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.07min,MH+593
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=6.8Hz,3H)2.05−2.13(m,1H)2.22(dq,J=13.1,6.6Hz,1H)2.33−2.40(m,1H)3.06−3.21(m,2H)3.62(s,3H)3.65−3.76(m,2H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.1,6.4Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.0Hz,1H)5.93(t,J=1.9Hz,1H)5.97(t,J=1.7Hz,1H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.00(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.43(m,J=8.6Hz,2H)7.55(m,J=8.6Hz,2H)8.03(br s,1H)11.51(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.04min,MH+593
[α]D 20:−59.6°(c 0.245,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−C):Rt5.84min,MH+593 キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3H)2.07−2.14(m,1H)2.22(dq,J=13.2,6.5Hz,1H)2.38(dd,J=15.2,5.5Hz,1H)3.02−3.23(m,2H)3.62(s,3H)3.65−3.76(m,2H)4.04(td,J=10.3,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.5,6.2Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.0Hz,1H)5.93(t,J=1.8Hz,1H)5.97(t,J=1.7Hz,1H)6.43(d,J=8.6Hz,1H)7.00(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.41−7.46(m,2H)7.55(m,J=8.4Hz,2H)8.03(br s,1H)12.00(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.04min,MH+593
[α]D 20:−47.5°(c 0.255,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−C):Rt6.34min,MH+593 キラル純度98.0%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,3H)2.06−2.14(m,1H)2.22(dq,J=13.3,6.4Hz,1H)2.37(dd,J=15.3,5.6Hz,1H)3.08−3.22(m,2H)3.62(s,3H)3.66−3.74(m,2H)4.04(td,J=10.5,7.0Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.1Hz,1H)5.93(t,J=1.7Hz,1H)5.97(t,J=1.8Hz,1H)6.44(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.44(m,J=8.6Hz,2H)7.55(m,J=8.6Hz,2H)8.03(br s,1H)10.85−12.62(m,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.04min,MH+593
[α]D 20:+47.7°(c 0.26,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−C):Rt6.31min,MH+593 キラル純度100%.
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(d,J=7.0Hz,3H)2.06−2.15(m,1H)2.17−2.28(m,1H)2.38(dd,J=15.4,5.5Hz,1H)3.07−3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.65−3.76(m,2H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=2.0Hz,1H)5.93(t,J=1.5Hz,1H)5.97(t,J=1.5Hz,1H)6.46(d,J=8.4Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.4Hz,1H)7.44(m,J=8.4Hz,2H)7.55(m,J=8.4Hz,2H)8.03(br s,1H)11.95(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.04min,MH+593
[α]D 20:+60.7°(c 0.285,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−C):Rt7.58min,MH+593 キラル純度100%.
メチル2−(1−(ブロモメチル)シクロプロピル)アセテート[855473−50−6](306mg、1.478mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](250mg、1.478mmol)及びK2CO3(306mg、2.217mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に滴加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて濃縮して、メチル2−(1−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5aを得た。収量は定量的とみなされた。化合物を次工程でそのまま使用した。
触媒量の10%Pd/C(300mg、0.282mmol)を含有する、メチル2−(1−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5a(520mg、1.761mmol)のMeOH(8mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で18時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAcで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル2−(1−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5b(390mg)を得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(250mg、0.575mmol)、メチル2−(1−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5b(184mg、0.575mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)のCH3CN(7.5mL)中混合物を、60℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下にて濃縮した。氷/水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(30μm、24g、ヘプタン/EtOAc 75/25)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、メチル2−(1−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロ−メトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5c(206mg)を得た。
水(1.63mL)中のLiOH一水和物(63mg、1.502mmol)を、メチル2−(1−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、5c(186mg、0.3mmol)のTHF(3.7mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。3N HClを添加して反応混合物を酸性化し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、2−(1−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)酢酸(化合物5、115mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.49−0.55(m,4H)2.33(s,2H)2.99−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.73(s,2H)4.05(td,J=10.40,7.25Hz,1H)4.52(td,J=10.25,6.31Hz,1H)5.57(d,J=9.14Hz,1H)5.74(s,1H)5.92(s,1H)5.95(s,1H)6.45(d,J=9.14Hz,1H)7.02(br d,J=9.14Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)7.44(d,J=8.20Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,3H)8.03(s,1H)12.01(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.18min,MH+605
MP=111°C
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.46−0.58(m,4H)2.33(s,2H)3.04−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.72(s,2H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.57(d,J=9.1Hz,1H)5.74(t,J=2.0Hz,1H)5.92(t,J=1.6Hz,1H)5.94−5.97(m,1H)6.45(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.4Hz,1H)7.44(d,J=8.4Hz,2H)7.51−7.59(m,2H)8.03(s,1H)12.12(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+605
[α]D 20:+37.0°(c 0.135,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−E):Rt5.84min,MH+605 キラル純度100%.
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.46−0.57(m,4H)2.33(s,2H)3.05−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.72(s,2H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.74(t,J=2.0Hz,1H)5.92(t,J=1.8Hz,1H)5.94−5.97(m,1H)6.45(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.44(d,J=8.4Hz,2H)7.50−7.61(m,2H)8.03(s,1H)12.11(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.15min,MH+605
[α]D 20:−48.8°(c 0.16,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−E):Rt6.53min,MH+605 キラル純度100%.
エチル2−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート[20417−61−2](9mL、67.996mmol)のMeOH(200mL)中溶液に、NaBH4(5.15g、133.993mmol)を0℃で少しずつ添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。CH2Cl2及び水を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート、6a(9.15g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(4.8g、20.809mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](3.2g、18.917mmol)、エチル2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート、6a(3g、20.809mmol)、及びPPh3(5.46g、20.809mmol)のTHF(150mL)中溶液に、少しずつ添加した。反応物を室温にてN2下で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm、220g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、6b(1.4g)を得た。
触媒量の10%Pd/C(750mg、0.704mmol)を含有する、メチル2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、6b(1.3g、4.402mmol)のEtOH(65mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAcで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させた。粗残留物を分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固して、メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、6c(780mg)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:80%CO2、20%EtOH)により分離し、第1の溶出エナンチオマー、6d(trans R*,R*、344mg、[α]D 20:−78.6°(c0.257、DMF))、及び第2の溶出エナンチオマー、6e(trans S*,S*、371mg、[α]D 20:+74.5°(c0.251、DMF))を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(376mg、0.864mmol)、(1R*,2R*)−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、6d(344mg、1.297mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(298μL、1.729mmol)のCH3CN(12mL)中混合物を、80℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷/水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25〜30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1R*,2R*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、6f(500mg)を得た。
水(10mL)中のLiOH一水和物(169mg、4.039mmol)を、(1R*,2R*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロ−プロパンカルボキシレート、6f(500mg、0.808mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で18時間、及び45℃で5時間撹拌した。3N HClを添加して溶液を酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜45μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1R*,2R*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物6A、780mg)を得た。2つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%iPrOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体6AA(123mg)及び第2の溶出立体異性体6AB(125mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75−0.96(m,1H)1.00−1.07(m,1H)1.44−1.57(m,1H)1.57−1.70(m,1H)3.09−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.69(br dd,J=10.25,7.72Hz,1H)3.80−3.95(m,1H)4.00−4.09(m,1H)4.39−4.65(m,1H)5.57(br d,J=8.51Hz,1H)5.76(s,1H)5.95(s,1H)5.97(s,1H)6.46(br d,J=8.83Hz,1H)7.02(br d,J=8.20Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)7.44(d,J=8.51Hz,2H)7.55(br d,J=8.20Hz,2H)8.04(br s,1H)12.02(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.95min,MH+591
[α]D 20:−78.0°(c 0.282,DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt1.08min,MH+591 キラル純度99.82%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.79−0.90(m,1H)1.00−1.08(m,1H)1.43−1.57(m,1H)1.57−1.72(m,1H)2.95−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.63−3.78(m,1H)3.78−3.98(m,1H)4.00−4.09(m,1H)4.29−4.65(m,1H)5.57(br d,J=8.83Hz,1H)5.76(br s,1H)5.95(s,1H)5.96(s,1H)6.46(br d,J=8.51Hz,1H)7.01(br d,J=7.57Hz,1H)7.34(br d,J=7.88Hz,1H)7.44(br d,J=7.88Hz,2H)7.55(br d,J=7.88Hz,2H)8.04(br s,1H)11.88(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.95min,MH+591
[α]D 20:+12.9°(c 0.272,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−G):Rt1.87min,MH+591 キラル純度99.55%.
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(405mg、0.932mmol)、(1S*,2S*)−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、6e(371mg、1.398mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(321μL、1.864mmol)のCH3CN(12mL)中混合物を、80℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷/水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25〜30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1S*,2S*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、6g(580mg)を得た。
水(10mL)中のLiOH一水和物(203mg、4.846mmol)を、(1S*,2S*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、6g(600mg、0.969mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。3N HClを添加して溶液を酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜45μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1S*,2S*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(化合物6B、348mg)を得た。2つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%iPrOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体6BA(109mg)及び第2の溶出立体異性体6BB(102mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73−0.98(m,1H)0.98−1.08(m,1H)1.49−1.58(m,1H)1.58−1.71(m,1H)3.00−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1H)3.84(dd,J=10.56,6.15Hz,1H)4.00−4.08(m,1H)4.50−4.57(m,1H)5.57(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.95(s,1H)5.96(s,1H)6.46(br d,J=8.83Hz,1H)7.01(br d,J=7.25Hz,1H)7.33(d,J=7.88Hz,1H)7.44(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.03(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.82min,MH+591
[α]D 20:−12.5°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−G):Rt1.10min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.78−0.95(m,1H)1.00−1.08(m,1H)1.48−1.59(m,1H)1.59−1.68(m,1H)2.91−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.68(br dd,J=10.40,7.57Hz,1H)3.84(dd,J=10.56,6.15Hz,1H)4.00− 4.09(m,1H)4.30−4.58(m,1H)5.57(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.95(s,1H),5.96(s,1H)6.45(br d,J=8.83Hz,1H)7.01(br d,J=7.88Hz,1H)7.33(d,J=8.20Hz,1H)7.44(d,J=8.20Hz,2H)7.55(d,J=8.20Hz,2H)8.03(s,1H)12.11(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.81min,MH+591
[α]D 20:+81.4°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−G):Rt1.87min,MH+なし,キラル純度99.02%.
N2流下にて、エチル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート[17205−02−6](1g、6.936mmol)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、ピリジン(0.838mL)、及びトシル無水物(2.49g、7.63mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(200mL)中に懸濁させ、0.5M塩酸(2×60mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×60mL)、水(60mL)、及びブライン(50mL)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル3−(トシルオキシ)シクロブタンカルボキシレート、7a(2.0g)を得た。
エチル3−(トシルオキシ)シクロブタンカルボキシレート、7a(1.94g、6.504mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](1.0g、5.912mmol)及びK2CO3(981mg、7.095mmol)のDMF(10mL)中混合物に滴加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜85/15)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、(1r,3r)−エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7b(1.1g)を得た。
触媒量の10%Pd/C(396mg、0.373mmol)を含有する、(1r,3r)−エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7b(1.1g、3.725mmol)のEtOH(20mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをMeOHで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、(1r,3r)−エチル3−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7c(920mg)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.072g、2.467mmol)、(1r,3r)−エチル3−(3−アミノ−5−メトキシ−フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7c(720mg、2.714mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(850μL、4.934mmol)のCH3CN(32mL)中混合物を、60℃で4日間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、(1r,3r)−エチル3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7d(1.6g)を得て、これを次工程でそのまま使用した。
0℃にて、LiOH一水和物(325mg、7.75mmol)を、(1r,3r)−エチル3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、7d(1.6g、2.585mmol)のTHF/水/MeOH(1/1/1)(30mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、3N HClを添加して、溶液を酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98/2)により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1r,3r)−3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)シクロブテン−カルボン酸(化合物7、1.16g)を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%MeOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー7A(358mg)及び第2の溶出エナンチオマー7B(388mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.19−2.30(m,2H)2.57(qd,J=6.8,3.6Hz,2H)2.95−3.05(m,1H)3.08−3.27(m,2H)3.61(s,3H)4.03(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.53(td,J=10.4,6.3Hz,1H)4.68(quin,J=6.7Hz,1H)5.54(d,J=8.5Hz,1H)5.62(s,1H)5.85(s,1H)5.92(s,1H)6.53(d,J=8.5Hz,1H)7.01(br d,J=7.9Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.45(d,J=8.2Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.04(s,1H)12.34(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.95min,MH+591
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20−2.28(m,2H)2.53−2.60(m,2H)2.95−3.04(m,1H)3.07−3.26(m,2H)3.60(s,3H)4.03(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1H)4.67(t,J=6.8Hz,1H)5.53(d,J=8.5Hz,1H)5.61(t,J=2.0Hz,1H)5.84(s,1H)5.91(s,1H)6.52(d,J=8.5Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)12.24−12.40(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.96min,MH+591
[α]D 20:−41.6°(c 0.298,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−H):Rt1.25min,MH+591,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.19−2.28(m,2H)2.57(qd,J=6.8,3.9Hz,2H)2.95−3.04(m,1H)3.08−3.25(m,2H)3.60(s,3H)4.03(td,J=10.5,7.1Hz,1H)4.53(td,J=10.4,6.3Hz,1H)4.67(quin,J=6.7Hz,1H)5.53(d,J=8.5Hz,1H)5.61(t,J=2.0Hz,1H)5.84(s,1H)5.91(s,1H)6.52(d,J=8.5Hz,1H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)12.32(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.95min,MH+591
[α]D 20:+43.7°(c 0.332,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−H):Rt2.05min,MH+591,キラル純度100%.
N2流下にて、(1r,3r)−エチル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート[160351−88−2](1.86g、12.901mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、ピリジン(1.56mL)、及びトシル無水物(4.63g、14.192mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(200mL)中に懸濁させ、0.5M塩酸(2×60mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×60mL)、水(60mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1r,3r)−エチル3−(トシルオキシ)シクロブタンカルボキシレート、8a(3.97g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
(1r,3r)−エチル3−(トシルオキシ)シクロブタンカルボキシレート、8a(3.85g、12.904mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](1.98g、11.73mmol)及びK2CO3(1.95g、14.07mmol)のDMF(20mL)中混合物に滴加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜85/15)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、(1s,3s)−エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、8b(2.04g)を得た。
触媒量の10%Pd/C(735mg、0.691mmol)を含有する、(1s,3s)−エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、8b(2.04g、6.908mmol)のEtOH(50mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAcで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、(1s,3s)−エチル3−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、8c(1.8g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.5g、3.462mmol)、(1s,3s)−エチル3−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、8c(870mg、3.462mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.19mL、6.924mmol)のCH3CN(30mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。有機層を1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をCH3CN/Et2Oから結晶化し、中間体8(画分1、820mg)を得た。濾液を減圧下で濃縮して、別のバッチの粗中間体8(画分2、1g)を得た。
0℃にて、LiOH一水和物(318mg、7.58mmol)を、(1s,3s)−エチル3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート、8d(1.53g、2.529mmol)をTHF/水/MeOH(1/1/1)(30mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、3N HClを添加して、溶液を酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98.5/1.5)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、(1s,3s)−3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)シクロブタンカルボン酸(化合物8、1.26g)を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×20mm、移動相:55%CO2、45%EtOH)により分離して、エーテル/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー8A(442mg)及び第2の溶出エナンチオマー8B(433mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.13(m,2H)2.57−2.66(m,2H)2.66−2.76(m,1H)3.08−3.26(m,2H)3.61(s,3H)4.04(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.44−4.58(m,2H)5.54(d,J=8.5Hz,1H)5.66(s,1H)5.87(s,1H)5.94(s,1H)6.49(d,J=8.5Hz,1H)7.02(br d,J=8.2Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.45(d,J=8.2Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.04(s,1H)12.27(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.90min,MH+591
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01−2.14(m,2H)2.55−2.72(m,3H)3.08−3.24(m,2H)3.61(s,3H)4.04(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.41−4.57(m,2H)5.54(d,J=8.8Hz,1H)5.66(s,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.48(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=8.2Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.90min,MH+591
[α]D 20:−47.1°(c 0.274,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt1.18min,MH+591,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02−2.13(m,2H)2.55−2.70(m,3H)3.06−3.25(m,2H)3.61(s,3H)4.04(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.39−4.57(m,2H)5.54(d,J=8.8Hz,1H)5.66(s,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.48(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=7.9Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.2Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.91min,MH+591
[α]D 20:+40.0°(c 0.25,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt2.16min,MH+591,キラル純度100%.
3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](1.1g、6.4mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(TBAD、1.65g、7.04mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.35g、8.96mmol)を、室温でN2雰囲気下にて、乾燥THF(25mL)中に溶解させた。メチル3−(ヒドロキシルメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート[180464−87−3](1.0g、6.4mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液を滴加した(発熱)。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留黄色油をシリカゲル(100g)のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 0/100〜50/50の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のEt2Oでトリチュレートした。固体を濾別し、少量のEt2Oで洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥させて、メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート 9a(1.06g)を得た。
触媒量の10%Pd/C(366mg、0.34mmol)を含有する、メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート、9a(1.06g、3.44mmol)のMeOH(150mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で10分間水素付加した。触媒をN2雰囲気下にてCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをMeOHで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート、9b(961mg)を黒色油として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.16g、2.67mmol)、メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート、9b(961mg、3.47mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(689μL、4.0mmol)のCH3CN(50mL)中混合物を、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解させた。有機溶液を1N HCl及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(100g)のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 0/100〜50/50の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のヘプタン/EtOAc 10/1中に懸濁させ、固体を濾別し、少量のヘプタンで洗浄した。固体を減圧下にて50℃で乾燥させて、メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート、9c(1.21g)を白色粉末として得た。
LiOH(92mg、3.84mmol)を、メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート、9c(1.21g、1.92mmol)の、MeOH(20mL)、THF(40mL)及び水(20mL)の溶媒混合物中溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。1N HCl(1mL)を添加し、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留水性混合物を水で希釈し、1N HClでpH2まで酸性化し、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物を減圧下にて50℃で乾燥させ、3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロ−メトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(化合物9、1.06g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92(s,6H)3.06−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.87(s,2H)4.06(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.58(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.92−5.97(m,2H)6.46(d,J=9.1Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.34(d,J=8.1Hz,1H)7.41−7.47(m,2H)7.51−7.58(m,2H)8.03(br s,1H)12.37(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.09min,MH+617
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92(s,6H)3.07−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.87(s,2H)3.98−4.11(m,1H)4.51(td,J=10.2,6.4Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.92−5.96(m,2H)6.46(d,J=9.1Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.44(d,J=8.4Hz,2H)7.50−7.59(m,2H)8.03(br s,1H)12.37(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt1.91min,MH+617
[α]D 20:−43.6°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−D):Rt5.26min,MH+617 キラル純度98.6%.
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.93(s,6H)3.08−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.88(s,2H)4.00−4.11(m,1H)4.52(td,J=10.2,6.6Hz,1H)5.58(d,J=8.8Hz,1H)5.76(t,J=1.8Hz,1H)5.92−5.98(m,2H)6.47(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.4Hz,1H)7.44(d,J=8.4Hz,2H)7.51−7.60(m,2H)8.04(br s,1H)12.38(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt1.91min,MH+617
[α]D 20:+42.2°(c 0.41,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−D):Rt6.47min,MH+617 キラル純度99.5%.
N2流下にて、メチル3−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート[89941−55−9](1.4g、9.71mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、ピリジン(1.17mL)、及びトシル無水物(3.49g、10.682mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(200mL)中に懸濁させ、0.5M塩酸(2×50mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル3−((トシルオキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10a(2.15g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
3−((トシルオキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10a(2.15g、7.206mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](1.22g、7.206mmol)及びK2CO3(1.5g、10.809mmol)のDMF(14mL)中混合物に滴加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜80/20)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralpack(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%MeOH)により分離し、(1s,3s)−メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10b(541mg)、及び(1r,3r)−メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10c(428mg)を得た。
触媒量の10%Pd/C(191mg、0.179mmol)を含有する、(1s,3s)−メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロブテン−カルボキシレート、10b(530mg、1.795mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをMeOHで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、(1s,3s)−メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10d(480mg)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(580mg、1.334mmol)、(1s,3s)−メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10d(460mg、1.734mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(460μL、2.667mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、60℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで溶かした。有機層を1N HCl及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Et2O/ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、(1s,3s)−メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブテン−カルボキシレート、10e(625mg)を得た。
0℃にて、LiOH一水和物(127mg、3.029mmol)を、(1s,3s)−メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、10e(625mg、1.01mmol)のTHF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水で希釈した。3N HClを添加して溶液を酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をEt2O/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、(1s,3s)−3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブテン−カルボン酸(化合物10、440mg)を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Whelk(登録商標)O1(S,S)5μm 250×21.1mm、移動相:58%CO2、42%MeOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテル/エーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー10A(116mg)及び第2の溶出エナンチオマー10B(119mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.87−1.99(m,2H)2.18−2.30(m,2H)2.53−2.61(m,1H)2.97(quin,J=8.9Hz,1H)3.08−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.78(br d,J=6.3Hz,2H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.72−5.78(m,1H)5.94(s,2H)6.45(br d,J=8.8Hz,1H)6.95−7.06(m,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.2Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.04(s,1H)12.08(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.94min,MH+605
MP=128°C
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84−1.97(m,2H)2.15−2.30(m,2H)2.53−2.61(m,1H)2.94(quin,J=8.9Hz,1H)3.07−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.77(br d,J=6.3Hz,2H)4.05(td,J=10.4,6.9Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.1Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.74(t,J=1.9Hz,1H)5.93(s,2H)6.44(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+605
[α]D 20:−44.0(c 0.314,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−J):Rt1.63min,MH+605,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85−1.97(m,2H)2.17−2.28(m,2H)2.53−2.58(m,1H)2.94(quint,J=8.8Hz,1H)3.07−3.24(m,2H)3.61(s,3H)3.72−3.82(m,2H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.4,6.9Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.72−5.77(m,1H)5.93(s,2H)6.44(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=7.9Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+605
[α]D 20:+45.5°(c 0.308,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−J):Rt2.14min,MH+605,キラル純度99.57%.
触媒量の10%Pd/C(148mg、0.139mmol)を含有する、(1r,3r)−メチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロブテン−カルボキシレート、10c(410mg、1.388mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをMeOHで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、(1r,3r)−メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、11a(370mg)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(460mg、1.058mmol)、(1r,3r)−メチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、11a(365mg、1.376mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(365μL、2.117mmol)のCH3CN(8mL)中混合物を、60℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで溶かした。有機層を1N HCl及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Et2O/ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、(1r,3r)−メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、11b(515mg)を得た。
0℃にて、LiOH一水和物(105mg、2.496mmol)を、(1r,3r)−メチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート、11b(515mg、0.832mmol)のTHF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水で希釈した。3N HClを添加して溶液を酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、24g、CH2Cl2/CH3OH 100/0〜98/2)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、(1r,3r)−3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロブタンカルボン酸(化合物11、460mg)を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Whelk(登録商標)O1(S,S)5μm 250×21.1mm、移動相:58%CO2、42%MeOH)により分離して、エーテル/ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、第1の溶出エナンチオマー11A(121mg)及び第2の溶出エナンチオマー11B(120mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.04(m,2H)2.21−2.31(m,2H)2.57−2.62(m,1H)3.04−3.26(m,3H)3.63(s,3H)3.88(br d,J=6.9Hz,2H)4.00−4.11(m,1H)4.47−4.58(m,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.78(s,1H)5.96(br d,J=9.7Hz,2H)6.45(br d,J=8.8Hz,1H)7.02(br d,J=8.2Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.45(d,J=8.2Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.04(s,1H)12.12(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.95min,MH+605
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94−2.03(m,2H)2.21−2.31(m,2H)2.55−2.62(m,1H)3.04−3.25(m,3H)3.62(s,3H)3.87(d,J=7.3Hz,2H)4.04(td,J=10.4,6.9Hz,1H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.78(t,J=1.9Hz,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.45(d,J=8.5Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)12.12(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+605
[α]D 20:−43.3°(c 0.319,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−J):Rt1.73min,MH+605,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.02(m,2H)2.21−2.32(m,2H)2.55−2.62(m,1H)3.04−3.25(m,3H)3.62(s,3H)3.87(d,J=6.9Hz,2H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.78(t ,J=1.9Hz,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.45(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=8.2Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+605
[α]D 20:+45.5°(c 0.323,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−J):Rt2.36min,MH+605,キラル純度99.61%.
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(66mg、0.591mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](2.0g、11.825mmol)、エチルアセチレンカルボキシレート(1.2mL、11.825mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、層をデカントした。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)アセテート、12a(3.22g、E/Z混合物)を得た。
エチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)アセテート、12a(3.2g、11.97mmol)及びPd/C(10%)(2.5g、2.395mmol)のCH3OH(100mL)中混合物を、3barの圧力下にて3時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パットの濾過により除去した。濾過ケーキをCH3OHですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 75/25)により精製を行った。純粋な画分を合わせて蒸発乾固し、エチル3−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)プロパノエート、12b(1.8g)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.0g、2.301mmol)、エチル3−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−プロパノエート、12b(716mg、2.991mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(793μL、4.602mmol)のCH3CN(29mL)中混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで溶かした。有機層を1N HCl及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 75/25)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)プロパン酸、12c(660mg)を得た。
0℃にて、LiOH一水和物(79mg、1.889mmol)を、3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)プロパン酸、12c(560mg、0.944mmol)のTHF/水/MeOH(1/1/1)(15mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水で希釈した。3N HClを添加し、溶液を酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物を逆相(固定相:YMC−DispoPack AT ODS−25:120g、移動相:75%NH4HCO3 0.2%、25%CH3CN〜35%NH4HCO3 0.2%、65%CH3CNの勾配)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、3−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)プロパン酸(化合物12、126mg)を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×20mm、移動相:65%CO2、35%iPrOH(+0.3%iPrNH2))により70mgバッチに分離し、CH3CN(2mL)/水(8mL)の混合物中で凍結乾燥させた後、第1の溶出エナンチオマー12A(30mg)及び第2の溶出エナンチオマー12B(35mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.56(t,J=6.1Hz,2H)3.04−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.95−4.11(m,3H)4.43−4.61(m,1H)5.56(d,J=8.6Hz,1H)5.74(s,1H)5.94(br d,J=7.1Hz,2H)6.46(d,J=9.1Hz,1H)7.00(br d,J=8.1Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.43(d,J=8.1Hz,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.84min,MH+565
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.62(br t,J=6.0Hz,2H)3.09−3.24(m,2H)3.62(s,3H)4.00−4.10(m,3H)4.47−4.57(m,1H)5.58(d,J=8.8Hz,1H)5.75(s,1H)5.95(br d,J=6.6Hz,2H)6.49(br d,J=8.8Hz,1H)7.02(br d,J=8.2Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.04(s,1H)12.04−12.63(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.83min,MH+565
[α]D 20:−47.3°(c 0.275,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−K):Rt2.50min,MH+565,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.58−2.67(m,2H)3.08−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.99−4.12(m,3H)4.52(td,J=10.3,6.1Hz,1H)5.58(s,1H)5.75(s,1H)5.95(br d,J=6.6Hz,2H)6.50(br s,1H)7.02(br d,J=7.9Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.04(s,1H)12.35(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.83min,MH+565
[α]D 20:+41.8°(c 0.297,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−K):Rt4.34min,MH+565,キラル純度99.1%.
メチル5−ブロモ−バレレート[CAS5454−83−1](1.06mL、7.19mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、3−アミノ−5−メトキシフェノール[CAS162155−27−3](1.0g、7.19mmol)、及びCs2CO3(4.68g、14.4mmol)を添加した。反応物を60℃で18時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をH2O(125mL)に注ぎ入れた。生成物をCH2Cl2で抽出した(2×)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(25g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、CH3CNと共蒸発させた。生成物を減圧下にて45℃で乾燥させて、メチル5−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)ペンタノエート、13a(200mg)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(340mg、0.78mmol)、メチル5−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)ペンタノエート、13a(198mg、0.78mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(270μL、1.56mmol)のCH3CN(30mL)中混合物を、60℃で18時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水(150mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(40g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0〜40/45/15の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)ペンタノエート、13b(475mg)を得た。
水中の1M NaOH(1.96mL、1.96mmol)を、メチル5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)ペンタノエート、13b(475mg、0.78mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)、1N HCl(2.1mL)で希釈した。10分間撹拌した後、生成物を2−Me−THFで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル(40g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAc/EtOH/HOAc 100/0/0/0〜40/45/14.7/0.3の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、残留量が約7.5mLになるまで減圧下で蒸発させ、反応生成物を沈殿させた。固体を濾別し、EtOAc/ヘプタン 1/3で洗浄し(3×)、減圧下にて45℃で乾燥させて、5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)ペンタン酸(化合物13、139mg)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55−1.69(m,4H)2.25(t,J=7.0Hz,2H)3.07−3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.83(t,J=5.9Hz,2H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.91−5.97(m,2H)6.42(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.3,1.7Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.38−7.48(m,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(br s,1H)12.01(s,1H)
LC/MS(方法 LC−A):Rt1.13min,MH+593
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55−1.69(m,4H)2.24(t,J=7.0Hz,2H)3.07−3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.83(t,J=5.9Hz,2H)4.05(td,J=10.5,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.1Hz,1H)5.92−5.96(m,2H)6.42(d,J=8.6Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.39−7.48(m,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(br s,1H)12.02(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.08min,MH+593
[α]D 20:−48.6°(c 0.43,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−D):Rt5.27min,MH+593 キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55−1.69(m,4H)2.24(t,J=7.2Hz,2H)3.04−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.83(t,J=5.9Hz,2H)4.05(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.52(td,J=10.3,6.2Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.75(t,J=2.0Hz,1H)5.92−5.96(m,2H)6.42(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.33(d,J=8.1Hz,1H)7.42−7.46(m,2H)7.55(d,J=8.6Hz,2H)8.03(br s,1H)12.00(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−B):Rt2.08min,MH+593
[α]D 20:+48.3°(c 0.42,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−D):Rt6.94min,MH+593 キラル純度100%.
N2雰囲気下のシールドチューブにて、PdCl2(PPh3)2(1.5g、2.2mmol)を、1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン[CAS16618−67−0](5.0g、22mmol)、メチルアクリレート(6.0mL、67mmol)のCH3CN(45ml)及びトリエチルアミン(12mL)中脱気溶液に添加した。反応物を70℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、120g、ヘプタン/EtOAc 90/10〜75/25の勾配)により精製し、(E)−メチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アクリレート、14a(2.0g)を得た。
0℃のN2下にて、ジイソブチル水素化アルミニウム(CH2Cl2中1M)(20mL、20mmol)を、(E)−メチル3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アクリレート、14a(2.4g、10.12mmol)のCH2Cl2(65ml)中溶液に滴加した。反応物を室温までゆっくりと温めて、2時間撹拌した。混合物を、HCl(3N)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(E)−3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール、14b(2.1g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
0℃のN2下にて、デスマーチンペルヨージナン(24mL、11.04mmol)を、(E)−3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール、14b(2.1g、10.04mmol)のCH2Cl2(64mL)中溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、(E)−3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アクリルアルデヒド、14c(2.5g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
N2下で、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.0g、14.48mmol)を、(E)−3−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アクリルアルデヒド、14c(2.5g、9.65mmol、80%純度)のCH2Cl2(62mL)中混合物に一度に添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、80g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜60/30の勾配)により精製し、(2E,4E)−エチル5−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)ペンタ−2,4−ジエノエート、14d(2.1g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
(2E,4E)−エチル5−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)ペンタ−2,4−ジエノエート、14d(1.9g、6.85mmol)のEtOH(40mL)及びEtOAc(6.7mL)中混合物を、触媒としてのPd/C(10%)(0.73g、0.69mmol)とともに、大気圧のH2下で18時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パッドに通して濾過することによって除去した。Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、触媒としてのPd/C(10%)(0.73g、0.69mmol)とともに大気圧のH2下にて72時間、EtOH(40mL)及びEtOAc(6.7mL)中で再水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パッドに通して濾過することによって除去した。Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮して、エチル5−(3−アミノ−5−メトキシフェニル)ペンタノエート、14e(1.4g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(1.6g、3.71mmol)、エチル5−(3−アミノ−5−メトキシフェニル)ペンタノエート、14e(1.4g、5.57mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(1.3mL、7.43mmol)のCH3CN(19mL)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで溶かし、0.5N HCl(2回)及び水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25)により精製を行い、エチル5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ペンタノエート、14f(1.8g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
LiOH一水和物(0.62g、15mmol)の水(16mL)中溶液を、エチル5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ペンタノエート、14f(1.8g、2.98mmol)のTHF(36mL)中溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。LiOH一水和物(0.62g、15mmol)を再添加し、混合物を室温にて24時間撹拌した。溶液をHCl(3N)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、40g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98/2)により精製し、5−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ペンタン酸(化合物14、920mg)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%EtOH)により分離して、ペンタン/Et2Oから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー14A(248mg)及び第2の溶出エナンチオマー14B(263mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(br s,4H)2.15−2.22(m,2H)2.34−2.43(m,2H)3.07−3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.92−4.14(m,1H)4.40−4.64(m,1H)5.56(br d,J=8.83Hz,1H)6.00(s,1H)6.13(br s,1H)6.20(s,1H)6.37(br d,J=8.51Hz,1H)7.01(br d,J=7.88Hz,1H)7.33(br d,J=7.88Hz,1H)7.44(br d,J=8.20Hz,2H)7.56(br d,J=8.20Hz,2H)8.04(br s,1H)12.01(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.18min,MH+577
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40−1.61(m,4H)2.14−2.24(m,2H)2.33−2.42(m,2H)3.06−3.23(m,2H)3.62(s,3H)3.92−4.18(m,1H)4.40−4.59(m,1H)5.40−5.69(m,1H)6.00(s,1H)6.13(s,1H)6.20(s,1H)6.30−6.47(m,1H)6.91−7.12(m,1H)7.28−7.38(m,1H)7.44(d,J=8.20Hz,2H)7.56(d,J=8.51Hz,2H)7.95−8.29(m,1H)11.99(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.21min,MH+577
[α]D 20:+55.8°(c 0.312,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−L):Rt1.32min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40−1.53(m,4H)2.15−2.25(m,2H)2.32−2.44(m,2H)3.00−3.27(m,2H)3.62(s,3H)3.95−4.18(m,1H)4.44−4.79(m,1H)5.57(d,J=8.83Hz,1H)6.00(s,1H)6.13(s,1H)6.20(s,1H)6.37(br d,J=8.83Hz,1H)7.02(br d,J=7.25Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)7.44(d,J=8.20Hz,2H)7.56(d,J=8.51Hz,2H)8.04(s,1H)12.00(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.20min,MH+577
[α]D 20:−53.7°(c 0.326,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−L):Rt1.74min,MH+なし,キラル純度100%.
4−エトキシ−4−オキソブチル亜鉛ブロミド(5.2mL、2.6mmol)及びPd2(dba)3(0.20g、0.22mmol)を、1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン[CAS16618−67−0](0.5g、2.2mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(87mg、0.43mmol)、及びCs2CO3(1.4g、4.3mmol)のTHF(8.8mL)中脱気溶液に添加した。反応物をN2雰囲気下にて室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、80g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜80/20)により精製し、エチル4−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)ブタノエート、15a(370mg)を得た。
エチル4−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)ブタノエート、15a(0.37g、1.38mmol)のEtOH(8.1mL)中混合物を、触媒としてのPd/C(10%)(0.15g、0.14mmol)とともに、大気圧のH2下で18時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パッドに通して濾過することによって除去した。Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェニル)ブタノエート、15b(350mg)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(0.43g、0.98mmol)、エチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェニル)ブタノエート、15b(0.35g、1.48mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(0.34mL、2.0mmol)のCH3CN(5.1mL)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで溶かし、0.5N HCl(2回)及び水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25)により精製を行い、エチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ブタノエート、15c(340mg)を得た。
N2下にて、LiOH一水和物(0.12g、2.9mmol)の水(3.1mL)中溶液を、エチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ブタノエート、15c(0.34g、0.58mmol)のTHF(7mL)中溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。溶液をHCl(3N)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、24g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98/2)により精製し、Et2Oから凝固させた後、4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)ブタン酸(化合物15、285mg)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%MeOH)により分離して、Et2Oから凝固させた後、第1の溶出エナンチオマー15A(75mg)及び第2の溶出エナンチオマー15B(85mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.66−1.86(m,2H)2.11−2.26(m,2H)2.32−2.44(m,2H)3.03−3.26(m,2H)3.62(s,3H)4.04(td,J=10.32,7.09Hz,1H)4.52(td,J=10.32,6.15Hz,1H)5.56(d,J=8.83Hz,1H)6.00(s,1H)6.14(s,1H)6.21(s,1H)6.38(d,J=8.83Hz,1H)7.01(dd,J=8.20,1.26Hz,1H)7.33(d,J=8.20Hz,1H)7.38−7.50(m,2H)7.56(d,J=8.20Hz,2H)8.03(s,1H)12.01(s,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt2.96min,MH+563
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56−1.87(m,2H)2.11−2.21(m,2H)2.35−2.42(m,2H)3.02−3.22(m,2H)3.62(s,3H)3.97−4.18(m,1H)4.39−4.61(m,1H)5.56(d,J=8.59Hz,1H)5.99(s,1H)6.13(s,1H)6.20(s,1H)6.37(br d,J=9.09Hz,1H)7.00(br d,J=8.59Hz,1H)7.33(d,J=8.08Hz,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.55(d,J=8.59Hz,2H)8.03(s,1H)11.99(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+563
[α]D 20:−59.0°(c 0.293,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−M):Rt2.19min,MH+なし,キラル純度99.31%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.60−1.86(m,2H)2.10−2.21(m,2H)2.35−2.42(m,2H)3.02−3.23(m,2H)3.62(s,3H)3.82−4.26(m,1H)4.36−4.71(m,1H)5.56(d,J=9.09Hz,1H)5.99(s,1H)6.13(s,1H)6.20(s,1H)6.37(d,J=9.09Hz,1H)7.00(br d,J=8.59Hz,1H)7.33(d,J=8.08Hz,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.55(d,J=8.59Hz,2H)8.03(s,1H)11.97(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+563
[α]D 20:+48.0°(c 0.225,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−M):Rt3.73min,MH+なし,キラル純度99.61%.
tert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.1g、40.48mmol)を、室温にて、(3−アミノ−5−メトキシフェニル)メタノール[1261566−52−2](3.1g、20.24mmol)及びイミダゾール(4.13g、60.71mmol)のCH2Cl2(130mL)中溶液に添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を抽出し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、120g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜65/35の勾配)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メトキシアニリン、16a(3.4g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
臭化ベンジル(3.8mL、31.8mmol)、3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−メチル)−5−メトキシアニリン、16a(3.4g、12.71mmol)、K2CO3(5.27g、38,14mmol)、及びDMAP(155mg、1.27mmol)のCH3CN(66mL)中混合物を、60℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、120g、ヘプタン/EtOAc 100/0〜90/10の勾配)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、N,N−ジベンジル−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メトキシアニリン、16b(6g)を得た。
TBAF(THF中1M)(15.3mL、15.3mmol)を、N,N−ジベンジル−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メトキシアニリン、16b(5.69g、12.71mmol)のMe−THF(64mL)中溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで3回、及びNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、120g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25の勾配)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、(3−(ジベンジルアミノ)−5−メトキシフェニル)メタノール、16c(4.1g)を得た。
エチル3−ブロモプロピオネート(0.126mL、0.99mmol)を、(3−(ジベンジルアミノ)−5−メトキシフェニル)メタノール、16c(300mg、0.90mmol)、NaH(鉱油中60%分散体)(40mg、0.99mmol)のDMF(7.0ml)中溶液に滴加した。反応物を室温で16時間撹拌した。EtOAcで希釈した後、粗物質を、ブラインで洗浄した(5x)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、24g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル3−((3−(ジベンジルアミノ)−5−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエート、16d(97mg)を得た。
エチル3−((3−(ジベンジルアミノ)−5−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエート、16d(97mg、0.22mmol)のEtOH(1.3mL)及びEtOAc(0.66mL)中混合物を、触媒としてのPd/C(10%)(24mg、0.022mmol)とともに、7barのH2圧力下で18時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パッドに通して濾過することによって除去した。Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル3−((3−アミノ−5−メトキシベンジル)オキシ)−プロパノエート、16e(52mg)を得た。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(74mg、0.17mmol)、エチル3−((3−アミノ−5−メトキシベンジル)オキシ)−プロパノエート、16e(52mg、0.21mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(59μL、0.34mmol)のCH3CN(0.89mL)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、12g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエート、16f(48mg)を得た。
LiOH一水和物(33mg、0.79mmol)の水(0.43mL)中溶液を、エチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシベンジル)オキシ)プロパノエート、16f(48mg、0.079mmol)のTHF(0.97mL)中溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。溶液をHCl(3N)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、12g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98/2)により精製した。逆相クロマトグラフィー(固定相:YMC−actus Triart−C18 10μm 30×150mm、移動相:65%NH4HCO3 0.2%、35%CH3CN〜25%NH4HCO3 0.2%、75%CH3CNの勾配)により第2の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、CH3CN/水中で凍結乾燥させた後、3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸(化合物16、5mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.34−2.42(m,2H)3.03−3.23(m,2H)3.49−3.59(m,2H)3.63(s,3H)3.97−4.21(m,2H)4.27(s,2H)4.49−4.57(m,1H)5.58(d,J=8.59Hz,1H)6.11(s,1H)6.21(s,1H)6.33(s,1H)6.48(br d,J=8.59Hz,1H)7.00(br d,J=8.59Hz,1H)7.33(d,J=8.08Hz,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.56(d,J=8.59Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.84min,MH+579
tert−ブチル4−ブロモ−2−メチルブタノエート[CAS1210410−44−8](3.9g、16.446mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](2.78g、16.446mmol)及びK2CO3(3.409g、24.669mmol)のDMF(25mL)中混合物に滴加した。混合物を室温で7時間、及び60℃で16時間撹拌した。0℃まで冷却した後、混合物を水及び氷で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、80g、移動相:ヘプタン/EtOAc 75/25)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、tert−ブチル4−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17a(2.59g)を得た。
tert−ブチル4−(3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17a(2.9g、8.913mmol)のMeOH(50mL)中混合物を、触媒としてのPd/C(10%)(1.52g、1.426mmol)とともに、大気圧のH2下で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)パッドに通して濾過することによって除去した。Celite(登録商標)をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、40g、移動相:ヘプタン/EtOAc 85/15)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、tert−ブチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17b(2.29g)を得た。
6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS959235−95−1](2.5g、12.3mmol)、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸[CAS170737−95−8](2.47g、12.3mmol)、HATU(7g、18.5mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(6.1mL、36.9mmol)のDMF(40mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。水及びEtOAcを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 85/15)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、CH3CN/ヘプタンから結晶化させた後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17c(4.3g)を得た。
−78℃、N2流下において、THF中LiHMDS 1M(19.7mL、19.7mmol)を2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17c(3.8g、9.8mmol)のTHF(50mL)中混合物に滴加した。TMSCl(1.5mL、11.8mmol)を滴加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、N−ブロモスクシンイミド(1.9g、10.8mmol)のTHF(35mL)中溶液を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、NH4Clの飽和溶液で反応をクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17d(4.5g)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17d(2g、4.304mmol)、tert−ブチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17b(763mg、2.583mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(1.5mL、8.608mmol)のCH3CN(70mL)中混合物を、60℃で6時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水及び氷で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25〜30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製を行った。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25〜30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 85/15)により2回目の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、tert−ブチル4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17e(787mg)を得た。立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:83%CO2、17%EtOH)により分離して、17f及び17gの混合物(348mg)、並びに純粋な17h(164mg)及び17i(184mg)を得た。17f及び17gをキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:88%CO2、12%EtOH)によりさらに分離して、17f(145mg)及び17g(140mg)を得た。
tert−ブチル4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタノエート、17e(180mg、0.265mmol)のHCl(ジオキサン中4M)(3mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。5mLのトリエチルアミンを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、12g、CH2Cl2/MeOH 99/1〜96/4)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=115mg)。残留物を、ペンタン/ジイソプロピルエーテル及び2、3滴のCH3CN中で凝固させて、4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2−メチルブタン酸(化合物17、75mg)を得た。
17f(145mg、0.214mmol)のHCl(ジオキサン中4M)(5mL)中混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。5mLのEt3Nを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、12g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜95/5)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=93mg)。残留物を、ペンタン/ジイソプロピルエーテル及び2、3滴のCH3CNから凝固させて、立体異性体17A(64mg)を得た。
17g(135mg、0.199mmol)のHCl(ジオキサン中4M)(5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。5mLのEt3Nを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、12g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜95/5)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=65mg)。残留物を、ペンタン/ジイソプロピルエーテル及び2、3滴のCH3CNから凝固させて、立体異性体17B(38mg)を得た。
17h(162mg、0.239mmol)のHCl(ジオキサン中4M)(5mL)中混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。5mLのEt3Nを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、12g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜95/5)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=85mg)。残留物を、ペンタン/ジイソプロピルエーテル及び2、3滴のCH3CNから凝固させて、立体異性体17C(68mg)を得た。
17i(179mg、0.264mmol)のHCl(ジオキサン中4M)(5mL)中混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。5mLのEt3Nを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、24g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜95/5)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=98mg)。残留物を、ペンタン/ジイソプロピルエーテル及び2、3滴のCH3CNから凝固させて、立体異性体17D(54mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(br d,J=6.62Hz,3H)1.54−1.82(m,1H)1.82−2.07(m,1H)3.10−3.22(m,2H)3.62(s,3H)3.77−3.87(m,2H)3.91(s,3H)3.96−4.18(m,1H)4.30−4.43(m,1H)5.60(br d,J=8.20Hz,1H)5.76(br s,1H)5.87(s 1H)5.88(s,1H)6.46(br d,J=8.51Hz,1H)6.98−7.6(m,2H)7.15(br s,1H)7.28−7.44(m,2H)8.03(br s,1H)12.20(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.16min,MH+623
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(br d,J=7.07Hz,3H)1.59−1.82(m,1H)1.82−2.04(m,1H)3.04−3.24(m,2H)3.61(s,3H)3.71−3.87(m,2H)3.90(s,3H)3.96−4.21(m,1H)4.32−4.56(m,1H)5.59(br d,J=8.59Hz,1H)5.75(s,1H)5.85(s,1H)5.87(s,1H)6.44(br d,J=8.59Hz,1H)6.98−7.05(m,2H)7.14(s,1H)7.22−7.53(m,2H)8.02(br s,1H)12.19(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−D):Rt3.07min,MH+623
[α]D 20:−18.4°(c 0.305,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−N):Rt4.75min,MH+623,キラル純度99.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(br d,J=6.57Hz,3H)1.64−1.83(m,1H)1.83−2.09(m,1H)3.00−3.23(m,2H)3.61(s,3H)3.68−3.86(m,2H)3.90(m,3H)3.96−4.21(m,1H)4.26−4.56(m,1H)5.59(br d,J=8.08Hz,1H)5.75(br s,1H)5.86(s,1H)5.87(s,1H)6.44(br d,J=8.59Hz,1H)6.97−7.06(m,2H)7.14(s,1H)7.26−7.34(m,2H)8.02(br s,1H)12.20(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−D):Rt3.03min,MH+623
[α]D 20:−51.0°(c 0.298,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−N):Rt5.90min,MH+623,キラル純度97.94%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.57Hz,3H)1.61−1.84(m,1H)1.88−2.02(m,1H)3.07−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.76−3.88(m,2H)3.90(s,3H)3.97−4.18(m,1H)4.27−4.45(m,1H)5.59(br d,J=8.59Hz,1H)5.75(s,1H)5.86(br s,1H)5.87(br s,1H)6.39−6.49(m,1H)6.97−7.02(m,1H)7.02−7.05(m,1H)7.14(d,J=2.02Hz,1H)7.29−7.32(m,1H)7.32−7.37(m,1H)8.02(s,1H)12.19(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.16min,MH+623
[α]D 20:+41.6°(c 0.257,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−N):Rt6.86min,MH+623,キラル純度98.89%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(d,J=6.94Hz,3H)1.70(dq,J=13.44,6.55Hz,1H)1.97(dq,J=13.64,6.80Hz,1H)3.09 −3.26(m,2H)3.62(s,3H)3.85(br t,J=6.31Hz,2H)3.91(s,3H)3.97−4.09(m,1H)4.31−4.47(m,1H)5.60(br d,J=8.51Hz,1H)5.76(s,1H)5.86(br s,1H)5.88(br s,1H)6.45(br d,J=8.51Hz,1H)7.00−7.08(m,2H)7.15(d,J=1.26Hz,1H)7.32(d,J=8.20Hz,1H)7.34(br d,J=8.20Hz,1H)8.03(br s,1H)12.18(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.15min,MH+623
[α]D 20:+15.8°(c 0.297,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−N):Rt8.14min,MH+623,キラル純度98.6%.
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17d(800mg、1.291mmol)、メチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、2a(518mg、1.937mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(445μL、2.583mmol)のCH3CN(6mL)中混合物を、80℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をEtOAcで溶かし、1N HClで(2回)及び水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、メチル4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、18a(950mg)を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
0℃にて、LiOH一水和物(184mg、4.38mmol)を、メチル4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロ−メトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、18a(950mg、1.459mmol)のTHF/MeOH/水(1/1/1)(30mL)中溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で16時間、次いで60℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層を3N HClでpH5〜6までゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/CH3OH 100/0〜99/1)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した(m=350mg)。残留物のごく一部をEt2O/ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、4−(3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸(化合物18、25mg)を得た。残留量(290mg)をキラル分離に使用した。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:75%CO2、25%MeOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー18A(68mg)及び第2の溶出エナンチオマー18B(70mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(d,J=2.2Hz,6H)1.87(t,J=7.1Hz,2H)3.09−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.80−3.88(m,2H)3.90(s,3H)3.98−4.07(m,1H)4.33−4.42(m,1H)5.60(d,J=8.5Hz,1H)5.74(s,1H)5.85(s,1H)5.87(s,1H)6.44(d,J=8.5Hz,1H)6.98−7.06(m,2H)7.15(d,J=1.6Hz,1H)7.33(dd,J=11.7,8.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.23(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.40min,MH+637
MP=138°C
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(d,J=2.2Hz,6H)1.87(br t,J=7.1Hz,2H)3.09−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.81−3.87(m,2H)3.90(s,3H)3.98−4.07(m,1H)4.33−4.42(m,1H)5.59(d,J=8.5Hz,1H)5.74(s,1H)5.84(s,1H)5.87(s,1H)6.44(br d,J=8.5Hz,1H)6.98−7.06(m,2H)7.14(d,J=1.9Hz,1H)7.33(dd,J=10.7,8.5Hz,2H)8.02(s,1H)11.94−12.35(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.40min,MH+637
[α]D 20:−30.2°(c 0.315,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−O):Rt1.31min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=2.5Hz,6H)1.87(t,J=7.3Hz,2H)3.10−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.80−3.87(m,2H)3.90(s,3H)4.02(td,J=10.2,7.1Hz,1H)4.33−4.41(m,1H)5.59(d,J=8.8Hz,1H)5.73−5.76(m,1H)5.84(s,1H)5.87(s,1H)6.44(d,J=8.5Hz,1H)6.97−7.08(m,2H)7.14(d,J=1.9Hz,1H)7.33(dd,J=11.2,8.4Hz,2H)8.02(s,1H)11.92−12.44(m,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.40min,MH+637
[α]D 20:+28.0°(c 0.354,DMF)
キラルSFC(方法SFC−O):Rt1.60min,MH+なし,キラル純度99.45%.
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17d(0.37g、0.796mmol)、(1R*,2R*)−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、6d(0.317g、1.194mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(0.274mL、1.593mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、80℃で6時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25〜30μm、24g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、(1R*,2R*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、19a(306mg)を得た。
LiOH一水和物(77mg、1.826mmol)の水(5mL)中溶液を、(1R*,2R*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、19a(237mg、0.365mmol)のTHF(5mL)中溶液に添加した。混合物を、室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、24g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜98/2)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、(1R*,2R*)−2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(化合物19A、170mg)を得た。立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%MeOH)により分離して、CH3CN/ジイソプロピルエーテル/ヘプタンから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体19AA(67mg)及び第2の溶出立体異性体19AB(59mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85 −0.95(m,1H)0.99−1.08(m,1H)1.55(dt,J=8.12,4.30Hz,1H)1.57−1.67(m,1H)3.10−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.64−3.73(m,1H)3.83(br dd,J=10.40,6.31Hz,1H)3.90(s,3H)3.98 −4.08(m,1H)4.29−4.44(m,1H)5.60(br d,J=8.51Hz,1H)5.76(s,1H)5.87(s,2H)6.45(br d,J=8.83Hz,1H)6.96−7.07(m,2H)7.14(d,J=1.26Hz,1H)7.31(d,J=8.51Hz,1H)7.32−7.38(m,1H)8.02(br s,1H)12.23(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.84min,MH+621
[α]D 20:−65.6°(c 0.25,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt1.44min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.87−0.95(m,1H)0.99−1.07(m,1H)1.50−1.57(m,1H)1.59−1.70(m,1H)3.09−3.24(m,2H)3.61(s,3H)3.63−3.72(m,1H)3.85(br dd,J=10.40,6.31Hz,1H)3.90(s,3H)3.99−4.09(m,1H)4.30−4.44(m,1H)5.60(br d,J=8.51Hz,1H)5.76(s,1H)5.87(s,2H)6.45(br d,J=8.51Hz,1H)7.00−7.09(m,2H)7.14(d,J=1.26Hz,1H)7.30(d,J=8.51Hz,1H)7.34(br d,J=8.20Hz,1H)8.02(br s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt2.85min,MH+621
[α]D 20:+37.1°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC−P):Rt2.20min,MH+なし,キラル純度99.84%.
2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、17d(0.39g、0.839mmol)、(1S*,2S*)−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ)メチル)シクロプロピル)アセテート、6e(0.334g、1.259mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(0.289mL、1.679mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、80℃で7時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25〜30μm、24g、ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、(1S*,2S*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、19b(308mg)を得た。
LiOH一水和物(98mg、2.334mmol)の水(5mL)中溶液を、(1S*,2S*)−メチル2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、19b(303mg、0.467mmol)のTHF(5mL)中溶液に添加した。混合物を、室温で18時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20〜45μm、24g、CH2Cl2/MeOH 100/0〜98/2)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、(1S*,2S*)−2−((3−((1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物19B、250mg)を得た。立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%MeOH)により分離して、CH3CN/ジイソプロピルエーテル/ヘプタンから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体19BA(97mg)及び第2の溶出立体異性体19BB(103mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85−0.95(m,1H)0.95−1.09(m,1H)1.54(dt,J=8.34,4.42Hz,1H)1.55−1.66(m,1H)3.09−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.66(dd,J=10.36,7.33Hz,1H)3.85(dd,J=10.61,6.06Hz,1H)3.89(s,3H)3.96−4.12(m,1H)4.26−4.43(m,1H)5.59(d,J=8.59Hz,1H)5.76(s,1H)5.87(s,1H)5.88(s,1H)6.44(d,J=9.09Hz,1H)6.93−7.06(m,2H)7.14(d,J=2.02Hz,1H)7.30(d,J=8.08Hz,1H)7.34(d,J=8.08Hz,1H)8.02(s,1H)12.20(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.84min,MH+621
[α]D 20:−47.6°(c 0.271,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt1.48min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85−0.97(m,1H)0.98−1.07(m,1H)1.51−1.58(m,1H)1.55 −1.67(m,1H)3.07−3.25(m,2H)3.61(s,3H)3.65−3.74(m,1H)3.83(br dd,J=10.36,5.81Hz,1H)3.90(s,3H)3.97−4.14(m,1H)4.30−4.42(m,1H)5.60(br d,J=8.59Hz,1H)5.76(s,1H)5.87(s,2H)6.44(br d,J=8.59Hz,1H)6.98−7.07(m,2H)7.14(d,J=1.52Hz,1H)7.30(d,J=8.08Hz,1H)7.33(br d,J=8.08Hz,1H)8.02(s,1H)12.24(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.84min,MH+621
[α]D 20:+56.8°(c 0.264,DMF)
キラルSFC(方法SFC−P):Rt2.12min,MH+なし,キラル純度99.59%.
1−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン[CAS654−76−2](24.5g、110.8mmol)、及び4−クロロフェノキシアセトニトリル[CAS3598−13−8](20.4g、121.9mmol)のDMF(100mL)中混合物をtBuOK(27.35g、243.7mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に−10℃で30分にわたって滴加した。添加後、紫色溶液を−10℃で1時間維持した。500mLの氷水及び500mLの6N HClを添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、40.4gの2−(5−メトキシ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル、20aを得た(次工程でそのまま使用した)。
2−(5−メトキシ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル、20a(26g、99.9mmol)の、エタノール/水(9/1)(500mL)及びAcOH(5.2mL)中溶液を、触媒として10%Pd/C(15.3g)を使用し、圧力3.5Bar下で1時間水素付加した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2及びCH3OHの溶媒混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ60〜200μmを充填したガラスフィルターを通して、ヘプタン/EtOAc 80/20を溶離液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール、20b(15.6g)を得た。
0℃において、BH3−ピリジン(23.5mL、232.4mmol)を5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール、20b(10g、46.5mmol)のEtOH(60mL)中溶液に滴加した。温度を10℃未満に維持しながら、6N HCl(140mL)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。水(200mL)を添加し、混合物をNaOHの濃水溶液でpH8〜9になるまで塩基性化した(反応温度を20℃未満に保持した)。沈殿物を濾別し、水で洗浄し(2回)、減圧下でトルエンと共蒸発させて、5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン、20c(9g)を得た。
化合物20(330mg)は、中間体20cから出発して化合物1の合成について記載された手順に従って得られた。4つの立体異性体20A(50mg)、20B(18mg)、20C(68mg)、及び20D(32mg)を、この溶出順で、次の2つのキラルSFC分離:(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:40%CO2、60%iPrOH)及び(固定相:Chiralcel(登録商標)OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:60%CO2、40%MeOH)により得て;続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、12g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5〜90/10)により個々の精製を行い、続いてCH3CN/ジイソプロピルエーテル/ヘプタンから凝固させた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(d,J=7.07Hz,3H)1.60−1.72(m,1H)1.90−2.01(m,1H)3.20−3.32(m,2H)3.61(s,3H)3.79−3.90(m,5H)3.93−4.09(m,1H)4.42−4.53(m,1H)5.53(br d,J=8.59Hz,1H)5.74(s,1H)5.93(br s,1H)5.95(br s,1H)6.38(br d,J=9.09Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(br d,J=8.08Hz,2H)7.55(br d,J=8.08Hz,2H)8.33(s,1H)12.16(br s 1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.95min,MH+607
[α]D 20:−40.9°(c 0.257,DMF)
キラルSFC(方法SFC−Q):Rt1.07min,MH+607,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.94Hz,3H)1.69(dq,J=13.52,6.53Hz,1H)1.88−2.11(m,1H)3.08−3.28(m,2H)3.53−3.66(m,3H)3.79−3.90(m,5H)3.92−4.11(m,1H)3.92−4.11(m,1H)4.32−4.67(m,1H)5.54(d,J=8.51Hz,1H)5.75(s,1H)5.93(s,1H)5.95(s,1H)6.30−6.45(m,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.20Hz,2H)7.55(d,J=8.20Hz,2H)8.33(s,1H)12.05(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.95min,MH+607
[α]D 20:−50.0°(c 0.266,DMF)
キラルSFC(方法SFC−Q):Rt1.07min,MH+607,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(br d,J=6.94Hz,3H)1.52−1.83(m,1H)1.86−2.06(m,1H)3.07−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.73−3.91(m,5H)3.94−4.04(m,1H)4.37−4.58(m,1H)5.54(br d,J=8.51Hz,1H)5.75(s,1H)5.93(s,1H)5.95(s,1H)6.39(br d,J=8.51Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(br d,J=8.20Hz,2H)7.55(br d,J=8.20Hz,2H)8.33(s,1H)12.13(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.95min,MH+607
[α]D 20:+26.0°(c 0.288,DMF)
キラルSFC(方法SFC−Q):Rt1.56min,MH+607,キラル純度99.68%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=7.07Hz,3H)1.60−1.75(m,1H)1.85−1.99(m,1H)3.11−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.77−3.91(m,5H)3.93−4.05(m,1H)4.44−4.56(m,1H)5.54(br d,J=8.59Hz,1H)5.74(s,1H)5.93(br s,1H)5.95(br s,1H)6.38(br d,J=8.59Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.55(br d,J=8.08Hz,2H)8.33(s,1H)12.22(br s,1H)(DMSOの下で1HはCH CO2Hがない)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.96min,MH+607
[α]D 20:+57.4°(c 0.27,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−Q):Rt2.19min,MH+607,キラル純度100%.
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン、20e(904mg、2.014mmol)、メチル4−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、2a(700mg、2.619mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(694μL、4.029mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで溶かした。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、メチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、21a(1.58g)を得て、これを次工程でそのまま使用した。
0℃にて、LiOH一水和物(254mg、6.046mmol)を、メチル4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタノエート、21a(1.28g、2.015mmol)のTHF/MeOH/水(15mL)中溶液に添加した。混合物を室温まで温め、48時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水を添加した。混合物を3N HClでpH4〜5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/CH3OH:100/0〜98/2)により精製を行った。目的の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相(固定相:YMC−actus Triart−C18 10μm 30×150mm、移動相:70%水性NH4HCO3 0.2%、30%CH3CN〜0%水性NH4HCO3 0.2%、100%CH3CNの勾配)により第2の精製を行った。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4−(3−((1−(4−クロロフェニル)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルブタン酸(化合物21、455mg)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:55%CO2、45%MeOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー21A(106mg)及び第2の溶出エナンチオマー21B(103mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=3.8Hz,6H)1.87(t,J=7.3Hz,2H)3.14−3.30(m,2H)3.61(s,3H)3.84(m,5H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.51(td,J=10.3,6.1Hz,1H)5.52(d,J=8.5Hz,1H)5.73(t,J=1.9Hz,1H)5.92(s,1H)5.94(s,1H)6.39(d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.33(s,1H)12.23(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.19min,MH+621
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08−1.15(m,6H)1.85(t,J=7.3Hz,2H)3.13−3.30(m,2H)3.55−3.65(m,3H)3.80−3.89(m,5H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1H)5.54(d,J=8.8Hz,1H)5.73(t,J=1.9Hz,1H)5.92(s,1H)5.95(s,1H)6.38(d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.56(d,J=8.5Hz,2H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.21min,MH+621
[α]D 20:−41.7°(c 0.254,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−H):Rt1.23min,MH+621,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08−1.16(m,6H)1.86(t,J=7.1Hz,2H)3.15−3.29(m,2H)3.61(s,3H)3.80−3.90(m,5H)3.98(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1H)5.53(d,J=8.5Hz,1H)5.70−5.75(m,1H)5.92(s,1H)5.95(s,1H)6.38(d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.56(d,J=8.5Hz,2H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.21min,MH+621
[α]D 20:+44.0°(c 0.275,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−H):Rt2.38min,MH+621,キラル純度100%.
化合物22A(284mg)は、化合物6Aの合成について記載した手順を使用して、中間体20eから合成した。2つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:50%CO2、50%EtOH)により分離して、ペンタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体22AA(79mg)及び第2の溶出立体異性体22AB(74mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.85−0.93(m,1H)1.00−1.08(m,1H)1.54(dt,J=8.12,4.30Hz,1H)1.60 −1.68(m,1H)3.12−3.26(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1H)3.79−3.90(m,4H)3.93−4.05(m,1H)4.50(td,J=10.40,6.31Hz,1H)5.55(d,J=8.51Hz,1H)5.75(s,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.39(d,J=8.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.33(s,1H)12.23(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.80min,MH+605
[α]D 20:−75.0°(c 0.3,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt0.86min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.88(br t,J=9.30Hz,1H)1.02(dt,J=8.43,4.45Hz,1H)1.47−1.58(m,1H)1.59−1.68(m,1H)3.13−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.64−3.72(m,1H)3.84(s,4H)3.92−4.06(m,1H)4.50(td,J=10.32,6.15Hz,1H)5.55(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.95(s,1H)5.96(s,1H)6.39(d,J=8.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.33(s,1H)12.08(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.69min,MH+605
[α]D 20:+10.0°(c 0.281,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt1.84min,MH+なし,キラル純度100%.
化合物22B(257mg)は、化合物6Bの合成について記載した手順を使用して、中間体20eから合成した。2つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:50%CO2、50%EtOH)により分離して、ペンタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出立体異性体22BA(49mg)及び第2の溶出立体異性体22BB(61mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.83−1.00(m,1H)0.98−1.09(m,1H)1.54(dt,J=8.35,4.33Hz,1H)1.58−1.70(m,1H)3.13−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.09,7.57Hz,1H)3.78−3.89(m,4H)3.95−4.05(m,1H)4.50(td,J=10.25,6.31Hz,1H)5.55(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.95(br s,1H)5.96(br s,1H)6.39(br d,J=8.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.33(s,1H)12.24(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.68min,MH+605
[α]D 20:−9.3°(c 0.291,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−S):Rt1.48min,MH+605,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.82−0.95(m,1H)1.04−1.06(m,1H)1.55(dt,J=8.28,4.22Hz,1H)1.58−1.68(m,1H)3.13−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.40,7.25Hz,1H)3.81−3.88(m,4H)3.95−4.02(m,1H)4.46−4.55(m,1H)5.54(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.39(d,J=9.14Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.33(s,1H)12.20(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.80min,MH+605
[α]D 20:+80.0°(c 0.275,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−S):Rt3.12min,MH+605,キラル純度99.55%.
化合物23A(280mg)は、化合物8の合成について記載した手順を使用して、中間体20eから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:45%CO2、55%EtOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー23A(60mg)及び第2の溶出エナンチオマー23B(71mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02−2.15(m,2H)2.58−2.65(m,2H)2.66−2.75(m,1H)3.14−3.29(m,2H)3.61(s,3H)3.84(s,3H)3.98(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.42−4.57(m,2H)5.51(d,J=8.5Hz,1H)5.65(t,J=1.9Hz,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.42(d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.34(s,1H)12.11−12.40(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.76min,MH+605
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02−2.15(m,2H)2.57−2.65(m,2H)2.66−2.75(m,1H)3.14−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.84(s,3H)3.98(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.42−4.56(m,2H)5.51(d,J=8.5Hz,1H)5.65(t,J=2.0Hz,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.42(d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.34(s,1H)12.02−12.49(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.75min,MH+605
[α]D 20:−38.1°(c 0.307,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt0.84min,MH+605,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02−2.15(m,2H)2.56−2.75(m,3H)3.14−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.84(s,3H)3.93−4.04(m,1H)4.43−4.57(m,2H)5.51(br d,J=8.5Hz,1H)5.65(s,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.42(br d,J=8.5Hz,1H)7.23(s,1H)7.44(br d,J=8.5Hz,2H)7.55(br d,J=8.5Hz,2H)8.34(s,1H)12.07−12.47(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.76min,MH+605
[α]D 20:+36.9°(c 0.309,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt1.86min,MH+605,キラル純度100%.
化合物24(550mg)は、化合物10の合成について記載した手順を使用して、中間体20eから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Whelk(登録商標)O1(S,S)5μm 250×21.1mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)により分離して、Et2Oから凝固させた後、第1の溶出エナンチオマー24A(190mg)及び第2の溶出エナンチオマー24B(177mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.93(br q,J=9.77Hz,2H)2.11−2.32(m,2H)2.53−2.60(m,1H)2.97(quin,J=8.91Hz,1H)3.16−3.30(m,2H)3.62(s,3H)3.74−3.82(m,2H)3.85(s,3H)3.96−4.06(m,1H)4.51(td,J=10.25,5.99Hz,1H)5.55(d,J=8.83Hz,1H)5.74(s,1H)5.94(br s,2H)6.39(d,J=8.51Hz,1H)7.23(s,1H)7.44(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.34(s,1H)12.07(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.91min,MH+619
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.87−2.02(m,2H)2.15−2.30(m,2H)2.52−2.59(m,1H)2.95(qt J=8.83Hz,1H)3.07−3.29(m,2H)3.61(s,3H)3.77(br d,J=6.31Hz,2H)3.84(s,3H)3.95−4.07(m,1H)4.42−4.56(m,1H)5.54(d,J=8.83Hz,1H)5.74(t,J=2.05Hz,1H)5.81−6.01(m,2H)6.38(d,J=8.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.51Hz,2H)8.33(s,1H)12.11(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.89min,MH+619
[α]D 20:−41.5°(c 0.224,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−T):Rt1.81min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.91(q,J=9.35Hz,2H)2.17−2.26(m,2H)2.53−2.61(m,1H)2.94(quin,J=8.91Hz,1H)3.13−3.27(m,2H)3.61(s,3H)3.72−3.79(m,2H)3.84(s,3H)3.90−4.06(m,1H)4.50(td,J=10.32,6.46Hz,1H)5.54(d,J=8.83Hz,1H)5.72−5.75(m,1H)5.91−5.95(m,2H)6.38(d,J=8.83Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,2H)7.55(d,J=8.20Hz,2H)8.33(s,1H)12.07(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.89min,MH+619
[α]D 20:+36.6°(c 0.232,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−T):Rt2.26min,MH+なし,キラル純度98.71%.
化合物25(310mg)は、化合物11の合成について記載した手順を使用して、中間体20eから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Whelk(登録商標)O1(S,S)5μm 250×21.1mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)により分離して、Et2O/ペンタンから凝固させた後、第1の溶出エナンチオマー25A(94mg)及び第2の溶出エナンチオマー25B(105mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80−2.04(m,2H)2.22−2.31(m,2H)2.56−2.64(m,1H)3.09(br qt,J=7.33Hz,1H)3.14−3.28(m,2H)3.62(s,3H)3.84(s,3H)3.87(d,J=6.57Hz,2H)3.93−4.06(m,1H)4.45−4.56(m,1H)5.54(d,J=8.59Hz,1H)5.77(s,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.38(d,J=9.09Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.55(d,J=8.59Hz,2H)8.33(s,1H)12.10(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.87min,MH+619
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.91−2.03(m,2H)2.18−2.29(m,2H)2.55−2.62(m,1H)3.01−3.11(m,1H)3.14−3.28(m,2H)3.62(s,3H)3.84(s,3H)3.86(d,J=7.07Hz,2H)3.93−4.05(m,1H)4.42−4.58(m,1H)5.54(d,J=8.59Hz,1H)5.77(s,1H)5.92−5.95(m,1H)5.95−5.98(m,1H)6.38(d,J=8.59Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.08Hz,2H)7.55(d,J=8.08Hz,2H)8.33(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.90min,MH+619
[α]D 20:−41.1°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−T):Rt1.91min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.90−2.04(m,2H)2.19−2.29(m,2H)2.55−2.60(m,1H)3.00−3.30(m,3H)3.62(s,3H)3.84(s,3H)3.86(br d,J=7.07Hz,2H)3.94−4.04(m,1H)4.45−4.55(m,1H)5.54(d,J=8.59Hz,1H)5.77(s,1H)5.88−5.95(m,1H)5.95−5.98(m,1H)6.38(br d,J=8.59Hz,1H)7.23(s,1H)7.43(d,J=8.59Hz,2H)7.55(d,J=8.08Hz,2H)8.33(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.90min,MH+619
[α]D 20:+40.6°(c 0.32,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−T):Rt2.48min,MH+なし,キラル純度98.68%.
4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン[CAS105529−58−6](98.7g、381.1mmol)の濃H2SO4(98%、200mL)中溶液を、氷浴で0℃まで冷却した。KNO3(43.0g、425.3mmol)を少しずつ添加した。添加後、氷浴を取り外し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷水(2L)中へと注ぎ入れた。混合物をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3飽和水溶液(2×500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、26a(117.2g)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
1−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン、26a(70.0g、230mmol)及びNH4Cl(123.2g、2.30mol)の、iPrOH(1L)及び水(330mL)中撹拌懸濁液に、N2雰囲気下で、還元鉄粉(64.3g、1.15mol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(1L)と水(800mL)との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン(1L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下の蒸留(油ポンプ、沸点60〜64℃)により残留物を精製した。2−ブロモ−4−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン、26b(47.3g)を、黄色油として得た。
2−ブロモ−4−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン、26b(18.4g、67.2mmol)、及びエチニル(トリメチル)シラン(19.9g、202.4mmol、28.00mL)のEt3N(300mL)中混合物に、CuI(1.28g、6.72mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(2.40g、3.42mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をMTBE(300mL)で希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、220g SepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、溶離液:石油エーテル中0〜5%EtOAcの勾配@100mL/分)により精製した。4−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)−2−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン、26c(16.1g、90%純度)を、茶色油として得た。
4−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)−2−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン、26c(16.1g、55.3mmol)及びtBuOK(18.6g、165.8mmol)のNMP(220.00mL)中混合物を、N2雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水(1L)中に注ぎ入れ、MTBE(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×200mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、120g SepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、溶離液:石油エーテル中0〜5%EtOAcの勾配、流速=85mL/分)により精製して、5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール、26d(11g)生成物を、暗緑色油として得た。残留物を別の画分と合わせ(総量=17.2g)、減圧下の蒸留(油ポンプ、沸点60〜64℃)によりさらに精製して、5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール、26d(14.7g、95%純度)を無色の油として得た。
0℃において、BH3−ピリジン(1.2mL、11mmol)を5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール、26d(500mg、2.3mmol)のEtOH(3.2mL)中溶液にゆっくりと添加した。温度を10℃未満に維持しながら、6N HCl(7.6mL)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物を濃NaOHでpH14になるまで塩基性化した(温度を20℃未満に保持した)。CH2Cl2を添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)インドリン、26e(550mg)を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)酢酸[CAS3381−73−5](0.61g、2.4mmol)、5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)インドリン、26e(0.55g、2.2mmol、89%純度)、及びDMAP(0.027g、0.22mmol)のCH2Cl2(14mL)中混合物に、EDCI(0.51g、2.7mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を10%K2CO3の水溶液で希釈した。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(5−フルオロ−6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、26f(1.1g、紫色油)を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
化合物26A(135mg)は、化合物6Aの合成について記載した手順を使用して、中間体26fから合成した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.87−0.94(m,1H)1.01−1.07(m,1H)1.55(dq,J=8.55,4.40Hz,1H)1.60−1.68(m,1H)3.12−3.30(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1H)3.85(dd,J=10.40,6.31Hz,1H)4.01−4.08(m,1H)4.48−4.55(m,1H)5.57(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.94(br s,1H)5.95(br s,1H)6.46(br d,J=8.83Hz,1H)7.40−7.48(m,3H)7.54(d,J=8.51Hz,2H)8.16(br d,J=6.94Hz,1H)12.22(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.97min,MH+609
MP=120°C
化合物26B(150mg)は、化合物6Bの合成について記載した手順を使用して、中間体26fから合成した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.86−0.94(m,1H)1.04(dq,J=8.20,4.31Hz,1H)1.55(dq,J=8.43,4.33Hz,1H)1.58−1.67(m,1H)3.12−3.30(m,2H)3.61(s,3H)3.68(dd,J=10.40,7.57Hz,1H)3.85(dd,J=10.25,6.15Hz,1H)4.04(q,J=8.72Hz,1H)4.47−4.55(m,1H)5.57(d,J=8.83Hz,1H)5.75(s,1H)5.94(br s,1H)5.95(br s,1H)6.46(br d,J=8.51Hz,1H)7.40−7.48(m,3H)7.54(d,J=8.51Hz,2H)8.16(br d,J=6.94Hz,1H)12.21(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.97min,MH+609
MP=126°C
化合物27(175mg)は、化合物8の合成について記載した手順を使用して、中間体26fから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×20mm、移動相:55%CO2、45%EtOH)により分離して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第1の溶出エナンチオマー27A(33mg)及び第2の溶出エナンチオマー27B(35mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01−2.17(m,2H)2.57−2.65(m,2H)2.66−2.77(m,1H)3.08−3.28(m,2H)3.61(s,3H)3.99−4.10(m,1H)4.43−4.57(m,2H)5.54(d,J=8.5Hz,1H)5.66(s,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.49(br d,J=8.5Hz,1H)7.45(d,J=8.5Hz,3H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1H)12.06−12.47(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.88min,MH+609
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00−2.12(m,2H)2.57−2.65(m,3H)3.11−3.25(m,2H)3.60(s,3H)4.04(br d,J=7.3Hz,1H)4.40−4.48(m,1H)4.48−4.57(m,1H)5.53(br d,J=8.5Hz,1H)5.65(s,1H)5.85(s,1H)5.92(s,1H)6.48(br d,J=8.5Hz,1H)7.44(br d,J=8.5Hz,3H)7.54(br d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.79min,MH+609
[α]D 20:−40.5°(c 0.252,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt1.18min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00−2.13(m,2H)2.54−2.67(m,3H)3.10−3.27(m,2H)3.60(s,3H)3.99−4.10(m,1H)4.40−4.48(m,1H)4.48−4.56(m,1H)5.54(br d,J=8.5Hz,1H)5.66(s,1H)5.86(s,1H)5.92(s,1H)6.48(br d,J=8.5Hz,1H)7.44(br d,J=8.5Hz,3H)7.54(br d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1 cocci)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.79min,MH+609
[α]D 20:+37.5°(c 0.333,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt2.56min,MH+なし,キラル純度100%.
Rh2(OPiv)4.2H2O(2mol%、0.599mmol、387mg)を、バブルルームを備えた三口丸底フラスコ中の1−(((2−フルオロアリル)オキシ)メチル)−4−メトキシベンゼン[CAS1673563−84−2](29.9mmol)の無水CH2Cl2(86mL)中溶液に添加した。溶液を0℃まで冷却した後、市販のジクロロメタン中ジアゾエチルアセテート83%(3当量、89.85mmol)の無水CH2Cl2(86mL)中溶液を、流速24mL/時のマイクロポンプを用いてゆっくりと添加した。反応の完了(TLC及び19F NMR分析で示される)まで混合物を室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9/1〜7/3)により精製し、60%収率でジアステレオマーの混合物(dr 53:47)を得た。ジアステレオマーをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100/0〜80/20)により分離して、trans−エチル2−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、28a、及びcis−エチル2−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、28bを得た。
DDQ(1.5当量、27.9mmol、6.33g)を、trans−エチル2−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、28a(1当量、18.6mmol、5.25g)のジクロロメタン(340mL)及び水(30mL)中溶液に0℃で添加した。混合物を20時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9/1〜6/4)により精製し、trans−エチル2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパンカルボキシレート、28c(876mg)を得た。
DDQ(1.5当量、15.8mmol、3.6g)を、cis−エチル2−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、28b(1当量、10.6mmol、2.98g)のジクロロメタン(193mL)及び水(17mL)中溶液に0℃で添加した。混合物を20時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9/1〜6/4)により精製し、cis−エチル2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−カルボキシレート(876mg)を得た。
10℃のN2流下にて、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(948mg、4.118mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](633mg、3.743mmol)、trans−エチル2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート、28c(607mg、3.743mmol)、及びPPh3(1.08g;4.118mmol)のTHF(30mL)中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてN2下で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜80/20)により精製した。純粋画分を合わせて減圧下で濃縮し、trans−メチル2−フルオロ−2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−カルボキシレート、28e(930mg)を得た。
触媒量の10%Pd/C(275mg、0.259mmol)を含有する、trans−メチル2−フルオロ−2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、28e(810mg、2.586mmol)のEtOH(20mL)及びTHF(10mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOHで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、trans−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−メチル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート、28f(710mg)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(927mg、2.133mmol)、trans−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート、28f(725mg、2.559mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(735μL、4.265mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、80℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで溶かした。有機層を1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜80/20)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−trans−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート、28g(550mg)を得た。4つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×20mm、移動相:70%CO2、30%EtOH)により分離して、28h(118mg)、28i(114mg)、28j(158mg)及び28k(165mg)を得た。
LiOH一水和物(23.3mg、0.556mmol)を、立体異性体28h(118mg、0.185mmol)のTHF/MeOH/水(1/1/1)(2mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、1N HClでゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、(1R*,2S*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸、28A(110mg)(この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった)を得た。
LiOH一水和物(31.2mg、0.744mmol)を、立体異性体28j(158mg、0.248mmol)のTHF/MeOH/水(1/1/1)(2mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、1N HClでゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH/水から結晶化した後に、(1S*,2R*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパン−カルボン酸、28B(100mg)(この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(dt,J=11.7,7.1Hz,1H)1.62−1.76(m,1H)2.18−2.31(m,1H)3.07−3.23(m,2H)3.62(s,3H)3.98−4.10(m,1H)4.15−4.29(m,1H)4.43(dd,J=18.9,12.0Hz,1H)4.48−4.57(m,1H)5.58(d,J=8.8Hz,1H)5.78(s,1H)5.97(s,1H)5.99(s,1H)6.49(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=7.9Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.71(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.83min,MH+609
[α]D 20:−43.3°(c 0.3,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt1.98min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32−1.42(m,1H)1.62−1.75(m,1H)2.24(dt,J=18.5,9.2Hz,1H)3.08−3.25(m,2H)3.62(s,3H)3.99−4.08(m,1H)4.13−4.26(m,1H)4.39−4.57(m,2H)5.58(br d,J=8.8Hz,1H)5.78(s,1H)5.96(br s,1H)5.99(br s,1H)6.49(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=7.6Hz,1H)7.33(br d,J=8.2Hz,1H)7.44(br d,J=8.2Hz,2H)7.55(br d,J=8.2Hz,2H)8.03(br s,1H)12.71(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.84min,MH+609
[α]D 20:+52.5°(c 0.301,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt3.29min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32−1.42(m,1H)1.62−1.72(m,1H)2.18−2.29(m,1H)3.08−3.23(m,2H)3.62(s,3H)4.04(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.15−4.26(m,1H)4.45(dd,J=18.8,11.8Hz,1H)4.52(td,J=10.5,6.1Hz,1H)5.58(d,J=8.8Hz,1H)5.78(t,J=2.0Hz,1H)5.96(s,1H)5.99(s,1H)6.49(d,J=9.1Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)12.76(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.71min,MH+609
[α]D 20:−57.1°(c 0.31,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt2.26min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(dt,J=11.7,7.1Hz,1H)1.59−1.71(m,1H)2.17−2.28(m,1H)3.08−3.25(m,2H)3.62(s,3H)4.04(td,J=10.5,7.1Hz,1H)4.17−4.29(m,1H)4.43(dd,J=19.5,11.7Hz,1H)4.52(td,J=10.4,6.3Hz,1H)5.59(d,J=9.1Hz,1H)5.78(t,J=1.9Hz,1H)5.96(s,1H)5.99(s,1H)6.49(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.79(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.70min,MH+609
[α]D 20:+38.1°(c 0.289,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt3.68min,MH+なし,キラル純度100%.
10℃のN2流下にて、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(750mg、3.256mmol)を、3−メトキシ−5−ニトロフェノール[7145−49−5](501mg、2.96mmol)、cis−エチル2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート、28d(480mg、2.96mmol)、及びPPh3(854mg、3.256mmol)のTHF(23mL)中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてN2下で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、ヘプタン/EtOAc 70/30)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、cis−メチル2−フルオロ−2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、29a(660mg)を得た。
触媒量の10%Pd/C(207mg、0.195mmol)を含有する、cis−メチル2−フルオロ−2−((3−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシレート、29a(610mg、1.947mmol)のEtOH(15mL)及びTHF(7.5mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で4時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOHで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、cis−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパン−カルボキシレート、29b(560mg)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(716mg、1.647mmol)、cis−メチル2−((3−アミノ−5−メトキシ−フェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート、29b(560mg、1.977mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(568μL、3.295mmol)のCH3CN(3.5mL)中混合物を、80℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで溶かした。有機層を1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、ヘプタン/EtOAc 95/5〜80/20)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−cis−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート、29c(500mg)を得た。4つの立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%EtOH)により分離し、29d+29eの混合物(250mg)、29f(125mg)、及び29g(114mg)を得た。29d+29eの混合物をキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×30mm、移動相:75%CO2、25%EtOH)によりさらに分離して、29d(88mg)及び29e(66mg)を得た。
LiOH一水和物(17.4mg、0.414mmol)を、立体異性体29d(88mg、0.138mmol)のTHF/MeOH/水(1/1/1)(1mL)中溶液に滴加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、1N HClでゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、(1S*,2S*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸、29A(80mg)(この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった)を得た。
LiOH一水和物(13mg、0.311mmol)を、立体異性体29e(66mg、0.104mmol)のTHF/MeOH/水(1/1/1)(1mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、1N HClでゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH/水から結晶化した後に、(1R*,2R*)−2−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェノキシ)メチル)−2−フルオロシクロプロパン−カルボン酸、29B(60mg)(この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30−1.37(m,1H)1.69(dt,J=19.7,6.9Hz,1H)1.98−2.06(m,1H)3.08−3.24(m,2H)3.63(s,3H)4.01−4.09(m,1H)4.10−4.23(m,2H)4.48−4.57(m,1H)5.59(d,J=8.8Hz,1H)5.81(s,1H)5.99(br d,J=5.7Hz,2H)6.49(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=7.9Hz,1H)7.33(d,J=7.9Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(br s,1H)12.58(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.67min,MH+609
[α]D 20:−15.7°(c 0.242,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt2.53min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29−1.38(m,1H)1.69(dt,J=19.5,6.5Hz,1H)1.97−2.10(m,1H)3.08−3.25(m,2H)3.63(s,3H)4.00−4.10(m,1H)4.10−4.23(m,2H)4.52(br d,J=6.0Hz,1H)5.60(br d,J=8.8Hz,1H)5.82(br s,1H)6.00(br d,J=6.6Hz,2H)6.50(br d,J=8.5Hz,1H)7.01(br d,J=7.6Hz,1H)7.34(br d,J=7.9Hz,1H)7.44(br d,J=8.2Hz,2H)7.55(br d,J=8.2Hz,2H)8.04(br s,1H)12.58(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.67min,MH+609
[α]D 20:+77.4°(c 0.323,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt4.47min,MH+なし,キラル純度99.20%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33(td,J=9.8,6.6Hz,1H)1.69(dt,J=19.9,6.9Hz,1H)2.03(ddd,J=9.5,7.1,3.0Hz,1H)3.08−3.25(m,2H)3.63(s,3H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.10−4.23(m,2H)4.52(td,J=10.2,6.3Hz,1H)5.59(d,J=8.8Hz,1H)5.80−5.84(m,1H)6.00(br d,J=7.6Hz,2H)6.49(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.58(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.67min,MH+609
[α]D 20:−74.2°(c 0.302,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt2.37min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(td,J=9.8,6.6Hz,1H)1.69(dt,J=19.9,6.9Hz,1H)2.02(ddd,J=9.5,7.1,3.0Hz,1H)3.09−3.25(m,2H)3.63(s,3H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.10−4.22(m,2H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.59(d,J=8.8Hz,1H)5.81(t,J=2.0Hz,1H)5.96−6.03(m,2H)6.49(d,J=8.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)8.03(s,1H)12.58(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.70min,MH+609
[α]D 20:+12.0°(c 0.3,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−P):Rt3.73min,MH+なし,キラル純度99.14%.
化合物30(105mg)は、化合物10の合成について記載した手順を使用して、中間体26fから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:70%CO2、30%MeOH)により分離して、CH3CN/水中で凍結乾燥させた後、第1の溶出エナンチオマー30A(43mg)及び第2の溶出エナンチオマー30B(47mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85−1.98(m,2H)2.17−2.28(m,2H)2.53−2.59(m,1H)2.96(quin,J=8.9Hz,1H)3.09−3.23(m,2H)3.61(s,3H)3.72−3.81(m,2H)4.05(td,J=10.3,7.4Hz,1H)4.51(td,J=10.2,6.5Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.74(s,1H)5.93(s,2H)6.45(br d,J=8.5Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,3H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1H)11.24−13.06(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.08min,MH+623
[α]D 20:+42.6°(c 0.298,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt2.91min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.87−1.99(m,2H)2.16−2.29(m,2H)2.53−2.59(m,1H)2.96(br t,J=8.8Hz,1H)3.11−3.23(m,2H)3.61(s,3H)3.77(br d,J=6.0Hz,2H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.51(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.56(d,J=8.8Hz,1H)5.74(s,1H)5.93(s,2H)6.45(br d,J=8.8Hz,1H)7.44(br d,J=8.2Hz,3H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1H)11.43−12.72(m,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.07min,MH+623
[α]D 20:−44.2°(c 0.217,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt4.10min,MH+なし,キラル純度99.09%.
化合物31(75mg)は、化合物11の合成について記載した手順を使用して、中間体26fから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:70%CO2、30%MeOH)により分離して、CH3CN/水中で凍結乾燥させた後、第1の溶出エナンチオマー31A(23mg)及び第2の溶出エナンチオマー31B(24mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.90−2.03(m,2H)2.20−2.30(m,2H)2.55−2.62(m,1H)3.07(br t,J=7.7Hz,1H)3.12−3.24(m,2H)3.62(s,3H)3.87(br d,J=6.9Hz,2H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.51(td,J=10.4,6.6Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.78(s,1H)5.94(s,1H)5.96(s,1H)6.45(d,J=8.8Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,3H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.16(br d,J=6.9Hz,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.07min,MH+623
[α]D 20:+43.1°(c 0.255,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt3.25min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.90−2.03(m,2H)2.19−2.31(m,2H)2.55−2.62(m,1H)3.01−3.10(m,1H)3.12−3.23(m,2H)3.62(s,3H)3.86(br d,J=6.9Hz,2H)4.05(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.51(td,J=10.3,6.5Hz,1H)5.57(d,J=8.8Hz,1H)5.78(s,1H)5.94(s,1H)5.95(s,1H)6.45(br d,J=8.8Hz,1H)7.44(d,J=8.5Hz,3H)7.54(d,J=8.2Hz,2H)8.15(br d,J=6.6Hz,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt3.07min,MH+623
[α]D 20:−43.4°(c 0.244,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−F):Rt4.85min,MH+なし,キラル純度99.09%.
中間体32a(3.58g)を、中間体26fの合成について記載した手順を使用して、6−クロロ−5−メトキシインドリン[CAS1369041−89−3]から合成した。
中間体32b(210mg)を、中間体8dの合成について記載した手順を使用して、中間体32aから合成した。
化合物32(165mg)は、化合物28の合成について記載した手順を使用して、中間体32bから合成した。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×30mm、移動相:50%CO2、50%EtOH)により分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm;4g、CH2Cl2/CH3OH 97/3)により精製して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させた後、第1の溶出エナンチオマー32A(26mg)及び第2の溶出エナンチオマー32B(31mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.15(m,2H)2.57−2.66(m,2H)2.66−2.75(m,1H)3.06−3.23(m,2H)3.61(s,3H)3.80(s,3H)3.95(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.43−4.52(m,2H)5.50(d,J=8.5Hz,1H)5.65(t,J=1.9Hz,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.40(d,J=8.5Hz,1H)7.10(s,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.11(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.66min,MH+569
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.15(m,2H)2.57−2.66(m,2H)2.66−2.76(m,1H)3.04−3.24(m,2H)3.57−3.64(m,3H)3.80(s,3H)3.89−4.00(m,1H)4.42−4.54(m,2H)5.50(br d,J=8.8Hz,1H)5.65(s,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.40(br d,J=8.5Hz,1H)7.10(s,1H)7.44(d,J=8.2Hz,2H)7.54(br d,J=8.2Hz,2H)8.11(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.56min,MH+569
[α]D 20:−55.4°(c 0.332,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt1.73min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02−2.14(m,2H)2.58−2.65(m,2H)2.66−2.74(m,1H)3.04−3.24(m,2H)3.61(s,3H)3.80(s,3H)3.95(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.42−4.53(m,2H)5.50(d,J=8.5Hz,1H)5.65(t,J=2.0Hz,1H)5.86(s,1H)5.93(s,1H)6.40(d,J=8.5Hz,1H)7.10(s,1H)7.44(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.11(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−D):Rt2.56min,MH+569
[α]D 20:+53.4°(c 0.35,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−R):Rt3.16min,MH+なし,キラル純度99.59%.
窒素下にて、3−メトキシ−5−ニトロアニリン[CAS586−10−7](0.50g、2.973mmol)、エチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート[CAS87121−89−9](1.27g、8.92mmol)、及び酢酸(0.34mL、5.947mmol)の乾燥EtOH(26mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。NaBH3CN(0.374g、5.947mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、24g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜75/25の勾配)により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)シクロブタン−カルボキシレート、33a(820mg)を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
触媒量の10%Pd/C(300mg、0.28mmol)を含有する、エチル3−((3−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート、33a(820mg、2.8mmol)のEtOH(16mL)及びEtOAc(14mL)中溶液を、大気圧のH2下にて室温で18時間水素付加した。触媒をCelite(登録商標)ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAcで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、エチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート、33b(800mg)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
2−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン、1c(0.936g、2.154mmol)、エチル3−((3−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート、33b(0.74g、2.8mmol)、及びジイロプロピルエチルアミン(0.742mL、4.307mmol)のCH3CN(11mL)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、40g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜70/30)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート、33c(600mg)を得た。
LiOH一水和物(0.407g、9.71mmol)の水(5.3mL)中溶液を、エチル3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)−インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート、33c(600mg、0.971mmol)のTHF(12mL)中溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、AcOHで酸性化し、減圧下で濃縮し、トルエンと2回共蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30μm、24g、CH2Cl2/MeOH 99/1〜96/4)により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィー(固定相:YMC−actus Triart−C18 10μm 30×150mm、移動相:65%水性NH4HCO3 0.2%、35%CH3CN〜25%水性NH4HCO3 0.2%、75%CH3CNの勾配)により第2の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、3−((3−((1−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)アミノ)−5−メトキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(化合物33、80mg)を得た。立体異性体をキラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OD−H 5μm 250×20mm、移動相:60%CO2、40%EtOH)により分離し、4つの画分を得て、これをCH3CN/水から凍結乾燥させて、立体異性体33A(19mg)、立体異性体33B(24mg)、立体異性体33C(19mg)、及び立体異性体33D(26mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94−2.02(m,2H)2.43(ddd,J=11.8,7.7,4.1Hz,2H)2.91(dt,J=9.5,4.7Hz,1H)3.07−3.21(m,2H)3.56(s,3H)3.78−3.88(m,1H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1H)4.50(td,J=10.3,6.8Hz,1H)5.38(d,J=1.9Hz,1H)5.43(d,J=8.5Hz,1H)5.46(s,1H)5.60(s,1H)5.63(d,J=6.3Hz,1H)6.19(d,J=8.5Hz,1H)7.00(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.86min,MH+590
[α]D 20:−26.2°(c 0.248,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt1.48min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.82−1.95(m,2H)2.41−2.47(m,2H)2.68(br t,J=8.5Hz,1H)3.08−3.21(m,2H)3.56(s,3H)3.62(br dd,J=15.4,8.2Hz,1H)4.06(td,J=10.3,7.1Hz,1H)4.46−4.56(m,1H)5.41(s,1H)5.43(br d,J=8.5Hz,1H)5.50(s,1H)5.60(s,2H)6.14(br d,J=8.8Hz,1H)7.01(br d,J=8.2Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.84min,MH+590
[α]D 20:−27.9°(c 0.248,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt2.20min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.93−2.03(m,2H)2.41−2.46(m,2H)2.82−2.95(m,1H)3.07−3.21(m,2H)3.56(s,3H)3.78−3.88(m,1H)4.00−4.11(m,1H)4.45−4.56(m,1H)5.37(s,1H)5.40−5.49(m,2H)5.58−5.66(m,2H)6.19(br d,J=8.5Hz,1H)7.00(br d,J=6.6Hz,1H)7.32(br d,J=8.2Hz,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.2Hz,2H)8.02(br s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.86min,MH+590
[α]D 20:+26.7°(c 0.221,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt2.91min,MH+なし,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.78−1.96(m,2H)2.40−2.47(m,2H)2.65−2.71(m,1H)3.08−3.21(m,2H)3.56(s,3H)3.58−3.67(m,1H)4.06(td,J=10.2,7.3Hz,1H)4.44−4.56(m,1H)5.38−5.46(m,2H)5.50(s,1H)5.60(s,2H)6.14(br d,J=8.8Hz,1H)7.00(br d,J=6.9Hz,1H)7.33(d,J=8.2Hz,1H)7.43(d,J=8.5Hz,2H)7.54(d,J=8.5Hz,2H)8.03(s,1H)
LC/MS(方法 LC−C):Rt2.84min,MH+590
[α]D 20:+23.4°(c 0.295,DMF)
キラルSFC(方法 SFC−I):Rt5.35min,MH+なし,キラル純度100%.
DENV−2抗ウイルス活性
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質(eGPF)で標識したDENV−2 16681株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、最小必須培地に、2%の熱失活させたウシ胎仔血清、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL)及び2mMのL−グルタミンを加えたもので構成する。ECACCから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、25μLを、既に抗ウイルス化合物を含有している384ウェルプレートに添加した(2500細胞/ウェル)。通常、これらのプレートは、9回の希釈工程で5倍に段階希釈した、100%DMSO中の最終濃度の200倍の試験化合物を含有する(200nL)。さらに、各化合物濃度の試験は4回行われる(最終濃度範囲:25μM〜0.000064μM又は最も活性の高い化合物では2.5μM〜0.0000064μM)。最終的に、各プレートには、ウイルス対照(化合物を含まず、細胞及びウイルスを含む)、細胞対照(ウイルス及び化合物を含まず、細胞を含む)及び培地対照(細胞、ウイルス及び化合物を含まず、培地を含む)として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、25μLの培養培地を加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で30分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)内で翌日までインキュベートした。次いで、eGFPで標識したDENV−2株16681を感染多重度(MOI)0.5で添加した。したがって、15μLのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、15μLの培養培地を、培地対照及び細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)内で3日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、488nm(青色レーザー)で、eGFPの蛍光を測定した。社内LIMSシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度(EC50)を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害(I)を、以下の式を使用して計算する。I=100×(ST−SCC)/(SVC−SCC);ST、SCC及びSVCは、それぞれ試験化合物、細胞対照及びウイルス対照の各ウェル中のeGFPシグナル量である。EC50は、ウイルスの複製が50%阻害される化合物の濃度を表し、これは、eGFP蛍光強度がウイルス対照と比較して50%低下したことによって測定される。EC50は、線形補間を使用して計算される(表1)。
RT−qPCRアッセイでは、本発明の化合物の、DENV−1株TC974♯666(NCPV)、DENV−2株16681、DENV−3株H87(NCPV)及びDENV−4株H241(NCPV)に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、DENV−1、DENV−2、DENV−3又はDENV−4をベロ細胞に感染させた。感染3日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット(DENVの3’UTR;表2)及び細胞の参照遺伝子(β−アクチン、表2)の両方のcDNAの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムPCRをLightcycler480装置により行った。生成されたCp値は、これらの標的のRNA発現量に反比例する。試験化合物によりDENV複製が阻害されると、3’UTR遺伝子のCp値がシフトする。他方、試験化合物が細胞毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔCp法を使用して、EC50を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子(β−アクチン)で正規化したターゲット遺伝子(3’UTR)の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、CC50値を、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンについて取得したCp値に基づいて決定する。
Claims (15)
- 任意の立体化学的異性体形態を含む式(I):
[式中、
R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり;
R2は、水素、フルオロ、又はメトキシであり;
R3は、水素、又はメトキシであり;
Aは、−(CH2)n−(式中、nは、3又は4である);
−O−(CH2)n−(式中、nは、2又は4である);
−O−(CH2)n−(式中、nは、3であり、1つ又は2つのCH2は、1つ又は2つのCH3で置換されている);
−CH2−O−(CH2)n−(式中、nは、2である);又は
−X−Y−(式中、Xは、−O−、−OCH2−、又は−NH−であり;
Yは、任意選択的に、フルオロで置換されているC3〜4シクロアルキルであるか、又は
Yは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルである)である]
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。 - 前記化合物が、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、溶媒としてのDMF中で測定された比旋光度が(+)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
から選択される、請求項3に記載の化合物。 - R1がトリフルオロメトキシであり、R2が水素であり、R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−(CH2)n−[式中、nは、3又は4である]を表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−O−(CH2)n−[式中、nは、2又は4である]を表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−O−(CH2)n−[式中、nは、3であり、1つ又は2つのCH2は、1つ又は2つのCH3で置換されている]を表すか;又はAが、
を表す、請求項1に記載の化合物。 - Aが、−X−Y−[式中、Xは、−O−、−OCH2−、又は−NH−であり;Yは、任意選択的に、フルオロで置換されているC3〜4シクロアルキルである]を表す、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
- 第2の又はさらなる活性成分を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記第2の又はさらなる活性成分が、抗ウイルス薬である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- デング熱感染の治療において使用するための、及びデング熱感染に付随する疾患の予防又は処置のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 前記デング熱感染が、DENV−1、DENV−2、DENV−3、又はDENV−4株のウイルスによる感染である、請求項14に記載の使用のための式(I)の化合物。
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