JP7045984B2

JP7045984B2 - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体

Info

Publication number: JP7045984B2
Application number: JP2018513845A
Authority: JP
Inventors: ルドルフロマニーケステルイン，バート; ジャン－マリーベルナールラボワッソン，ピエール; ボンファンティ，ジャン－フランソワ; ヒューゴマリアジョンケルス，ティム; アリスマリー－イヴバルディオ，ドロセー; ディディエエム．マーチャン，アルノー
Original assignee: Katholieke Universiteit Leuven
Current assignee: Katholieke Universiteit Leuven
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2022-04-01
Anticipated expiration: 2036-09-15
Also published as: MA42811A; AU2016323535A1; RS60039B1; CO2018003369A2; JO3633B1; CR20180214A; CN108368044B; MY188347A; CN108368044A; ZA201801764B; EP3350163B1; PH12018500569A1; EA201890723A1; JP2018528222A; TWI758256B; DK3350163T3; WO2017046258A1; PT3350163T; LT3350163T; CY1122792T1

Description

本発明は、一または二置換インドール誘導体、これらの化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するためのこれらの化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３およびＤＥＮＶ－４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に特有である。世界保健機関（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウイルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対するワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。

１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイルス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ（ＵＳ）ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

最近（２０１５年、１２月）、ＳａｎｏｆｉＰａｓｔｅｕｒで製造されたデングワクチンが初めてＭｅｘｉｃｏで承認された。ワクチンはまた、Ｂｒａｚｉｌ、ＴｈｅＰｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓおよびＥｌＳａｌｖａｄｏｒでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にＤＥＮＶ－１およびＤＥＮＶ－２に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動する人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デングワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い活性を示す化合物、一または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができるという予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデングウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体は、以下の群から選択される：

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に、５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することを意図するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ－１３およびＣ－１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般合成方法
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に概説したように行うことができる。ヒドロキシル官能基のＯ－保護基ＰＧ（ＰＧは、例えば、Ｏ－ベンジル保護基であり得る）を含有する一般式ＩＩの２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸誘導体は、塩素化試薬、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで、一般式ＩＩＩの対応する酸塩化物誘導体へと変換することができる。一般式ＩＩＩの酸塩化物と一般式ＩＶの置換インドールとのフリーデルクラフツ反応は、適切な溶媒、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２中での、典型的には、冷却が関与する適切な反応条件下で、ルイス酸試薬、例えば、Ｅｔ_２ＡｌＣｌを使用して行い、一般式Ｖの３－アシル化インドールを得ることができる。一般式Ｖの化合物からの保護基ＰＧの除去は、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃ中での、例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）によって行って、一般式ＶＩの化合物を得ることができる。一般式ＶＩで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶＩの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式ＶＩＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）と、任意選択により、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

代わりに、一般式Ｉの化合物への一般式Ｖの中間体の変換はまた、スキーム２に概説した反応順序によって達成することができる。適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での、適切な臭素化試薬、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドによる、一般式Ｖの中間体のカルボニル官能基のアルファ位における臭素化によって、一般式ＩＸの化合物が得られる。適切な溶媒、例えば、ＣＨ_３ＣＮ中での、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡを任意選択で使用した、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との一般式ＩＸの化合物のそれに続く反応によって、一般式Ｘの化合物が得られる。適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ中での、例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）による、一般式Ｘの化合物からのＯ－保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式Ｉの化合物がラセミ混合物として生じる。一般式Ｉの化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行われ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ＋Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

分析ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または－）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるとしている）。

実施例１：１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａの合成：
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ８８６４９８－６１－９］（２．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で冷却した。塩化オキサリル（２．０４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５％～５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、エチル２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（２．４０ｇ）を油として得た。

中間体１ｂの合成：
－３０℃にて冷却したエチル２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍＬ）溶液に、温度を－２０℃未満に維持する一方でＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ＭのＢＢｒ_３溶液（２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌し、その後、メタノールでクエンチした。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加することによって、ｐＨを８へと調節した。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（５％～５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、エチル２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（２．１０ｇ）を油として得た。

中間体１ｃの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ［ＣＡＳ１２６１７５１－４４－３］（１．２４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル２－ブロモエチルエーテル［ＣＡＳ１４６２－３７－９］（１．６１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配（１５％～１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｃ（１．５５ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｃ（１．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（２２ｍＬ）の混合物溶液に、０．５ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、有機溶媒を除去した。残留物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）酢酸１ｄ（１．４１ｇ）を得た。

中間体１ｅの合成：
０℃で冷却した２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）酢酸１ｄ（１．４１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．８１１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（１．５０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｆの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ３９９－５１－９］（０．４２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分間０℃撹拌した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（１．５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（２％～４０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（０％～１０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる追加の精製によって、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｆ（０．８８ｇ）を得た。

中間体１ｇの合成：
ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｆ（０．８８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．０８８ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２との混合によって固形化した。固体を濾別し、真空下で乾燥させ、１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１ｇ（０．５９ｇ）を得た。

中間体１ｈの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（０．７０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１ｇ（０．５６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。混合物を０℃で１５分間および室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２－ブロモ－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１ｈ（０．６９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１ｈ（０．６９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．０２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％～７０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンの混合物から再結晶化し、１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノンの第１のバッチ（化合物１、０．４７ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンの混合物から再結晶化し、化合物１の第２のバッチ（０．１１ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１のエナンチオマー（６２０ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、１０００Ａ、２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（６００ｇ）、移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１／１））を使用して行った。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エナンチオマー１Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー１Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーを水（５ｍｌ）＋ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。溶媒を、残留する量の概ね５ｍｌまで減圧下で部分的に蒸発させた（４０℃水浴）。このように得られた懸濁液を水（１０～１５ｍＬ）で希釈し、２日間激しく撹拌した。固体を濾過によって単離し、真空下で室温で乾燥させ、エナンチオマー１Ａ（２２７ｍｇ）およびエナンチオマー１Ｂ（２５１ｍｇ）を白色の粉末として得た。

化合物１：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０３－７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ３．４３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１

エナンチオマー１Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６２－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１８．６°（ｃ０．^４３３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ１．６８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度１００％．

エナンチオマー１Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６２－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：－１１５．４°（ｃ０．３９８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度１００％．

（実施例２）
１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離。

中間体２ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１７４２２－３３－２］（１．３３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。０℃で３０分後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．２４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照されたい）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。３０分後室温で、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、６ＮのＨＣｌで洗浄した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器フィルターで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（１０％～８０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物からの沈殿によって精製し、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン２ａ（２．３９ｇ）を得た。

中間体２ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン２ａ（２．０５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．２０ｇ）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。沈殿物を濾別し、１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．４１ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．８３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．５４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２－ブロモ－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ（１．８９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ（１．８９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（２．６７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに分配した。相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（４０％～１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物と混合した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨの勾配（１％～１０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、１．０５ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物２のエナンチオマー（１．０１ｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離し、４６０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび４２４ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。２つの画分を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９．５／０．５）によって再び精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させた。残留物を、Ｅｔ_２Ｏおよびジイソプロピルエーテルの混合物との混合によって固形化した。固体を濾別し、乾燥させ、３５３ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび３６３ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをアキラルＳＦＣ（固定相：ＤＥＡＰ（ジエチルアミノプロピル）５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで、ＭｅＯＨ／水との混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥させ、エナンチオマー２Ａ（２６９ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをアキラルＳＦＣ（固定相：ＤＥＡＰ、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで、ＭｅＯＨ／水との混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥させ、エナンチオマー２Ｂ（２６１ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．１２（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ１．２５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７

エナンチオマー２Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２７．６°（ｃ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．０２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度９８．２２％．
融点：１１８℃

エナンチオマー２Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１５－４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：－１２５．６°（ｃ０．２５５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．４０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度１００％．
融点：１１７℃

（実施例３）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ５７８１７－１０－４］（１．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分後０℃で、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．２２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照されたい）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａの第１のバッチ（１．２ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５％～５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮと混合した。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａの第２のバッチ（０．８８ｇ）を得た。濾液を部分的に濃縮した。形成された固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａの第３のバッチ（０．１７ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の混合物２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａ（１．９５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．２ｇ）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．２７ｇ）を得た。

中間体３ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．７７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．４８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｃ（１．８２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｃ（１．１６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。相を分離した。有機相を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％～１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノンの第１のバッチ（化合物３、０．７３ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_３ＣＮと混合した。固体を濾別し、減圧下乾燥させ、化合物３の第２のバッチ（０．２３ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％～１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。化合物３を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と混合した。固体を濾別し、減圧下乾燥させ、化合物３の第３のバッチ（０．２０ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３のエナンチオマー（１．１５ｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）を使用して行った。生成物画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー３Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー３Ａをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留発泡体をＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中で撹拌し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を滴下で添加した。１５分間の撹拌後、沈殿物を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ３／１（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー３Ａ（０．３４１ｇ）を得た。エナンチオマー３Ｂをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。油性残留物をＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中で撹拌し、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）を滴下で添加した。１５分間の撹拌後、沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ１／１（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー３Ｂ（０．２６６ｇ）を得た。

化合物３：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．１１（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－７．１０（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５

エナンチオマー３Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３５－２．４３（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６－６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６５－６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１１０．０°（ｃ０．４６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．３０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度１００％．
融点：２１２℃

エナンチオマー３Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３５－２．４２（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６６－６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：－１０７．３°（ｃ０．４９８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度１００％．
融点：２１４℃

（実施例４）
１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ５７８１７－０９－１］（１．４９ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ａ（１．８６ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ａ（１．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（１７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）によりＨ_２の大気圧下で２時間水素付加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ７０／３０で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルとの混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン４ｂを白色の粉末（８００ｍｇ）として得た。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
０℃でＮ_２フロー下、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（０．８９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン４ｂ（０．８６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去し、撹拌を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．４３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した、このように得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、１ＮのＨＣｌ（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４、１．０７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物４のエナンチオマー（８３７ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、３２６ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび３５０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーを、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルとの混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、２９８ｍｇのエナンチオマー４Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、２６７ｍｇのエナンチオマー４Ｂを得た。

化合物４：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１３－４．２１（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１

エナンチオマー４Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９１－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１
［α］_Ｄ ^２０：－１１０．２°（ｃ０．２５６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．５２ｍｉｎ，キラル純度１００％．

エナンチオマー４Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．８°（ｃ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ４．６９ｍｉｎ，キラル純度１００％．
融点：１６２℃

（実施例５）
１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（９．５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を、５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１６９６７４－０１－５］（０．７３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分後０℃で、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（２．２９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照されたい）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。室温での２時間の撹拌後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０％～５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（０．６６ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（０．６６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．０７ｇ）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（３０％～８５％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン５ｂ（０．２８ｇ）を得た。

中間体５ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（０．９３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル）エタノン５ｂ（０．７９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２－ブロモ－１－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン５ｃ（０．９８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン５ｃ（０．９８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．３６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに分配した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％～７０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固体を濾別し、真空下で乾燥させ、１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５、０．５３ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物５のエナンチオマー（４８２ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）を使用して行った。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、エナンチオマー５Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー５Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー５Ａをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮから共蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物から凍結乾燥し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー５Ａ（０．１４７ｇ）を得た。エナンチオマー５Ｂを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮから共蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物から凍結乾燥し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー５Ｂ（０．１０７ｇ）を得た。

化合物５：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｆ）：Ｒｔ１．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋５４９

エナンチオマー５Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：＋１２２．７°（ｃ０．４９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．２８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４９，キラル純度１００％．

エナンチオマー５Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４９
［α］_Ｄ ^２０：－１２３．３°（ｃ０．４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４９，キラル純度１００％．

（実施例６）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（３５．８ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を、６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１０７１９７３－９５－９］（３．８５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９０／１０で抽出した。有機層を飽和ロッシェル塩溶液、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ａ（６．６ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ａ（５．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．４５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）によりＨ_２の大気圧下で１５分間水素付加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ７０／３０で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。化合物をＥｔ_２Ｏと混合し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ｂを白色の粉末（２．５４ｇ）として得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（２．４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ｂ（２．２８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去し、撹拌を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（３．８５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、このように得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物（４ｇ）を別の画分（１ｇ）と合わせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物６、１．３ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物６のエナンチオマー（１．５５ｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、５９０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび６１３ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、５２９ｍｇのエナンチオマー６Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、５１７ｍｇのエナンチオマー６Ｂを得た。

化合物６：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１－６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｇ）：Ｒ_ｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５７

エナンチオマー６Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１－６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２５．５°（ｃ０．２５２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．５２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５７，キラル純度１００％．
融点：２３２℃

エナンチオマー６Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１－６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５７
［α］_Ｄ ^２０：－１２７．１°（ｃ０．２４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ４．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５７，キラル純度１００％．
融点：２３５℃

（実施例７）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離。

中間体７ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１６２１００－９５－０］（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３５ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２フロー下で滴下で添加した。１０分後０℃で、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．１１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、反応温度を５℃未満に保持しながら０℃で４５分の期間に亘り滴下で添加した。反応物を０℃で２時間および１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００－１６－９］（９．４６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温へと温めた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（４０ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、多量のＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）から結晶化し、濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）、４０℃で真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ａの第１の画分（１．８６ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物（７．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００／０～０／１００）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、開放されたレシピエント中で静置し、溶媒の蒸発および生成物の結晶化を可能とした。沈殿物を濾過によって単離し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で３回洗浄し、４０℃で真空下で乾燥させ、中間体７ａの第２（１．５１ｇ）および第３（０．７５ｇ）の画分を得た。

中間体７ｂの合成：
メタノール（８０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ａ（１．８６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）によりＨ_２の大気圧下で９０分間水素付加した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｂ（３３０ｍｇ）を得た。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（４４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｂ（３９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で２時間および室温で１時間撹拌した。粗２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｃを含有する反応混合物を、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（５７９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液と混合し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。それに続いて、反応温度を５０℃へと４時間および６０℃へと２４時間上昇させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００～５０／５０）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。固体残留物をＭｅＯＨ／水から結晶化した。沈殿物を濾過によって単離し、ＭｅＯＨ／水１／１（４ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させ、ラセミの２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７、２０５ｍｇ）を得た。

化合物７のエナンチオマーのキラル分離は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＤｉａｃｅｌＡＳ、２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー７Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー７Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨ／水１／１（１０ｍＬ）中で撹拌し、１時間撹拌した。固体を濾別し、４０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー７Ａ（８ｍｇ）およびエナンチオマー７Ｂ（３２ｍｇ）を白色の粉末として得た。

エナンチオマー７Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ１．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１４１．４°（ｃ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．３６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度９８．９％．

エナンチオマー７Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ１．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：－１４４．７°（ｃ０．４６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．７７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度１００％．

（実施例８）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ４４２９１０－９１－０］（１．８５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２フロー下で滴下で添加した。５分後０℃で、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液を、反応温度を６℃未満に保持しながら５０分の期間に亘り０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で９０分間および１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００－１６－９］（７．０ｇ、２４．８ｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温にまで温めた。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（３０ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、多量のＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（７．５ｍＬ）中で４０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）、４０℃で真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ａ（２クロップ：０．５５ｇおよび１．８６ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ａ（２．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）によりＨ_２の大気圧下で１５分間水素付加した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル１／１（３０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ／Ｅｔ_２Ｏ１／１で洗浄し（３×）、５０℃で真空下で乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｂ（１．４７ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｂ（１．４７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で２時間および室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｃ（１．８１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｃ（１．８１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．７１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温にまで温め、水（４００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物（３．４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によってさらに精製した。所望の画分を合わせ、有機揮発性物質をロータリーエバポレーター上で減圧下非常にゆっくりと蒸発させ（浴温度４０℃）、生成物の沈殿を可能とした。固体を濾別し、水で洗浄し（４×）、真空下で５０℃で乾燥させ、ラセミの２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８、１．２６ｇ）を得た。

化合物８のエナンチオマーのキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％メタノール）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー８Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方の残留物を水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、ＭｅＯＨ／水（１／２）で洗浄し（３×）、真空下で４５℃で乾燥させ、エナンチオマー８Ａ（４１６ｍｇ）およびエナンチオマー８Ｂ（３９９ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７－６．９６（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ１．９７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５

エナンチオマー８Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７－６．９６（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１４６．７°（ｃ０．５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度１００％．

エナンチオマー８Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６－６．９６（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５
［α］_Ｄ ^２０：－１４４．５°（ｃ０．５３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．５９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４５，キラル純度９９．３％．

（実施例９）
１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、０℃およびＮ_２フロー下で、５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１５９３６－７７－３］（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ）溶液に滴下で添加した。１５分間の撹拌後０℃で、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（９．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を、反応温度を４℃未満に保持しながら７５分の期間に亘り０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００－１６－９］（１０．６ｇ、３７．４ｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温にまで温めた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（４５ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、多量のＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中で４０℃で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）、真空下で４０℃で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ａ（４．０ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ａ（４．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）によりＨ_２の大気圧下で１５分間水素付加した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル１／１（４０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ／Ｅｔ_２Ｏ１／１で洗浄し（３×）、真空下で４５℃で乾燥させ、１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｂ（２．８８ｇ）を得た。

中間体９ｃの合成：
１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｂ（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．６４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で９０分間および室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し（３×）、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２－ブロモ－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｃ（１．８３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｃ（１．８３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．６７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で５５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温にまで温め、水（４００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（２×）、真空下で４５℃で乾燥させ、ラセミの１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９、１．０８ｇ）を得た。

化合物９のエナンチオマーのキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％メタノール）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー９Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー９Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）から結晶化し、濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（３×）、真空下で４５℃で乾燥させ、エナンチオマー９Ａ（２５６ｍｇ）およびエナンチオマー９Ｂ（１８３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー９Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１４５．３°（ｃ０．４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒｔ３．６３ｍｉｎ，ＭＨ＋５６１，キラル純度１００％．

エナンチオマー９Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１
［α］_Ｄ ^２０：－１４４．６°（ｃ０．６０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ４．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６１，キラル純度１００％．

（実施例１０）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１０）の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ２６２５９３－６３－５］（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２フロー下で滴下で添加した。０℃での１５分間の撹拌後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．０２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、反応温度を７℃未満に保持しながら０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で１．５時間および室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００－１６－９］（７．０２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温にまで温めた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させた。残留油を一晩静置することによって固形化した。生成物をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ａの第１の画分（１．３ｇ）を得た。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物（７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＵｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮおよびトルエンと共蒸発させた。残存する油を、トルエン／ヘプタン１／１の混合物（３０ｍＬ）と混合した。固体を濾別し、トルエン／ヘプタン１／１で２回洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させ、中間体１０ａの第２の画分（１．９７ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ａ（１．９７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で室温でＨ_２の大気圧で２０分間水素付加した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｂ（１．４９ｇ）を得た。

中間体１０ｃの合成：
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｂ（１．４９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．４８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間および室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し（２×）、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｃ（１．７９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｃ（１．７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（３．４１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で５５℃で１８時間撹拌した。固体画分を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄し（２×）、廃棄した（未反応の出発材料３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン）。水を合わせた濾液に添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ＥｔＡＯｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００～４０／６０）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によってさらに精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させ、ラセミの２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１０、８６１ｍｇ）を得た。

化合物１０のエナンチオマー（８１０ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：８０％ヘプタン、２０％エタノール）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、溶離液：ＥｔＡＯｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００～４０／６０）によってさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨおよび水の溶媒混合物からの沈殿によって固形化し、濾別し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー１０Ａ（１１９ｍｇ）およびエナンチオマー１０Ｂ（７８ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１０Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．２１（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５９７
［α］_Ｄ ^２０：－１１２．２°（ｃ０．５６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５９７，キラル純度９９．８％．

エナンチオマー１０Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．２１（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６－６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．１°（ｃ０．５２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５９７，キラル純度９８．２％．

（実施例１１）
２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１１）の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離

中間体１１ａの合成：
冷却した（－１５℃）、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ８５３７７１－９０－１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびアジドギ酸エチル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（０．６９ｍｏｌ、Ｎａ１５．９ｇおよびＥｔＯＨ７００ｍＬから生成）を２時間かけて滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１．２Ｌ）で反応を停止させ、１０分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート１１ａ（３２ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｂの合成：
（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート１１ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）と混合し、沈殿物をろ別してメチル６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート１１ｂ（収量：１．４～１．６ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｃの合成：
メチル６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート１１ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去し、残りの水溶液を濃ＨＣＬでｐＨ３～４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸１１ｃ（２２．７ｇ）を灰色の固形物として得た。

中間体１１ｄの合成：
６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸１０ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）のキノリン（１５０ｍＬ）懸濁液を、不活性雰囲気下で１２時間、２２０～２３０℃に加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４飽和水溶液で洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１１ｄ（３．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｅの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド（ＩＩＩ）１Ｍ（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（１．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を、氷で、次いで、水で、０℃で注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｅ（１．６ｇ）を得た。

中間体１１ｆの合成：
Ｎ_２フロー下０℃で、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｅ（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去し、撹拌を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－０４］（１．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、このように得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、水、１ＮのＨＣｌ（３×）、次いで、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｆ（１ｇ）を得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｆ（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２の大気圧下で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して１時間水素付加した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）によって精製した。第２の精製は、逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）－Ｃ１８、１０μＭ、３０×１５０ｍｍ、移動相：５０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）／５０％ＭｅＯＨから０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）／１００％ＭｅＯＨへの勾配）によって行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、ジイソプロピルエーテル中での固形化の後、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１１、１７０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。化合物１１のエナンチオマー（１５０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、６７ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび７０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／石油エーテルから固形化し、５８ｍｇのエナンチオマー１１Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／石油エーテルから固形化し、５８ｍｇのエナンチオマー１１Ｂを得た。

化合物１１：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２７

化合物１１Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１６－４．１９（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２７
［α］_Ｄ ^２０：－９０．３°（ｃ０．２９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ２．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋６２７，キラル純度１００％．

化合物１１Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２７
［α］_Ｄ ^２０：＋９５．４°（ｃ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ３．２９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２７，キラル純度１００％．

（実施例１２）
２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１２）の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離

中間体１２ａの合成：
塩化ホウ素（ＩＩＩ）の１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）と、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２－雰囲気下、氷浴で冷却した。２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８６２５６－５９－９］（４．８８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を８時間加熱還流した。この混合物を氷浴により０℃にまで再び冷却した。２ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温に冷却した。固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（４×）。ろ液をまとめ、相分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＵｌｔｒａＳｉｌｉｃａ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配１００／０～０／１００）により精製した。所望の画分をまとめ、残留量３０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下、５０℃乾燥させて、１－（２－アミノ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－クロロエタノン１２ａ（１．３７ｇ）をえた。ろ液を減圧濃縮した。固形残留物をヘプタン（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し（３×）、真空下５０℃で乾燥して、１２ａの第２の画分（０．２４ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
１－（２－アミノ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－クロロエタノン１２ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、さらに９０℃で２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＵｌｔｒａＳｉｌｉｃａ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配１００／０～２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発させ、真空下、５０℃で乾燥させて、７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１２ｂ（１．２ｇ）を得た。

中間体１２ｃの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド（ＩＩＩ）１Ｍ（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１２ｂ（２．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。０℃での２５分間の撹拌後、反応温度を５℃未満に保持しながら２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応物を０℃で１時間および室温で２．５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ロッシェル塩（６．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温にまで温めた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。固体残留物をＤＩＰＥ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶媒混合物中で撹拌した。固体を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し（３×）、５０℃で真空下で乾燥させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｃ（４．３ｇ）を得た。

中間体１２ｄの合成：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３．３９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｃ（４．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、フィルターをＴＨＦですすいだ（２×）。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモ－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｄ（６．９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１２ｅの合成：
Ｎ_２雰囲気下で、ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ブロモ－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｄ（６．７３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－０４］（４．６７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピエチルアミン（４．００ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で４８時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で撹拌し、未反応の出発材料３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリンの沈殿がもたらされた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によって精製した。純粋な生成物画分を合わせ、蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（４．３７ｇ）を得た。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離：
ＥｔＯＡｃ中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（４．３７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（５００ｍｇ）を使用して室温でＨ_２の大気圧で３時間水素付加した。反応物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキを多量のＴＨＦで洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）中で３０分間撹拌した。固体を濾別し、５０℃で一晩真空下で乾燥させ、ラセミの２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１２、２．０２ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度：９５％）を得た。化合物１２の画分（５０５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を、水のゆっくりとした添加によってＭｅＯＨの溶液から固形化した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空下で乾燥させ、純粋な化合物１２（３００ｍｇ）を得た。

化合物１２のエナンチオマー（１５６９ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、移動相：均一濃度、７５％ＣＯ_２、２０％ジクロオルメタアン＋０．２％イソプロピルアミン、５％メタノール＋０．２％イソプロピルアミン）によって分離した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。第１の溶出エナンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によってさらに精製した。所望の画分を合わせ、約１５ｍＬの残留量に濃縮した。混合物を３０分間静置した。固体を濾別し、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ４／１で３回洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー１２Ａ（３２４ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０～４０／４５／１５）によってさらに精製した。所望の画分を合わせ、約１０ｍＬの残留量に濃縮した。混合物を１８時間静置した。固体を濾別し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１で３回洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー１２Ｂ（２９５ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．５２（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１０－１２．３２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１１

化合物１２Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９１－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．００－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１１
［α］_Ｄ ^２０：＋７７．９°（ｃ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１１，キラル純度９１．１％．

化合物１２Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１１
［α］_Ｄ ^２０：－８１．４°（ｃ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１１，キラル純度９２．５％．

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ－２１６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した（ｅＧＰＦ）。培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μＭ～０．００００６４μＭまたは２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ－Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ－Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）、ならびにＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）およびＥＤＥＮ（ＳＧ／０６Ｋ２２７０ＤＫ１／２００５；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＱＧ３９８２５６）に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３またはＤＥＮＶ－４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントにより行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有する場合、β－アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値は、ハウスキーピング遺伝子β－アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μＭ～０．００００６４μＭまたは２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも１日間、－８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。細胞溶解物は－８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０により、表４Ｂの条件にしたがってｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５～８）。

以下の態様を包含し得る。
［１］一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

の化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ _１はＨであり、Ｒ _２はＦまたはＣｌであり、かつＲ _３はＨまたはＣＨ _３である、
Ｒ _１はＦであり、Ｒ _２はＦであり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＯＣＨ _３であり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＦであり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＦである、
Ｒ _１はＣｌであり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＣＨ _３である、
Ｒ _１はＯＣＦ _３であり、Ｒ _２はＨまたはＯＣＨ _３であり、かつＲ _３はＨである、ならびに
Ｒ _１はＯＣＦ _３であり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＣＨ _３である、
から選択される、化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形。
［２］前記化合物が、以下の群

から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体の形態、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形。
［３］上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一または二置換インドール基を含む、下記の構造式（Ｉ）

によって表される化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形の使用であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ _１はＨであり、Ｒ _２はＦまたはＣｌであり、かつＲ _３はＨまたはＣＨ _３である、
Ｒ _１はＦであり、Ｒ _２はＦであり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＯＣＨ _３であり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＦであり、かつＲ _３はＨである、
Ｒ _１はＣＨ _３であり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＦである、
Ｒ _１はＣｌであり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＣＨ _３である、
Ｒ _１はＯＣＦ _３であり、Ｒ _２はＨまたはＯＣＨ _３であり、かつＲ _３はＨである、ならびに
Ｒ _１はＯＣＦ _３であり、Ｒ _２はＨであり、かつＲ _３はＣＨ _３である、
から選択される、使用。
［７］追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］前記追加の治療剤が、別の抗ウイルス剤である、上記［７］に記載の使用。

Claims

式（Ｉ）

の化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
から選択される、化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
前記化合物が、以下の群

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体の形態、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
デング熱の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造のための、下記の構造式（Ｉ）

によって表される化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、または溶媒和物の使用であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
から選択される、使用。
追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項６に記載の使用。
前記追加の治療剤が、別の抗ウイルス剤である、請求項７に記載の使用。
生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための方法で使用するための、下記の構造式（Ｉ）

によって表される化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
から選択される、医薬組成物。
前記方法が、追加の治療薬を同時投与することをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
前記追加の治療薬が、抗ウイルス剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）の２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸誘導体を、塩素化試薬を用いて一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体に変換する工程と、ここで、ＰＧは保護基である、
ｂ）一般式（Ｖ）の３－アシル化インドールを提供するための、好適な溶媒中での、好適な反応条件下での、ルイス酸試薬を使用して行う、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物の、一般式（ＩＶ）の置換インドールとのフリーデル・クラフツ反応の工程と、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に記載されているのと同じ意味を有し、
ｃ）一般式（ＶＩ）の化合物を提供するための、一般式（Ｖ）の化合物からの保護基ＰＧの除去の工程と、
ｄ）一般式（ＶＩＩ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、試薬を用いる（ＶＩ）の臭素化の工程と、
ｅ）一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として提供するための、好適な溶媒中での、任意選択的に塩基を用いての、一般式（ＶＩＩ）の化合物の、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との反応の工程と、
ｆ）一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式Ｉの化合物のキラル分離の工程と
を含む、方法。
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
以下の工程：
ｉ）一般式（ＩＩ）の２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸誘導体を、塩素化試薬を用いて一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体に変換する工程と、ここで、ＰＧは保護基であり、
ｉｉ）一般式（Ｖ）の３－アシル化インドールを提供するための、好適な溶媒中での、好適な反応条件下での、ルイス酸試薬を使用して行う、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物の、一般式（ＩＶ）の置換インドールとのフリーデル・クラフツ反応の工程と、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のそれぞれは請求項１に定義された通りであり、
ｉｉｉ）一般式（ＩＸ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、好適な臭素化試薬を用いての、一般式（Ｖ）の中間体のカルボニル官能基のα位での臭素化の工程と、ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に記載したのと同じ意味を有し、
ｉｖ）一般式（Ｘ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、任意選択的に塩基を用いての、一般式（ＩＸ）の化合物の、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との反応の工程と、
ｖ）一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として生成するための、好適な溶媒中での、一般式（Ｘ）の化合物からのＯ－保護基（ＰＧ）の除去の工程と、
ｖｉ）一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式Ｉの化合物のキラル分離の工程
による、一般式（Ｖ）の中間体の一般式Ｉの化合物への変換の工程を含む、方法。