JP6732736B2 - デングウィルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents
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Description
の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される:
R1がHであり、R2がFであり、かつR3がHであり、FもしくはCH3であり;
R1がFもしくはCH3であり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がFであり、R2がHであり、かつR3がCH3であり;
R1がHであり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がHであり、R2がClであり、かつR3がHもしくはCH3であり;
R1がFであり、R2がFであり、かつR3がHであり;または
R1がCH3であり、R2がHであり、かつR3がFである。
一般式Iの化合物の合成は、スキーム1に略記したように行うことができる。2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸(II)を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試薬により、対応する2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド(III)に変換することができる。一般式IVで示される置換インドールによる酸塩化物IIIのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、CH2Cl2などの好適な溶媒に溶解した、例えば、Et2AlClなどのルイス酸試薬を使用し、通常、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式Vで示される3−アシル化インドールを得ることができる。一般式Vで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、THFなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの試薬によるVの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式VIで示される化合物を得ることができ、その後、一般式VIで示される化合物を、例えば、CH3CNなどの好適な溶媒中で、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール(VII)と、通常、例えば、TEAまたはDIPEAなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Iで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Iで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式IのエナンチオマーAおよびBを得ることができる。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記されるようなLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)を送るバイナリポンプ、および改質器、オートサンプラ、カラムオーブン、立ち上がりから400barまでの高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ収集時間(dwell time)など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
値はピーク値または融解範囲の何れかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。
多くの化合物について、DSC823e(Mettler−Toledo)で融点を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した。[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸[CAS 170737−95−8](5.8g、28.9mmol)を塩化チオニル(50mL)に少量ずつ添加し、得られた溶液を終夜60℃で撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンと同時蒸発させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.5g)を油状残留物として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(37.1mL、37.14mmol)溶液を0℃で、6−フルオロ−1H−インドール[CAS 399−51−9](3.34g、24.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.3g、28.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物を濾別し、水および少量のCH2Cl2で洗浄した。固形物を70℃で終夜、真空乾燥させて、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1b(4.9g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](5.8g、15.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1b(4.9g、15.4mmol)とTHF(60mL)の混合物に滴下した。この混合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、水で洗浄した。有機層中に生じた沈殿物を濾別し、乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(4.6g)の第1のバッチを得た。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をEtOAcで結晶化し、沈殿物を濾別し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(1.6g)の第2の画分を得た。
CH3CN(16mL)中に、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン1c(2.1g、5.3mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](924mg、5.05mmol)およびトリエチルアミン(1.47mL、10.6mmol)を含む混合物を管に入れて密閉し、0〜400Wの範囲の出力(固定ホールド時間)を有するマイクロウェーブBiotage(登録商標)Initiator EXP 60を用いて100℃で30分間加熱した。反応物をCH2Cl2で希釈し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(15〜40μm、80g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン/EtOAcの50/50から0/100への勾配を用いて精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、1.1gの化合物1を得た。この画分を、他のバッチの0.93gの化合物1と合わせ、その後、アキラル(固定相:CYANO 6μm 150×21.2mm、移動相:75%CO2、25%MeOH)により精製して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物1、1.36g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.3Hz,2H)3.77−3.88(m,2H)3.96(s,3H)4.78(t,J=5.5Hz,1H)5.71(t,J=1.9Hz,1H)5.93(d,J=1.9Hz,2H)6.15(d,J=8.2Hz,1H)6.40(d,J=8.2Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02−7.08(m,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.27(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)7.35(d,J=8.5Hz,1H)8.13(dd,J=8.8,5.7Hz,1H)8.43(s,1H)11.96−12.17(m,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.95min、MH+499
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.57−3.68(m,5H)3.77−3.89(m,2H)3.96(s,3H)4.73−4.87(m,1H)5.71(t,J=1.9Hz,1H)5.91−5.96(m,2H)6.15(d,J=8.2Hz,1H)6.39(d,J=8.2Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.01−7.11(m,2H)7.27(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)7.36(d,J=8.2Hz,1H)8.13(dd,J=9.6,5.7Hz,1H)8.43(s,1H)11.45−12.31(m,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.95、MH+499
[α]D 20:+112.1°(c0.281、DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt3.17min、MH+499、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.57−3.67(m,5H)3.74−3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.78(br.s.,1H)5.70−5.74(m,1H)5.93(s,2H)6.15(d,J=8.2Hz,1H)6.40(d,J=8.2Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02−7.08(m,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.27(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)7.36(d,J=8.2Hz,1H)8.13(dd,J=9.6,5.5Hz,1H)8.43(s,1H)11.63−12.47(m,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.95、MH+499
[α]D 20:−113.9°(c0.28、DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt4.12min、MH+499、キラル純度100%。
pH7.4の緩衝液中、40℃および60℃で24時間および48時間インキュベートした後、エナンチオマー過剰率(ee%)を測定することによって、エナンチオマー1A(R=OMe)のキラル安定性を評価した。エナンチオマー1A(R=OMe)のメトキシ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー1’A(R=H)のキラル安定性を同じ条件で試験した。
6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール[CAS 57817−10−4](1.10g、7.37mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を、N2をフローしながら氷浴で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(10mL、10mmol)溶液を15分かけて滴下した。0℃で15分間さらに撹拌した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.06g、9.42mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(35mL)溶液を0℃で75分かけて添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、酒石酸カリウムナトリウム4水和物(ロッシェル塩)[CAS 6100−16−9](4.24g、15mmol)の水(10mL)溶液を徐々に添加して反応を停止させた。添加する間、混合物の内部温度を10℃未満に保持した。氷浴を取り除き、2−メチル−THF(160mL)およびNa2SO4(60g)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をdicalite(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをTHFで複数回、洗浄した。濾液をまとめ、減圧蒸発し、残留物を少量のCH2Cl2で沈殿させた。固形物を濾液から分離し、真空乾燥させて、−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2a(1.9g)を白色粉末として得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン2a(1.9g、5.73mmol)の乾燥THF(60mL)溶液を、N2−をフローしながら、氷浴上で冷却した。0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.3g、5.91mmol)のTHF(50mL)溶液を1時間かけて滴下し、この混合物を0℃で、さらに1.5時間撹拌した。臭素化された粗中間体2bを含む反応混合物を減圧濃縮し、CH3CN(100mL)に溶解した。2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](2.11g、11.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2mL、11.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。水(350mL)を加え、反応生成物を2−メチル−THFで抽出した(3×100mL)。有機層をまとめ、0.5M HCl(200mL)および水(3×300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧乾燥した。残留物(2.48g)をカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカ40g、HP−Spher(登録商標)40μm;移動相:ヘプタン/EtOAc勾配 100/0〜0/100)により精製した。反応生成物を含む化区分をまとめ、減圧蒸発した。残留物を少量のEtOAc/ヘプタン(1/1)混合物で沈澱させ、固形物を濾別し、真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物2、1.38g)をラセミ混合物として得た。
化合物2のエナンチオマー(1.38g)を分取SFC(固定相:Chiralpak(登録商標)Diacel AS 20×250mm、移動相:CO2、0.4%iPrNH2を含むEtOH)により分離した。第1の溶出エナンチオマーをMeOH(50mL)と水(20mL)との混合物に溶解し、この混合物を減圧蒸発して(200mbar、水浴40℃)、残留量20mlとした。得られた懸濁液を水20mlで希釈し、室温で3時間撹拌した。白色固体を濾別し、水で洗浄し、室温で真空乾燥してエナンチオマー2A(631mg)を非晶質の白色粉末として得た。第2の溶出エナンチオマーをMeOH(50mL)と水(20mL)との混合物に溶解し、この混合物を減圧蒸発して(200mbar、水浴40℃、残留量20mlとした。得られた懸濁液を水20mlで希釈し、室温で3時間撹拌した。白色固体を濾別し、水で洗浄し、室温で真空乾燥してエナンチオマー2B(625mg)を非晶質の白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.37(br s,3H)3.60(s,3H)3.63(q,J=5.2Hz,2H)3.76−3.89(m,2H)3.96(s,3H)4.76(t,J=5.5Hz,1H)5.71(t,J=2.1Hz,1H)5.94(d,J=2.2Hz,2H)6.16(d,J=8.1Hz,1H)6.36(d,J=8.1Hz,1H)6.95(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.00(dd,J=10.1,8.8Hz,1H)7.08(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)7.95(dd,J=8.7,5.2Hz,1H)8.41(s,1H)12.17(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.19min、MH+513
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.61(s,3H)3.62−3.67(m,2H)3.82(ddt,J=15.4,10.2,5.1,5.1Hz,2H)3.97(s,3H)4.81(t,J=5.5Hz,1H)5.71(br t,J=1.8Hz,1H)5.95(d,J=1.5Hz,2H)6.17(br d,J=8.4Hz,1H)6.40(br d,J=8.1Hz,1H)6.96(dd,J=8.4,1.8Hz,1H)7.02(br dd,J=10.1,9.0Hz,1H)7.10(d,J=1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)7.96(dd,J=8.6,5.3Hz,1H)8.44(s,1H)12.22(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.20、MH+513
[α]D 20:+83.3°(c0.36、DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt2.05min、MH+513、キラル純度100%
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.61(s,3H)3.62−3.67(m,2H)3.83(qt,J=10.2,5.1Hz,2H)3.97(s,3H)4.80(t,J=5.5Hz,1H)5.71(br t,J=2.2Hz,1H)5.95(d,J=1.8Hz,2H)6.17(d,J=8.1Hz,1H)6.40(d,J=8.1Hz,1H)6.96(dd,J=8.4,1.8Hz,1H)7.02(dd,J=10.2,8.8Hz,1H)7.10(d,J=1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)7.96(dd,J=8.6,5.3Hz,1H)8.44(s,1H)12.21(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.20、MH+513
[α]D 20:−81.9°(c0.515、DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt3.28min、MH+513、キラル純度100%
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(18.1mL、18.1mmol)溶液を0℃で、6−クロロ−7−メチル−1H−インドール[CAS 57817−09−1](2g、12.08mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.21g、14.66mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(60mL)溶液を0℃で徐々に加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固形物を真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン3a(3.2g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.63g、9.65mmol)のTHF(85mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン3a(3.2g、9.2mmol)のTHF(85mL)溶液に滴下した。混合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のCH3CN/ジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン3b(4.1g)を得た。
CH3CN/THF(1/1)(120mL)中の、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン 3b(3.1g、7.26mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](1.33g、7.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、10.9mmol)を70℃で24時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、1N HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH(99.5/0.5)中)により精製した。純粋な画分を回収し、減圧蒸発した(2.3g)。少量をEt2O/CH3CNから結晶化して、分析試料の2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−クロロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物3)をラセミ化合物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.26(d,J=2.8Hz,1H)8.46(d,J=3.2Hz,1H)7.97(d,J=8.5Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.22(d,J=8.5Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.40(d,J=8.2Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.95(d,J=2.2Hz,2H)5.71(t,J=2.2Hz,1H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)3.96(s,3H)3.77−3.89(m,2H)3.58−3.67(m,5H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.28min、MH+529
融点:220℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.26(br.s.,1H)8.46(s,1H)7.97(d,J=8.2Hz,1H)7.36(d,J=8.2Hz,1H)7.21(d,J=8.5Hz,1H)7.10(d,J=1.9Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.40(d,J=7.9Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.95(d,J=2.2Hz,2H)5.71(t,J=2.0Hz,1H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)3.97(s,3H)3.77−3.89(m,2H)3.59−3.67(m,5H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.27 min、MH+529
[α]D 20:+88.8°(c0.2691、DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.40min、MH+529、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.26(br.s.,1H)8.45(s,1H)7.97(d,J=8.5Hz,1H)7.36(d,J=8.5Hz,1H)7.21(d,J=8.5Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.40(d,J=8.2Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.95(d,J=2.2Hz,2H)5.71(t,J=2.0Hz,1H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)3.97(s,3H)3.76−3.90(m,2H)3.60−3.66(m,5H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.27min、MH+529
[α]D 20:−87.4°(c0.2564、DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt4.19min、MH+529、キラル純度100%。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(19.8mL、19.8mmol)溶液を0℃で、6−クロロ−1H−インドール[CAS 17422−33−2](2g、13.2mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.36g、15.3mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(45mL)溶液を0℃で徐々に加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物を濾別し、水および最小限のCH2Cl2で洗浄した。固形物を真空乾燥して、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン4a(2.68g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.165g、8.4mmol)のTHF(50mL)溶液を、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン4a(2.68g、8mmol)のTHF(50mL)溶液に滴下した。この混合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。沈殿物が生じ、固形物を濾別し、真空乾燥して2−ブロモ−1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン4b(2.75g)を得た。
CH3CN/THF(1/1)(140mL)中に、2−ブロモ−1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン4b(2.3g、5.6mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](1.53g、8.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、13.9mmol)を含む混合物を、50℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、その後、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH(99.5/0.5)中)により精製した。純粋な画分を回収し、減圧蒸発した。少量をEt2O/CH3CNから結晶化して、分析試料の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物4)をラセミ混合物として得た。残りの化合物4(2.1g)をさらに分取LC(固定相:不定形ベアシリカ150g、移動相:トルエン/iPrOH 95/5)により精製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.60(s,3H)3.64(t,J=5.0Hz,2H)3.75−3.88(m,2H)3.95(s,3H)4.38−5.09(m,1H)5.71(t,J=1.9Hz,1H)5.93(d,J=2.2Hz,2H)6.13−6.18(m,1H)6.35−6.46(m,1H)6.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.09(d,J=2.2Hz,1H)7.21(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)7.53(d,J=1.9Hz,1H)8.13(d,J=8.5Hz,1H)8.46(d,J=2.8Hz,1H)12.13(d,J=2.8Hz,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.11min、MH+515
融点:154℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.60(s,3H)3.64(q,J=5.0Hz,2H)3.74−3.88(m,2H)3.95(s,3H)4.79(t,J=5.0Hz,1H)5.71(t,J=2.0Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.15(d,J=7.9Hz,1H)6.41(d,J=8.2Hz,1H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.21(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.53(d,J=1.9Hz,1H)8.13(d,J=8.5Hz,1H)8.46(s,1H)12.12(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.13min、MH+515
[α]D 20:+111.6°(c0.284、DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt3.68min、MH+515、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.62−3.68(m,2H)3.76−3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.74−4.83(m,1H)5.72(t,J=2.0Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.15(d,J=7.9Hz,1H)6.42(d,J=8.2Hz,1H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.21(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.53(d,J=1.9Hz,1H)8.13(d,J=8.5Hz,1H)8.46(s,1H)12.13(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.14min、MH+515
[α]D 20:−113.9°(c0.288、DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt5.04min、MH+515、キラル純度100%。
tert−ブチル3−ホルミル−6−メトキシ−1H−インドール−1−カロキシレート[CAS 847448−73−1](10g、36.3mmol)のジオキサン(45mL)溶液を撹拌しながら、NaHSO3(5.7g、54.5mmol)の水(45mL)溶液を添加した。15分後、モルホリン(4.8mL、54.5mmol)を添加し、その35分後、シアン化ナトリウム(NaCN)(1.96g、40mmol)を添加した。反応が完了するまで、得られた懸濁液を室温で3日間撹拌した。生成物を濾別し、ジオキサン/水の1/1混合液で洗浄し(3×35mL)、次いで、水で洗浄(3×45mL)し、60℃で真空乾燥した。固形物をEt2O(125mL)中で撹拌し、濾別し、Et2O(3×)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、tert−ブチル3−(シアノ(モルホリノ)メチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート5a(12.3g)を得た。
tert−ブチル3−((シアノ(モルホリノ)メチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート5a(6.0g、16.2mmol)を乾燥DMF(80mL)中に含む混合物を、N2雰囲気下、氷浴で冷却しながら撹拌した。KHMDSの0.5Mトルエン(35.5mL、17.8mmol)溶液を10分かけて滴下した。さらに10分間撹拌した後、4−クロロ−1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼン[CAS 101079−84−9](3.09g、16.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。この撹拌混合物を冷水(400mL)に注ぎ、生成物をEt2Oで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発し、キシレンと同時蒸発した。残留物を(固定相:Biotage(登録商標)Grace Reveleris Silica 120g、移動相:ヘプタン/EtOAc勾配 100/0〜20/80)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発し、ジオキサンと同時蒸発して、tert−ブチル3−(2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−シアノ−1−モルホリノエチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート5b(7.75g)を得た。
ジオキサン(40mL)および水(20mL)中の、tert−ブチル3−(2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−シアノ−1−モルホリノエチル)−6−メトキシ−1H−インドール−1−カルボキシレート5b(7.75g、14.7mmol)懸濁液に、HClの6Mイソプロパノール(36.8mL、220mmol)を、撹拌しながら添加した。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで、80℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を20時間静置して、反応生成物を結晶化させた。生成物を濾別し、iPrOH/H2O/ジオキサンの1/1/1混合液で洗浄し(2×15mL)、50℃で真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5c(3.67g)を得た。
2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン5c(2.35g、7.13mmol)をTHF(100mL)中に含む混合物を撹拌しながらN2雰囲気下、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.81g、7.48mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間、その後、室温で1.5時間撹拌した。2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](2.61g、14.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.46mL、14.3mmol)およびCH3CN(100mL)を添加し、反応混合物を添加し、反応混合物を室温で18時間および55℃で2時間撹拌した。反応混合物を元の体積の50%まで減圧濃縮した。2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](1g)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL)を添加し、反応混合物を室温で65時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ、生成物を2−MeTHFで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物(7g)をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)Grace Reveleris Silica 120g、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH勾配 100/0/0〜50/37/13)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物(5.8g)をさらに分取HPLC(固定相:Uptisphere(登録商標)C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をMeOH(20mL)に溶解し、4時間静置して結晶化させた。固形物を濾別し、MeOH(3×5mL)で洗浄し50℃で真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物5、2.06g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.65(q,J=5.3Hz,2H)3.77(s,3H)3.78−3.90(m,2H)3.97(s,3H)4.77(t,J=5.6Hz,1H)5.71(t,J=2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.2Hz,2H)6.13(d,J=8.1Hz,1H)6.36(d,J=7.9Hz,1H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)6.92−7.00(m,2H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)8.01(d,J=8.6Hz,1H)8.29(d,J=2.9Hz,1H)11.81(br d,J=2.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC−B):Rt1.93、MH+511
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.4Hz,2H)3.77(s,3H)3.78−3.90(m,2H)3.97(s,3H)4.77(t,J=5.5Hz,1H)5.71(t,J=2.0Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.13(d,J=8.1Hz,1H)6.36(d,J=7.9Hz,1H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)6.92−6.99(m,2H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)8.01(d,J=8.8Hz,1H)8.29(d,J=3.1Hz,1H)11.81(br d,J=2.4Hz,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.08、MH+511
[α]D 20:+109.3°(c0.61、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt1.78min、MH+511、キラル純度100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.2Hz,2H)3.77(s,3H)3.78−3.89(m,2H)3.97(s,3H)4.77(t,J=5.6Hz,1H)5.71(t,J=2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.12(d,J=7.9Hz,1H)6.35(d,J=7.9Hz,1H)6.82(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)6.91−7.01(m,2H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)8.01(d,J=8.6Hz,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.08、MH+511
[α]D 20:−108.9°(c0.52、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt2.19min、MH+511、キラル純度100%
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(13.5mL、13.5mmol)溶液を、0℃で、6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール[CAS 1071973−95−9](1.45g、9mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.4g、10.9mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(45mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固形物を真空乾燥して2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6a(2.1g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.4g、6.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、THF(60mL)中に2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6a(2.1g、6.1mmol)を含む混合物に滴下した。この混合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物を濾別し、沈殿物をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6b(2.36g)を得た。
CH3CN/THF(1/1)(80mL)中に2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン6b(1.35g、3.2mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](0.585g、3.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.83mL、4.8mmol)を含む混合物を70℃で24時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、1N HClおよび水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH(99.5/0.5)中)により精製した。少量をEt2O/CH3CNから結晶化して、分析試料の2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)−1−(6−メトキシ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物6)をラセミ混合物として得た。残りの粗化合物6を他のバッチと混合し(合計量1.19g)、分取LC(固定相:不定形ベアシリカ150g、移動相:CH2Cl2H(98/2)、その後、トルエン/iPrOH(95/5)によりさらに精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.61(s,3H)3.62−3.68(m,2H)3.74−3.90(m,5H)3.97(s,3H)4.76(t,J=4.8Hz,1H)5.68−5.74(m,1H)5.93(d,J=1.5Hz,2H)6.11(d,J=7.6Hz,1H)6.31(d,J=7.6Hz,1H)6.92(s,1H)6.95(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)7.09(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,J=8.3Hz,1H)7.89(s,1H)8.22(s,1H)11.73(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.02min、MH+525
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(s,3H)3.60(s,3H)3.64(q,J=5.3Hz,2H)3.75−3.88(m,5H)3.97(s,3H)4.78(t,J=5.3Hz,1H)5.70(t,J=2.0Hz,1H)5.92(d,J=2.0Hz,2H)6.11(d,J=7.9Hz,1H)6.33(d,J=7.9Hz,1H)6.92(s,1H)6.95(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.88(s,1H)8.23(s,1H)11.75(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.04min、MH+525
[α]D 20:+116.8°(c0.4536、DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt2.40min、MH+525、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(s,3H)3.60(s,3H)3.64(q,J=5.4Hz,2H)3.77−3.88(m,5H)3.97(s,3H)4.78(t,J=5.4Hz,1H)5.70(t,J=2.0Hz,1H)5.92(d,J=2.0Hz,2H)6.11(d,J=7.9Hz,1H)6.33(d,J=7.9Hz,1H)6.92(s,1H)6.95(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.88(s,1H)8.23(s,1H)11.75(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.04min、MH+525
[α]D 20:−121.9°(c0.3855、DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt3.75min、MH+525、キラル純度99.86%。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(15.7mL、15.7mmol)溶液を0℃で、5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール[CAS 1211595−72−0](2g、12.1mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.2g、14.6mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(50mL)溶液を0℃で徐々に加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物を濾別し、水および最小限のCH2Cl2で洗浄した。固形物を真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン7a(2.82g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.5g、8.1mmol)のTHF(20mL)溶液を、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン7a(2.82g、8.1mmol)のTHF(46mL)溶液に滴下した。この混合物を0℃で1時間、および室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を最小限のEtOAcに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン7b(2.5g)を得た。
CH3CN/THF(1/1)(48mL)中に、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタノン 7b(2.4g、5.6mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](1.5g、8.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.45mL、8.4mmol)を含む混合物を50℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH(99.5/0.5)中)により精製した。純粋な画分を回収し、減圧蒸発した。少量をEt2O/CH3CNから固化して、分析試料の2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物7)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.60(s,3H)3.62−3.67(m,2H)3.74−3.88(m,5H)3.96(s,3H)4.77(t,J=5.3Hz,1H)5.66−5.75(m,1H)5.92(d,J=1.8Hz,2H)6.12(d,J=8.1Hz,1H)6.37(d,J=8.1Hz,1H)6.96(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)7.09(d,J=1.8Hz,1H)7.14(d,J=7.6Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)7.81(d,J=11.6Hz,1H)8.33(s,1H)11.94(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.90min、MH+529
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.60(s,3H)3.64(q,J=5.5Hz,2H)3.76−3.88(m,5H)3.96(s,3H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)5.71(t,J=1.9Hz,1H)5.92(d,J=1.9Hz,2H)6.12(d,J=8.2Hz,1H)6.39(d,J=8.2Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.14(d,J=7.6Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.81(d,J=11.7Hz,1H)8.34(s,1H)11.95(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.90min、MH+529
[α]D 20:+86.2°(c0.232、DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt2.28min、MH+529、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.60(s,3H)3.64(q,J=5.5Hz,2H)3.76−3.88(m,5H)3.96(s,3H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)5.71(t,J=1.9Hz,1H)5.92(d,J=1.9Hz,2H)6.12(d,J=8.2Hz,1H)6.39(d,J=8.2Hz,1H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.09(d,J=1.9Hz,1H)7.14(d,J=7.6Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)7.81(d,J=12.0Hz,1H)8.34(s,1H)11.95(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−C):Rt2.90min、MH+529
[α]D 20:−88.7°(c0.3、DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt4.04min、MH+529、キラル純度100%。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(15.0mL、15.0mmol)溶液を0℃で、5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール[CAS 1082041−52−8](1.49g、10.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.28g、15.0mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(10mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。1Mロッシェル塩溶液を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。生成された固形物を濾別し、EtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン8a(2.03g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.53g、6.72mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン8a(2.03g、6.11mmol)のTHF(50mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン8b(2.00g)を得た。
THF(10mL)およびCH3CN(10mL)中に2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン8b(1.70g、4.14mmol)および2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](2.28g、12.4mmol)を含む混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。有機相を1N HClで2回洗浄し、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4濾過し、減圧濃縮した。残留物を最小限の量のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物8、1.23g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.48(s,3H)3.56−3.71(m,5H)3.74−3.92(m,2H)3.97(s,3H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)5.72(s,1H)5.95(d,J=1.9Hz,2H)6.17(d,J=7.9Hz,1H)6.40(d,J=8.3Hz,1H)6.87−7.01(m,2H)7.10(d,J=1.9Hz,1H)7.36(d,J=8.3Hz,1H)7.65(dd,J=9.8,2.3Hz,1H)8.46(s,1H)12.22(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt1.52min、MH+513
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.2Hz,2H)3.77(s,3H)3.78−3.89(m,2H)3.97(s,3H)4.77(t,J=5.6Hz,1H)5.71(t,J=2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.12(d,J=7.9Hz,1H)6.35(d,J=7.9Hz,1H)6.82(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)6.91−7.01(m,2H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)8.01(d,J=8.6Hz,1H)8.29(d,J=2.9Hz,1H)11.81(br d,J=2.4Hz,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.12min、MH+513
[α]D 20:−83.8°(c0.4725、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt2.32min、MH+513、キラル純度100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.47(s,3H)3.61(s,3H)3.65(q,J=5.2Hz,2H)3.77−3.90(m,2H)3.97(s,3H)4.77(t,J=5.6Hz,1H)5.72(t,J=2.1Hz,1H)5.95(d,J=2.0Hz,2H)6.16(d,J=8.1Hz,1H)6.37(d,J=7.9Hz,1H)6.92(dd,J=10.1,2.0Hz,1H)6.96(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)7.10(d,J=1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.65(dd,J=9.7,2.4Hz,1H)8.45(d,J=3.5Hz,1H)12.20(br d,J=2.9Hz,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.14min、MH+513
[α]D 20:+86.6°(c0.4805w/v%、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt1.44min、MH+513、キラル純度100%
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(14.9mL、14.9mmol)溶液を0℃で、5,6−ジフルオロ−1H−インドール[CAS 169674−01−5](1.50g、9.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.22g、14.7mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(20mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で2時間撹拌した。1Mロッシェル塩溶液を添加し、反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機相をまとめ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン9a(2.73g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](3.36g、8.94mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)エタノン9a(2.73g、8.13mmol)のTHF(80mL)溶液に滴下した。反応混合物を0℃で15分間、および室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別しEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン9b(3.00g)を得た。
THF(9mL)およびCH3CN(9mL)中に、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン9b(1.80g、4.34mmol)および2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](2.39g、13.0mmol)を含む混合物を、室温で65時間撹拌した。1N HClを添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。これらの相を分離した。有機相を1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc(15%〜70%)/ジクロロメタンの勾配を用いて精製した。純粋な画分をまとめ、減圧濃縮して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物9、1.20g)をラセミ混合物として得た。純粋でない画分をまとめ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、エチルアセテート(15%〜70%)/ジクロロメタンの勾配を用いて、第2のバッチの化合物9(0.290g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.62−3.70(m,2H)3.75−3.90(m,2H)3.95(s,3H)4.79(t,J=5.6Hz,1H)5.72(t,J= 2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,1H)6.15(d,J=8.1Hz,1H)6.42(d,J=8.1Hz,1H)6.97(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)7.10(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.3Hz,1H)7.54(dd,J=10.8,7.0Hz,1H)7.99(dd,J=11.2,8.2Hz,1H)8.48(s,1H)12.19(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt1.44min、MH+517
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.2Hz,2H)3.77−3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J=5.5Hz,1H)5.72(t,J=2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.0Hz,2H)6.14(d,J=8.1Hz,1H)6.39(d,J=8.1Hz,1H)6.97(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)7.53(dd,J=10.8,7.0Hz,1H)7.99(dd,J=11.2,8.1Hz,1H)8.47(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.15min、MH+517
[α]D 20:−98.9°(c0.445、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt1.92min、MH+517、キラル純度100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.61(s,3H)3.64(q,J=5.2Hz,2H)3.75−3.91(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J=5.6Hz,1H)5.72(t,J=2.1Hz,1H)5.93(d,J=2.2Hz,2H)6.14(d,J=8.1Hz,1H)6.39(d,J=8.1Hz,1H)6.97(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)7.53(dd,J=10.8,7.0Hz,1H)7.99(dd,J=11.1,8.3Hz,1H)8.47(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.15min、MH+517
[α]D 20:+98.9°(c0.555、DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt1.36min、MH+517、キラル純度100%
N2フロー下、ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(16mL、16mmol)溶液を−15℃で、7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール[CAS 442910−91−0](1.59g、10.7mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に滴下した。15分間−15℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.27g、14.9mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(50mL)溶液を−15℃で徐々に添加した。反応物を−15℃で1時間、および室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷/ロッシェル塩混合物に撹拌しながら注ぎ込んだ。dicalite(登録商標)のショートパッドで濾過することによって反応混合物から固形物を取り除き、濾過ケーキをTHFで数回洗滌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層をまとめて塩水、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。固形残留物をCH2Cl2(10mL)に懸濁した。固形物を濾別し、少量のCH2Cl2で洗浄し、50℃で真空乾燥して2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン10a(2.22g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.77g、7.36mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃で、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン10a(2.22g、6.7mmol)のTHF(150mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のCH2Cl2に取った。沈殿物を濾別し、CH2Cl2で洗浄し(2×)、50℃で真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン10b(2.55g)を得た。
CH3CN(100mL)中に2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン10b(2g、4.87mmol)、2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](1.6g、7.3mmol)および ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.3mmol)を含む混合物を、室温で20時間、60℃で8時間、および再び室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発した。残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、0.5M HCl(50mL)および水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)Grace Reveleris Silica 120g、移動相:EtOAc/ヘプタン勾配 0/100〜60/40)により精製した。生成物を含む画分をまとめ、蒸発し、50℃で真空乾燥して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物10、1.3g)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.61(s,3H)3.62−3.67(m,2H)3.77−3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J=5.5Hz,1H)5.72(t,J=2.0Hz,1H)5.94(d,J=2.0Hz,2H)6.15(d,J=8.1Hz,1H)6.34(d,J=8.1Hz,1H)6.90(d,J=12.1Hz,1H)6.96(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)7.77(s,1H)8.38(s,1H)12.46(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.16min、MH+513
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.62(s,3H)3.66(br t,J=4.8Hz,2H)3.77−3.92(m,2H)3.96(s,3H)4.78(br s,1H)5.73(s,1H)5.96(s,2H)6.17(br d,J=7.9Hz,1H)6.35(br d,J=8.1Hz,1H)6.91(d,J=12.1Hz,1H)6.97(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)7.10(d,J=1.5Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.79(s,1H)8.39(s,1H)12.47(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.15min、MH+513
[α]D 20:+132.3°(c0.505、DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt2.13min、MH+513、キラル純度100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.61(s,3H)3.63−3.68(m,2H)3.77−3.92(m,2H)3.96(s,3H)4.77(br t,J=5.7Hz,1H)5.72(t,J=2.0Hz,1H)5.95(d,J=2.0Hz,2H)6.16(d,J=7.9Hz,1H)6.35(d,J=8.1Hz,1H)6.91(d,J=12.1Hz,1H)6.97(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.09(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.78(s,1H)8.39(s,1H)12.46(br s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt1.15min、MH+513
[α]D 20:−144.1°(c0.4975、DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt3.13min、MH+513、キラル純度100%
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(15.0mL、15.0mmol)溶液を0℃で、6,7−ジフルオロ−1H−インドール[CAS 271780−84−8](1.53g、10.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に滴下した。30分間0℃に保持した後、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.28g、15.0mmol、合成:実施例1を参照)のCH2Cl2(10mL)溶液を0℃で徐々に添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。1Mロッシェル塩溶液を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。固形物を濾別し、EtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン11a(2.36g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207−56−1](2.90g、7.02mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン11a(2.36g、7.02mmol)のTHF(50mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、アセトニトリルでで洗浄し、真空乾燥して、2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン11b(2.34g)を得た。
THF(10mL)およびCH3CN(10mL)中に2−ブロモ−2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノン11b(1.70g、4.14mmol)および2−(3−アミノ−5−メトキシフェノキシ)エタノール[CAS 725237−16−1](2.25g、12.3mmol)を含む混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAcと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。有機相を1N HClで2回洗浄し、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc(20%〜100%)/ヘプタン勾配を用いて精製した。所期の化合物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をEt2O、アセトニトリルおよびヘプタンから結晶化して、2−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル)アミノ)エタノン(化合物11、1.54g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.56−3.69(m,5H)3.75−3.90(m,2H)3.95(s,3H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)5.73(s,1H)5.95(d,J=1.9Hz,2H)6.18(d,J=8.3Hz,1H)6.41(d,J=8.3Hz,1H)6.97(dd,J=8.1,1.7Hz,1H)7.10(d,J=1.9Hz,1H)7.16−7.30(m,1H)7.36(d,J=8.3Hz,1H)7.92(dd,J=8.7,4.5Hz,1H)8.50(s,1H)12.78(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt1.52min、MH+517
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.79(br.s.,1H)8.50(s,1H)7.92(dd,J=8.7,4.3Hz,1H)7.36(d,J=8.5Hz,1H)7.20−7.27(m,1H)7.10(d,J=1.6Hz,1H)6.97(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)6.42(d,J=8.2Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.95(d,J=1.6Hz,2H)5.72(s,1H)4.79(t,J=5.4Hz,1H)3.94(s,3H)3.78−3.89(m,2H)3.59−3.68(m,5H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.07min、MH+517
[α]D 20:−99.6°(c0.2218、DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt1.80min、MH+517、キラル純度100%。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.79(br.s.,1H)8.50(s,1H)7.91(dd,J=8.7,4.3Hz,1H)7.36(d,J=8.2Hz,1H)7.17−7.28(m,1H)7.10(d,J=1.9Hz,1H)6.97(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.41(d,J=8.2Hz,1H)6.18(d,J=8.2Hz,1H)5.95(d,J=1.9Hz,2H)5.72(t,J=1.9Hz,1H)4.79(t,J=5.5Hz,1H)3.94(s,3H)3.77−3.88(m,2H)3.55−3.70(m,5H)
LC/MS(方法LC−C):Rt3.07min、MH+517
[α]D 20:+99.2°(c0.2127、DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt3.38min、MH+517、キラル純度100%。
DENV−2抗ウィルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質(eGPF)で標識したDENV−2 16681株に対する抗ウィルス活性を試験した。培地は、最小必須培地に、2%の熱失活させたウシ胎仔血清、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL)および2mMのL−グルタミンを加えたもので構成する。ECACCから得たベロ細胞を培地に懸濁し、25μLを、既に抗ウィルス化合物を含む384ウェルプレートに加えた(2500細胞/ウェル)。通常、これらのプレートには、4倍段階希釈で9回の希釈工程を行った、100%DMSO中の最終濃度の200倍の試験化合物が含まれる(200nL)。さらに、各化合物濃度について4回試験する(最終濃度範囲:25μM〜0.00038μM)。最終的に、各プレートには、ウィルス対照(化合物を含まず、細胞およびウィルスを含む)、細胞対照(ウィルスおよび化合物を含まず、細胞を含む)および培地対照(細胞、ウィルスおよび化合物を含まず、培地を含む)として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地25μLを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で30分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)で、翌日までインキュベートした。その後、eGFPで標識したDENV−2株16681を感染多重度0.5で加えた。したがって、15μLのウィルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウィルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、15μLの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)でインキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、488nm(青レーザー)で、eGFPの蛍光を測定した。社内LIMSシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度(EC50)を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント(I)を次式により計算した。I=100×(ST−SCC)/(SVC−SCC);ST、SCCおよびSVCはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウィルス対照のウェル中のeGFPシグナル量である。EC50は、eGFP蛍光強度がウィルス対照と比較して50%低下したことによって測定される、ウィルスの複製が50%阻害される化合物の濃度を示す。EC50は、線形補間によって算出される(表1)。
RT−qPCRアッセイにおいて、本発明の化合物のDENV−1株TC974♯666(NCPV)、DENV−2株16681、DENV−3株H87(NCPV)、ならびにDENV−4株H241(NCPV)およびEDEN(SG/06K2270DK1/2005;;GenBank登録番号QG398256)に対する抗ウィルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にDENV−1、DENV−2、DENV−3またはDENV−4を感染させた。感染3日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウィルスターゲット(DENVの3’UTR;表2)および細胞の参照遺伝子(β−アクチン、表2)の両方のcDNAの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムPCRをLightcycler480インスツルメントにより行った。生成Cp値は、これらのターゲットのRNA発現量に反比例する。試験化合物によるDENV複製の抑制は、3’UTR遺伝子のCp値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔCp法を使用して、EC50を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子(β−アクチン)で正規化したターゲット遺伝子(3’UTR)の相対的遺伝子発に基づいている。さらに、CC50値を、ハウスキーピング遺伝子(β−アクチン)で得たCp値に基づいて決定した。
LightCyclerソフトウェアおよび社内LIMSシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度(EC50)および半数細胞毒性濃度(CC50)を決定した(表6〜9)。
ベロ細胞(4×104)を96ウェルプレートに播種した。1日後、細胞培地を、2×、3×または5×段階希釈した化合物(濃度範囲:それぞれ50μg/mL〜0.00038μg/mL、50μg/mL〜0.0076μg/mL、および50μg/mL〜0.00013μg/mL)を含むアッセイ培地100μLと、RTqPCRで〜20のCtが得られたデングウィルス希釈液100μLで置き換えた。2時間インキュベートした後、細胞単層をアッセイ培地で3回洗浄して、吸収されなかった残存ウィルスを除去し、阻害剤の存在下、培養物をさらに4日(DENV−2 NGC−Tongalike)または7日(DENV−1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606、DENV−3株H87プロトタイプ、DENV−4株H241)インキュベートした。上清を取り、ウィルスRNA量をリアルタイム定量RT−PCRにより決定した。ウィルスRNA複製を50%阻害するのに必要な化合物濃度と定義される50%効果濃度(EC50)を対数補間により決定した(表7および8)。
本化合物の潜在的細胞毒性効果を、感染していないベロ細胞において評価した。96ウェルプレートに、2倍、3倍または5倍段階希釈(それぞれ、50μg/mL〜0.0038μg/mL、50μg/mL〜0.0076μg/mLおよび50μg/mL〜0.00013μg/mLの範囲)した本化合物の存在下、細胞を4×104細胞/ウェルで播種し、4〜7日間インキュベートした。培地を捨て、100μLの、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム/フェナジンメトサルフェート(MTS/PMS;Promega、Leiden、The Netherlands)を含有するPBSを各ウェルに加えた。37℃で2時間インキュベートした後、吸光度を498nmで測定した。細胞毒性活性を次式より算出した:%細胞生存率=100×(OD化合物/ODCC)(式中、OD化合物およびODCCはそれぞれ、化合物で処理した非感染細胞培養物の498nmの吸光度、および未処理の非感染細胞培養物の498nmの吸光度である)。50%細胞毒性濃度(すなわち、全細胞数を50%減少させる濃度;CC50)を線形補間によって算出した(表7および8)。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
一または二置換インドール基を含む、式(I)
の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、
前記化合物は以下の群:
R 1 がHであり、R 2 がFであり、かつR 3 がHであり、FもしくはCH 3 であり;
R 1 がFもしくはCH 3 であり、R 2 がOCH 3 であり、かつR 3 がHであり;
R 1 がFであり、R 2 がHであり、かつR 3 がCH 3 であり;
R 1 がHであり、R 2 がOCH 3 であり、かつR 3 がHであり;
R 1 がHであり、R 2 がClであり、かつR 3 がHもしくはCH 3 であり;
R 1 がFであり、R 2 がFであり、かつR 3 がHであり;または
R 1 がCH 3 であり、R 2 がHであり、かつR 3 がFである
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
[2]
前記化合物は以下の群:
から選択される[1]に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
[3]
[1]または[2]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
[4]
薬剤として使用するための、[1]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは[3]に記載の医薬組成物。
[5]
デング熱の治療に使用するための、[1]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは[3]に記載の医薬組成物。
[6]
一または二置換インドール基を含む、次の構造式(I)
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物が以下の群:
R 1 がHであり、R 2 がFであり、かつR 3 がH、FもしくはCH 3 ;
R 1 がFもしくはCH 3 であり、R 2 がOCH 3 であり、かつR 3 がHであり;
R 1 がFであり、R 2 がHであり、かつR 3 がCH 3 であり;
R 1 がHであり、R 2 がOCH 3 であり、かつR 3 がHであり;
R 1 がHであり、R 2 がClであり、かつR 3 がHもしくはCH 3 であり;
R 1 がFであり、R 2 がFであり、かつR 3 がHであり;または
R 1 がCH 3 であり、R 2 がHであり、かつR 3 がFである、
から選択される化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための使用。
[7]
追加の治療薬を同時投与することをさらに含む[6]に記載の使用。
[8]
前記追加の治療薬は、抗ウィルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される[7]に記載の使用。
Claims (8)
- 式(I)
R1がHであり、R2がFであり、かつR3がH、FもしくはCH3であり;
R1がFもしくはCH3であり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がFであり、R2がHであり、かつR3がCH3であり;
R1がHであり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がHであり、R2がClであり、かつR3がHもしくはCH3であり;
R1がFであり、R2がFであり、かつR3がHであり;または
R1がCH3であり、R2がHであり、かつR3がFである
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物。 - 以下の群:
- 請求項1に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、あるいは請求項3に記載の医薬組成物。
- デング熱の治療に使用するための、請求項1に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、あるいは請求項3に記載の医薬組成物。
- 次の構造式(I)
R1がHであり、R2がFであり、かつR3がH、FもしくはCH3;
R1がFもしくはCH3であり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がFであり、R2がHであり、かつR3がCH3であり;
R1がHであり、R2がOCH3であり、かつR3がHであり;
R1がHであり、R2がClであり、かつR3がHもしくはCH3であり;
R1がFであり、R2がFであり、かつR3がHであり;または
R1がCH3であり、R2がHであり、かつR3がFである、
から選択される化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を含む医薬組成物であって、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための医薬組成物。 - 追加の治療薬と投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は、抗ウィルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項7に記載の医薬組成物。
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