JP6888021B2 - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換インドール誘導体または化合物、前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、かつ薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合物にも関する。本発明は、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤にさらに関する。本発明は、その化合物を調製する方法にも関する。

蚊またはダニによって伝染するフラビウイルスは、脳炎および出血熱などのヒトの生命を脅かす感染症を引き起こす。４種の異なるが近似している血清型のフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮＶ−４が知られている。デング熱は、世界の大抵の熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に侵淫している。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険にさらされている（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で推定５千万〜１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重症デング疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデングショック症候群［ＤＳＳ］）、ならびに２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、侵淫地域における小児の入院および死亡の主因となっている。総じて、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。最近、ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）においてデング熱が大規模に発生したため、過去数年にわたり、その症例数は著しく増加している。デング熱は新しい地域に広がっているため、この疾患の症例数が増加しているだけでなく、その発生はより深刻化する傾向にある。

デング熱に対するワクチンの開発が進展し、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）ワクチンが利用可能になっているが、多くの問題に遭遇している。その問題として、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と呼ばれる現象の存在が挙げられる。１種の血清型による感染から回復すると、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対し、部分的で一過性の保護のみが得られる。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体は、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。むしろ、細胞へのウイルスの侵入が促進され、それによりウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなると考えられる。一次感染と二次感染との両方において、ウイルス力価が高くなると、より重症のデング疾患となる。移行抗体は授乳によって容易に乳児に移行することができるため、これは、小児の方が成人より重症デング疾患に冒されやすい理由の１つであり得る。２種以上の血清型が同時に広まった地域は高侵淫地域とも呼ばれ、そこでは、より重症の二次感染に遭遇する危険性が高くなるため、重篤なデング疾患の危険性が著しく増大する。さらに、高侵淫状況では、より毒性の強い株が出現する可能性が高くなり、したがってデング出血熱（ＤＨＦ）またはデングショック症候群の可能性が増大する。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）など、デング熱を運ぶ蚊は、地球上で北に移動している。米国（ＵＳ）疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、現在、それらの蚊の両方がテキサス州南部に遍在している。デング熱を運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。現在、ヒトをデング熱から保護するためのワクチンの開発および被験者登録のために相当な努力がなされている。しかし、主要な問題は、４種の血清型のすべてに対して同程度まで保護するワクチン（四価ワクチン）を開発することである。

Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造したデング熱ワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、最初にメキシコで承認され、やがてより多くの国で承認された。しかしながら、特にＤＥＮＶ−１およびＤＥＮＶ−２に対して有効性が限られていること、フラビウイルス未感染対象における有効性が低いこと、および投薬スケジュールが長期にわたることから、このワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点はあるものの、このワクチンは、人口の大きい部分を保護するであろうため、侵淫状況下で大変革をもたらすものである。しかし、デング熱の負担が最も大きいきわめて年少の乳児に対する保護は可能性が低い。加えて、投薬スケジュールおよびフラビウイルス未感染対象において有効性がきわめて限られていることから、非侵淫地からデング熱の侵淫地へ移動する人々にとって、このワクチンは不適であり、価値がない／費用対効果が低いものとなる可能性がある。デング熱ワクチンの上記欠点は、曝露前予防性の抗デングウイルス薬が必要とされる理由である。

さらに、今日に至るまで、デング熱ウイルス感染を治療または予防するための特定の抗ウイルス薬は入手不可能である。動物、より詳細にはヒトにおけるウイルス感染、特にフラビウイルス、より詳細にはデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防または治療する治療用物質に対する大きい未対処の医療ニーズが依然として存在することは明らかである。抗ウイルス力が良好であり、副作用がないかもしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対して広域抗活性を有し、低毒性であり、かつ／または薬物動態学的特性もしくは薬力学的特性が良好である化合物の必要性が高い。

本発明は、ここで、デングウイルスの４種の血清型のすべてに対して非常に強力な活性を示す化合物、置換インドール誘導体を提供する。

国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、２−フェニルピロリジンおよびインドリン誘導体を、炎症性および中枢性疾患の治療のための冷感メントール受容体拮抗剤として開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療に使用するためのインドール誘導体およびインドリン誘導体を開示している。

本発明は、本発明の化合物によって上記の問題の少なくとも１つを解決することができるという予想外の発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型のすべてに対して強力な抗ウイルス活性を有することが明らかになった化合物を提供する。本発明は、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することをさらに実証する。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、より詳細にはデングウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる強力な化合物の有用な群である。

本発明は、薬剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特に動物または哺乳動物、より詳細にはヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療および／または予防する医薬を製造するためのそのような化合物の使用にさらに関する。本発明は、そのようなすべての化合物を調製する方法およびそれらを有効量で含む医薬組成物にも関する。

本発明は、１種以上のそのような化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、任意選択により１種以上の他の薬剤（別の抗ウイルス剤など）と併用して、それを必要とする患者に投与することにより、ヒトのデングウイルス感染を治療または予防する方法にも関する。

本発明の一態様は、一置換または二置換インドール基を含む、式（ＩａまたはＩｂ）

の化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物は、
Ｒ_１がＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨ、またはＯＣＨ_３、またはＦであり、Ｒ_３がＨであり、および
Ｒ_２がＨであるとき、Ｒ_３がＣＨ_３であり得る、群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の提供である。

特に、本発明の化合物またはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体は、群：

から選択される。

本発明の一部は、式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物でもある。

式（ＩａまたはＩｂ）の化合物の薬学的に許容される塩として、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書で使用される。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在し得ることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与され得る。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせてもしくは１種以上の他の薬物と組み合わせて投与され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される添加剤を伴って製剤として投与される。本明細書では、「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。添加剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への添加剤の影響ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へ製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物の有効量が、任意選択により付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質混合物にされ、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口投与または経直腸投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール類、油、およびアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。また、使用直前に液体形態に変換することができる固体形態の製剤も含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２回、３回、４回またはそれより多回のサブ用量として、１日を通して適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、１単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される特定の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性がある他の薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減または増加され得ることは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用をいかなる程度であれ限定するものではない。

本開示は、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も含むものとする。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、その立体化学的異性体型で存在することもでき、立体化学的異性体型は、同じ原子が同じ結合順序で結合して構成されるが、交換不可能な異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物と定義される。別段の言及も指示もない限り、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得るすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有することができる。本発明において使用される化合物のすべての立体化学的異性体型は、純粋な形態または互いの混合物のいずれかにおいて、任意のラセミ混合物またはラセミ化合物を含めて本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体型は、前記化合物または中間体と基本分子構造が同じである他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の１種の異性体、および最高１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の１種の異性体、および他種の異性体はなし）までを有する化合物または中間体、より詳細には９０％〜最大１００％の立体異性体過剰率、さらにより詳細には９４％〜最大１００％の立体異性体過剰率、最も詳細には９７％〜最大１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらは、それぞれ対象の混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものである。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体型は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。あるいは、エナンチオマーは、クロマトグラフ法により、キラル固定相を使用して分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体型は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

本発明の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はすべて、下図に＊の記号を付けた炭素原子で示すように、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する。

前記キラル炭素原子が存在するため、「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」は、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、ラセミ体、または２種の別個のエナンチオマーの任意の比での任意の可能な組合せであり得る。エナンチオマーの（Ｒ）−または（Ｓ）−の絶対配置が不明である場合、このエナンチオマーは、前記特定のエナンチオマーの比旋光度を測定した後、エナンチオマーが右旋性（＋）−であるか、または左旋性（−）−であるかを示すことによって同定することもできる。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の比旋光度が（＋）である、式（Ｉ）の化合物の第１の群に関する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の比旋光度が（−）である、式（Ｉ）の化合物の第２の分野に関する。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、その実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）について、報告される値は、最低同位体質量に関して得られた値とする。得られた結果は、すべて使用する方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。

以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

融点
値は、ピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃とした。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に付与されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。

実施例１：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａ’の合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ ８８６４９８−６１−９］（２８．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（３１．８ｇ）を油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体１ａの合成：
０℃、Ｎ_２流下において、水素化ナトリウム（２．４８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １００８４６−２４−０］（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物に少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化トシル（１１．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。０℃まで冷却してから、混合物を水で反応停止し、沈殿物を濾別し、減圧下において７０℃で終夜乾燥して、１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、１ａ（１８．４ｇ）を得た。

中間体１ｂの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（２．３２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、１ａ（３．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（３．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ）との１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。化合物１ｂを含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｂ（３ｇ）を得た。

中間体１ｃの合成：
水酸化リチウム（０．６６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｂ（３．２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）との溶液に添加した。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣をジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｃ（２．１ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｃ（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｄ（１．８ｇ）を得た。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１ｄ（１．８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．７７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を７０℃で２４時間撹拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。化合物１を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（６６０ｍｇ）をジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮから結晶化させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１、５８０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ）により分離し、石油エーテル／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後、２３９ｍｇの第１の溶出エナンチオマー１Ａおよび２４８ｍｇの第２の溶出エナンチオマー１Ｂを得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５６−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０３分、ＭＨ^＋５３３
融点：１３２℃

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０２分、ＭＨ^＋５３３
［α］_Ｄ ^２０：−９３．７°（ｃ０．２４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ２．０３分、ＭＨ^＋５３３、キラル純度１００％。

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５６−３．７０（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０２分、ＭＨ^＋５３３
［α］_Ｄ ^２０：＋８９．５°（ｃ０．２６３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ３．２８分、ＭＨ^＋５３３、キラル純度１００％。

実施例２：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物２）、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離。

中間体２ａの合成：
３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン［ＣＡＳ １０６８７７−２０−７］（２５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）と、グリオキサール−ジメチルアセタール［ＣＡＳ ５１６７３−８４−８］（３９．３ｍＬ、２６１．５７１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物をＨ_２雰囲気圧下において室温で１６時間にわたり水素化した。この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、まとめた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン、２ａ（３９．９ｇ）を得た。

中間体２ｂの合成：
０℃において、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１８．２ｍＬ、１３０．７ｍｍｏｌ）をＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン、２ａ（３６．５ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２１．８ｍＬ、１５６．８ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液に滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３３０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で蒸発乾固して、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、２ｂ（３３．５ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、２ｂ（１５．８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（５８ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１００ｍＬ）中混合物を２４時間にわたり加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷／水で反応停止した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をＫＯＨの１０％水（２００ｍＬ）溶液とＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）とで溶かし、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ_３ＯＨを減圧下で蒸発させた。得られた水性混合物を水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、減圧下で蒸発乾固して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、２ｃ（５．４ｇ）を得た。

中間体２ｄの合成：
反応は、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、２ｃの２つの別のバッチ（それぞれ６．５１ｍｍｏｌスケールおよび１２．８ｍｍｏｌスケール）で行った。Ｎ_２流下において、ヘキサン（１９．１７ｍＬ、１９．１７ｍｍｏｌ）中ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍを６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、２ｃ（１．４０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に−７０℃で滴加した。−７０℃で５分撹拌してから、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（３．８８ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を−７０℃で１時間保持した。氷水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化させた。沈殿物を濾別し、乾燥して、第１のバッチの２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、２ｄ（１．０ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮した（画分１）。

同じ手順を使用して、１２．８ｍｍｏｌの６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、２ｃから出発し、ＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化させた後、第２のバッチの中間体２ｄ（８４０ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮した（画分２）。

画分１および２の濾液をまとめて蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、第３のバッチの中間体２ｄ（７３０ｍｇ）を得た。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、２ｄ（３．０４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（４．３８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を滴加し、撹拌を室温で２４時間継続した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（５．１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で蒸発乾固して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物２、２．１ｇ）の第１の画分をラセミ化合物として得た。不純画分をまとめ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏから結晶化させて、ラセミ化合物２の第２の画分５２０ｍｇを得た。

化合物２（２．６２ｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ｉＰｒＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離して、第１の溶出エナンチオマー１．０ｇおよび第２の溶出エナンチオマー１．１ｇを得た。第１の溶出エナンチオマーをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタン中で凝固させた後、７５０ｍｇのエナンチオマー２Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタン中で凝固させた後、７５５ｍｇのエナンチオマー２Ｂを得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９９分、ＭＨ^＋５６３
融点：１７４℃

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９７分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋９２．３°（ｃ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．３４分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９７分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：−８８．４°（ｃ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ３．２５分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度９９．６％。

実施例３：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ８７５３０６−７９−９］（４．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。Ｎ_２流下において、水素化ナトリウム（１．０９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。塩化トシル（４．９６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、４０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、水（６×）で洗浄し、減圧下において５０℃で乾燥して、６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、３ａ（７．２ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、３ａ（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（２．２７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で３．５時間撹拌した。砕氷（４０ｇ）を添加して反応を停止した。１時間撹拌してから、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を沸騰ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れてかき混ぜた。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、１−（６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン、３ｂ（３１５ｍｇ）を得た。濾液を終夜静置し、第２の産物を溶液から沈殿させた。この生成物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、中間体３ｂの第２の産物（５０５ｍｇ）を得た。濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ５０ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００／０から０／１００への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、残留量が２５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。沈殿物が形成され、濾別し、ヘプタン（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、中間体３ｂの第３の産物（９２２ｍｇ）を得た。

中間体３ｃの合成：
水酸化カリウム（０．６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１−（６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン、３ｂ（１．７４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との溶液に添加した。この混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との撹拌混合物にゆっくりと注ぎ入れた。３０分間撹拌してから、生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れてかき混ぜ、濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、３ｃ（１．１３ｇ）を得た。

中間体３ｄの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、３ｃ（１．１３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．２１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、３ｄ（１．３７ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、３ｄ（１．３７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．２２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物を室温で８５時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。化合物３を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、ロータリーエバポレーターを浴温４５℃で使用して、残留量が１０ｍＬになるまで、減圧下できわめてゆっくりと濃縮した。得られた溶液を１８時間静置して、生成物を沈殿させた。生成物を濾別し、Ｈ_２Ｏ（５×）で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３、５０１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３（４７３ｍｇ）のエナンチオマーを順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：５０％エタノール、５０％ヘプタン）により分離して、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー３Ｂを第２の溶出エナンチオマーとして得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨ／水の４／１混合物（５ｍＬ）に入れてかき混ぜた。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、１５２ｍｇのエナンチオマー３Ａおよび１６３ｍｇのエナンチオマー３Ｂを得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１１分、ＭＨ^＋５５１

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１０分、ＭＨ^＋５５１
［α］_Ｄ ^２０：＋９１．０°（ｃ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．９３分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度１００％。

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１０分、ＭＨ^＋５５１
［α］_Ｄ ^２０：−８２．７°（ｃ０．４７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１５分、ＭＨ^＋５５１、キラル純度９９．４％。

実施例４：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン［ＣＡＳ ６７１６９−２２−６］（９．８５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を氷浴で撹拌した。塩化ヨウ素［ＣＡＳ ７７９０−９９−０］１ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２（６１．９ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ（１０ｍＬ）に入れてかき混ぜ、沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ（５×）で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、２−ヨード−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン、４ａ（２．４７ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から２０／８０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させて（３×）、４ａの第２のバッチ（６．８ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
２−ヨード−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン、４ａ（６．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中撹拌溶液にＮ_２流バブリングを１５分間使用して脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（８４８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．２８ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（９．２４ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ_２雰囲気下において室温で６５時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から９０／１０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ヘプタンと共蒸発させて、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、４ｂ（５．５ｇ）を得た。

中間体４ｃの合成：
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、４ｂ（５．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．８２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ_２雰囲気下において７５℃で１８時間撹拌した。反応生成物を室温まで冷却し、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から８０／２０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残渣を真空下において５０℃で乾燥して、７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、４ｃ（０．９５ｇ）を得た。

中間体４ｄの合成：
７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、４ｃ（０．９５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。Ｎ_２流下において、水素化ナトリウム（１．０９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。塩化トシル（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間および室温で４０分間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、水（４×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、４ｄ（１．６４ｇ）を得た。

中間体４ｅの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（１．０２ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、４ｄ（１．６４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（１．８８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で３時間撹拌した。砕氷（４０ｇ）を添加して反応を停止した。１時間撹拌してから、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ５０ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００／０から０／１００への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮し、ジオキサンと共蒸発させた。残渣を真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｅ（１．５７ｇ）を得た。

中間体４ｆの合成：
水酸化カリウム（０．５２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｅ（１．３８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との溶液に添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）との撹拌混合物にゆっくりと注ぎ入れた。５分間撹拌してから、生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に入れてかき混ぜ、濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１ｍＬ）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｆ（０．５１ｇ）を得た。

中間体４ｇの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｆ（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（０．５５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４０分間および室温で９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｇ（０．６２ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、４ｇ（０．６２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．５１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（４８１μＬ、２．８ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を室温で２１時間および４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。化合物４を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、残留量が約５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。得られた溶液を７０時間静置して、生成物を沈殿させた。生成物を濾別し、Ｈ_２Ｏ（４×）で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物４、３４０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物４（２９７ｍｇ）のエナンチオマーを順相キラル分離（固定相：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：８０％ヘプタン、２０％エタノール）により分離して、エナンチオマー４Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー４Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）に入れてかき混ぜ、濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ４／１で洗浄し（４×）、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー４Ａ（７９ｍｇ）およびエナンチオマー４Ｂ（６０ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１１分、ＭＨ^＋５４７

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０９分、ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：−８０．４°（ｃ０．４９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．２０分、ＭＨ^＋５４７、キラル純度９９．６％。

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０９分、ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋７４．１°（ｃ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．９１分、ＭＨ^＋５４７、キラル純度９６．９％。

実施例５：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ２６２５９３−６３−５］（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（３７．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（７．０５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌を０℃で１時間および室温で１．５時間継続した。反応混合物を撹拌しながら氷／ロッシェル塩溶液に注ぎ入れた。氷が融解してから、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液をまとめた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と混和し、沈殿物を濾別して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、５ａ（７．３６ｇ）を得た。濾液を真空下で濃縮し、固体残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れてかき混ぜた。固体を濾過して５ａの第２の産物（４３１ｍｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、５ａ（７．３５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液を０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（８．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と混合した。固体を濾過により単離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、５ｂ（７．８ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、５ｂ（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．８５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応温度を６０℃まで６時間、次いで８０℃まで終夜上昇させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００から５０／５０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物５、１．１８ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物５（１．１８ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー５Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー５Ｂを第２の溶出生成物として得た。

エナンチオマー５Ａ（０．４６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏとヘプタンとの混合物と共蒸発させた。残留泡沫をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と混和した。固体を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの３／１混合物で洗浄し（４×）、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー５Ａ（２９１ｍｇ）を得た。

エナンチオマー５Ｂ（０．４６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨで２回共蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と混和した。固体を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの３／１混合物で洗浄し（４×）、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー５Ｂ（３５１ｍｇ）を得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２０分、ＭＨ^＋５４９

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１２分、ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：−９３．５°（ｃ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１６分、ＭＨ^＋５４９、キラル純度１００％。

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１２分、ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：＋９５．１°（ｃ０．４６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．８６分、ＭＨ^＋５４９、キラル純度１００％。

実施例６：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６）、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ８５３７７１−９０−１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）とアジド酢酸エチル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液（−１５℃に冷却）にＮａＯＥｔの溶液（０．６９ｍｏｌ、１５．９ｇのＮａおよび７００ｍＬのＥｔＯＨから調製）を２時間かけて滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却してから、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１．２Ｌ）で反応を停止し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート、６ａ（３２ｇ）を帯黄色固体として得た。

中間体６ｂの合成：
（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート、６ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。室温まで冷却してから、溶媒を蒸発乾固した。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）と混和し、沈殿物を濾別して、メチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、６ｂ（収量：１．４〜１．６ｇ）を黄色固体として得た。

中間体６ｃの合成：
メチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、６ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）中混合物にＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液が得られるまでこの混合物を加熱還流した。室温まで冷却してから、メタノールの大部分を減圧下で留去し、残留水性溶液を濃厚ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、６ｃ（２２．７ｇ）を灰色固体として得た。

中間体６ｄの合成：
６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、６ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）とのキノリン（１５０ｍＬ）中懸濁液を不活性雰囲気下において２２０〜２３０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却してから、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４の飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカゲルの短パッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、６ｄ（３．７５ｇ）を黄色固体として得た。

中間体６ｅの合成：
Ｎ_２流下において、ヘキサン（８．４５ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）中ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍを６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、６ｄ（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液（０℃に冷却）に滴加した。０℃で３０分撹拌してから、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（１．７１ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、６ｅ（２ｇ）を得た。

中間体６ｆの合成：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、６ｅ（１．６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、６ｆ（１．９ｇ）を得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、６ｆ（２．０８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．９６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。化合物６を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（１ｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）で再度精製し、ジイソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化させた後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６、６５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物６のエナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離し、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後、２４４ｍｇの第１の溶出エナンチオマー６Ａおよび２５４ｍｇの第２の溶出エナンチオマー６Ｂを得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５４−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０２分、ＭＨ^＋５７９
融点：１７８℃

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５７−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．００分、ＭＨ^＋５７９
［α］_Ｄ ^２０：＋７３．９°（ｃ０．２３６７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０９分、ＭＨ^＋５７９、キラル純度１００％。

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５６−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．００分、ＭＨ^＋５７９
［α］_Ｄ ^２０：−７３．７°（ｃ０．２６５８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ４．４１分、ＭＨ^＋５７９、キラル純度１００％。

実施例７：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離。

中間体７ａの合成：
３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ １０１７７７９−６９−９］（３２．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６００ｍＬ）溶液を氷浴で撹拌した。Ｎ−ヨード−スクシンイミド（４０．５９ｇ、１８０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌しながらゆっくりと室温に到達させた。溶媒を減圧下で濃縮した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。まとめた有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５００ｍＬ）の水溶液、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５０／１から３０／１への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン、７ａ（４５ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン７ａ（４３．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（３９．５ｇ、４０１．９ｍｍｏｌ）とのトリエチルアミン（６５０ｍＬ）溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．５５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５０／１から３０／１への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、５−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、７ｂ（３６．５ｇ）を得た。

中間体７ｃの合成：
５−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、７ｂ（３６．０ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５００ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．６ｇ、３７０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応生成物を室温まで冷却し、水で反応停止した。生成物をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカ３３０ｇ、移動相：石油エーテル中０から２％ＥｔＯＡｃへの勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を減圧下での蒸留によりさらに精製して、６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、７ｃ（１８．２ｇ）を淡黄色油状物として得た。

中間体７ｄの合成：
６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、７ｃ（１．５９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で３０分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（２．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌を０℃で１時間および室温で１時間継続した。反応混合物を０℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（ロッシェル塩、４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。終夜撹拌してから、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（４×１５０ｍＬ）で数回洗浄した。濾液をまとめ、減圧下で蒸発させた。固体残渣をＤＩＰＥ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との溶媒混合物に入れてかき混ぜた。固体を濾別し、ＤＩＰＥ（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、７ｄ（２．６ｇ）を得た。

中間体７ｅの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、７ｄ（２．６０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（２．６６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４５分間および室温で９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、７ｅ（３．６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、７ｅ（３．５９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（２．８３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ中混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。生成物画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮した。ラセミの２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物７、１．２９ｇ）を含有する残渣に分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）を使用してキラル分離を行い、エナンチオマー７Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー７Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００から４０／６０への勾配）により、次いで分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により、さらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨ溶液から、水をゆっくりと添加して沈殿させた。固体を濾別し、真空下において５０℃で乾燥して、エナンチオマー７Ａ（４２ｍｇ）およびエナンチオマー７Ｂ（２７８ｍｇ）を得た。

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１６分、ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：−７７．１°（ｃ０．３０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．００分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１６分、ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：＋８４．０°（ｃ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．７３分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

実施例８：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）中塩化ホウ素（ＩＩＩ）１Ｍと、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２雰囲気下において氷浴で冷却した。２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ８６２５６−５９−９］（４．８８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、氷浴を除去し、混合物を８時間加熱還流した。氷浴を使用して混合物を再度０℃まで冷却した。２Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴加すると、重い沈殿が生じた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温まで冷却した。固体を濾過により除去した。濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で洗浄した。濾液をまとめ、相を分離した。有機層を単離し、ＮａＨＣＯ_３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００／０から０／１００への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、残留量が３０ｍＬになるまで濃縮した。沈殿物を濾別し、ヘプタンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロロエタノン、８ａ（１．３７ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮した。固体残渣をヘプタン（２０ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）との混合物に入れてかき混ぜ、濾別し、ヘプタン（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、８ａの第２の画分（０．２４ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロロエタノン、８ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分、および９０℃で２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から２０／８０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮し、ヘプタンと共蒸発させ、真空下において５０℃で乾燥して、７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、８ｂ（１．２ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、８ｂ（１．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（８．３６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）溶液をこの撹拌溶液に１分かけて滴加し、得られた混合物を０℃で１０分間保持した。反応混合物の内部温度を５℃未満に保持しながら、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、１ａ’（１．６９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間および１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（３．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加して反応を停止した。０℃でさらに１０分間撹拌してから、氷浴を除去し、得られた混合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）で希釈した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１０ｇ）を添加し、終夜撹拌してから、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。固体残渣を少量のＣＨ_３ＣＮに入れてかき混ぜ、濾別し、ＣＨ_３ＣＮ（２×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、８ｃ（１．８２ｇ）を得た。

中間体８ｄの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、８ｃ（１．８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．８８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２時間および室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（３×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、８ｄ（２．２０ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、８ｄ（２．２０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．７５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、残留量が３００ｍＬになるまで減圧下で蒸発させた。蒸発中に形成された沈殿物を濾別し、Ｈ_２Ｏ（５×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物８、１．２８ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物８（１．２ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー８Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー８Ａ（０．５４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に入れてかき混ぜた。１５分間撹拌してから、生成物を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの３／１混合物で洗浄し（３×）、真空下において５０℃で乾燥して、エナンチオマー８Ａ（４２５ｍｇ）を得た。エナンチオマー８Ｂ（０．４５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配］でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に入れてかき混ぜた。１５分間撹拌してから、生成物を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの３／１混合物で洗浄し（３×）、真空下において５０℃で乾燥して、エナンチオマー８Ｂ（２７５ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｑｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１３分、ＭＨ^＋５６３

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１６分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋７７．８°（ｃ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．８２分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｑｔ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１６分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：−７７．９°（ｃ０．４６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１９分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

実施例９：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａ’の合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７−９５−８］（５．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（６．５ｇ）を油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体９ａの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（２．３２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、１ａ（３．７ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（４．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）との１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。化合物９ａを含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ａ（２．８ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
水酸化リチウム（０．６４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ａ（３．２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）との溶液に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この固体をジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ｂ（２．１ｇ）を得た。

中間体９ｃの合成：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ｂ（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ｃ（２．５ｇ）を得た。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、９ｃ（１．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．６１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を７０℃で２４時間撹拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。化合物９を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（６８０ｍｇ）をジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮから凝固させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物９、６１０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ）により分離し、石油エーテル／ジイソプロピルエーテル中で凝固させた後、２５５ｍｇの第１の溶出エナンチオマー９Ａおよび２３７ｍｇの第２の溶出エナンチオマー９Ｂを得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１０分、ＭＨ^＋５４９

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１５分、ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：−１０２．７°（ｃ０．２７２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ２．３５分、ＭＨ^＋５４９、キラル純度１００％。

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１５分、ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：＋１２４．７°（ｃ０．２７２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ３．８８分、ＭＨ^＋５４９、キラル純度１００％。

実施例１０：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０）。

中間体１０ａの合成：
Ｎ_２流下において、ヘキサン（１９．１７ｍＬ、１９．１７ｍｍｏｌ）中ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍを６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、２ｃ（２．７５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に−７０℃で滴加した。−７０℃で５分撹拌してから、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（４．２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。氷水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化させ、沈殿物を濾別した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、ジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮから凝固させた後、２５０ｍｇの２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１０ａを得た。

化合物１０の合成：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（２３６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１０ａ（２５０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（３４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を滴加し、撹拌を室温で２４時間継続した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かし、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから結晶化させた後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０）をラセミ化合物として得た。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５８−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１１分、ＭＨ^＋５７９
融点：１３３℃

実施例１１：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１１）の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離。

中間体１１ａの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、３ａ（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で２．５時間撹拌した。砕氷（４０ｇ）を添加して反応を停止した。２０分間撹拌してから、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）に入れてかき混ぜた。固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ａ（１．８２ｇ）を得た。

中間体１１ｂの合成：
水酸化カリウム（０．６６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ａ（１．８１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との溶液に添加した。この混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との撹拌混合物にゆっくりと注ぎ入れた。３０分間撹拌してから、固体を濾別し、水（３×）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ｂ（１．１４ｇ）を得た。

中間体１１ｃの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ｂ（１．１４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．１６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ｃ（１．３７ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１１ｃ（１．３７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．０８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物を室温で８５時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。化合物１１を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を真空下において４５℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１１、１５１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１１（１５１ｍｇ）のキラル分離を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行って、エナンチオマー１１Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー１１Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨと水との溶媒混合物から沈殿させることにより凝固させた。固体を濾別し、真空下において５０℃で乾燥して、２２ｍｇのエナンチオマー１１Ａおよび１６ｍｇのエナンチオマー１１Ｂを得た。

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１９分、ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：＋８７．４°（ｃ０．２７３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１２分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度１００％。

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１９分、ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：−８６．６°（ｃ０．２７６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．４３分、ＭＨ^＋５６７、キラル純度９９．７％。

実施例１２：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１２）の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（２．１５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール４ｄ（３．４７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）と、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（４．３０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴加した。反応生成物を室温で３時間撹拌した。砕氷（４０ｇ）を添加して反応を停止した。４５分間撹拌してから、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００／０から０／１００への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ａ（２．４６ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
水酸化カリウム（０．９０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ａ（２．４６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）との溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）との撹拌混合物にゆっくりと注ぎ入れた。５分間撹拌してから、生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾別し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００／０から０／１００への勾配）で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ｂ（０．７９１ｍｇ）を得た。

中間体１２ｃの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ｂ（０．５３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（０．５５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４０分間および室温で９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ｃ（６５０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１２ｃ（０．７９１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．５７９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５４４μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。化合物１２を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１２、６０４ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１２（６０４ｍｇ）のエナンチオマーを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離して、エナンチオマー１２Ａを第１の溶出生成物として、エナンチオマー１２Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨと水との溶媒混合物から沈殿させることにより凝固させた。固体を濾別し、真空下において５０℃で乾燥して、１９９ｍｇのエナンチオマー１２Ａおよび１８５ｍｇのエナンチオマー１２Ｂを得た。

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５３−２．５７（ｍ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２１分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋５８．５°（ｃ０．４１３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１９分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２１分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：−５５．７°（ｃ０．４６９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．４９分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

実施例１３：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１３）の合成、ならびにエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂへのキラル分離。

中間体１３ａの合成：
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ２６２５９３−６３−５］（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（２２．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（４．５７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷／ロッシェル塩溶液に注ぎ入れた。氷が融解してから、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液をまとめた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と混和し、得られた沈殿物を濾別し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１３ａ（４．３９ｇ）を得た。

中間体１３ｂの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１３ａ（４．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液を０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（４．７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と混合した。固体を濾過により単離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１３ｂ（５．０ｇ）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

化合物１３の合成、ならびにエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１３ｂ（２．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．３７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８５７μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（５５０ｍＬ）中混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００から５０／５０への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１３、１．４６ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１３（１．４６ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１３Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー１３Ｂを第２の溶出生成物として得た。

エナンチオマー１３Ａ（０．４３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、ＭｅＯＨと、次いでＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ３／１と共蒸発させた。残渣を４５℃のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に入れてかき混ぜ、ＭｅＯＨ（１２５μＬ）を滴加し、５分間撹拌してから固体を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（４／１）の混合物で洗浄し（４×）、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー１３Ａ（３８９ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１３Ｂ（０．４５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨと、次いでＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／４）と共蒸発させた。残渣を４５℃のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に入れてかき混ぜた。ＭｅＯＨ（１２５μＬ）を滴加し、５分間撹拌してから固体を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの４／１混合物で洗浄し（４×）、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー１３Ｂ（４２３ｍｇ）を得た。

化合物１３：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１４分、ＭＨ^＋５６５

エナンチオマー１３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１７分、ＭＨ^＋５６５
［α］_Ｄ ^２０：＋１０８．５°（ｃ０．５２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．１１分、ＭＨ^＋５６５、キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１７分、ＭＨ^＋５６５
［α］_Ｄ ^２０：−１０７．４°（ｃ０．４８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．５０分、ＭＨ^＋５６５、キラル純度１００％。

実施例１４：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１４）、ならびにエナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂへのキラル分離。

中間体１４ａの合成：
Ｎ_２流下において、ヘキサン（９．７３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）中ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍを６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、６ｄ（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌してから、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（２．１ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１４ａ（１．９ｇ）を得た。

中間体１４ｂの合成：
０℃において、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１４ａ（１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に滴加した。この混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで溶かした。沈殿物を濾別し、乾燥させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１４ｂ（２．１ｇ）を得た。

化合物１４の合成、ならびにエナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂへのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１４ｂ（２．１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．９３７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。化合物１４を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物（１．９ｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）でさらに精製し、ジイソプロピルエーテル／石油エーテル中で凝固させた後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１４、１．１８ｇ）をラセミ混合物として得た。化合物１４のエナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル／エーテル中で凝固させた後、４２０ｍｇの第１の溶出エナンチオマー１４Ａ、および４０８ｍｇの第２の溶出エナンチオマー１４Ｂを得た。

化合物１４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５９−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１４分、ＭＨ^＋５９５

エナンチオマー１４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５６−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１３分、ＭＨ^＋５９５
［α］_Ｄ ^２０：＋８１．７°（ｃ０．２３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ１．５８分、ＭＨ^＋５９５、キラル純度１００％。

エナンチオマー１４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５８−３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１３分、ＭＨ^＋５９５
［α］_Ｄ ^２０：−８２．５°（ｃ０．２２６７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．２３分、ＭＨ^＋５９５、キラル純度９９．２９％。

実施例１５：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１５）の合成、ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂへのキラル分離。

中間体１５ａの合成：
６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール、７ｃ（２．９２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の、機械撹拌したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で５分間保持した。反応温度を５℃未満に保持しながら、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（４．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（７．５３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に到達させた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。終夜撹拌してから、反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。生成物を含有する画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１５ａ（２．７ｇ）を得た。

中間体１５ｂの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１５ａ（１．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で４０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１５ｂ（１．７７ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

化合物１５の合成、ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１５ｂ（１．７７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．２６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１７時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、ラセミの２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１５、５８９ｍｇ）を得た。

化合物１５（５８９ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行って、エナンチオマー１５Ａを第１の溶出エナンチオマーとして、およびエナンチオマー１５Ｂを第２の溶出エナンチオマーとして得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨと水との溶媒混合物から沈殿させることにより凝固させた。固体を濾別し、真空下において５０℃で乾燥して、エナンチオマー１５Ａ（１０１ｍｇ）およびエナンチオマー１５Ｂ（７３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２０分、ＭＨ^＋５８３
［α］_Ｄ ^２０：−６９．９°（ｃ０．２６１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．３０分、ＭＨ^＋５８３、キラル純度９８．７％。
融点：１０６℃

エナンチオマー１５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２０分、ＭＨ^＋５８３
［α］_Ｄ ^２０：＋９１．８°（ｃ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．９３分、ＭＨ^＋５８３、キラル純度１００％。
融点：１０７℃

実施例１６：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１６）の合成、ならびにエナンチオマー１６Ａおよび１６Ｂへのキラル分離。

中間体１６ａの合成：
７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール８ｂ（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の、機械撹拌したＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で２５分間保持した。反応温度を６℃未満に保持しながら、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド、９ａ’（２．２９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（３．９４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、この混合物を０℃で２０分間および室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（１５ｇ）を添加した。１時間撹拌してから、反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。終夜静置すると残渣が凝固した。固体をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に入れてかき混ぜ、濾別し、ＣＨ_３ＣＮ（３×１．５ｍＬ）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１６ａ（１．９ｇ）を得た。

中間体１６ｂの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１６ａ（１．９０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液をＮ_２雰囲気下において０℃まで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．８９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間、次いで室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１６ｂ（２．２８ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

化合物１６の合成、ならびにエナンチオマー１６Ａおよび１６Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１６ｂ（２．２８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）と、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．７５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２０時間、次いで５５℃で８時間撹拌した。室温まで冷却してから、反応混合物を撹拌しながら水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０から４０／４５／１５への勾配）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１６、２．１ｇ）をラセミ混合物として得た。化合物１６（１００ｍｇ）の小画分を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮとＭｅＯＨとの混合物から共蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との溶液から凍結乾燥により凝固させて、ラセミ化合物１６の分析用試料（５１ｍｇ）を得た。

化合物１６（２．００ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行って、エナンチオマー１６Ａを第１の溶出エナンチオマーとして、およびエナンチオマー１６Ｂを第２の溶出エナンチオマーとして得た。両方のエナンチオマーを逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３の水溶液／ＣＨ_３ＣＮ ５０／５０から０／１００への勾配）で再精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。エナンチオマー１６ＡをＭｅＯＨ（７ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１．８ｍＬ）との混合物から沈殿させた。固体を濾別し、ＭｅＯＨ／水（１／１）の混合物（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー１６Ａ（５１７ｍｇ）を得た。エナンチオマー１６ＢをＭｅＯＨ（７ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３ｍＬ）との混合物から沈殿させた。固体を濾別し、ＭｅＯＨ／水（１／１）の混合物（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下において４５℃で乾燥して、エナンチオマー１６Ｂ（４４１ｍｇ）を得た。

化合物１６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．２０分、ＭＨ^＋５７９

エナンチオマー１６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２１分、ＭＨ^＋５７９
［α］_Ｄ ^２０：＋８２．４°（ｃ０．４９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．９７分、ＭＨ^＋５７９、キラル純度１００％。
融点：１０６℃

エナンチオマー１６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．２１分、ＭＨ^＋５７９
［α］_Ｄ ^２０：−８２．０°（ｃ０．４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．３６分、ＭＨ^＋５７９、キラル純度１００％。
融点：１０５℃

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイ
本発明のすべての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ−２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した最小必須培地からなる。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートは、ウイルス対照（細胞およびウイルスを含有、化合物を不含）、細胞対照（細胞を含有、ウイルスおよび化合物を不含）および培地対照（培地を含有、細胞、ウイルスおよび化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞ではなく培養培地２５μＬを添加した。細胞をプレートに添加してから、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。次いで、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、１５μＬの培養培地を培地対照および細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に自動蛍光顕微鏡を４８８ｎｍ（青レーザー）で使用して、ｅＧＦＰ蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）を、以下の式を使用して計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣは、それぞれ試験化合物、細胞対照およびウイルス対照の各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表し、これは、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される。ＥＣ_５０は、線形補間を使用して計算される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じ各プレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ ４０μＬを３８４ウェルプレートの全ウェルに添加した。ＡＴＰは代謝活性のあるすべての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときにきわめて急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰとの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）も決定した。これは、蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される。最後に、化合物の選択指数（ＳＩ）を次のように計算して求めた：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ
本発明の化合物について、ＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ−２株１６６８１、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）およびＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性をＲＴ−ｑＰＣＲアッセイで試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下でベロ細胞にＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後、細胞を溶解し、細胞溶解物をウイルスの標的（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの調製に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントで行った。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値がシフトする。他方、試験化合物が細胞に毒性である場合、β−アクチン発現に同様の影響が観察されるであろう。比較ΔΔＣｐ法を使用してＥＣ_５０を計算し、これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β−アクチン）で正規化した標的遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値を、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。

培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを添加した最小必須培地からなるものとした。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含有している９６ウェルプレートに添加した（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートは、ウイルス対照（細胞およびウイルスを含有、化合物を不含）および細胞対照（細胞を含有、ウイルスおよび化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。細胞をプレートに添加してから、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。アッセイで約２２〜２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、２５μＬの培養培地を細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。３日後、上清をウェルから除去し、細胞を氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを−８０℃で少なくとも１日保管した。次に、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（商標）溶解キットを使用して、製造会社のガイドライン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従ってＲＮＡを抽出した。細胞溶解物は−８０℃で保管することも、逆転写工程に直ちに使用することもできる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）、ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを添加し、表４Ｂの条件に従ってＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０でｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５〜８）。

従来技術の例
国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットに開示されている化合物（３５０）は、本発明の化合物と類似のＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイで試験されており、報告されたその活性を以下に示す。

ここでは、以下の態様が提供され得る。
［１］ 一置換または二置換インドール基を含む、式（ＩａまたはＩｂ）

の化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物は、
Ｒ _１ がＣＦ _３ またはＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ がＨ、またはＯＣＨ _３ 、またはＦであり、Ｒ _３ がＨであり、および
Ｒ _２ がＨであるとき、Ｒ _３ がＣＨ _３ でもあり得る、群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
［２］ 前記化合物は、群：

から選択される、上記［１］に記載の化合物またはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
［３］ 上記［１］または［２］に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［４］ 医薬として使用するための、上記［１］に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一置換または二置換インドール基を含む、以下の構造式（ＩａまたはＩｂ）

によって表される化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物は、
Ｒ _１ がＣＦ _３ またはＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ がＨ、またはＯＣＨ _３ 、またはＦであり、Ｒ _３ がＨであり、および
Ｒ _２ がＨであるとき、Ｒ _３ がＣＨ _３ でもあり得る、群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
［７］ 追加の治療剤を併用投与する工程をさらに含む、上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチンまたはその両方から選択される、上記［７］に記載の使用。
［９］

から選択される、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
［１０］ 上記［９］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［１１］ 医薬として使用するための、上記［９］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］ デング熱の治療に使用するための、上記［９］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１３］ 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、上記［９］に記載の構造式のいずれかによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
［１４］ 追加の治療剤を併用投与する工程をさらに含む、上記［１３］に記載の使用。
［１５］ 前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチンまたはその両方から選択される、上記［１４］に記載の使用。

Claims (19)

1. 式（ＩａまたはＩｂ）
   

   

   の化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体であって、前記化合物は、
   Ｒ_１がＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨ、またはＯＣＨ_３、またはＦであり、Ｒ_３がＨであり、および
   Ｒ_２がＨであるとき、Ｒ_３がＣＨ_３でもあり得る、群から選択される、化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
2. 前記化合物は、群：
   

   

   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体型、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
3. 請求項１または２に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
4. 医薬として使用するための、請求項１または２に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１または２に記載の式（ＩａまたはＩｂ）の化合物またはその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
6. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するのに使用するための医薬組成物であって、以下の構造式（ＩａまたはＩｂ）
   

   

   によって表される化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を含み、前記化合物は、
   Ｒ_１がＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２がＨ、またはＯＣＨ_３、またはＦであり、Ｒ_３がＨであり、および
   Ｒ_２がＨであるとき、Ｒ_３がＣＨ_３でもあり得る、群から選択される、医薬組成物。
7. 前記使用が、追加の治療剤を併用投与することをさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチンまたはその両方から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記化合物は、
   

   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
10. 請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
11. 医薬として使用するための、請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または請求項１０に記載の医薬組成物。
12. デング熱の治療に使用するための、請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するのに使用するための医薬組成物であって、請求項９に記載の構造式のいずれかによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体を含む、医薬組成物。
14. 前記使用が、追加の治療剤を併用投与することをさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチンまたはその両方から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための医薬の製造のための、以下の構造式（ＩａまたはＩｂ）
    

    

    によって表される化合物、その立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用であって、前記化合物は、
    Ｒ _１ がＣＦ _３ またはＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ がＨ、またはＯＣＨ _３ 、またはＦであり、Ｒ _３ がＨであり、および
    Ｒ _２ がＨであるとき、Ｒ _３ がＣＨ _３ でもあり得る、群から選択される、使用。
17. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項２または９に記載の構造式のいずれかによって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
18. 追加の治療剤を併用投与することをさらに含む、請求項１６または１７に記載の使用。
19. 前記追加の治療剤は、抗ウイルス剤もしくはデング熱ワクチンまたはその両方から選択される、請求項１８に記載の使用。