JP2008526980A - ウイルス感染症を治療するためのインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
式Iを有する化合物、ならびにその関連組成物および方法を開示する。本化合物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するのに有用である。
Description
発明の分野
本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための、薬化学の技術分野、特にインドール化合物、組成物、および方法に関する。
本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための、薬化学の技術分野、特にインドール化合物、組成物、および方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法(35 USC)119(e)下で、2005年1月14日に出願された、同時継続仮出願である米国特許出願第60/644,343号の恩典を主張するものであり、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
本出願は、米国特許法(35 USC)119(e)下で、2005年1月14日に出願された、同時継続仮出願である米国特許出願第60/644,343号の恩典を主張するものであり、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
参考文献
以下の刊行物は、上付き番号で本明細書に引用されている。
以下の刊行物は、上付き番号で本明細書に引用されている。
前記刊行物は全て、各個別の刊行物が具体的かつ個別にその全体が本明細書に参照として組入れられているのと同程度に、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
技術に関する陳述
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連した重大な健康上の問題である。世界で推定1億7千万人の慢性キャリアに、肝臓疾患の発症のリスクがある１，２。米国だけで、2700万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV関連死亡数は、8,000〜10,000と推定され、この数は、今後数年にわたり著しく増加すると予想される。HCVによる感染は、長年臨床症状を経験していない慢性的に感染した(および易感染性の)キャリアの高い割合において潜在している。肝硬変は、最終的には肝不全につながり得る。現在慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主要な理由として認められる。
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連した重大な健康上の問題である。世界で推定1億7千万人の慢性キャリアに、肝臓疾患の発症のリスクがある１，２。米国だけで、2700万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV関連死亡数は、8,000〜10,000と推定され、この数は、今後数年にわたり著しく増加すると予想される。HCVによる感染は、長年臨床症状を経験していない慢性的に感染した(および易感染性の)キャリアの高い割合において潜在している。肝硬変は、最終的には肝不全につながり得る。現在慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主要な理由として認められる。
HCVは、動物およびヒトに感染するRNAウイルスのフラビウイルス科の一員である。そのゲノムは、〜9.6キロベースの1本鎖RNAであり、〜3000個のアミノ酸のポリプロテインをコードしている1個のオープンリーディングフレーム、5'および3'両末端でそれに隣接した非翻訳領域(5'-および3'-UTR)からなる。このポリプロテインは、子孫ウイルス粒子の複製およびアセンブリに重要な少なくとも10種の個別のウイルスタンパク質の前駆体として機能を果たす。HCVポリプロテインにおける構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は、以下である：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製サイクルはいずれのDNA中間体にも関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに組込まれないので、HCV感染は、理論的に治癒できる。HCV感染の病理は、主に肝臓に影響を及ぼすが、このウイルスは、末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型において認められる3,4。
現在の慢性HCVの標準療法は、インターフェロンα(IFN-α)のリバビリン(ribavirin)との組み合わせであり、これは少なくとも6ヶ月間の治療を必要とする。IFN-αは、動物のほとんどの有核細胞により、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応答して産生されおよび分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的作用を伴う、天然の小型タンパク質ファミリーに属する。IFN-αは、細胞間情報伝達および免疫学的制御に影響を及ぼす増殖および分化の重要なレギュレーターである。HCVのインターフェロンによる治療は、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害、および甲状腺機能障害などの有害副作用に関連することが多い。イノシン5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)のインヒビターであるリバビリンは、HCVの治療においてIFN-αの効能を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、50％を超える患者は、現在のインターフェロン-α(IFN)およびリバビリン標準療法では、ウイルス除去できない。現時点では、慢性C型肝炎の標準療法は、ペグ化されたIFN-α＋リバビリンの組み合わせに変更されている。しかし多くの患者が依然、主にリバビリンに関連した重大な副作用を有している。リバビリンは、現在の推奨量で治療される患者の10〜20％において、深刻な溶血を生じ、この薬物は、催奇形成性および胎児毒性の両面がある。最近の改善にもかかわらず、患者のかなりの部分が、ウイルス負荷の持続的低下に反応せず5、HCV感染のより効果的抗ウイルス療法が明確に必要とされている。
このウイルスを根絶するために、多くの方法が追求されている。これらは、例えば、HCV複製を阻害するための、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用を含む。更にHCVタンパク質を直接阻害しかつウイルス複製を妨害する低-分子量化合物は、HCV感染を制御する魅力的戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA依存型RNAポリメラーゼは、新規薬物の最も有望なウイルス標的であると考えられる6-8。
NS5b RNA依存型RNAポリメラーゼは特に、小分子阻害に敏感に反応することが示されている。いくつかのヌクレオシドインヒビターに加え9,10、少なくとも3種のアロステリック部位7が、複数のインヒビタースカフォールド11-14と共に記載されている。
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物の標的化に加え、抗ウイルス活性は、ウイルス複製に必要である宿主細胞タンパク質の標的化により実現することもできる。例えばWatashi et al.の論文15は、宿主細胞シクロフィリンの阻害により、いかにして抗ウイルス活性を実現することができるかを示している。あるいは強力なTLR7アゴニストは、ヒトにおいてHCV血漿レベルを低下することが示されている16。
しかし先に記載した化合物はいずれも、臨床試験に進んでいない6,8。
HCVおよびその他のウイルスのフラビウイルス科のメンバーの世界的流行レベルの観点において、ならびに更に限定された治療の選択肢の観点において、これらのウイルスにより引き起こされる感染の治療のための新規の有効な薬剤が強く必要とされている。
発明の概要
本発明は、HCVなどのフラビウイルス科ウイルスのメンバーにより少なくとも一部媒介される哺乳動物のウイルス感染症を治療する上で有用である、インドール化合物、組成物、および方法に関する。本発明の化合物は、ウイルスを治療するために単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用してもよい。
本発明は、HCVなどのフラビウイルス科ウイルスのメンバーにより少なくとも一部媒介される哺乳動物のウイルス感染症を治療する上で有用である、インドール化合物、組成物、および方法に関する。本発明の化合物は、ウイルスを治療するために単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用してもよい。
発明の詳細な説明
本出願を通じ、本文は、本化合物、組成物および方法の多くの態様に言及している。記載される様々な態様は、様々な例証的例を提供することを意味し、代替の種類の説明として構築されるものではない。むしろ本明細書に提供された様々な態様の説明は、重複する範囲であることは留意されるべきである。本明細書において考察された態様は、本発明の範囲を単に例証するものであり、限定する意味はない。
本出願を通じ、本文は、本化合物、組成物および方法の多くの態様に言及している。記載される様々な態様は、様々な例証的例を提供することを意味し、代替の種類の説明として構築されるものではない。むしろ本明細書に提供された様々な態様の説明は、重複する範囲であることは留意されるべきである。本明細書において考察された態様は、本発明の範囲を単に例証するものであり、限定する意味はない。
従って本発明は、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体を提供する：
式中、
HETは、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンから選択され；
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
nは、1〜4の整数であり；
Zは、以下から選択され
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（c）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択されるか、あるいはR8およびR9はそれに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（d）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から独立して選択されるか；
あるいは、R2およびR2'は、定義されたように、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか；
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3は、それに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（f）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成する)；ならびに
（g）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は(a)〜(f)に定義されたものではない)；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-NR14R15からなる群より選択され；
ここで、R14およびR15の各々は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、R14およびR15は、それらに結合した窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成するよう連結されてもよい。
HETは、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンから選択され；
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
nは、1〜4の整数であり；
Zは、以下から選択され
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（c）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択されるか、あるいはR8およびR9はそれに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（d）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から独立して選択されるか；
あるいは、R2およびR2'は、定義されたように、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか；
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3は、それに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（f）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成する)；ならびに
（g）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は(a)〜(f)に定義されたものではない)；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-NR14R15からなる群より選択され；
ここで、R14およびR15の各々は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、R14およびR15は、それらに結合した窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成するよう連結されてもよい。
別の態様において、本発明は、式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体を提供する：
式中、
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
HETは、6員のアリーレン環、およびN、O、またはSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリーレン環、および下記式の二環式環からなる群より選択され
ここでHETは、(X)tで置換されてもよく、Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より選択され；tは、0、1、または2と等しい整数であり；W1、W4、およびW5は、独立して、NまたはCHであり；W3は、N、CHであるか、または二環式環中の1個を超えない窒素がN-酸化物を形成するよう酸化されてもよいという条件で、結合であり；かつ各破線は、独立して、2個の隣接原子間の単結合または二重結合を表し、但し1個の破線が単結合である場合、隣接原子は、各々、その原子価を満たすように1個または2個の水素原子で置換されており；
Rは、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Tは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、以下からなる群より選択され
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択されるか、あるいはR8およびR9は、それに対するペンダント窒素原子と共にヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、R21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（d）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかとヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3はそれに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成する)；ならびに
（f）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は、(a)〜(e)で定義されたものではない)；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される。
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
HETは、6員のアリーレン環、およびN、O、またはSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリーレン環、および下記式の二環式環からなる群より選択され
Rは、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Tは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、以下からなる群より選択され
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択されるか、あるいはR8およびR9は、それに対するペンダント窒素原子と共にヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、R21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（d）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかとヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3はそれに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成する)；ならびに
（f）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は、(a)〜(e)で定義されたものではない)；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、式Ibを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体を提供する：
式中、
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数であり；
Tは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群より選択され；
R12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18からなる群より独立して選択されるか、またはR12およびR13の両方が、両方とも水素でないという条件で、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、置換または非置換のヘテロ環を形成し；ここで、R16は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり；ならびに、R17およびR18は、独立して水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成し；
Zは、カルボキシ、カルボキシエステル、およびカルボン酸等量式からなる群より選択される。
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数であり；
Tは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群より選択され；
R12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18からなる群より独立して選択されるか、またはR12およびR13の両方が、両方とも水素でないという条件で、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、置換または非置換のヘテロ環を形成し；ここで、R16は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり；ならびに、R17およびR18は、独立して水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成し；
Zは、カルボキシ、カルボキシエステル、およびカルボン酸等量式からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、式Ic〜Ilの化合物を提供する：
式中、Z、R、およびYは、先に式Iaにおいて定義されたものであり、ならびにR12およびR13は、先に式Ibにおいて定義されたものである。
別の態様において、本発明は、式IIおよびIIa〜IIkの化合物を提供する：
式中、Y、Z、T、R、およびnは、先に式Iにおいて定義されたものであり；W1、W2、W3、およびW4の各々は、N、CH、およびC-Yから独立して選択されるが、但し2個を超えないW1、W2、W3、およびW4は、Nであり、更にここで環系の1個を超えないNは、N-酸化物を形成するよう酸化されてもよく；ここで、Z1は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノから選択され；Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロから選択され；tは、0、1、または2と等しい整数である。
別の態様において、本発明は、式IIIおよびIIIaの化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体を提供する：
式中、
Y2はYであり、およびYは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Zが、以下から選択され
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（c）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択されるか、あるいはR8およびR9はそれに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（d）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、置換されてもよいハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノであるか；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23はそれに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたようなR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3は、それに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（f）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、置換アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成する)；ならびに
（g）カルボン酸等量式；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-NR14R15からなる群より選択され；
ここで、R14およびR15の各々は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、R14およびR15は、それらに結合した窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成するよう連結されてもよく；
Z1は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノから選択され；
Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロから選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数である。
Y2はYであり、およびYは、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Zが、以下から選択され
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（c）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択されるか、あるいはR8およびR9はそれに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（d）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、置換されてもよいハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノであるか；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23はそれに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたようなR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、ならびに他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3は、それに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（f）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、置換アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成する)；ならびに
（g）カルボン酸等量式；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-NR14R15からなる群より選択され；
ここで、R14およびR15の各々は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、R14およびR15は、それらに結合した窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成するよう連結されてもよく；
Z1は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノから選択され；
Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロから選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数である。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様において、Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択される。別の態様において、Tは、水素、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、3-メチル-n-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、および2-(N,N-ジメチルアミノ)エチ-1-イルからなる群より選択される。別の態様において、Tはシクロアルキルである。別の態様において、Tはシクロヘキシルである。更に別の態様において、Tはシクロペンチルである。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、Zは、カルボキシまたはカルボキシエステルである。別の態様において、Zは、-C(=O)OH、および-C(=O)OR''から選択され、ここでR''はアルキルである。別の態様において、Zは、カルボキシ、カルボン酸メチル、およびカルボン酸エチルから選択される。更に別の態様において、Zは、-C(=O)OHである。
別の態様において、Zは、カルボン酸等量式である。別の態様において、カルボン酸等量式は、カルボン酸生体等量式(bioisostere)である。別の態様において、カルボン酸等量式は、1H-テトラゾール-5-イルおよび5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルから選択される。
別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、ここでR8は、水素であり、およびR9は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される。別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、およびR8は、水素であり、R9は、置換アルキルである。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9であり、およびR8が水素であり、ならびにR9が置換アルキルである場合、置換アルキルは、スルホン酸(SO3H)、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基を含む。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9でありおよびR8が水素であり、ならびにR9が置換アルキルである場合、置換アルキルは、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3-メトキシ-4-ヒドロキシベンジル、4-アミノスルホニルベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、(1-メチル-ピペリジン-3-イル)メチル、(1-メチル-ピロリジン-3-イル)メチル、フル-2-イルメチル、6-メチルピリジン-2-イルメチル、2-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)エチル、1-フェニルエチル、1-(3-メトキシフェニル)-エチル、1-(4-メトキシフェニル)-エチル、N',N'-ジメチルアミノエチル、および2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチルからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、N-メチルカルボキサミド、N,N-ジメチルカルボキサミド、N-イソプロピル-カルボキサミド、N-アリル-カルボキサミド、および5-ヒドロキシ-トリプトファン-カルボニルから選択される。
別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、ここでR9は、アリールまたは置換アリールである。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9である場合、R9は、置換アリールである。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9である場合、R9は、7-ヒドロキシナフチ-1-イル、6-ヒドロキシナフチ-1-イル、5-ヒドロキシナフチ-1-イル、6-カルボキシナフチ-2-イル、(4-HOOCCH2-)フェニル、(3,4-ジカルボキシ)フェニル、3-カルボキシフェニル、3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニル、および2-ビフェニルからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、ここでR9は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9である場合、R9は、置換ヘテロアリールである。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9でありおよびR9が置換ヘテロアリールである場合、置換ヘテロアリールは、4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル、1-フェニル-4-カルボキシ-1H-ピラゾール-5-イル、5-カルボキシピリジ-2-イル、2-カルボキシピラジン-3-イル、および3-カルボキシチエン-2-イルからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、ここでR9はヘテロ環である。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9であり、およびR9がヘテロ環である場合、ヘテロ環は、N-モルホリノ、テトラヒドロフラニル、および1,1-ジオキシドテトラヒドロチエニルである。
別の態様において、Zは、-C(=O)NR8R9であり、ここでR8およびR9は、それに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9であり、ならびにR8およびR9がそれに対するペンダント窒素原子と共に環を形成する場合、そのヘテロ環および置換ヘテロ環は、1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員の環を含む。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9であり、ならびにR8およびR9がそれに対するペンダント窒素原子と共に、置換されてもよいヘテロ環を形成する場合、1〜3個のヘテロ原子は、1〜2個の窒素原子を含む。別の態様において、Zが-C(=O)NR8R9であり、ならびにR8およびR9がそれに対するペンダント窒素原子と共に、置換されてもよいヘテロ環を形成する場合、このヘテロ環または置換されたヘテロ環は、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン、置換ピペラジン、モルホリノ、置換モルホリノ、チオモルホリノ、および置換チオモルホリノからなる群より選択され、ここでチオモルホリノまたは置換チオモルホリノ環のイオウ原子は、酸化されてもよく、スルホキシド部分およびスルホン部分を提供する。別の態様において、Zは-C(=O)NR8R9であり、ならびにR8およびR9がそれに対するペンダント窒素原子と共に、置換されてもよいヘテロ環を形成する場合、このヘテロ環または置換されたヘテロ環は、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-カルボキシ-イソキノリン-2-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、および2-オキソ-ピペラジニルからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1である。
別の態様において、Zは、-C(O)NHCHR2C(=O)R1である。
別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、R2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、 R2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択される。別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、R2は、水素、メチル、1-メチルプロピ-1-イル、sec-ブチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチ-1-イル、4-アミノ-n-ブチル、2-カルボキシエチ-1-イル、カルボキシメチル、ベンジル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、(4-フェニル)ベンジル、(4-フェニルカルボニル)ベンジル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、2-メチルチオエチ-1-イル、イソプロピル、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチ-1-イル、(4-ヒドロキシ)ベンジル、および3-グアニジノ-n-プロピルからなる群より選択される。
別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される。別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ならびにR2およびR3は、各々それらが結合した炭素原子および窒素原子と共に連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する。別の態様において、Zが-C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1または-C(O)NHCHR2C(=O)R1である場合、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ(N-モルホリノ)、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ならびにR2およびR3は、各々それらに結合した炭素原子および窒素原子と共に連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、このヘテロ環および置換ヘテロ環は、ピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジニル、2-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジニル、および3-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、1-カルボキサミドシクロペンチ-1-イルアミノカルボニル、1-カルボキサミド-1-メチル-エチ-1-イルアミノカルボニル、5-カルボキシ-1,3-ジオキサン-5-イルアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-1-(メチル)-エチ-1-イルアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-1-(メチル)-エチ-1-イルアミノカルボニル、1-カルボキシル-1-メチル-エチ-1-イルアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-シクロブタンアミノカルボニル、1-カルボキサミド-シクロブタンアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(N-メチルカルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、1-(N,N-ジメチルカルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、1-(カルボキサミド)-シクロペンタンアミノカルボニル、3-[N-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)アミノカルボニル]-ピペリジン-3-イルアミノカルボニル、3-カルボキサミド-ピロリジン-3-イルアミノカルボニル、[1-(4-(アクリル酸)-フェニル)アミノカルボニル)-シクロブタン-1-イル]アミノカルボニル、および[1-メチル-1-(4-(アクリル酸)-フェニル)アミノカルボニル)-エチ-1-イル]アミノカルボニルから選択される。
別の態様において、Zは、-C(O)NR21S(O)2R4である。別の態様において、Zが-C(O)NR21S(O)2R4である場合、R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様において、Zが-C(O)NR21S(O)2R4である場合、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、または4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-アミノエチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-N-ベンジルオキシアミノエチル、ピリジニル、チエニル、2-クロロチエン-5-イル、2-メトキシカルボニルフェニル、ナフチル、3-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、2-クロロフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、6-エトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル、4-クロロフェニル、3-メチル-5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-1-イル、4-アセチルアミノフェニル、キノリン-8-イル、4-t-ブチルフェニル、シクロプロピル、2,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロ-4-ブロモ-チエン-3-イル、2,5-ジクロロチエン-3-イル、2,6-ジクロロフェニル、1,3-ジメチル-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イル、2,6-ジフルオロフェニル、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル、2-(メチルスルホニル)フェニル、イソキノリン-8-イル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-フェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2,4,6-トリメチルフェニル、および2-カルバモイル-エチ-1-イルである。
別の態様において、Zは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびシアノからなる群より選択される。
別の態様において、Zは、-C(X2)-N(R3)CR25R26R27であり、ここでX2およびR3は、先に定義されたものであり、ならびにR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環を形成する。
別の態様において、Zは、1-(6-(3-カルボキシプロペ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタンアミノカルボニル、3-(6-(3-カルボキシプロペ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-メチルピロリジン-3-アミノカルボニル、1-(1-メチル-6-(3-カルボキシプロペ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロブタンアミノカルボニル、1-(ベンゾフラン-2-イル)-5-カルボキシ-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-メチルチアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-アセチルアミノ-チアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノ、1-(2-メチルアミノ-チアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、1-(2-エチルチアゾール-4-イル)-シクロブタンアミノカルボニル、および1-(シアノ)-シクロブタンアミノカルボニルから選択される。
更に別の式I〜IIIaの各々の態様において、適当ならば、Zは、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸等量式、-C(O)NR8R9、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR8およびR9は先に定義されたものであり、およびR4は、アルキルまたはアリールである。別の態様において、Zは、カルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである。更に別の態様において、Zは、カルボキシである。更に別の態様において、Zは-C(=O)OHである。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、Z1は、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、Rは、CvH2v-C(O)-OR23であり、ここでvは1、2、または3であり；ならびに、R23は、水素、アルキル、または置換アルキルである。別の態様において、RがCvH2v-C(O)-OR23である場合、vは1である。別の態様において、RがCvH2V-C(O)-OR23である場合、Rはカルボキシメチルまたはメチルカルボキシメチルである。
別の態様において、Rは水素である。
別の態様において、Rは、CvH2v-C(O)-NR12R13であり、ここでvは、1、2、または3であり；R12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、および-(CH2)0-3R16から選択され；ならびに、R16は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-NR17R18であり；ならびに、R17およびR18は、水素およびアルキルから独立して選択されるか、あるいはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成するか；あるいは、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成し；但しR12およびR13の両方は、アルコキシおよび/もしくは置換アルコキシではない。別の態様において、vは1である。別の態様において、RがCvH2v-C(O)-NR12R13である場合、NR12R13基は、N,N-ジメチルアミノ-カルボニルメチル、[N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ]-カルボニルメチル、(シクロプロピルメチルアミノ)-カルボニルメチル、(プロピ-2-イニ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(2-(モルホリノ)エチ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(フェニルスルホニルアミノ)-カルボニルメチル、[N-ベンジルアミノ]-カルボニルメチル、(N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ)-カルボニルメチル、(トリプトファニル)-カルボニルメチル、(チロシン)-カルボニルメチル、(N-(1-カルボキシプロピ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(N-(2-カルボキシエチ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ)-カルボニルメチル、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ-カルボニルメチル、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノカルボニルメチル、[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチ-1-イルアミノ]-カルボニルメチル、[(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノカルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノカルボニルメチル、(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-ベンジル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-フェニル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-イソプロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロピ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-プロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(メトキシ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニ-2-イル]-カルボニルメチル、(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル)-カルボニルメチル、(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-カルボニルメチル、(ピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-カルボキシ-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-カルボキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-ヒドロキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ]-カルボニルメチル、(3,5-ジメチルモルホリノ)-カルボニルメチル、(チオモルホリノ)-カルボニルメチル、モルホリノ-カルボニルメチル、(ピロリジニル)-カルボニルメチル、(2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、ピペラジン-1-イル-カルボニルメチル、(4-メチルピペラジニル)-カルボニルメチル、(4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-メトキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(エチル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、および(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチルから選択される。
別の態様において、Rは、モルホリノカルボニルメチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチルから選択される。一部の局面において、Rは、モルホリノカルボニルメチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチルの酸化物である。
別の態様において、Rは、[(N,N-ジメチルアミノ)プロペ-2-エン-1-イル]-カルボニルメチル、(N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウムトリフルオロ酢酸)アセチル、2-(N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウムトリフルオロ酢酸)モルホリノアセチル、(2-(ジイソプロピル)エチ-1-イル)-カルボニルメチル、(ピリジン-4-イルカルボニルヒドラジノ)-カルボニルメチル、(N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ)カルボニルヒドラジノ)-カルボニルメチル、(アセチルヒドラジノ)-カルボニルメチル、((N',N'-ジメチルアミノメチル-カルボニル)ヒドラジノ)-カルボニルメチルから選択される。
更に別の式I〜IIIaの各々の態様において、適当ならば、Rは、置換アルキルであり、ここで該置換アルキルは、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-CH2COOH、および-CH2CONR12R13からなる群より選択され、ここでR12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18から独立して選択されるか、またはR12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、R12およびR13の両方が両方とも水素でない場合は、置換または非置換のヘテロ環を形成し；ここで、R16は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり；ならびに、R17およびR18は、独立して水素またはアルキルであるか、またはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成する。
別の態様において、Rは、-CH2CONR12R13であり、およびR12またはR13の少なくとも一つは、アルキル、置換アルキル、またはヘテロアリールである。一部の局面において、R12またはR13の少なくとも一つは、メチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-モルホリン-4-イルエチル、またはテトラゾイル-5-イルである。
更に別の態様において、Rは、-CH2CONR12R13であり、かつR12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。一部の局面において、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、置換もしくは非置換のモルホリノ、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のピロリジニル環を形成する。別の局面において、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジニル、またはピロリジニル環は、モルホリノ、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジニル、ピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-カルボキシピペリジニル、4-ジメチルアミノピペリジニル、4-ジエチルアミノピペリジニル、2-メチルピロリジニル、4-モルホリン-4-イル-ピペリジニル、3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジニルからなる群より選択される。
式Ibの一部の態様において、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は一緒に、N,N-ジメチルアミノ、N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、プロピ-2-イン-1-イルアミノ、2-(モルホリノ)エチ-1-イルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N-ベンジルアミノ、N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ、トリプトファニル、チロシン、N-1-カルボキシプロピ-1-イルアミノ、N-(2-カルボキシエチ-1-イル)-アミノ、N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチ-1-イルアミノ、(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ、1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ、1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(4-(カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ-1-イルアミノ、(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ、N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ、1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ、N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ、N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ、N-メチル-N-フェニル-アミノ、N-メチル-N-イソプロピル-アミノ、N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ、N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ、N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロピ-1-イル)-アミノ、N-エチル-N-プロピル-アミノ、N-エチル-N-[2-(メトキシ)エチ-1-イル]アミノ、N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、ピペリジニル、4-カルボキシ-ピペリジニル、3-カルボキシピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル、2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-ピロリジニル-ピペリジニル、3-ピロリジニル-ピペリジニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、モルホリノ、ピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル、2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル、2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル、2-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジニル、4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(エチル)ピペラジン-1-イル、4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル、および4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルから選択される基を形成する。
式IまたはIaの一部の態様において、HETは、キノリニレンおよび置換キノリニレンから選択される。別の態様において、HETは、キノリニレン、イソキノリニレン、7-メチル-キノリニレン、7-トリフルオロメチル-キノリニレン、8-フルオロ-キノリニレン、および7-フルオロ-キノリニレンから選択される。更に別の態様において、HETは、2-[置換]-キノリン-6-イル、2-[置換]-7-メチル-キノリニル、2-[置換]-7-フルオロ-キノリニル、2-[置換]-7-トリフルオロメチル-キノリニル、および2-[置換]-8-フルオロ-キノリニルである。
式IまたはIaの一部の態様において、HETは、(X)tで置換されてもよい下記式であり
ここでX、t、W1、W3、W4、およびW5は、先に定義されたものである。一部の局面において、W1は、窒素である。別の局面において、HETは、下記からなる群より選択される。
式IまたはIaの一部の態様において、HETは、(X)tで置換されてもよい1,4-フェニレンであり、ここでXおよびtは、先に定義されたものである。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、tは0である。
別の態様において、tは1であり、かつXは、アミノ、ニトロ、メチル、またはハロである。
式I〜IIIaの各々の一部の態様において、適当ならば、Yは、置換ビフェニル；置換フェニル；フェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、6員の置換ヘテロアリール環；およびフェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、5員の置換ヘテロアリール環からなる群より選択される。一部の態様において、Yは、フェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5員の置換ヘテロアリール環であり、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい。
別の態様において、-Yは、-Ar1-(G1)qであり、ここでAr1は、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択され、G1は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルから選択され；ならびに、qは、1〜3の整数である。別の態様において、-Yは、-Ar1-(G1)qであり、Ar1は、フェニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択される。別の態様において、-Yが-Ar1-(G1)qである場合、G1は、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、およびアミノから選択される。別の態様において、Yは、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、3-ブロモ-4-アミノフェニル、3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジメトキシ-6-ヒドロキシフェニル、および7-ヒドロキシベンゾフラニルから選択される。
別の態様において、Yは、-Ar1-Ar2-であり、ここで-Ar1-Ar2-基は、-アリール-アリール、-アリール-置換アリール、-置換アリール-アリール、-置換アリール-置換アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-置換ヘテロアリール、-置換アリール-ヘテロアリール、-置換アリール-置換ヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、ヘテロアリール-置換アリール、置換ヘテロアリール-アリール、置換ヘテロアリール-置換アリール、-アリール-シクロアルキル、-アリール-置換シクロアルキル、-置換アリール-シクロアルキル、-置換アリール-置換シクロアルキル、-アリール-ヘテロ環、アリール-置換ヘテロ環、置換アリール-ヘテロ環、および置換アリール-置換ヘテロ環からなる群より選択される。
別の態様において、Yは、-Ar1-Ar2-であり、-Ar1-Ar2-基は、4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、ビフェン-2-イル、ビフェン-4-イル、4-アミノ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-アミノメチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-フルオロビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチル-カルバモイル)ビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチルカルバモイル)-4'-クロロビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、3-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4'-カルボキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ジメチルアミノエチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-エトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-フルオロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェン-2-イル、3'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ニトロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、4'-シアノ-4-メトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジクロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4,4'-ジメトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-ジメチルアミノ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)ビフェン-2-イル、4'-エトキシ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-ヒドロキシビフェニル, 4-メトキシビフェニル, 4-メトキシ-4'-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-メチルビフェン-2-イル、4-メトキシ-3'-ニトロビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、3'-メチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、および4'-トリフルオロメチル-4-メトキシビフェン-2-イルからなる群より選択される。
別の態様において、Yが-Ar1-Ar2-である場合、-Ar1-Ar2基は、4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル、2-フラン-2-イル-5-メトキシフェニル、5-メトキシ-2-チオフェン-2-イルフェニル、2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-4-メトキシフェニル、2-(ピリジ-4-イル)フェニル、3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-イル、5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-2-イル、3-(4-クロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)イソオキサゾール-5-イル、3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-2-フェニルチオフェン-3-イル、および1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルからなる群より選択される。
別の態様において、Yは、-Ar1-Ar2-であり、-Ar1-Ar2-基は、2-シクロヘキシル-N,N-ジメチルアミノ-カルボニルメチル-5-メトキシフェニル、および4-モルホリノフェニルからなる群より選択される。
更に別の式I〜IIIaの各々の態様において、適当ならば、Yは、置換キノリル、置換ベンゾフリル、置換チアゾリル、置換フリル、置換チエニル、置換ピリジニル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イソチアゾリル、置換1,2,3-オキサジアゾリル、置換1,2,3-トリアゾリル、置換1,3,4-チアジアゾリル、置換ピリミジニル、置換1,3,5-トリアジニル、置換インドリジニル、置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換ベンゾチエニル、置換ベンズチアゾリル、置換プリニル、置換キノリジニル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換シンノリニル(cinnolinyl)、置換フタラジニル、置換キナゾリニル、置換キノキサリニル、置換1,8-ナフチリジニル、および置換プテリジニルからなる群より選択される。一部の局面において、Yは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換される。更に別の局面において、Yは、2,4-ジメチルチアゾール-5-イルである。
本発明の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体は、下記表I〜VIに示されたものを含む。
（表Ｉ）インドール誘導体
（表ＩＩ）
（表ＩＩＩ）
（表ＩＶ）
（表Ｖ）
（表ＶＩ）
本発明は、薬学的に許容される希釈剤と、本明細書に記載される化合物の1種またはそのような化合物の1種もしくは複数の混合物の治療的有効量とを含有する薬学的組成物にも関する。
本発明は更に、哺乳動物における、HCVなどのフラビウイルス科ウイルスのウイルスにより少なくとも一部媒介されるウイルス感染症を治療する方法にも関し、この方法は、該ウイルス感染症と診断された哺乳動物、または該ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物へ、薬学的に許容される希釈剤、および本明細書に記載される化合物の1種またはそのような化合物の1種もしくは複数の混合物の治療的有効量を含有する薬学的組成物を投与することを含む。別の局面において、本発明は、該感染を治療または予防するための薬剤の調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。
更に別の本発明の態様において、哺乳動物においてウイルス感染症を治療または予防する方法が提供され、ここで本発明の化合物は、HCVに対して活性がある1種または複数の物質の治療的有効量の投与と組み合わせて投与される。HCVに対する活性物質は、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼインヒビター、およびイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、ペグ化されたインターフェロン-αの単独でのまたはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせを含む。好ましくは、追加のHCVに活性のある物質は、インターフェロン-αまたはペグ化されたインターフェロン-αの単独でのまたはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせである。
定義
本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解される。
本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解される。
本明細書および「特許請求の範囲」において使用される単数形「一つ(a)およびその(the)」は、本文が別に明確に記さない以外は、複数の言及を含むことは留意されなければならない。従って例えば、組成物における「薬学的に許容される希釈剤」の言及は、2種またはそれよりも多い薬学的に許容される希釈剤を含むなどである。
以下の本明細書および「特許請求の範囲」において、下記の意味を有するように定義される多くの用語が参照されると考えられる。
本明細書において使用される「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、およびより好ましくは1〜3個の炭素原子を有する、一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基により例証される。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキル基を意味する。
「アルコキシ」は、基「アルキル-O-」を意味し、これは例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル-O-」を意味する。
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)、ヘテロ環-C(O)-、および置換ヘテロ環-C(O)-を意味する。
「アシルアミノ」は、基-C(O)NRfRgを意味し、ここでRfおよびRgは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群より独立して選択され、ならびにここでRfおよびRgは連結され、窒素原子と共に、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成する。
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、ヘテロ環-C(O)O-、および置換ヘテロ環-C(O)O-を意味する。
「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子を有する、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、ならびに不飽和アルケニルの少なくとも1部位および好ましくは1〜2部位を有する、アルケニル基を意味する。
「置換アルケニル」は、いずれのヒドロキシル置換もビニル炭素原子へのペンダントではないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルケニル基を意味する。
「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有する、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、ならびにアルキニル不飽和の少なくとも1部位および好ましくは1〜2部位を有する、アルキニル基を意味する。
「置換アルキニル」は、いずれのヒドロキシル置換もアセチレン炭素原子へのペンダントではないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルキニル基を意味する。
「アミノ」は、基-NH2を意味する。
「置換アミノ」は、基-NRhRiを意味し、ここでRhおよびRiは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環からなる群より独立して選択され、ならびにここでRhおよびRiが両方とも水素でないならば、RhおよびRiは連結され、それらに結合した窒素と共に、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する。Rhが水素でありおよびRiがアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではアルキルアミノと称される。RhおよびRiがアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではジアルキルアミノと称される。
「アミノアシル」は、基-NRjC(O)アルキル、-NRjC(O)置換アルキル、-NRjC(O)-シクロアルキル、-NRjC(O)置換シクロアルキル、-NRjC(O)アルケニル、-NRjC(O)置換アルケニル、-NRjC(O)アルキニル、-NRjC(O)置換アルキニル、-NRjC(O)アリール、-NRjC(O)置換アリール、-NRjC(O)ヘテロアリール、-NRjC(O)置換ヘテロアリール、-NRjC(O)ヘテロ環、および-NRjC(O)置換ヘテロ環を意味し、ここでRjは、水素またはアルキルである。
「アリール」または「Ar」は、単環(例えばフェニル)、または結合点が芳香環原子に対するならば、縮合環は芳香環であってもなくてもよい(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、縮合された多環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する、6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、基アリール-アルキル-を意味し、例えば、ベンジルを含む。
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシからなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアリール基を意味する。
「アリーレン」および「置換アリーレン」は、先に定義された、二価のアリール基および置換アリール基を意味する。「フェニレン」は、6員の置換されてもよいアリーレン基を意味し、例えば、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、および1,4-フェニレンを含む。
「アリールオキシ」は、例えばフェノキシ、ナフトキシなどを含む、基アリール-O-を意味する。
「置換アリールオキシ」は、置換されたアリール-O-基を意味する。
「カルボキシ」は、-C(=O)OHまたはその塩を意味する。
「カルボキシエステル」は、基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-ヘテロ環、および-C(O)O-置換ヘテロ環を意味する。好ましいカルボキシエステルは、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールである。
「シクロアルキル」は、1〜3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含んでいてもよい、単独または複数の環式環を有する、3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。適当なシクロアルキル基は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、3-オキソシクロヘキシルなどを含む。複数の縮合環において、これらの環の1個または複数は、その結合点はシクロアルキル基の炭素環原子であるという条件で、シクロアルキル以外であってよい(例えば、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環)。一つの態様において、シクロアルキル基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含まない。別の態様において、シクロアルキル基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。用語「エキソ」は、シクロアルキル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜5個の置換基を有する、シクロアルキル基を意味する。
「シクロアルケニル」は、環状アルケニルであるが、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含んでいてもよい単独または複数の環式環を有する5〜10個の炭素原子の芳香族基を意味する。適当なシクロアルケニル基は、例として、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、3-オキソシクロヘキセニルなどを含む。複数の縮合環において、1個または複数の環は、その結合点はシクロアルキル基の炭素環原子であるという条件で、シクロアルケニル以外であってよい(例えば、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環)。一つの態様において、シクロアルケニル基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含まない。別の態様において、シクロアルケニル基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。用語「エキソ」は、シクロアルケニル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味すると理解される。
好ましい置換されたシクロアルケニルは、ヒドロキシル置換基について結合点はビニル炭素原子ではないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜5個の置換基を有する、シクロアルケニル基を含む。
「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を意味する。
「置換シクロアルコキシ」は、-O-置換シクロアルキル基を意味する。
用語「グアニジノ」は、基-NHC(=NH)NH2を意味し、用語「置換グアニジノ」は、-NRPC(=NRP)N(RP)2を意味し、ここで各Rpは、独立して水素またはアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルキル」は、1〜5個のハロゲン基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、CF3である。
「ヘテロアリール」は、環内に、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基を意味する。好ましくはそのようなヘテロアリール基は、環内に、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基である。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えばピリジルまたはフリル)、または縮合された多環(例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリール基のイオウ原子(複数)は、スルホキシド部分およびスルホン部分へと酸化されてもよい。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群より選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
特定のヘテロアリールが「置換された」として規定される、例えば置換されたキノリンである場合、そのようなヘテロアリールは、先に列記されたような1〜3個の置換基を含むことが理解される。
「ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロアリーレン」は、先に定義されたような二価のヘテロアリール基および置換されたヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、基-O-ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基-O-置換ヘテロアリールを意味する。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環の」または「ヘテロシクリル」は、その環が1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含んでいてもよい環内に、1〜10個の炭素原子ならびに窒素、イオウまたは酸素からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の、単環または縮合された多環を有する、飽和または不飽和の基を意味する。好ましくは、このようなヘテロ環基は、環内に、1〜10個の炭素原子ならびに窒素、イオウまたは酸素からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の、単環または縮合された多環を有する、飽和または不飽和の基である。ヘテロアリール基のイオウ原子(複数)は、スルホキシド部分およびスルホン部分へと酸化されてもよい。
縮合された多環において、1個または複数の環は、結合点がヘテロ環式環原子であるという条件で、ヘテロ環以外であってもよい(例えば、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル)。一つの態様において、ヘテロ環基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含まない。好ましい態様において、ヘテロ環基は、1〜3個のエキソカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。用語「エキソ」は、カルボニルまたはチオカルボニルの、ヘテロ環基の炭素環原子への結合を意味することは理解される。
「置換ヘテロ環」は、置換シクロアルキルについて定義されたものと同じ1〜3個の置換基で置換されたヘテロ環基を意味する。置換ヘテロ環基として好ましい置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択される、1〜5個の置換基を有するヘテロ環基を含む。
特定のヘテロ環が「置換された」として規定された、例えば置換モルホリノである場合、このようなヘテロ環は、先に列記された1〜3個の置換基を含むことが理解される。
ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクリルオキシ」は、基-O-ヘテロ環を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基-O-置換ヘテロ環を意味する。
用語「チオール」は、基-SHを意味する。
用語「アミノ酸」は、式HRbN[CH(Ra)]cCOOHのβ-アミノ酸またはα-アミノ酸を意味し、式中、Raは、先に定義されており、Rbは、水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり、cは1または2である。好ましくはcは1である、α-アミノ酸であり、ならびにα-アミノ酸は、20種の天然のLアミノ酸の一つである。
「等量式」は、異なる分子式を有するが、同じまたは同様の特性を示す、異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸と非常に異なる分子式を有するとしても、カルボン酸の特性を模倣しているので、これはカルボン酸の等量式である。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能性のある等量式的代替物の一つである。本発明により企図された他のカルボン酸等量式は、-COOH、-SO3H、-SO2HNRk、-PO2(Rk)2、-CN、-PO3(Rk)2、-ORk、-SRk、-NHCORk、-N(Rk)2、-CON(Rk)2、-CONH(O)Rk、-CONHNHSO2Rk、-COHNSO2Rk、および-CONRkCNであり、ここでRkは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノオキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、およびCO2Rmから選択され、ここでRmは、水素、アルキルまたはアルケニルである。加えて、カルボン酸等量式は、5〜7員の炭素環、または化学的に安定した酸化状態のCH2、O、S、もしくはNのいずれかの組み合わせを含むヘテロ環を含んでよく、ここで該環構造の任意の原子は、1個または複数の位置で置換されてもよい。以下の構造は、本発明により企図された好ましい等量式の非限定的例であり
ここで該環構造の原子は、Rkにより1個または複数の位置で置換されてもよい。本発明は、化学置換基がカルボキシル系等量式に添加された場合に、本発明の化合物はカルボキシル系等量式の特性を維持することを企図している。本発明は、カルボキシル系等量式が、Rkから選択された1個または複数の部分で置換されてもよい場合に、この置換基は、本発明の化合物のカルボン酸の等量式特性を排除することができないことを企図している。本発明は、このような置換基が、本発明の化合物のカルボン酸等量式特性を破壊する場合には、カルボン酸等量式上での1個または複数のRk置換基の置き換えは、本発明の化合物のカルボン酸当量式特性を維持するまたは統合する1種または複数の原子ではもたらされないことを企図している。
「カルボン酸生体等量式」は、生物学的条件下で、カルボン酸の等量式として挙動する化合物である。
本明細書において具体的には例示も説明もされていない他のカルボン酸等量式も、本発明により企図される。
「チオカルボニル」は、基C(=S)を意味する。
「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、その塩は、当該技術分野において周知である様々な有機または無機の対イオンに由来し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；ならびに、分子が塩基官能性(functionality)を有する場合、有機酸または無機酸の塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、タルトラート、メシラート、アセタート、マレアート、オキサラートなどを含む。
「互変異性体」は、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの、環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体の形のような、プロトンの位置が異なる化合物の別の形を意味する。
別に指定しない限りは、本明細書に明白に定義されていない置換基の命名は、結合点への隣接官能性が続く、官能性の末端部分の命名に由来している。例えば置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-0-C(O)-を意味し；用語「アルキルアリールオキシ」は、基アルキル-アリール-O-を意味し；用語「アリールアルキルオキシ」は、基アリール-アルキル-O-を意味し、「チオアルキル」は、SH-アルキル-を意味し；「アルキルチオ」は、アルキル-S-を意味するなどである。様々な置換基は、代替の等価の名称を有することもできる。例えば、用語2-オキソ-エチルおよび用語カルボニルメチルは両方とも、-C(O)CH2-基を意味する。
先に定義された全ての置換基において、それら自身が更なる置換基を伴う置換基を定義することにより由来したポリマー(例えば、更に置換されたアリール基などにより置換される、置換アリール基でそれ自身置換される置換基として置換アリール基を有する置換アリール)は、本明細書に含まれることは意図されないことは理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は、3である。例えば、置換アリール基の2個の別の置換アリール基による連続置換が、-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
同様に、前記定義は、許されない置換パターン(例えば、エテニル系もしくはアセチレン系不飽和に対しαの5個のフルオロ基またはヒドロキシ基により置換されたメチル)を含むことは意図していないことは理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手法を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応体または使用される溶媒により変動するが、そのような条件は、当業者による慣習的最適化手順により決定することができる。
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手法を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応体または使用される溶媒により変動するが、そのような条件は、当業者による慣習的最適化手順により決定することができる。
加えて、当業者には明らかであるように、ある種の官能基を、望ましくない反応の進行から保護するためには、通常の保護基が必要であることがある。様々な官能基のための適当な保護基に加え、特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基が、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの著書「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York, 1999、およびそこに引用された参考文献に記載されている。
本発明の化合物が、1個または複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富な混合物として、調製または分離することができる。別に指定しない限りは、このような立体異性体(および豊富な混合物)の全てが、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(または豊富な混合物)は、例えば、光学活性のある出発材料または当該技術分野において周知の立体選択性試薬を使用することにより、調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用い、分離することができる。
一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、コアインドリル基およびコアHET-Y基を使用する、収束型合成手順により調製される。具体的には、コアインドリル基は、下記式により表される：
式中、R、T、Zおよびnは、本明細書に定義されたものであり、Xは-B(OH)2である。前記化合物は、当該技術分野において公知であり、かつ例えば、その全体が本明細書に参照として組入れられている、国際特許出願国際公開公報第03/010141号において開示されたような、対応する2-ブロモインドール誘導体から調製される。
スキーム1および2は、2-ブロモインドール誘導体の対応するインドール-2-イルボロン酸への転換を図示している。
スキーム1
スキーム1は、[(Z)nおよびTにより]更に置換されてもよい2-ブロモ-1Hインドールである化合物12の、対応するインドール-2-イルボロン酸である化合物13への転換を図示している。
具体的には、化合物12は、触媒量の二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)の存在下で、過剰なビス(ネオペンチルグリコール)ジボロンとの接触により、2-ボロン酸誘導体である化合物13へ転換される。この反応は、DMSOなどの適当な溶媒中で、酢酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で、不活性大気下で実行される。この反応は、温度約60℃〜約120℃で実行されることが好ましい。この反応は、実質的にそれが完了するまで継続され、これは典型的には約0.5〜15時間以内に生じる。反応の完了後、得られた生成物(インドール-2-イルボロン酸、化合物13)は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
スキーム2
Rは、例えば、-CH2C(O)O-t-ブチルである。
Rは、例えば、-CH2C(O)O-t-ブチルである。
スキーム2は、化合物12のインドリル窒素のRは、最初に水素であり、および非水素基に転換されること以外は、スキーム1のそれと同等である。具体的には、化合物12は、通常の条件下で、R-LG(ここでLGは、ハロ、トシル、メシルなどの適当な脱離基である)などの化合物と反応される。この反応は、インドリル窒素原子での適当なR置換を提供する。Rが誘導体化された官能性を含むかまたは含むように修飾することができるような態様において、R基は、本発明の化合物を更に提供するように修飾することができる。
例証のみを目的として、スキーム2のRは、-CH2C(O)O-t-ブチル基と記される。この例において、化合物12は最初に、市販のブロモ酢酸t-ブチルなどの適当な試薬によりアルキル化され、(1-t-ブトキシカルボニルメチル]-2-ブロモ-1H-インドールである化合物19を生じ、ここでLGはブロモである。この反応は、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中での、化合物12の少なくとも化学量論的量の、好ましくはわずかに過剰なブロモ酢酸t-ブチルとの組み合わせにより進行する。適当な溶媒は、例えば、DMF、THF、DMSOなどを含み、適当な塩基は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを含む。この反応は、温度約-60℃〜約10℃で進行されることが好ましい。この反応は、それが実質的にそれが完了するまで継続され、これは典型的には約0.1〜1時間以内に生じる。反応の完了後、得られた生成物1-t-ブトキシカルボニルメチル-2-ブロモ-1H-インドール(化合物19)は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
トリフルオロ酢酸によるt-ブチル基の通常の除去は、1-カルボキシルメチル-2-ブロモ-1H-インドール(化合物20)を提供する。
適当なアミン(例示のみを目的として、スキーム2においてモルホリノ基として示されている)によるカルボキシル基のアミド化は、化合物21を提供する。この反応は、カルボジイミド、BOP試薬(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)などの周知のカップリング試薬を使用し通常の条件下で進行する。適当なカルボジイミドは、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)などを含む。望ましいならば、例えば、Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)で記載されたものを含む、カルボジイミドカップリング剤のポリマーで支持された形を使用することもできる。加えて周知のカップリング促進剤、例えばN-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを使用し、カップリング反応を促進することができる。
このカップリング反応は、典型的には、化合物20の、約1〜約2当量のカップリング剤、および少なくとも1当量、好ましくは約1〜約1.2当量のカルボキシル基とカップリングされるアミノ化合物(例えばモルホリン)との、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの中での接触により、実行される。一般にこの反応は、約0℃〜約37℃の範囲の温度で約12〜約24時間実行される。反応の完了時、化合物21[(1-モルホリノカルボニルメチ)-2-ブロモ-1H-インドール]は、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収される。
あるいは化合物20のカルボキシル基は、酸ハロゲン化物へ転換され、およびこの酸ハロゲン化物は、化合物21を提供するためにカップリングされるアミノ化合物とカップリングされる。この酸ハロゲン化物は、化合物20の、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンもしくは四塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物との、または好ましくは塩化オキサリルとの、通常の条件下での接触により調製することができる。一般にこの反応は、約1〜5モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを用い、無希釈でまたはジクロロメタンもしくは四塩化炭素のような不活性溶媒中のいずれかで、温度約0℃〜約80℃の範囲で、約1〜約48時間行われる。DMFなどの触媒も、この反応において使用することができる。
その後化合物20の酸ハロゲン化物は、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中で、少なくとも1当量、好ましくは約1.1〜約1.5当量のアミノ化合物と、温度範囲約-70℃〜約40℃で、約1〜約24時間接触される。この反応は、この反応時に生成された酸を掃去するために、適当な塩基の存在下で実行されることが好ましい。適当な塩基は、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどのような、第3級アミンを含む。あるいはこの反応は、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリを使用し、ショッテン-バウマン型条件下で行うことができる。反応の完了時に、化合物21は、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む、通常の方法により回収される。
化合物21のブロモ基は、化合物21aを提供するために先に示したように、対応するボロン酸誘導体へ転換することができる。
R-LGにより定義された他の試薬を、先にスキーム2において利用することができ、先に記載しおよび当業者に周知である修飾により必要に応じて変更された条件を使用し化合物12のインドール窒素原子のアルキル化、シクロアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化およびヘテロ環化を実行することができることが理解される。
スキーム2のR置換基は、式Iの化合物のRの定義に含まれることが、更に理解される。
本明細書に記載する収束型合成戦略において使用されるHET-Y基は、好ましくは当該技術分野において周知の通常の手順により調製される。収束型合成法において、HET-Y基は、インドール分子へのカップリングを実行するために、HET部分上に反応性官能性を含む。下記スキーム3は、そのような収束型合成において使用するのに適したHET-Y基の調製のための一つの全般的方法を図示している。
スキーム3
スキーム3は、ブロモおよびヒドロキシル置換されたアリールまたはヘテロアリール化合物である化合物40を使用し、これは1個または複数のX基(図示せず)により、更に置換されてもよい。必要ならば、ヒドロキシル基は、当該技術分野において周知である通常の保護基Pgにより保護することができる。化合物40は、通常のSuzuki条件下で、先のスキーム1に記載した様式で対応するY-Br化合物から調製することができるYのボロン酸誘導体である化合物41と反応され、化合物42を提供する。Pgが水素でない場合、保護基は、通常の手順により除去され、ヒドロキシル置換された化合物43を提供する。化合物43のヒドロキシル基は、通常の条件下で、化合物44のトリフラートに転換され、これは例えば、化合物13または21aとのSuzuki反応において使用し、式Iの化合物を提供することができる。
以下に図示されるように、化合物44の、例えば化合物13との好ましいカップリング手順は、通常のSuzuki反応を経由する。化合物41のY基は、通常のSuzuki反応を介し、化合物40へ結合されているので、直交する(orthogonal)置換基は、YのHetへのカップリングを実行し、その後インドリル部分のHet-Yへのカップリングを実行するために、2種の個別のSuzukiカップリング化学を実行するよう、化合物40上で使用されなければならない。これは、YのHet部分へのカップリングを実現する最初のSuzuki反応に対して不活性であるヒドロキシル置換基の使用により、スキーム3において達成される。引き続き、このヒドロキシル置換基は、トリフラート基へ転換され、これは、化合物13のボロン酸部分との第二のSuzuki反応に参加することができる。この態様において、ヒドロキシル置換基は、Suzuki反応において使用するための、前駆体置換基として作用する。
適当なヒドロキシルおよびブロモ置換されたアリールおよびヘテロアリール化合物は、市販のまたは当該技術分野において周知である合成のいずれかである。このような化合物の例は、ブロモフェノール、2-ブロモ-3-ヒドロキシル-ピリジン、5-ヒドロキシ-3-ブロモインドールなどを含む。
同様に、更に置換されてもよい、ブロモ-置換アリールおよびヘテロアリールY化合物は、市販のものであるかまたは当該技術分野において認められた手順により調製されたものであるかのいずれかである。
あるいはHET-Yは、先に記載した2-ブロモインドールにより、収束型合成に適した化合物を提供するために、コア出発材料から調製することができる。このような方法は、選択された反応スキームを使用するので、直交するSuzuki置換基の使用は、これにより合成自由度の提供することを避けることができる。引き続きのSuzuki反応に適した、置換されてもよい芳香族およびヘテロ芳香族化合物の合成は、当該技術分野において周知である。下記スキーム4は、インドール化合物へのSuzukiカップリングに適したブロモ基を有するキノリニルHET-Y基の調製のためのそのような合成スキームを図示している。このキノリニル基は、単に例示のために示されていることは理解される。
スキーム4
スキーム4において、市販のアミノ2-メチル-4-ニトロベンゼンである化合物1は、対応するブロモ-2-メチル-ニトロベンゼンである化合物2へ、通常の条件下で、等モル量の亜硝酸ナトリウム、および過剰なHBrおよび触媒量の臭化第二銅を使用し、転換される。この反応は、化合物1の、過剰な水性臭化水素(例えば、48％HBr)との組み合わせにより、不活性溶媒中、温度約-10〜10℃で実行されることが好ましい。水に溶解された等モル量の亜硝酸ナトリウムは、この反応温度を維持しながら、この反応混合物へゆっくり添加される。次に触媒量の固形臭化第二銅が、反応混合物へ添加され、この反応混合物は、室温よりもわずかに低いように温められる。この反応は、反応の完了を示す窒素の放出が静まるまで、モニタリングされる。後に、得られる生成物ブロモ-2-メチル-ニトロベンゼンである化合物2は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
化合物1の適当な例は、2-ニトロ-3-メチルアニリン、4-メチル-3-ニトロアニリン(両方ともAldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USAから市販されている)に加え、3-メチル-4-ニトロアニリン(Lancaster Synthesis Inc.から市販されている)などの、市販の変種を含む。
化合物2は次に、過剰なN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである化合物3との反応により、(E)-2-(ブロモ-2-ニトロフェニル)ビニルジメチルアミンである化合物4へ転換される。この反応は、典型的には、不活性大気下でDMFなどの適当な溶媒中で実行される。好ましくはこの反応は、約100℃〜約160℃の上昇した温度で実行される。この反応は、実質的に完了するまで継続され、これは典型的には、約1〜6時間以内に生じる。反応が完了した後、得られる生成物は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
(E)-2-(ブロモ-2-ニトロフェニル)ビニルジメチルアミンである化合物4の酸化は、大量に過剰な過ヨウ素酸ナトリウムとの接触により進行し、ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドを提供する。この反応は、典型的にはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水性混合物のような不活性希釈剤中で行われる。好ましくは、この反応は、周囲条件で行われ、実質的に完了するまで継続され、これは典型的には約0.5〜6時間以内に生じる。反応の完了後、得られる生成物ブロモ2-ニトロベンズアルデヒドである化合物5は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
化合物5の通常の還元は、対応するブロモ2-アミノベンズアルデヒドである化合物10を生じる。
別に、ブロモ-5-メトキシ塩化ベンゾイルである化合物9(Maybridgeから入手可能)は、ジメチル亜鉛との反応により、対応するブロモ-3-アセチル-メトキシベンゼンである化合物8へ転換される。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの適当な不活性希釈剤中で行われる。ジメチル亜鉛は発火性(pyroforic)であるので、ジメチル亜鉛は、化合物9の添加前にこの溶媒中に存在することが好ましい。好ましくは、この反応は最初に、温度約-10〜約10℃で行われ、次に室温にゆっくり進行させる。この反応は、実質的に完了するまで継続され、これは典型的には約0.2〜2時間以内に生じる。反応の完了後、得られる生成物ブロモ-3-アセチル-メトキシ-ベンゼン(化合物8)は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
あるいは、ブロモ-5-メトキシ塩化ベンゾイルである化合物9は、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USAから入手可能)のような、対応する市販のブロモ-5-メトキシ安息香酸から、酸ハロゲン化物への転換により調製することができる。酸ハロゲン化物は、カルボン酸を、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンもしくは四塩化リンなどと、または好ましくは塩化オキサリルと、通常の条件下で接触することにより調製することができる。 一般にこの反応は、無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルの約1〜5モル当量を用い、無希釈で、またはジクロロメタンもしくは四塩化炭素のような不活性溶媒のいずれかで、温度範囲約O℃〜約80℃で、約1〜約48時間かけて実行される。DMFなどの触媒も、この反応において使用することができる。
化合物8のアリール部分の化合物6のようなビアリールまたはヘテロアリール-アリール部分への転換は、スキーム4に図示されている通常のSuzuki反応条件を介して進行する。使用されるカップリングされるべきアリールまたはヘテロアリール部分は、置換されてもよく、およびスキーム4における随意の置換は、使用される反応条件と適合性がある水素、塩素または他の適当な置換基であるWにより示されている。W(水素以外)の反応後修飾は可能であり、本発明の化合物において企図されている。
スキーム4において、市販のクロロフェニルボロン酸である化合物7は、化合物8と、通常のSuzuki条件を介してカップリングされ、クロロフェニル置換された3-アセチルメトキシベンゼンである化合物6を提供する。2-、3-および4-クロロフェニルボロン酸は、前掲のAldrich Chemical Companyから市販されている。
その後化合物6は、縮合条件下で先に記載した化合物10とカップリングされ、2-ビアリール-6-ブロモキノリンである化合物11を提供する。この反応は好ましくは、エタノール、イソプロパノールなどの適当な不活性希釈剤中での、ほぼ化学量論的量の化合物6および10の両方の組み合わせにより、不活性大気下水酸化カリウムのような適当な塩基の存在下で実行される。好ましくはこの反応は、温度約70℃〜約100℃で実行され、これが実質的に完了するまで進行し、これは典型的には約2〜16時間以内である。反応の完了後、得られる生成物化合物11は、蒸発、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
下記スキーム5に図示されたような、収束型合成プロトコールは、適宜置換されたHet-Y化合物と共に、適当なインドール、例えば化合物13または21aを利用する、通常のSuzuki反応を介して進行し、式Iの化合物を提供する。
スキーム5
スキーム5において、インドリルボロン酸である化合物45(先に記載した)は、それらに結合したSuzuki適合性のある置換基(compatible substituent)Mを有するHet-Y化合物46(先に記載した)と組み合わせられる。適当なM置換基は、例として、ブロモ、ヨード、トリフラートなどを含む。この反応は、通常のSuzuki条件を介して進行し、式Iの化合物である化合物47を提供する。このカップリング反応の具体的図を、下記スキーム6に示す。
スキーム6
ここでT、Zおよびnは先に定義されている。
スキーム6において、Suzuki反応は、化合物13上の適合性のあるボロン酸官能性および化合物11上のブロモ官能性を介し進行し、本発明の化合物である化合物14を提供する。具体的には過剰な(好ましくは1.1〜3倍過剰)化合物11を、トルエン、トルエン/メタノール混合液(例えば4:1混合液)などの適当な不活性溶媒中で、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムおよび炭酸水素ナトリウムのような塩基の両方の存在下で、不活性大気下で、化合物13と一緒にされる。この反応は、好ましくは約60〜100℃の上昇した温度で、実質的に反応の完了を実現する期間実行され、これは典型的には0.1〜0.5時間以内に生じる。反応の完了後、得られる生成物である化合物14は、蒸発、抽出、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離され得る。
別の態様において、式Iの置換されたインドール-キノリン化合物の調製は、下記スキーム7および8に図示されたような、直線状の合成経路により進行することができ、ここでスキーム8の出発材料は、スキーム7において調製される。
スキーム7は、合成スキーム9において使用されるブロモ2-ジメトキシメチル-1-ニトロベンゼン(化合物17)の合成を図示している。
スキーム7
スキーム7において、ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドである化合物5は、先に記載したように提供される。あるいは、化合物5は、市販のブロモ-2-ニトロ安息香酸(示さず−Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USAから入手可能)から、カルボキシル基のアルデヒドへの通常の還元により、調製することもできることが企図される。
化合物5のアルデヒド基は、メタノール/HClとの通常の接触により、化合物17の対応するジメトキシメチル基へ転換される。この反応は好ましくは、約60〜100℃の上昇した温度で、反応の実質的完了を実現する期間実行され、これは典型的には0.1〜0.5時間以内で生じる。反応の完了後、得られた生成物ブロモ2-ジメトキシメチル-1-ニトロベンゼン(化合物17)は、蒸発、抽出、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
ブロモ2-ジメトキシメチル-1-ニトロベンゼンである化合物17は、引き続き触媒量の二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)の存在下で、ほぼ化学量論的量のビス(ネオペンチルグリコール)ジボロンと接触することにより、ボロン酸誘導体である化合物18へ転換される。この反応は、不活性大気下で、DMSOなどの適当な溶媒中で実行される。好ましくはこの反応は、室温から60℃の温度で実行される。この反応は、実質的に完了するまで継続され、これは典型的には約0.5〜8時間以内で生じる。反応の完了後、得られる生成物3-ジメトキシメチル-4-ニトロフェニルボロン酸(化合物18)は、蒸発、抽出、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離されるか；あるいは、精製および/または単離せずに次工程で使用され得る。
下記スキーム8は、本発明の式Iの化合物の段階的合成を図示している。このスキームは、以下を例示目的のために使用している：n＝1、Z＝メトキシカルボニル、T＝シクロヘキシルおよびR＝モルホリノカルボニルメチル。
スキーム8
スキーム8において、先に記載したような、化合物18および21は、同じく先に記載したような通常のSuzuki反応条件によりカップリングされ、化合物22を提供する。無水メタノール中での化合物22のニトロ基の水素およびPd/C触媒による、上昇した圧力下での通常の還元、それに続く酸水溶液による処理は、化合物23の4-アミノおよび3-ホルミル置換基の両方を提供する。次に化合物23を、10％KOHを含有するエタノール性溶液のような適当な溶媒中において、過剰な3-カルボキサミド-4-アセチルフェノールを用いる、縮合手順において使用し、両化合物207および208の混合物を提供する。この反応は典型的には、上昇した温度で進行し、好ましくは還流温度で、2〜12時間進行する。塩基性溶液によるモルホリノアミドの分解は、化合物208のインドール窒素原子上のN-カルボキシルメチル基の生成に寄与する。
化合物207の遊離のカルボキシル基は、下記スキーム9に図示されたような、本化合物の更なる修飾の基礎を提供する。
スキーム9
化合物207は、適当な部分Qにより更に誘導体化されてもよい。Zがa)、b)、c)、d)、e)、f)およびg)である場合、好ましいQ基は、式Iの化合物について列記されたような、Z基を生じるものを含む。好ましくは化合物207は、Qとカップリングされ、ここでQは、ヘテロ原子を含む基、好ましくはアミノ基、または例えばL-5-ヒドロキシトリプトファンなどの置換アミノ酸を含む置換されたアミノ基である。適当なアミノ基は、当該技術分野において周知であり、様々な市販の第1級または第2級アミン、好ましくはアミノ酸またはアミノ酸のL異性体に由来する置換されたアミノ酸を含む。化合物207は、HBTUおよびDIEAによる室温で、活性化を促進するのに十分な時間、典型的には5〜20分間の処理のような、通常の手段により活性化される。活性化された化合物は次に、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中において、Q、例えば窒素含有基により、室温で、この反応の実質的完了を実現する期間処理され、これは典型的には、30分〜1時間以内で生じる。反応完了後、得られる生成物である化合物172は、抽出、濾過、クロマトグラフィーなどの、通常の技術により単離される。精製された生成物は、HClなどの適当な酸性塩による172の、実質的反応が完了するのに十分な時間の処理により、酸性塩へ転換されてもよい。
別の態様において、式I〜IIIaの化合物の調製は、スキーム14に従い実現される。
スキーム14
この反応は、Pd(O)のような遷移金属触媒の存在下で実行される。Pは、Hまたは窒素保護基である。LおよびL'の一方は、ハロであり、LおよびL'の他方は、B(R30)2またはSn(R31)3であり、ここでR30は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは適当なボロンリガンドであり、ならびにR31は、独立してアルキルまたはアリールである。適当なボリナート(borinate)は、-B(OH)2、環状ボロン酸エステル、環状オルガノボラン、およびBF3 -K+である(例えば、G. A. Molander, C. R. Bernardi, J. Org. Chem., 2002, 67, 8424-8429；E. Vedejs, R. W. Chapman, S. C. Fields, S. Lin、M. R. Schrimpf., J. Org. Chem. 60, 3020, 1995、およびD. S. Matteson, Pure Appl. Chem. 75, 1249, 2003参照)。PがHである場合、化合物182は、L''-Rと反応させてもよく、ここでL''は、ハロまたは-OSO2R32であり、ここでR32は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。Pが窒素保護基である場合、窒素保護基は、最初に除去され、次にL''-Rと反応される。この合成法は、更に、先のスキーム6、下記スキーム15および16において図示され、ここでHETは、2,6-キノリンとして図示され、Rは2-ジメチルアミノ-2-オキソ-エチルであり、窒素保護基は、t-ブチルオキシカルボニルである。この反応は、2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル、2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル、および2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルなどの本明細書に定義された他のR基についても実行することができる。
スキーム15
スキーム16
本発明は更に、式VIまたはVIIを有する中間体化合物を提供する：
式中、
R33は、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され；
Lは、ハロであり；
Pは、Hまたは窒素保護基であり；ならびに
Yは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
R33は、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノおよび置換アミノからなる群より選択され；
Lは、ハロであり；
Pは、Hまたは窒素保護基であり；ならびに
Yは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
一部の態様において、Yは、本明細書に記載される基である。別の態様において、R33はメチルである。更に別の態様において、窒素保護するtert-ブチルカルボニルオキシである。
本発明は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科ウイルスを含む、抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存型RNAポリメラーゼを含む、複製に関連した酵素を阻害することにより、ウイルス複製を阻害する。これらは、フラビウイルスのウイルス活性または増殖に利用される他の酵素も阻害することができる。
投与および薬学的組成物
概して、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ作用物質の任意の許容できる投与様式により、治療的有効量で投与されると考えられる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および形状、ならびに他の要因などの、多くの要因により左右されると考えられる。この薬物は、1日1回よりも多く、好ましくは1日1または2回投与することができる。
概して、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ作用物質の任意の許容できる投与様式により、治療的有効量で投与されると考えられる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および形状、ならびに他の要因などの、多くの要因により左右されると考えられる。この薬物は、1日1回よりも多く、好ましくは1日1または2回投与することができる。
本発明の化合物の治療的有効量は、1日にレシピエントの体重1kg当たり約0.01〜50mgの範囲であり；好ましくは、約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.1〜10mg/kg/日である。従って、70kgのヒトへの投与は、用量範囲約7〜70mg/日が最も好ましいと考えられる。
本発明は、いずれかの特定の組成物または薬学的担体に限定されるものではなく、それらは変動してよい。概して、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか一つにより、薬学的に組成物として投与されると考えられる：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、もしくは坐薬により)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下)投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調製することができる都合の良い一日の用量用法を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形物、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適当な組成物の形をとることができる。本発明の化合物の別の好ましい投与様式は、吸入である。
製剤の選択肢は、薬物の投与様式および医薬物質の生体利用性などの様々な要因に応じて決まる。吸入による送達のために、この化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥散剤として製剤し、ならびに適当な投与用ディスペンサーに装填することができる。いくつかの種類の薬学的吸入装置が存在する−ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)。ネブライザー装置は、治療的物質(液体の形状で製剤されている)を患者の気道に運搬される霧として噴霧することを引き起こす高速の空気流れを作り出す。MDIは典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動時に、この装置は、圧縮ガスにより、測定された量の治療的物質を放出し、その結果この物質の設定量の信頼できる投与法をもたらす。DPIは、治療的物質を、この装置により呼吸時に患者の吸気流中に分配され得る自在に流動する散剤の形で分配する。自在に流動する散剤を実現するために、この治療的物質は、乳糖などの賦形剤と共に製剤される。定量の治療的物質は、カプセル剤の形で貯蔵され、各作動時に分配される。
最近、表面積を増加する、すなわち粒度を減少することにより、生体利用性は増加されるという原理に基づき、特に低い生体利用性を示す薬物に関して、薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、有効物質が架橋された高分子マトリックス上に支持されている、粒度範囲10〜1,000nmの粒子を有する薬学的製剤を開示している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質が、表面修飾剤の存在下でナノ粒子(平均粒度400nm)に粉砕され、その後液体媒体中に分散され、驚くほど高い生体利用性を示す薬学的製剤を生じる、薬学的製剤の製造を開示している。
これらの組成物は概して、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物で構成される。許容できる賦形剤は、無毒の投与助剤であり、特許請求された化合物の治療的恩恵に有害に作用しない。このような賦形剤は、一般に当業者に利用可能である、固形、液体、半固形の賦形剤であるか、またはエアロゾル組成物の場合は気体賦形剤であってよい。
固形の薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、ドライスキムミルクなどを含む。液体および半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成を起源とするものを含む様々な油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択されて良い。特に注射用液剤に好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
エアロゾル形での本発明の化合物の分配のために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。その他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、E. W. Martin編集(Mack Publishing Company, 第18版、1990年)に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者により使用される全範囲内を変動することができる。典型的にはこの製剤は、質量％(wt％)で、全製剤を基に本発明の化合物約0.01〜99.99wt％を、1種または複数の適当な薬学的賦形剤と釣り合いをとりながら、含有すると考えられる。好ましくはこの化合物は、約1〜80wt％のレベルで存在する。代表的薬学的製剤は、以下の「製剤実施例」の項に記載されている。
加えて本発明は、RNA依存型RNAウイルスに対する、特にHCVに対する別の活性物質の治療的有効量と組み合わせた、治療的有効量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。HCVに対し活性のある物質は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、またはイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、ペグ化されたインターフェロン-α(ペグインターフェロン-α)、インターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。インターフェロン-αは、組換えインターフェロン-α2a(例えば、Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能な、ROFERONインターフェロン)、インターフェロン-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能な、イントロン(Intron)-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロン、および精製されたインターフェロン-α製品を含むが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびそのHCVに対する活性の考察については、J.O. SaundersおよびS.A. Raybuckの論文「Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential」、Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照のこと。
C型肝炎ウイルス対し活性のある物質は、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'-一リン酸脱水素酵素を阻害する物質も含む。他の物質は、HCV感染を治療するためのヌクレオシドアナログである。更に他の化合物は、国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号、ならびにそこに列記された参考文献を含む。これらの特許出願である国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号はそれらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
特定の抗ウイルス薬は、Omega IFN (BioMedicines Inc.)、BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)、Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A (F. Hoffman-La Roche)、Pegasys (F. Hoffinan-La Roche)、Pegasys/Ribaravin (F. Hoffman-La Roche)、CellCept (F. Hoffman-La Roche)、Wellferon (GlaxoSmithKline)、Albuferon-α (Human Genome Sciences Inc.)、レボビリン(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals)、IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune (InterMune Inc.)、Infergen A (InterMune Inc.)、ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003 (Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、イントロンA/Zadaxin (RegeneRx)、レボビリン(Ribapharm Inc.)、ビラミジン(Ribapharm Inc.)、Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals)、イントロンA(Schering-Plough)、PEG-イントロン(Schering-Plough)、Rebetron (Schering-Plough)、リバビリン(Schering-Plough)、PEG-イントロン/リバビリン(Schering-Plough)、Zadazim (SciClone)、Rebif (Serono)、IFN-β/EMZ701 (Transition Therapeutics)、T67 (Tularik Inc.)、VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon (Viragen Inc.)、XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034 (Schering-Plough)、isatoribineおよびそのプロドラッグANA971およびANA975 (Anadys)、R1479 (Roche Biosciences)、Valopicitabine (Idenix)、NIM811 (Novartis)、ならびにActilon (Coley Pharmaceuticals)を含む。
一部の態様において、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物およびインターフェロンを含む。一部の局面において、インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化されたインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される。
他の態様において、本発明の組成物および方法は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、RNA干渉、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される、抗HCV活性を有する本発明の化合物を含む。
更に他の態様において、抗HCV活性を有する化合物は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、および イノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αの、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせである。
別の態様において、抗HCV活性を有する化合物は、HCVに対し活性がある前記物質であり、これはインターフェロン-αまたはペグ化されたインターフェロン-αの、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせである。
実施例
下記実施例および前記合成スキームにおいて、以下の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、それはその一般に許容される意味を有する。
μL＝マイクロリットル
μM＝マイクロモル濃度
μg＝マイクログラム
NMR＝核磁気共鳴
boc＝t-ブトキシカルボニル
br＝広幅
d＝二重線
δ＝化学シフト
dd＝二重の二重線
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMAP＝4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMEM＝ダルベッコ変法イーグル培地
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DTT＝ジチオトレイトール
EDTA＝エチレンジアミン四酢酸
ESI＝エレクトロスプレーイオン化
g＝グラム
hまたはhr＝時間
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HBTU＝O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HCV＝C型肝炎ウイルス
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
Hz＝ヘルツ
IPTG＝イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド
IU＝国際単位
IC50＝50％阻害濃度
J＝結合定数(特に記さない限りHzで示す)
m＝多重線
M＝モル濃度
M+H+＝H+を付加した親の質量スペクトルピーク
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
nm＝ナノメータ
nM＝ナノモル濃度
ng＝ナノグラム
NTA＝トリ酢酸ニトリル
NTP＝ヌクレオシド三リン酸
PCR＝ポリメラーゼ連鎖反応
ppm＝百万分の一
psi＝ポンド/平方インチ
Rp-HPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー
s＝一重線
t＝三重線
TC50＝50％細胞毒性濃度
tetrakisまたはtetrakis palladium＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
Tris＝トリス(ヒドロキシメンチル)アミノメタン
UTP＝ウリジン三リン酸
下記実施例および前記合成スキームにおいて、以下の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、それはその一般に許容される意味を有する。
μL＝マイクロリットル
μM＝マイクロモル濃度
μg＝マイクログラム
NMR＝核磁気共鳴
boc＝t-ブトキシカルボニル
br＝広幅
d＝二重線
δ＝化学シフト
dd＝二重の二重線
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMAP＝4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMEM＝ダルベッコ変法イーグル培地
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DTT＝ジチオトレイトール
EDTA＝エチレンジアミン四酢酸
ESI＝エレクトロスプレーイオン化
g＝グラム
hまたはhr＝時間
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HBTU＝O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HCV＝C型肝炎ウイルス
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
Hz＝ヘルツ
IPTG＝イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド
IU＝国際単位
IC50＝50％阻害濃度
J＝結合定数(特に記さない限りHzで示す)
m＝多重線
M＝モル濃度
M+H+＝H+を付加した親の質量スペクトルピーク
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
nm＝ナノメータ
nM＝ナノモル濃度
ng＝ナノグラム
NTA＝トリ酢酸ニトリル
NTP＝ヌクレオシド三リン酸
PCR＝ポリメラーゼ連鎖反応
ppm＝百万分の一
psi＝ポンド/平方インチ
Rp-HPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー
s＝一重線
t＝三重線
TC50＝50％細胞毒性濃度
tetrakisまたはtetrakis palladium＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
Tris＝トリス(ヒドロキシメンチル)アミノメタン
UTP＝ウリジン三リン酸
下記実施例の説明は、本発明の化合物の製造に有用な化合物および中間体である。これらの化合物の調製に使用される合成プロトコールの概要は先に示されている。
スキーム10
実施例1
2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物200)
4-ブロモ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(102)の調製
アセトン200mL中の3-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン10.0g(65.7mmol)の氷冷した溶液へ、48％HBrの21mL(197.2mmol)を添加した。NaNO2の4.54g(65.7mmol)を水20mLに溶解し、先のアミン溶液へ、温度を5℃以下に維持する速度で滴下した。この混合物を、この温度で更に10分間攪拌し、その後固形CuBrの1.5g(10mmol)を温度を15℃以下に維持する速度で少しずつ添加した。この反応は、窒素がそれ以上発生しなくなった時(約15分間)、完了した。反応混合物を蒸発乾固し；残渣を、水500mLおよび酢酸エチル750mLの混合液へ溶解した。有機相を分離し、水(2x)、飽和NaCl(2x)で洗浄し、および乾燥した(Na2SO4)。その後蒸発乾固させ、粗生成物を黄色固形物として得、これをトルエン溶離を使用する400mLシリカゲルパッドを通した濾過により精製した。
収量：10.45g(73％)。
2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物200)
4-ブロモ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(102)の調製
アセトン200mL中の3-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン10.0g(65.7mmol)の氷冷した溶液へ、48％HBrの21mL(197.2mmol)を添加した。NaNO2の4.54g(65.7mmol)を水20mLに溶解し、先のアミン溶液へ、温度を5℃以下に維持する速度で滴下した。この混合物を、この温度で更に10分間攪拌し、その後固形CuBrの1.5g(10mmol)を温度を15℃以下に維持する速度で少しずつ添加した。この反応は、窒素がそれ以上発生しなくなった時(約15分間)、完了した。反応混合物を蒸発乾固し；残渣を、水500mLおよび酢酸エチル750mLの混合液へ溶解した。有機相を分離し、水(2x)、飽和NaCl(2x)で洗浄し、および乾燥した(Na2SO4)。その後蒸発乾固させ、粗生成物を黄色固形物として得、これをトルエン溶離を使用する400mLシリカゲルパッドを通した濾過により精製した。
収量：10.45g(73％)。
[(E)-2-(5-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)-ビニル]-ジメチル-アミン(104)の調製
化合物102(9.26g, 42.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール14.3mL(107.2mmol)およびDMFの11mLの混合物を、遅いアルゴン流れの下で、145℃(浴)で2時間加熱した。その後反応混合物を、蒸発乾固させた。暗桃色の生成物を、静置し結晶化した。
化合物102(9.26g, 42.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール14.3mL(107.2mmol)およびDMFの11mLの混合物を、遅いアルゴン流れの下で、145℃(浴)で2時間加熱した。その後反応混合物を、蒸発乾固させた。暗桃色の生成物を、静置し結晶化した。
5-ブロモ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド(105)の調製
化合物104(11.63g(42.9mmol))を、THFおよび水の1:1混合液500mLに溶解した。この溶液へ、NaIO4の34.3g(160mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌する間に、暗溶液は、重い沈殿を伴いながら淡黄色となり始めた。この固形物質を濾過し、酢酸エチル100mLで2回洗浄し、有機相をプールし、蒸発乾固させた。残渣を、トルエンを溶離に使用し、400mLシリカゲルパッドを通し濾過し、標題化合物7.08g(71％)を得た。
化合物104(11.63g(42.9mmol))を、THFおよび水の1:1混合液500mLに溶解した。この溶液へ、NaIO4の34.3g(160mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌する間に、暗溶液は、重い沈殿を伴いながら淡黄色となり始めた。この固形物質を濾過し、酢酸エチル100mLで2回洗浄し、有機相をプールし、蒸発乾固させた。残渣を、トルエンを溶離に使用し、400mLシリカゲルパッドを通し濾過し、標題化合物7.08g(71％)を得た。
2-アミノ-5-ブロモ-ベンズアルデヒド(110)の調製
化合物110は、L. I. SmithおよびJ. W. Opie(Org. Synth. Coll. Vol. 3, 56)の手順を用い、化合物105(5.45g, 23.7mmol)から合成し、収率55％(2.6g)であった。
化合物110は、L. I. SmithおよびJ. W. Opie(Org. Synth. Coll. Vol. 3, 56)の手順を用い、化合物105(5.45g, 23.7mmol)から合成し、収率55％(2.6g)であった。
1-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-エタノン(108)の調製
トルエン40mL中の2-ブロモ-5-メトキシ-塩化ベンゾイル8.75g(35mmol)の氷冷した溶液に、ジメチル亜鉛の2Mトルエン溶液9.63mL(19.25mmol)を、アルゴン大気下で添加した(ジメチル亜鉛は、発火性であり−空気と接触することは避けなければならない！)。氷浴を取り外し、この混合物をゆっくり室温まで温めた。一旦反応が開始したならば、これは迅速に進行し、濁った溶液を生じる。この反応は、30分間で完了した。その後これを0℃へ戻し、エタノール10mLを添加することにより反応停止した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、1M HCl 50mLおよび酢酸エチル100mLの混合液に溶解した。有機相を分離し、水50mL(2x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。最終溶液を蒸発させ、油状物を高真空中で一晩乾燥し、標題化合物7.96g(99％)を無色の液体として得た。
トルエン40mL中の2-ブロモ-5-メトキシ-塩化ベンゾイル8.75g(35mmol)の氷冷した溶液に、ジメチル亜鉛の2Mトルエン溶液9.63mL(19.25mmol)を、アルゴン大気下で添加した(ジメチル亜鉛は、発火性であり−空気と接触することは避けなければならない！)。氷浴を取り外し、この混合物をゆっくり室温まで温めた。一旦反応が開始したならば、これは迅速に進行し、濁った溶液を生じる。この反応は、30分間で完了した。その後これを0℃へ戻し、エタノール10mLを添加することにより反応停止した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、1M HCl 50mLおよび酢酸エチル100mLの混合液に溶解した。有機相を分離し、水50mL(2x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。最終溶液を蒸発させ、油状物を高真空中で一晩乾燥し、標題化合物7.96g(99％)を無色の液体として得た。
1-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エタノン(106)の調製
トルエン(250mL)、MeOH(60mL)および2M NaHCO3(25mL)中の化合物108(6.0g, 26.19mmol)、4-クロロベンゼンボロン酸(4.51g, 28.81mmol)およびPd(PPh3)4(0.303g, 0.262mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で16時間攪拌した。溶媒の除去後、乾燥残渣を、CHCl3(150mL)に溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてCHCl3-MeOH(70:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(6.33g, 93％)を得た。
トルエン(250mL)、MeOH(60mL)および2M NaHCO3(25mL)中の化合物108(6.0g, 26.19mmol)、4-クロロベンゼンボロン酸(4.51g, 28.81mmol)およびPd(PPh3)4(0.303g, 0.262mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で16時間攪拌した。溶媒の除去後、乾燥残渣を、CHCl3(150mL)に溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてCHCl3-MeOH(70:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(6.33g, 93％)を得た。
6-ブロモ-2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン(111)の調製
化合物110(100mg(0.5mmol))および化合物106(130mg(0.5mmol))を、エタノール5mLに溶解し、10％KOH(1.5mmol)の800μLを添加し、この混合液をアルゴン下90℃の浴で一晩維持した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。半固形の化合物111を、400mLシリカゲルパッド上で、溶離にトルエンを用いて精製し、黄色のゴム状物質2.03g(44％)を得た。
化合物110(100mg(0.5mmol))および化合物106(130mg(0.5mmol))を、エタノール5mLに溶解し、10％KOH(1.5mmol)の800μLを添加し、この混合液をアルゴン下90℃の浴で一晩維持した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。半固形の化合物111を、400mLシリカゲルパッド上で、溶離にトルエンを用いて精製し、黄色のゴム状物質2.03g(44％)を得た。
3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルの2-ボロン酸誘導体(113)の調製
化合物112(1g(3mmol)、国際特許出願国際公開公報第03/010141号に開示されたように合成された)、酢酸カリウム890mg(9mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2の105mg(0.15mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン6.7g(30mmol)を、DMSO 20mLに溶解し、この混合物を、95℃で一晩加熱した。水30mLを添加し、粗生成物を沈殿させ、シリカゲルパッド上で、トルエン-酢酸エチル溶媒勾配を溶離に使用し精製し、標題化合物を収量391mg(43％)で得た。
化合物112(1g(3mmol)、国際特許出願国際公開公報第03/010141号に開示されたように合成された)、酢酸カリウム890mg(9mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2の105mg(0.15mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン6.7g(30mmol)を、DMSO 20mLに溶解し、この混合物を、95℃で一晩加熱した。水30mLを添加し、粗生成物を沈殿させ、シリカゲルパッド上で、トルエン-酢酸エチル溶媒勾配を溶離に使用し精製し、標題化合物を収量391mg(43％)で得た。
2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(200)の調製
化合物111(106g, 0.25mmol)、化合物113(180mg, 0.6mmol)、テトラキス-(トリフェニルホスフィノ)パラジウム58mg(0.05mmol)、トルエン6mL、メタノール1.5mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム600μLの混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、化合物114を得、これを単離せずに使用した。化合物114は、エタノール5mL中に溶解し、1M NaOHの3mLを添加し、85℃で30分間加熱した。これは蒸発乾固させた。純粋な生成物を、RP-HPLCを用いて単離し、引き続き以下のようにHCl塩に転換した：精製した化合物200を、アセトニトリルに溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン1mLを添加し、この混合物を蒸発乾固させた。残渣を水に懸濁し、一晩凍結乾燥して、黄色固形物を収量27.5mg(19％)で得た。
化合物111(106g, 0.25mmol)、化合物113(180mg, 0.6mmol)、テトラキス-(トリフェニルホスフィノ)パラジウム58mg(0.05mmol)、トルエン6mL、メタノール1.5mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム600μLの混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、化合物114を得、これを単離せずに使用した。化合物114は、エタノール5mL中に溶解し、1M NaOHの3mLを添加し、85℃で30分間加熱した。これは蒸発乾固させた。純粋な生成物を、RP-HPLCを用いて単離し、引き続き以下のようにHCl塩に転換した：精製した化合物200を、アセトニトリルに溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン1mLを添加し、この混合物を蒸発乾固させた。残渣を水に懸濁し、一晩凍結乾燥して、黄色固形物を収量27.5mg(19％)で得た。
スキーム11
実施例2
1-カルボキシメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(化合物201)
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(115)の調製
DMF 18mL中の化合物114(590mg, 0.985mmol)の氷冷した溶液へ、NaH 47.5mg(1.97mmol)を添加した。この混合物を、真空下で、この温度で30分間攪拌し、その後室温で15分間攪拌した。ブロモ酢酸tert-ブチルエステル366μL(2.5mmol)を添加し、室温で15分間攪拌し、その時点で反応が完了した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕し、乾燥後標題化合物648mg(90％)を得た。この化合物を、HPLCにより十分に純粋であると判断し、更に精製することなく使用した；MS:715.29(M+H+)。
1-カルボキシメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(化合物201)
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(115)の調製
DMF 18mL中の化合物114(590mg, 0.985mmol)の氷冷した溶液へ、NaH 47.5mg(1.97mmol)を添加した。この混合物を、真空下で、この温度で30分間攪拌し、その後室温で15分間攪拌した。ブロモ酢酸tert-ブチルエステル366μL(2.5mmol)を添加し、室温で15分間攪拌し、その時点で反応が完了した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕し、乾燥後標題化合物648mg(90％)を得た。この化合物を、HPLCにより十分に純粋であると判断し、更に精製することなく使用した；MS:715.29(M+H+)。
1-カルボキシメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(201)の調製
化合物115(648mg(0.9mmol))を、TFA 20mLおよびアニソール2mLの混合液に溶解した。この混合液を、室温で1時間放置した。揮発物が蒸発した後、残渣をDMFと同時蒸発させ、乾燥した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製した。生成物を、化合物200について記載したように、HCl塩に転換し、501mg(84％)を得た。
化合物115(648mg(0.9mmol))を、TFA 20mLおよびアニソール2mLの混合液に溶解した。この混合液を、室温で1時間放置した。揮発物が蒸発した後、残渣をDMFと同時蒸発させ、乾燥した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製した。生成物を、化合物200について記載したように、HCl塩に転換し、501mg(84％)を得た。
実施例3
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物203)
2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(116)の調製
DMF 2mL中の化合物201(128mg(0.194mmol))、HATUの92.24mg(0.243mmol)およびDIEA 84.6μL(0.485mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌した。モルホリン25.5μL(0.291mmol)を添加し、混合物を更に10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固形生成物は、更に精製せずに使用するのに十分に純粋であった(HPLCにより)；MS: 728.28 (M+H+)。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物203)
2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(116)の調製
DMF 2mL中の化合物201(128mg(0.194mmol))、HATUの92.24mg(0.243mmol)およびDIEA 84.6μL(0.485mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌した。モルホリン25.5μL(0.291mmol)を添加し、混合物を更に10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固形生成物は、更に精製せずに使用するのに十分に純粋であった(HPLCにより)；MS: 728.28 (M+H+)。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(203)の調製
化合物116(141mg (0.194mmol))を、メタノール-エタノール1:1混合液15mL中に溶解した。その後1M NaOH溶液3mL(3mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製した。生成物をその後、化合物200について記載したようにHCl塩に転換し、標題化合物14mg(10％)を得た。
化合物116(141mg (0.194mmol))を、メタノール-エタノール1:1混合液15mL中に溶解した。その後1M NaOH溶液3mL(3mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製した。生成物をその後、化合物200について記載したようにHCl塩に転換し、標題化合物14mg(10％)を得た。
実施例4
1-カルボキシメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物202)
標題化合物は、化合物203について記載したように、化合物201から合成した。
1-カルボキシメチル-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物202)
標題化合物は、化合物203について記載したように、化合物201から合成した。
実施例5
1-[N-ピペラジニルカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物204)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンをピペリジンに置き換えて、化合物201から合成した。
1-[N-ピペラジニルカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物204)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンをピペリジンに置き換えて、化合物201から合成した。
実施例6
1-[(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物205)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンを4-[1-ピロリジノ]-ピペリジンに置き換えて、化合物201から合成した。
1-[(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物205)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンを4-[1-ピロリジノ]-ピペリジンに置き換えて、化合物201から合成した。
実施例7
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6カルボン酸(化合物206)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンをジメチルアミンに置き換えて、化合物201から合成した。
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6カルボン酸(化合物206)
標題化合物は、化合物116および化合物203について記載した2工程において、第一工程のモルホリンをジメチルアミンに置き換えて、化合物201から合成した。
スキーム12
実施例8
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物207)および1-カルボキシルメチル-2-[2-(3-カルバモイル-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物208)
4-ブロモ-2-ジメトキシメチル-1-ニトロ-ベンゼン(117)の調製
メタノール100mL中の化合物105(5g, 21.73mmol)の溶液へ、4M HCl/ジオキサン2.5mLを添加し、この混合物を、90℃の浴中に10分間放置した。溶媒は蒸発させ、残渣をメタノールで同時蒸発させた。茶色の油状物を、高真空中で一晩乾燥し、定量的収率で標題化合物を得た。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物207)および1-カルボキシルメチル-2-[2-(3-カルバモイル-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物208)
4-ブロモ-2-ジメトキシメチル-1-ニトロ-ベンゼン(117)の調製
メタノール100mL中の化合物105(5g, 21.73mmol)の溶液へ、4M HCl/ジオキサン2.5mLを添加し、この混合物を、90℃の浴中に10分間放置した。溶媒は蒸発させ、残渣をメタノールで同時蒸発させた。茶色の油状物を、高真空中で一晩乾燥し、定量的収率で標題化合物を得た。
3-ジメトキシメチル-4-ニトロ-フェニルボロン酸(118)の調製
DMSO 120mL中の化合物117(6.Og, 21.73mmol)、酢酸カリウム6.42g(65.5mmol)、P(Ph)3Pd(II)Cl2 触媒750mg(1.07mmol)、およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン14.7g(65mmol)の混合物を、アルゴン下50℃で4時間加熱した。水150mLおよび酢酸エチル150mLを添加した後、有機相を分離した。水相を、酢酸エチル50mLで更に1回抽出した。有機相をプールし、水(2x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させ、残渣を400mLシリカパッドを通しトルエン-酢酸エチル勾配を使用する濾過により精製し、標題化合物4.4g(84％)を得た；MS: 240.07 (M+H+)。
DMSO 120mL中の化合物117(6.Og, 21.73mmol)、酢酸カリウム6.42g(65.5mmol)、P(Ph)3Pd(II)Cl2 触媒750mg(1.07mmol)、およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン14.7g(65mmol)の混合物を、アルゴン下50℃で4時間加熱した。水150mLおよび酢酸エチル150mLを添加した後、有機相を分離した。水相を、酢酸エチル50mLで更に1回抽出した。有機相をプールし、水(2x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させ、残渣を400mLシリカパッドを通しトルエン-酢酸エチル勾配を使用する濾過により精製し、標題化合物4.4g(84％)を得た；MS: 240.07 (M+H+)。
2-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(119)の調製
DMFに溶解した化合物112(2.5g, 7.44mmol)の氷冷溶液に、NaH 223mg(9.3mmol)を添加し、この混合物を、真空下この温度で30分間撹拌し、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル1.16mL(7.81mmol)を添加した。反応は5分間で完了した。溶媒を直ぐに蒸発させた。残渣を、氷および水で処理し、固形物を濾過し、水(3x)で洗浄し、その後高真空下で一晩乾燥し、標題化合物を黄色固形物として3.18g(95％)得た。
DMFに溶解した化合物112(2.5g, 7.44mmol)の氷冷溶液に、NaH 223mg(9.3mmol)を添加し、この混合物を、真空下この温度で30分間撹拌し、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル1.16mL(7.81mmol)を添加した。反応は5分間で完了した。溶媒を直ぐに蒸発させた。残渣を、氷および水で処理し、固形物を濾過し、水(3x)で洗浄し、その後高真空下で一晩乾燥し、標題化合物を黄色固形物として3.18g(95％)得た。
2-ブロモ-1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(120)の調製
化合物119(3.18g(7.06mmol))を、TFA 25mLおよびアニソール5mLの混合液へ溶解した。この混合物を、室温で1時間放置した。揮発物を蒸発させ、残渣を、トルエン(1x)、DMF(1x)と同時蒸発させ、その後乾燥し、標題化合物を定量的収量(2.78g)で得た。
化合物119(3.18g(7.06mmol))を、TFA 25mLおよびアニソール5mLの混合液へ溶解した。この混合物を、室温で1時間放置した。揮発物を蒸発させ、残渣を、トルエン(1x)、DMF(1x)と同時蒸発させ、その後乾燥し、標題化合物を定量的収量(2.78g)で得た。
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(121)の調製
DMF 50mL中の化合物120(2.78g, 7.05mmol)、HBTU 3.35g(8.82mmol)、およびDIEA 3.07mL(17.6mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌した。その後モルホリン1.23mL(14.1mmol)を添加し、10分間よりも長く攪拌した。溶媒を蒸発させ；残渣を、シリカゲルパッド(400mL)を通しトルエン-酢酸エチル勾配を用いて濾過し、標題化合物を白色固形物として2.88g(88％)得た。
DMF 50mL中の化合物120(2.78g, 7.05mmol)、HBTU 3.35g(8.82mmol)、およびDIEA 3.07mL(17.6mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌した。その後モルホリン1.23mL(14.1mmol)を添加し、10分間よりも長く攪拌した。溶媒を蒸発させ；残渣を、シリカゲルパッド(400mL)を通しトルエン-酢酸エチル勾配を用いて濾過し、標題化合物を白色固形物として2.88g(88％)得た。
3-シクロヘキシル-2-(3-ジメトキシメチル-4-ニトロ-フェニル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(122)の調製
メタノール16mL中の化合物121(337mg, 0.73mmol)、化合物118(308.5mg, 1.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム46mg(0.04mmol)、飽和NaHCO3 2mLの混合物を、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカパッド(200mL)を通し、トルエン-酢酸エチル勾配を用いて濾過し、標題化合物を黄色固形物として400mg(94.5％)得た。
メタノール16mL中の化合物121(337mg, 0.73mmol)、化合物118(308.5mg, 1.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム46mg(0.04mmol)、飽和NaHCO3 2mLの混合物を、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカパッド(200mL)を通し、トルエン-酢酸エチル勾配を用いて濾過し、標題化合物を黄色固形物として400mg(94.5％)得た。
2-(4-アミノ-3-ホルミル-フェニル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(123)の調製
メタノール20mL、MgSO4 500mgおよび10％Pd-C触媒100mgの混合物を、30psiで15分間水素化した。その後トリエチルアミン1mLを添加し、引き続きメタノール20mLに溶解した化合物122(400mg, 0.69mmol)を添加した。還元が完了するまで、水素化を1時間継続した。触媒を濾過し、溶液を蒸発乾固させ、明茶色の油状物を得、これを2:2:1エタノール:酢酸:水の溶媒混合物40mLに溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で一晩乾燥し、標題化合物を収量359mg(定量的)で得た。
メタノール20mL、MgSO4 500mgおよび10％Pd-C触媒100mgの混合物を、30psiで15分間水素化した。その後トリエチルアミン1mLを添加し、引き続きメタノール20mLに溶解した化合物122(400mg, 0.69mmol)を添加した。還元が完了するまで、水素化を1時間継続した。触媒を濾過し、溶液を蒸発乾固させ、明茶色の油状物を得、これを2:2:1エタノール:酢酸:水の溶媒混合物40mLに溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で一晩乾燥し、標題化合物を収量359mg(定量的)で得た。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物207)および1-カルボキシルメチル-2-[2-(3-カルバモイル-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物208)の調製
化合物123(100mg, 0.2mmol)、5-アセチルサリチルアミド64.4mg(0.4mmol)、10％KOH 650μL(1.44mmol)の混合物を、アルゴン下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより、10mM酢酸アンモニウム/水-10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル溶離系を使用し、精製した。この反応は、2種の生成物、化合物207(8.6mg)および化合物208(5.1mg)を生じた。これらは、化合物200について記載したように、HCl塩へ転換した。
化合物207：
化合物208：
化合物123(100mg, 0.2mmol)、5-アセチルサリチルアミド64.4mg(0.4mmol)、10％KOH 650μL(1.44mmol)の混合物を、アルゴン下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより、10mM酢酸アンモニウム/水-10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル溶離系を使用し、精製した。この反応は、2種の生成物、化合物207(8.6mg)および化合物208(5.1mg)を生じた。これらは、化合物200について記載したように、HCl塩へ転換した。
化合物207：
実施例9
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4-(1H-イミダゾリル)フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物209)
標題化合物は、5-アセチルサリチルアミドを4'-(イミダゾール-1-イル)アセトフェノンに置き換えて、化合物207に記載したように、化合物123から合成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4-(1H-イミダゾリル)フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物209)
標題化合物は、5-アセチルサリチルアミドを4'-(イミダゾール-1-イル)アセトフェノンに置き換えて、化合物207に記載したように、化合物123から合成した。
実施例10
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物210)および1-[カルボキシメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物211)
標題化合物は、5-アセチルサリチルアミドを5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾールに置き換えて、化合物207および化合物208について記載したように、化合物123から合成した。
化合物210：
化合物211：
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物210)および1-[カルボキシメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物211)
標題化合物は、5-アセチルサリチルアミドを5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾールに置き換えて、化合物207および化合物208について記載したように、化合物123から合成した。
化合物210：
スキーム13
実施例11
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物212)
6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125)の調製
エタノール60mL中の化合物110(1.071g, 5.354mmol)、5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール723μL(5.354mmol)および10％KOH/エタノール(16.062mmol KOH)9.0mLの混合物を、アルゴン下で一晩還流した。その後蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固形粗生成物を、250mLシリカパッドを通し、10％〜60％トルエン-酢酸エチル勾配を使用して濾過し、化合物125(1.164g, 68％)を得た。
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物212)
6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125)の調製
エタノール60mL中の化合物110(1.071g, 5.354mmol)、5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール723μL(5.354mmol)および10％KOH/エタノール(16.062mmol KOH)9.0mLの混合物を、アルゴン下で一晩還流した。その後蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固形粗生成物を、250mLシリカパッドを通し、10％〜60％トルエン-酢酸エチル勾配を使用して濾過し、化合物125(1.164g, 68％)を得た。
2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-ボロン酸(126)の調製
化合物126は、化合物118について記載したように、化合物125から合成した。
化合物126は、化合物118について記載したように、化合物125から合成した。
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(127)の調製
化合物127は、化合物122について記載したように、化合物126および化合物119から合成した；MS:610.27 (M+H+)。
化合物127は、化合物122について記載したように、化合物126および化合物119から合成した；MS:610.27 (M+H+)。
1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(128)の調製
化合物128は、化合物120について記載したように、化合物127から合成した；MS:554.20 (M+H+)。
化合物128は、化合物120について記載したように、化合物127から合成した；MS:554.20 (M+H+)。
3-シクロヘキシル-1-ジメチルカルバモイルメチル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(129)の調製
化合物129は、モルホリンをジメチルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成した；MS:581.26 (M+H+)。
化合物129は、モルホリンをジメチルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成した；MS:581.26 (M+H+)。
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物212)の調製
化合物129を、化合物203について記載したようにケン化した。粗生成物は、RP-HPLCを用いて精製した。
化合物129を、化合物203について記載したようにケン化した。粗生成物は、RP-HPLCを用いて精製した。
実施例12
1-[(N-カルボキシメチカルバモイル)-メチル]-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物213)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをグリシンアミドに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から調製した。
1-[(N-カルボキシメチカルバモイル)-メチル]-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物213)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをグリシンアミドに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から調製した。
実施例13
1-[2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物214)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンを4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
1-[2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物214)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンを4-(ピロリジン-1-イル)-ピペリジンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
実施例14
1-[(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物215)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをエタノールアミンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
1-[(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物215)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをエタノールアミンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
実施例15
1-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-3-シクロヘキシルキノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (化合物216)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをピペリジンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
1-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-3-シクロヘキシルキノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (化合物216)
標題化合物は、第一工程のジメチルアミンをピペリジンに置き換えて、化合物129および化合物210について記載したように2工程で、化合物128から合成した。
実施例16
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピリジ-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物217)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピリジン-2-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量18mg, 12％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピリジ-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物217)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピリジン-2-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量18mg, 12％)を生成した。
実施例17
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物218)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピラジン-2-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量9mg, 7％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物218)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピラジン-2-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量9mg, 7％)を生成した。
実施例18
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物219)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン(22mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量5.2mg, 4％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物219)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン(22mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量5.2mg, 4％)を生成した。
実施例19
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-フェニルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物220)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-フェニル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量22mg, 20％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-フェニルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物220)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-フェニル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量22mg, 20％)を生成した。
実施例20
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-(2-フラン-2-イル-キノリン-6-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物222)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-フラン-2-イル-エタノン(22mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量9mg, 8％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-(2-フラン-2-イル-キノリン-6-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物222)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-フラン-2-イル-エタノン(22mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量9mg, 8％)を生成した。
実施例21
1-(N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-メチル-フラン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物223)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
1-(N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-メチル-フラン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物223)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
実施例22
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物224)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チオフェン-2-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物224)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チオフェン-2-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
実施例23
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-クロロチエン-2-イル)キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物225)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エタノン(32mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量5mg, 4％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-クロロチエン-2-イル)キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物225)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-エタノン(32mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量5mg, 4％)を生成した。
実施例24
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-ピリジ-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物226)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピリジン-3-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量12mg, 11％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-ピリジ-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物226)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-ピリジン-3-イル-エタノン(24mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量12mg, 11％)を生成した。
実施例25
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チアゾール-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物227)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チアゾール-2-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チアゾール-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物227)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チアゾール-2-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量8mg, 7％)を生成した。
実施例26
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物228)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チオフェン-3-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量12mg, 11％)を生成した。
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物228)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-チオフェン-3-イル-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、標題化合物(収量12mg, 11％)を生成した。
実施例28
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メトキシフェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(221)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン(31, 0.2mmol)と反応させ、化合物221(収量5mg, 4％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メトキシフェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(221)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン(31, 0.2mmol)と反応させ、化合物221(収量5mg, 4％)を生成した。
実施例29
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(229)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mol)を、1-(3-メチルチオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物229(収量5mg, 4％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(229)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mol)を、1-(3-メチルチオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物229(収量5mg, 4％)を生成した。
実施例30
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(230)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-エタノン(55mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物230(収量12mg, 8％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(230)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-エタノン(55mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物230(収量12mg, 8％)を生成した。
実施例31
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-m-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(231)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-m-トリル-エタノン(54mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物231(収量14mg, 7％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-m-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(231)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-m-トリル-エタノン(54mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物231(収量14mg, 7％)を生成した。
実施例32
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-o-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(232)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-o-トリル-エタノン(54mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物232(収量8mg, 5％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-o-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(232)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-o-トリル-エタノン(54mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物232(収量8mg, 5％)を生成した。
実施例33
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-メトキシフェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(233)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(2-メトキシ-フェニル)-エタノン(60mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物233(収量10mg, 4％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-メトキシフェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(233)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(2-メトキシ-フェニル)-エタノン(60mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物233(収量10mg, 4％)を生成した。
実施例34
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(234)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物234(収量10mg, 5％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(234)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物234(収量10mg, 5％)を生成した。
実施例35
3-シクロヘキシル-2-[2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(235)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(5-メチルチオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物235(収量13mg, 7％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(235)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(200mg, 0.4mmol)を、1-(5-メチルチオフェン-2-イル)-エタノン(56mg, 0.4mmol)と反応させ、化合物235(収量13mg, 7％)を生成した。
実施例36
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(236)
化合物236は、モルホリンをピペリジン-4-オールに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量13.8mg, 11％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(236)
化合物236は、モルホリンをピペリジン-4-オールに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量13.8mg, 11％。
実施例37
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2-モルホリン-4-イル-エチルカルバモイル)-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(237)
化合物237は、モルホリンを2-モルホリン-4-イル-エチルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量47.1mg, 36％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2-モルホリン-4-イル-エチルカルバモイル)-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(237)
化合物237は、モルホリンを2-モルホリン-4-イル-エチルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量47.1mg, 36％。
実施例38
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1-(2-オキソ-2-モルホリノ-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(238)
工程1. 1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(130)
無水DMF(9mL)中の化合物160(合成については実施例134参照, 0.465g, 0.912mmol)の懸濁液へ、NaH(44mg, 1.824mmol)を、Ar下、0℃で添加した。反応混合物を、室温で、真空下で30分間攪拌し、氷浴中で冷却した。ブロモ酢酸tert-ブチル(0.34mL, 2.28mmol)を、一気に添加した。その後反応混合物を、室温でAr下で2.5時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣に、TFA(5mL)およびアニソール(0.5mL)の混合物を添加した。この混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発後、化合物130を得た(0.50g, 97％)。MS:568.41 (M+H+)。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1-(2-オキソ-2-モルホリノ-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(238)
無水DMF(9mL)中の化合物160(合成については実施例134参照, 0.465g, 0.912mmol)の懸濁液へ、NaH(44mg, 1.824mmol)を、Ar下、0℃で添加した。反応混合物を、室温で、真空下で30分間攪拌し、氷浴中で冷却した。ブロモ酢酸tert-ブチル(0.34mL, 2.28mmol)を、一気に添加した。その後反応混合物を、室温でAr下で2.5時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣に、TFA(5mL)およびアニソール(0.5mL)の混合物を添加した。この混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発後、化合物130を得た(0.50g, 97％)。MS:568.41 (M+H+)。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1-(2-オキソ-2-モルホリノ-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(238)
化合物130(0.3g, 0.528mmol)を、無水DMF(3mL)中に溶解した。HATU(0.26g, 0.686mmol)およびDIEA(0.23mL, 1.32mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で1時間攪拌した。モルホリン(0.092mL, 1.056mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をTHF(8mL)およびMeOH(4mL)に溶解し、4N NaOH(2.5mL)を添加した。混合物を、55℃で16時間攪拌し、室温へ冷却した。混合物を、5N HClでpH7に中和した。溶媒の蒸発後、残渣を、逆相HPLCで精製し、化合物238(0.232g, 71％)を得た。
化合物130(0.3g, 0.528mmol)を、無水DMF(3mL)中に溶解した。HATU(0.26g, 0.686mmol)およびDIEA(0.23mL, 1.32mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で1時間攪拌した。モルホリン(0.092mL, 1.056mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をTHF(8mL)およびMeOH(4mL)に溶解し、4N NaOH(2.5mL)を添加した。混合物を、55℃で16時間攪拌し、室温へ冷却した。混合物を、5N HClでpH7に中和した。溶媒の蒸発後、残渣を、逆相HPLCで精製し、化合物238(0.232g, 71％)を得た。
実施例39
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(239)
化合物239は、モルホリンを2H-テトラゾール-5-イルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量12.3mg、16％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(239)
化合物239は、モルホリンを2H-テトラゾール-5-イルアミンに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203のようにケン化した。収量12.3mg、16％。
実施例40
N-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド(240)
DMF 51mg(0.32mmol) 2mL中の化合物210(126mg, 0.21mmol)の溶液へ、CDIを添加した。この溶液を、55℃で1時間維持し、この間にメタンスルホンアミド39.1mg(0.42mmol)およびDBU 48μL(0.32mmol)を導入した。混合物を、同じ温度で1時間攪拌し、終了後蒸発乾固させた。残渣を、RP-HPLCにより精製し、収量61mgの化合物240を得た。
N-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド(240)
DMF 51mg(0.32mmol) 2mL中の化合物210(126mg, 0.21mmol)の溶液へ、CDIを添加した。この溶液を、55℃で1時間維持し、この間にメタンスルホンアミド39.1mg(0.42mmol)およびDBU 48μL(0.32mmol)を導入した。混合物を、同じ温度で1時間攪拌し、終了後蒸発乾固させた。残渣を、RP-HPLCにより精製し、収量61mgの化合物240を得た。
実施例41
1-[2-(4-カルボキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(241)
化合物241は、モルホリンをピペリジン-4-カルボン酸に置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203について記載したようにケン化した。収量18.2mg、15％。
1-[2-(4-カルボキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(241)
化合物241は、モルホリンをピペリジン-4-カルボン酸に置き換えて、化合物121について記載したように、化合物128から合成し、その後化合物203について記載したようにケン化した。収量18.2mg、15％。
実施例42
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-シアノ-エチル)-アミド(242)
化合物242は、モルホリンを3-アミノ-プロピオニトリルに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物210から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2-シアノ-エチル)-アミド(242)
化合物242は、モルホリンを3-アミノ-プロピオニトリルに置き換えて、化合物121について記載したように、化合物210から合成した。
実施例43
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸アミド(131)
化合物131は、モルホリンをアンモニア/メタノール溶液に置き換えて、化合物121について記載したように、化合物210から合成した。MS:608.2 (M+H+)。
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸アミド(131)
化合物131は、モルホリンをアンモニア/メタノール溶液に置き換えて、化合物121について記載したように、化合物210から合成した。MS:608.2 (M+H+)。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(243)
DMF 1.5mL中の化合物131(125mg, 0.2mmol)の冷却した溶液(0℃)へ、Tf2O 129μL(0.76mmol)を添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後過剰な水を添加した。沈殿を吸引し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、その後RP-HPLC上で精製し、10.5mgの化合物243を得た。
DMF 1.5mL中の化合物131(125mg, 0.2mmol)の冷却した溶液(0℃)へ、Tf2O 129μL(0.76mmol)を添加した。この混合物を30分間攪拌し、その後過剰な水を添加した。沈殿を吸引し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、その後RP-HPLC上で精製し、10.5mgの化合物243を得た。
実施例44
2-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン(244)
NMP 1.5mL中の化合物243(75mg, 0.128mmol)およびアジ化トリメチルスズ78mg(0.383mmol)の溶液を、アルゴン下で120℃で2日間加熱した。NMPを蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製し、化合物244(40.2mg)を得た。
2-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン(244)
NMP 1.5mL中の化合物243(75mg, 0.128mmol)およびアジ化トリメチルスズ78mg(0.383mmol)の溶液を、アルゴン下で120℃で2日間加熱した。NMPを蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製し、化合物244(40.2mg)を得た。
実施例45
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(245)
化合物245は、化合物244について記載したように、化合物242から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド(245)
化合物245は、化合物244について記載したように、化合物242から合成した。
実施例46
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(246)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン(41mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物246(収量7.3mg, 5％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(246)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-エタノン(41mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物246(収量7.3mg, 5％)を生成した。
実施例47
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(247)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(37mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物247(収量7.2mg, 6％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(247)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(37mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物247(収量7.2mg, 6％)を生成した。
実施例48
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-2-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(248)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-メチル-2-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-エタノン(41.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物248(収量34mg, 25％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-2-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(248)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-メチル-2-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-エタノン(41.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物248(収量34mg, 25％)を生成した。
実施例49
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(249)
化合物249は、5-アセチルサリチルアルデヒドを2-アセチル-4-メチルピリジンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(249)
化合物249は、5-アセチルサリチルアルデヒドを2-アセチル-4-メチルピリジンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例50
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(250)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物250(収量35mg, 30％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(250)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物250(収量35mg, 30％)を生成した。
実施例51
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(251)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物251(収量15mg, 12％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(251)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物251(収量15mg, 12％)を生成した。
実施例52
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-p-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(252)
化合物252は、5-アセチルサリチルアルデヒドを4'-メチルアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-p-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(252)
化合物252は、5-アセチルサリチルアルデヒドを4'-メチルアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例53
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(253)
化合物253は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3',4'-ジメトキシアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(253)
化合物253は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3',4'-ジメトキシアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例54
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(254)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン(32mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物254(収量45mg, 36％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(254)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン(32mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物254(収量45mg, 36％)を生成した。
実施例55
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(255)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-フルオロ-フェニル)-エタノン(27.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物255(収量22.4mg, 19％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(255)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-フルオロ-フェニル)-エタノン(27.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物255(収量22.4mg, 19％)を生成した。
実施例56
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-ニトロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(256)
化合物256は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3'-ニトロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-ニトロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(256)
化合物256は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3'-ニトロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例57
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(257)
化合物257は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(257)
化合物257は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例58
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(258)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物258(収量34mg, 29％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(258)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-エタノン(30mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物258(収量34mg, 29％)を生成した。
実施例59
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(259)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エタノン(31.2mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物259(収量16.6mg, 12％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(259)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エタノン(31.2mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物259(収量16.6mg, 12％)を生成した。
実施例60
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-オキサゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(260)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,4-ジメチル-オキサゾール-5-イル)-エタノン(28.0mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物260(収量31.3mg, 22％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-オキサゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(260)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,4-ジメチル-オキサゾール-5-イル)-エタノン(28.0mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物260(収量31.3mg, 22％)を生成した。
実施例61
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(261)
化合物261は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3'-フルオロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(261)
化合物261は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3'-フルオロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例62
2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(262)
化合物262は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(262)
化合物262は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例63
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(263)
化合物263は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(263)
化合物263は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例64
2-[2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(264)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-エタノン(28mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物264(収量46mg, 36％)を生成した。
2-[2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(264)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-エタノン(28mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物264(収量46mg, 36％)を生成した。
実施例65
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(265)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノン(27.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物265(収量17.5mg, 12％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(265)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノン(27.8mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物265(収量17.5mg, 12％)を生成した。
実施例66
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(266)
化合物266は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3',4'-ジフルオロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(266)
化合物266は、5-アセチルサリチルアルデヒドを3',4'-ジフルオロアセトフェノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例67
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(267)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(33mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物267(収量37mg, 29％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(267)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(33mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物267(収量37mg, 29％)を生成した。
実施例68
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(268)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-エタノン(27.2mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物268(収量42.8mg, 35％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(268)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-エタノン(27.2mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物268(収量42.8mg, 35％)を生成した。
実施例69
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-エトキシ-4-メチル-ピリミジン-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(269)
化合物269は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(4-メチル-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-エトキシ-4-メチル-ピリミジン-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(269)
化合物269は、5-アセチルサリチルアルデヒドを1-(4-メチル-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-エタノンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例70
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(270)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-エタノン(33.6mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物270(収量21mg, 16％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(270)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-エタノン(33.6mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物270(収量21mg, 16％)を生成した。
実施例71
3-シクロヘキシル-2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(271)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物271(収量6mg, 4％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(271)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-エタノン(25mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物271(収量6mg, 4％)を生成した。
実施例72
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(272)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(42mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物272(収量39mg, 30％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(272)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-エタノン(42mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物272(収量39mg, 30％)を生成した。
実施例73
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(273)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン(37mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物273(収量15mg, 12％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(273)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン(37mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物273(収量15mg, 12％)を生成した。
実施例74
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(274)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(70mg, 0.11mmol)を、ジメチル-ピペリジン-4-イル-アミン(56mg, 0.44mmol)と反応させた。その後生成物をケン化し、HPLCにより精製し、化合物274(収量32mg, 44％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(274)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(70mg, 0.11mmol)を、ジメチル-ピペリジン-4-イル-アミン(56mg, 0.44mmol)と反応させた。その後生成物をケン化し、HPLCにより精製し、化合物274(収量32mg, 44％)を生成した。
実施例75
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジエチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(275)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(70mg, 0.11mmol)を、ジメチル-ピペリジン-4-イル-アミン(68mg, 0.44mmol)と反応させた。その後生成物をケン化し、HPLCにより精製し、、化合物275(収量26mg, 35％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジエチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(275)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(70mg, 0.11mmol)を、ジメチル-ピペリジン-4-イル-アミン(68mg, 0.44mmol)と反応させた。その後生成物をケン化し、HPLCにより精製し、、化合物275(収量26mg, 35％)を生成した。
実施例76
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(276)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-クロロ-フェニル)-エタノン(26.6mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物276(収量5mg, 4％)を生成した。
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(276)
化合物207に関する全ての手順および後処理に従い、化合物123(100mg, 0.2mmol)を、1-(2-クロロ-フェニル)-エタノン(26.6mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物276(収量5mg, 4％)を生成した。
実施例77
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(277)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、2-メチル-ピロリジン(44mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物277(収量19mg, 9％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(277)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、2-メチル-ピロリジン(44mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物277(収量19mg, 9％)を生成した。
実施例78
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(278)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、4-ピペリジン-4-イル-モルホリン(89mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物278(収量38mg, 16％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(278)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、4-ピペリジン-4-イル-モルホリン(89mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物278(収量38mg, 16％)を生成した。
実施例79
3-シクロヘキシル-1-[2-(3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(279)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、2,6-ジメチル-ピペリジン(63mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物279(収量13mg, 6％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-[2-(3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(279)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、2,6-ジメチル-ピペリジン(63mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物279(収量13mg, 6％)を生成した。
実施例80
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(280)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、4-メチル-ピペリジン(52mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物280(収量16mg, 7％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸(280)
化合物212に関する全ての手順および後処理に従い、化合物129(210mg, 0.38mmol)を、4-メチル-ピペリジン(52mg, 0.52mmol)と反応させ、化合物280(収量16mg, 7％)を生成した。
実施例81
工程1. 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(161)
THF(20mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(121, 1.1g, 2.2mmol)の溶液を、LiOH(2M溶液4mL)およびメタノール(10mL)で処理した。この溶液を、60℃で一晩加熱した。一旦反応が完了した後、溶媒を除去し、DMF(10mL)に溶解し、酸性とし、RP-HPLCにより精製し、生成物161(760mg, 72％)を得た。MS:449.2 (M+H+)。
THF(20mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(121, 1.1g, 2.2mmol)の溶液を、LiOH(2M溶液4mL)およびメタノール(10mL)で処理した。この溶液を、60℃で一晩加熱した。一旦反応が完了した後、溶媒を除去し、DMF(10mL)に溶解し、酸性とし、RP-HPLCにより精製し、生成物161(760mg, 72％)を得た。MS:449.2 (M+H+)。
工程2. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(142)
DMSO(15mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(161, 704mg, 0.1mmol)、ジピナコラトジボラン(4.5eq., 1.6g)、酢酸カリウム(2eq. 305mg)およびPd[P(Ph)3]2Cl2(10mol％, 110mg)の溶液を、アルゴンで脱気し、80℃で一晩加熱した。この溶液を冷却し、水(35mL)で沈殿し、この固形物をDMFに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン50-100％)で精製し、化合物142(153mg, 20％)を得た。MS:497.7 (M+H+)。
DMSO(15mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(161, 704mg, 0.1mmol)、ジピナコラトジボラン(4.5eq., 1.6g)、酢酸カリウム(2eq. 305mg)およびPd[P(Ph)3]2Cl2(10mol％, 110mg)の溶液を、アルゴンで脱気し、80℃で一晩加熱した。この溶液を冷却し、水(35mL)で沈殿し、この固形物をDMFに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン50-100％)で精製し、化合物142(153mg, 20％)を得た。MS:497.7 (M+H+)。
工程3. 6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イルn-オキシド)-キノリン(162)
THF(25mL)中の6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125, 1.21g, 3.8mmol)の溶液へ、MeCN(20mL)中のmCPBA(3eq. 2.8g)を添加した。5時間後、更にmCPBA 2gを添加し、この反応をHPLCによりモニタリングした。一晩攪拌後、混合物をRP-HPLCにより精製し、チアゾールn-オキシド162を得た。MS:335.2 (M+H+)。
THF(25mL)中の6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125, 1.21g, 3.8mmol)の溶液へ、MeCN(20mL)中のmCPBA(3eq. 2.8g)を添加した。5時間後、更にmCPBA 2gを添加し、この反応をHPLCによりモニタリングした。一晩攪拌後、混合物をRP-HPLCにより精製し、チアゾールn-オキシド162を得た。MS:335.2 (M+H+)。
工程4. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-3-オキシ-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(281)
化合物142(49.6mg, 0.1mmol)、6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イルn-オキシド)-キノリン(162, 1eq., 33.5mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％, 6mg)、NaHCO3(飽和水溶液250μL)およびMeOH(3mL)の混合物を、アルゴンで脱気し、70℃で一晩加熱した。粗混合物を、RP-HPLCにより精製し、生成物(281, 7.2mg)を得た。
化合物142(49.6mg, 0.1mmol)、6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イルn-オキシド)-キノリン(162, 1eq., 33.5mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％, 6mg)、NaHCO3(飽和水溶液250μL)およびMeOH(3mL)の混合物を、アルゴンで脱気し、70℃で一晩加熱した。粗混合物を、RP-HPLCにより精製し、生成物(281, 7.2mg)を得た。
実施例82
工程1. 2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-ニトロ-キノリン-6-ボロン酸(132)
化合物126(3.0g, 10.56mmol)を、濃硫酸30mL中に溶解し、その後0℃に冷却した。90％HNO3 1mLを滴下し、その後冷却浴を取り外した。反応は15分で完了した。この混合物を、粉砕した氷に注いだ。ゼラチン状の沈殿が形成され、これを遠心により沈降し、全ての酸が除去されるまで再懸濁することにより、水で洗浄し、その後これを乾燥した。収量1.6g(46％)化合物132。
化合物126(3.0g, 10.56mmol)を、濃硫酸30mL中に溶解し、その後0℃に冷却した。90％HNO3 1mLを滴下し、その後冷却浴を取り外した。反応は15分で完了した。この混合物を、粉砕した氷に注いだ。ゼラチン状の沈殿が形成され、これを遠心により沈降し、全ての酸が除去されるまで再懸濁することにより、水で洗浄し、その後これを乾燥した。収量1.6g(46％)化合物132。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-ニトロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(133)
化合物133は、化合物139について記載した条件を用い、化合物132および121から合成した。MS:668.2 (M+H+)。
化合物133は、化合物139について記載した条件を用い、化合物132および121から合成した。MS:668.2 (M+H+)。
工程3. 2-[8-アミノ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(134)
化合物133(900mg, 1.36mmol)を、メタノール-DMFの1:1混合液50mL中に溶解し、10％Pd/C触媒10Omgの存在下、30psiで一晩水素化した。この触媒を濾過し、DMFで洗浄し、溶液を蒸発乾固させ、化合物134(200mg)を半固形物として得、これを更に精製することなく使用した。MS:638.2 (M+H+)。
化合物133(900mg, 1.36mmol)を、メタノール-DMFの1:1混合液50mL中に溶解し、10％Pd/C触媒10Omgの存在下、30psiで一晩水素化した。この触媒を濾過し、DMFで洗浄し、溶液を蒸発乾固させ、化合物134(200mg)を半固形物として得、これを更に精製することなく使用した。MS:638.2 (M+H+)。
工程4. 2-[8-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(135)
アセトン5mL中の化合物134(200mg, 0.314mmol)の溶液へ、48％HBr水溶液150μL(1.412mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、水1mLに溶解したNaNO2 22mgを、ゆっくり添加した。これを同じ温度で更に10分間攪拌し、その時点でCuBr 45mgを固形物として添加し、攪拌を30分間継続した。溶媒を蒸発させた。残渣を、RP-HPLCで精製し、化合物135(100mg, 45％)を得た。MS:701.1, 703.1 (M+H+)。
アセトン5mL中の化合物134(200mg, 0.314mmol)の溶液へ、48％HBr水溶液150μL(1.412mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、水1mLに溶解したNaNO2 22mgを、ゆっくり添加した。これを同じ温度で更に10分間攪拌し、その時点でCuBr 45mgを固形物として添加し、攪拌を30分間継続した。溶媒を蒸発させた。残渣を、RP-HPLCで精製し、化合物135(100mg, 45％)を得た。MS:701.1, 703.1 (M+H+)。
工程5. 2-[8-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(282)
化合物282は、化合物299について記載したように、化合物135から合成した。
化合物282は、化合物299について記載したように、化合物135から合成した。
実施例84
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-(β-D-グルクロン酸)エステル(284)
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニルフルオリド(136)
THF 3mL中の化合物210(100mg, 0.164mmol)溶液を、DAST 46μL(0.344mmol)で、アルゴン下-78℃で処理した。この反応は、20分で完了した。溶媒を蒸発させ、シリカパッド上で酢酸エチルを溶離に使用し生成した。収量：30mg(30％)化合物136。MS:611.2 (M+H+)。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-(β-D-グルクロン酸)エステル(284)
THF 3mL中の化合物210(100mg, 0.164mmol)溶液を、DAST 46μL(0.344mmol)で、アルゴン下-78℃で処理した。この反応は、20分で完了した。溶媒を蒸発させ、シリカパッド上で酢酸エチルを溶離に使用し生成した。収量：30mg(30％)化合物136。MS:611.2 (M+H+)。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-(β-D-グルクロン酸)エステル(284)
化合物136(30mg, 0.049mmol)、グルクロン酸ナトリウム一水和物69mg(0.294mmol)を、アセトン2mLおよび水1mLの混合液に溶解した。固形NaHCO3 50mgを添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製し、化合物284(11mg)を純粋なβ-アノマーとして得た。
化合物136(30mg, 0.049mmol)、グルクロン酸ナトリウム一水和物69mg(0.294mmol)を、アセトン2mLおよび水1mLの混合液に溶解した。固形NaHCO3 50mgを添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製し、化合物284(11mg)を純粋なβ-アノマーとして得た。
実施例86
3-シクロヘキシル-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(286)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(65mg, 0.13mmol)を、NaH(27mg, 5eq)に添加した。室温で5分間攪拌した後、これを(3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミンヒドロクロリド(52mg, 2.5eq.)と反応させ、ケン化後、化合物286を生じた。収量5mg, 8％。
3-シクロヘキシル-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(286)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(65mg, 0.13mmol)を、NaH(27mg, 5eq)に添加した。室温で5分間攪拌した後、これを(3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミンヒドロクロリド(52mg, 2.5eq.)と反応させ、ケン化後、化合物286を生じた。収量5mg, 8％。
実施例87
1-ベンジル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(287)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(65mg, 0.11mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、これを塩化ベンジル(62μL, 4eq.)と反応させ、ケン化後、化合物287を生じた。収量20mg、23％。
1-ベンジル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(287)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(65mg, 0.11mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、これを塩化ベンジル(62μL, 4eq.)と反応させ、ケン化後、化合物287を生じた。収量20mg、23％。
実施例88
工程1. 6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125)
無水EtOH(700mL)中のKOH(10.32(85％)g, 156.27mmol)の溶液に、2-アミノ-5-ブロモベンズアルデヒド(10.42g, 52.09mmol)および5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール(8.16mL, 60.42mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下で78℃で16時間攪拌し、その後氷浴中で冷却した。これは、5N HClでpH7に中和し、その後蒸発させ約60mLとした。水(500mL)を添加した。形成された沈殿を、濾過により収集し、水で十分に洗浄し、乾燥し、化合物125(15.62g, 94％)を得た。
工程1. 6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125)
無水EtOH(700mL)中のKOH(10.32(85％)g, 156.27mmol)の溶液に、2-アミノ-5-ブロモベンズアルデヒド(10.42g, 52.09mmol)および5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール(8.16mL, 60.42mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下で78℃で16時間攪拌し、その後氷浴中で冷却した。これは、5N HClでpH7に中和し、その後蒸発させ約60mLとした。水(500mL)を添加した。形成された沈殿を、濾過により収集し、水で十分に洗浄し、乾燥し、化合物125(15.62g, 94％)を得た。
工程2. 2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-ボロン酸(126)
無水DMSO(260mL)中の6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125, 15g, 46.99mmol)、ビス(ネオペンチルグルコール)ジボロン(31.83g, 141mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)(1.65g, 2.35mmol)、および酢酸カリウム(13.81g, 141mmol)の混合物を、アルゴン下で90℃で2時間攪拌し、その後室温に冷却した。この混合物を水(1.2L)へ注ぎ、沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。乾燥した固形物へ、EtOAc(600mL)を添加し、不溶性固形物を濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲル上に吸着させ、短いシリカパッド上で、EtOAc-ヘキサン(5:2)で溶離し精製し、化合物126を得(16.4g, 依然約30％ビス(ネオペンチルグルコール)ジボロンを含有することがNMRで示された−収率94％)、これは更に精製することなく直接工程7で使用した。
無水DMSO(260mL)中の6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン(125, 15g, 46.99mmol)、ビス(ネオペンチルグルコール)ジボロン(31.83g, 141mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)(1.65g, 2.35mmol)、および酢酸カリウム(13.81g, 141mmol)の混合物を、アルゴン下で90℃で2時間攪拌し、その後室温に冷却した。この混合物を水(1.2L)へ注ぎ、沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。乾燥した固形物へ、EtOAc(600mL)を添加し、不溶性固形物を濾過した。濾液を蒸発させ、生成物をシリカゲル上に吸着させ、短いシリカパッド上で、EtOAc-ヘキサン(5:2)で溶離し精製し、化合物126を得(16.4g, 依然約30％ビス(ネオペンチルグルコール)ジボロンを含有することがNMRで示された−収率94％)、これは更に精製することなく直接工程7で使用した。
工程3. 3-シクロヘキセ-1-エニル-1H-インドール-6-カルボン酸(163)
3Lの丸底フラスコ内で、インドール6-カルボン酸(50.5g)、シクロヘキサノン(96.4mL, 3eq.)、ナトリウムメトキシド(25wt％, 433mL, 6.0eq)およびMeOH(1L)で作製した溶液を、アルゴン大気下で17時間還流した。若干の沈殿が、3〜4時間後に認められ、これは反応の終了を示し始めた。この溶液を、H2O 300mLの添加により後処理し、大半のMeOHを減圧蒸留により除去し、濃HCl(160mL)を添加しpH1とし、これを濾過し、沈殿を水で洗浄し、乾燥し、化合物163を定量的収量(75.5g)で得た。これは更に精製することなく工程4において使用するのに十分な純度であった。
3Lの丸底フラスコ内で、インドール6-カルボン酸(50.5g)、シクロヘキサノン(96.4mL, 3eq.)、ナトリウムメトキシド(25wt％, 433mL, 6.0eq)およびMeOH(1L)で作製した溶液を、アルゴン大気下で17時間還流した。若干の沈殿が、3〜4時間後に認められ、これは反応の終了を示し始めた。この溶液を、H2O 300mLの添加により後処理し、大半のMeOHを減圧蒸留により除去し、濃HCl(160mL)を添加しpH1とし、これを濾過し、沈殿を水で洗浄し、乾燥し、化合物163を定量的収量(75.5g)で得た。これは更に精製することなく工程4において使用するのに十分な純度であった。
工程4. 3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(164)
工程3の化合物163(75.5g)を、2個のバッチに分割した。各バッチを、溶媒(1:1 MeOH:THF)600mL中に懸濁した。Pd触媒(炭素上10％、1g/バッチ)を、CH2Cl2(5mL)中のスラリーとして添加し、この混合物を、15時間、50〜60psiで水素化した。触媒をセライトを用い濾過し、溶媒を減圧蒸留により除去し、化合物164を黄色固形物として得た。収量63g(83％)。
工程3の化合物163(75.5g)を、2個のバッチに分割した。各バッチを、溶媒(1:1 MeOH:THF)600mL中に懸濁した。Pd触媒(炭素上10％、1g/バッチ)を、CH2Cl2(5mL)中のスラリーとして添加し、この混合物を、15時間、50〜60psiで水素化した。触媒をセライトを用い濾過し、溶媒を減圧蒸留により除去し、化合物164を黄色固形物として得た。収量63g(83％)。
工程5. 3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(165)
化合物164(63g, 0.259mmol)を、MeOH(1L)に溶解し、およびHCl(100mL, ジオキサン中4M)をゆっくり添加した。混合物を、3時間還流した。その後紫色の溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、NaHCO3(飽和、2x150mL)で洗浄した。紫色は、明黄色に変わった。有機層を更に、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去した。粗固形物を、MeOH(2L)および水(500mL)の混合液から再結晶した。結晶を、濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、化合物165を明黄色固形物(63.8g, 95％)として得た。
化合物164(63g, 0.259mmol)を、MeOH(1L)に溶解し、およびHCl(100mL, ジオキサン中4M)をゆっくり添加した。混合物を、3時間還流した。その後紫色の溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、NaHCO3(飽和、2x150mL)で洗浄した。紫色は、明黄色に変わった。有機層を更に、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去した。粗固形物を、MeOH(2L)および水(500mL)の混合液から再結晶した。結晶を、濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、化合物165を明黄色固形物(63.8g, 95％)として得た。
工程6. 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(112)
反応容器：アルゴン投入口/排出口および内側温度をモニタリングするための温度計を備えた、1Lの3首丸底フラスコ；冷却浴：ドライアイス/エタノール。
反応容器：アルゴン投入口/排出口および内側温度をモニタリングするための温度計を備えた、1Lの3首丸底フラスコ；冷却浴：ドライアイス/エタノール。
1:1のTHF-クロロホルムの混合液50OmLを脱気し、その後前述の反応容器に投入した。反応は、全ての時点で、アルゴン大気下で維持した。
化合物165(30.0Og, 116.7mmol)を、溶媒混合液50OmLに溶解した。この溶液を-10℃(内部温度)に冷却し、その後三臭化ピリジニウム56.1g(157.5mmol)を固形物として一気に添加した。この混合物を3時間攪拌し、その間に温度を-7℃〜-14℃に維持した。10％NaHSO3溶液45OmLを添加し、5分間激しく攪拌した。2相を分離し、有機相は続けて、100mLの水(2x)、飽和NaHCO3(3x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発乾固させた。暗茶色の粗生成物を、穏やかに加熱することにより、メタノール50mLに溶解した。生成物を、4℃で一晩かけて再結晶した。結晶を濾過し、少量の冷メタノール(2x)で洗浄し、乾燥し、収量22g(56％)で明茶色結晶を得た。母液を蒸発させ、1Lシリカゲルパッド上で、ヘキサン-酢酸エチルの溶媒系ならびに段階勾配(0.5L/段階)6％〜30％酢酸エチルを用いて精製した。生成物は酢酸エチル含量約20％で溶出した。総収量：31.41g(80％)。
MS、NMRはその構造と一致した。
MS、NMRはその構造と一致した。
工程7. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(137)
化合物126(合成について実施例11参照、純度70％；58.6g, 144mmol)、化合物112(1eq, 48.5g)、NaHCO3(飽和水溶液, 210mL)、メタノール(1.5L)およびPd[P(Ph)3]4(5mol％, 8.3g)の混合物を、20分間アルゴンを注入することにより脱気し、アルゴン下で16時間還流した。この黄色混合物は、決して全て溶液とはならなかった。その後反応液を、0℃に冷却し、濾過し、黄色ケークを冷メタノールで洗浄した。沈殿は、QC-RP-HPLCにより＞96％であり、母液は、生成物の＜10％であり、これは廃棄した。固形物を乾燥し、生成物を得、これは他のバッチと一緒にし、92.95g(収率95％)を得た。
化合物126(合成について実施例11参照、純度70％；58.6g, 144mmol)、化合物112(1eq, 48.5g)、NaHCO3(飽和水溶液, 210mL)、メタノール(1.5L)およびPd[P(Ph)3]4(5mol％, 8.3g)の混合物を、20分間アルゴンを注入することにより脱気し、アルゴン下で16時間還流した。この黄色混合物は、決して全て溶液とはならなかった。その後反応液を、0℃に冷却し、濾過し、黄色ケークを冷メタノールで洗浄した。沈殿は、QC-RP-HPLCにより＞96％であり、母液は、生成物の＜10％であり、これは廃棄した。固形物を乾燥し、生成物を得、これは他のバッチと一緒にし、92.95g(収率95％)を得た。
工程8. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(166)
1Lの丸底フラスコ内で、3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(10.1g, 20.38mmol)およびKI(300mg, 1.81mmol)を、DMF(200mL)中に溶解した。その後フラスコを、氷水浴に配置し、アルゴン下で、反応混合物が0℃に達するまで攪拌した。その後NaH(978mg, 40.76mmol)を一気に添加した。発泡が停止するまで、フラスコを真空とした。最後に、2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノン(4g, 24.46mmol)を添加し、反応液を0℃で、出発材料が残存しなくなるまで(RP-HPLCでモニタリング)攪拌した。その後混合物を、1Lの氷水に注ぎ、HCl水溶液で中和し、濾過し、乾燥し、3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(収量12g, 94％)を得た。
1Lの丸底フラスコ内で、3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(10.1g, 20.38mmol)およびKI(300mg, 1.81mmol)を、DMF(200mL)中に溶解した。その後フラスコを、氷水浴に配置し、アルゴン下で、反応混合物が0℃に達するまで攪拌した。その後NaH(978mg, 40.76mmol)を一気に添加した。発泡が停止するまで、フラスコを真空とした。最後に、2-クロロ-1-モルホリン-4-イル-エタノン(4g, 24.46mmol)を添加し、反応液を0℃で、出発材料が残存しなくなるまで(RP-HPLCでモニタリング)攪拌した。その後混合物を、1Lの氷水に注ぎ、HCl水溶液で中和し、濾過し、乾燥し、3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(収量12g, 94％)を得た。
工程9. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(210)
1.5Lジオキサン中の化合物166(104g, 0.167mol)の懸濁液に、NaOH(水700mL中)28g(0.7mol)の溶液を添加した。この混合物を55℃で5時間加熱し、この時までにこれは透明な溶液となり始めた。これを蒸発乾固させた。残渣へ、水500mLおよびEtOAc 500mLを添加し、そのpHを2へ、6M HClにより調節した。この物質は、一部溶解し、一部結晶化した。結晶を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥し、その後アセトニトリル300mLに懸濁し、5分間煮沸し、冷却し、濾過し、再度乾燥し、純度99+％の黄色固形物として化合物210(69.4g, 68％)を得た。
1.5Lジオキサン中の化合物166(104g, 0.167mol)の懸濁液に、NaOH(水700mL中)28g(0.7mol)の溶液を添加した。この混合物を55℃で5時間加熱し、この時までにこれは透明な溶液となり始めた。これを蒸発乾固させた。残渣へ、水500mLおよびEtOAc 500mLを添加し、そのpHを2へ、6M HClにより調節した。この物質は、一部溶解し、一部結晶化した。結晶を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥し、その後アセトニトリル300mLに懸濁し、5分間煮沸し、冷却し、濾過し、再度乾燥し、純度99+％の黄色固形物として化合物210(69.4g, 68％)を得た。
EtOAc相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、および蒸発させた。残渣を同様にアセトニトリル150mLで処理し結晶とし、更に化合物210(16.9g, 17％)を、純度90％の黄色固形物として得た。総収率は85％であった。
MS、NMRはその構造と一致した。
MS、NMRはその構造と一致した。
実施例89
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-6-カルボン酸(289)
DMF(2mL)中のインドール化合物137(94mg, 0.19mmol)の溶液に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、4-ブロモメチルピリジンヒドロブロミドを添加し、この混合物を4時間攪拌した。その後反応を、水(1mL)により停止し、これは、生成物を沈殿した。その後遠心し、ペレットとし、これを5mLのメタノール:水(5％LiOH)に再溶解し、50℃で8時間加熱した。生成物を次に、RP-HPLCにより精製した。収量35.2mg, 30％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-6-カルボン酸(289)
実施例90
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(290)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(90mg, 0.18mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、4-(2-クロロ-エチル)-モルホリンヒドロクロリド(67mg, 2eq.)を添加し、ケン化後、化合物290を生成した。収量26mg, 29％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(290)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(90mg, 0.18mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、4-(2-クロロ-エチル)-モルホリンヒドロクロリド(67mg, 2eq.)を添加し、ケン化後、化合物290を生成した。収量26mg, 29％。
実施例91
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(291)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(80mg, 0.16mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、3-クロロメチル-5-メチル-イソオキサゾール(85mg, 3eq.)と反応させ、ケン化後、化合物291を生成した。収量21mg, 22％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(291)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(80mg, 0.16mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、3-クロロメチル-5-メチル-イソオキサゾール(85mg, 3eq.)と反応させ、ケン化後、化合物291を生成した。収量21mg, 22％。
実施例92
1-(4-カルボキシ-ベンジル)-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(292)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(72mg, 0.14mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、4-ブロモメチル-安息香酸(103mg, 2eq)と反応させ、ケン化後、化合物292を生成した。収量17mg, 22％。
1-(4-カルボキシ-ベンジル)-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(292)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(72mg, 0.14mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、4-ブロモメチル-安息香酸(103mg, 2eq)と反応させ、ケン化後、化合物292を生成した。収量17mg, 22％。
実施例93
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-インドール-6-カルボン酸(293)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(80mg, 0.16mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、これを1-ブロモメチル-3-メトキシ-ベンゼン(67μL, 3eq.)と反応させ、ケン化後、化合物293を生成した。収量16mg, 16％。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-インドール-6-カルボン酸(293)
化合物289に関する全ての手順および後処理に従い、DMF(2mL)中の化合物137(80mg, 0.16mmol)に、NaH(27mg, 5eq)を添加した。室温で5分間攪拌した後、これを1-ブロモメチル-3-メトキシ-ベンゼン(67μL, 3eq.)と反応させ、ケン化後、化合物293を生成した。収量16mg, 16％。
実施例98
工程1. 2-(4-アセチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(138)
化合物138は、化合物121を2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(Beaulieu, P. et al., PCT出願国際公開公報第030141号)に、および4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸を4-アセチル-フェニルボロン酸に置き換えて、実施例99において化合物139について記載したように合成した。MS:489.1 (M+H+)。
化合物138は、化合物121を2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(Beaulieu, P. et al., PCT出願国際公開公報第030141号)に、および4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸を4-アセチル-フェニルボロン酸に置き換えて、実施例99において化合物139について記載したように合成した。MS:489.1 (M+H+)。
工程2. 2-[4-(6-ブロモ-キノリン-2-イル)-フェニル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(298)
化合物298は、化合物106を化合物138に置き換えて、化合物111について記載したように合成した。
化合物298は、化合物106を化合物138に置き換えて、化合物111について記載したように合成した。
実施例99
工程1. 3-シクロヘキシル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(139)
化合物121(1.713g, 3.70mmol)、4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸771mg(5.55mmol)、Pd(Ph3P)4 214mg(0.185mmol)、メタノール85mLおよび飽和NaHCO3 8.5mLの混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。これを蒸発乾固させ、300mLシリカパッド上で、トルエン-酢酸エチル溶離系を用い、精製した。収量：1.60g(86％)化合物139。
化合物121(1.713g, 3.70mmol)、4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸771mg(5.55mmol)、Pd(Ph3P)4 214mg(0.185mmol)、メタノール85mLおよび飽和NaHCO3 8.5mLの混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。これを蒸発乾固させ、300mLシリカパッド上で、トルエン-酢酸エチル溶離系を用い、精製した。収量：1.60g(86％)化合物139。
工程2. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-フェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(140)
DCM 1.59mL(9.45mmol)中の化合物139(1.5g, 3.15mmol)、ピリジン1.275mLおよびDMAP 39mgの冷やした(0℃)溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic)無水物を、約1分間かけて滴下した。この反応は、瞬時であった。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび冷水の混合液に溶解し、冷水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させ、化合物140を黄色固形の泡状物として得、これは更に精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収量：1.76g(92％)。
DCM 1.59mL(9.45mmol)中の化合物139(1.5g, 3.15mmol)、ピリジン1.275mLおよびDMAP 39mgの冷やした(0℃)溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic)無水物を、約1分間かけて滴下した。この反応は、瞬時であった。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび冷水の混合液に溶解し、冷水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させ、化合物140を黄色固形の泡状物として得、これは更に精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収量：1.76g(92％)。
工程3. 3-シクロヘキシル-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(141)
化合物140(104mg, 0.171mmol)、4-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸42.3mg(0.256mmol)、Pd(Ph3P)4 10mg(0.0085mmol)、メタノール5mLおよび飽和NaHCO3 1mLの混合物を、アルゴン下80℃で一晩加熱した。これを蒸発乾固させ、水で摩砕した。固形化合物141を濾過し、乾燥せずに、次工程で使用した。
化合物140(104mg, 0.171mmol)、4-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸42.3mg(0.256mmol)、Pd(Ph3P)4 10mg(0.0085mmol)、メタノール5mLおよび飽和NaHCO3 1mLの混合物を、アルゴン下80℃で一晩加熱した。これを蒸発乾固させ、水で摩砕した。固形化合物141を濾過し、乾燥せずに、次工程で使用した。
工程4. 3-シクロヘキシル-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(299)
先の工程の湿った化合物141を、THF 5mL、メタノール1mLおよび2M NaOH 1mLの混合液中に溶解した。これを、1時間還流し、その後溶媒を蒸発により除去した。残渣を、RP-HPLCを用いて精製し、41mg(40％)の化合物299を得た。
先の工程の湿った化合物141を、THF 5mL、メタノール1mLおよび2M NaOH 1mLの混合液中に溶解した。これを、1時間還流し、その後溶媒を蒸発により除去した。残渣を、RP-HPLCを用いて精製し、41mg(40％)の化合物299を得た。
実施例100
3-シクロヘキシル-2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(300)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メチルフェニルボロン酸(27mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物300(収量7mg, 8％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(300)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メチルフェニルボロン酸(27mg, 0.2mmol)と反応させ、化合物300(収量7mg, 8％)を生成した。
実施例101
3-シクロヘキシル-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(301)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物301(収量20mg, 23％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(301)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物301(収量20mg, 23％)を生成した。
実施例102
3-シクロヘキシル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(302)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-フルオロフェニルボロン酸(34mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物302(収量15mg, 17％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(302)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-フルオロフェニルボロン酸(34mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物302(収量15mg, 17％)を生成した。
実施例103
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(303)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-フルオロ-ピリジン-3-ボロン酸(34mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物303(収量22mg, 26％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(303)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-フルオロ-ピリジン-3-ボロン酸(34mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物303(収量22mg, 26％)を生成した。
実施例104
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(304)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物304(収量20mg, 23％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(304)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物304(収量20mg, 23％)を生成した。
実施例105
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(305)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物305(収量20mg, 23％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(305)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物305(収量20mg, 23％)を生成した。
実施例106
2-(3'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(306)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-シアノフェニルボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物306(収量5mg, 6％)を生成した。
2-(3'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(306)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-シアノフェニルボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物306(収量5mg, 6％)を生成した。
実施例107
2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(307)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-シアノフェニルボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物307(収量18mg, 20％)を生成した。
2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(307)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-シアノフェニルボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物307(収量18mg, 20％)を生成した。
実施例108
1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-2-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インドール-6-カルボン酸(308)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、モルホリン基の加水分解を認めるまでケン化し、化合物308(収量5mg, 4％)を生成した。
1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-2-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インドール-6-カルボン酸(308)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸(35mg, 0.24mmol)と反応させ、モルホリン基の加水分解を認めるまでケン化し、化合物308(収量5mg, 4％)を生成した。
実施例109
3-シクロヘキシル-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(309)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物309(収量48mg, 55％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(309)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物309(収量48mg, 55％)を生成した。
実施例110
3-シクロヘキシル-2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(310)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-ニトロフェニルボロン酸(41mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物310(収量46mg, 50％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(310)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-ニトロフェニルボロン酸(41mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物310(収量46mg, 50％)を生成した。
実施例111
3-シクロヘキシル-2-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(311)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物311(収量46mg, 50％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(311)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、2-メトキシフェニルボロン酸(37mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物311(収量46mg, 50％)を生成した。
実施例112
3-シクロヘキシル-2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(312)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、m-トリルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物312(収量21mg, 24％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(312)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、m-トリルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物312(収量21mg, 24％)を生成した。
実施例113
3-シクロヘキシル-2-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(313)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、o-トリルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物313(収量19mg, 22％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(313)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、o-トリルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物313(収量19mg, 22％)を生成した。
実施例114
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4'-ビニル-ビフェニル-4-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(314)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-ビニルフェニルボロン酸(36mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物314(収量41mg, 48％)を生成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4'-ビニル-ビフェニル-4-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(314)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、4-ビニルフェニルボロン酸(36mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物314(収量41mg, 48％)を生成した。
実施例115
2-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(315)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-アミノフェニルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物315(収量36mg, 42％)を生成した。
2-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(315)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3-アミノフェニルボロン酸(33mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物315(収量36mg, 42％)を生成した。
実施例116
3-シクロヘキシル-2-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(316)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、5-メチルチオフェン-2-ボロン酸(102mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物316(収量29mg, 34％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(316)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、5-メチルチオフェン-2-ボロン酸(102mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物316(収量29mg, 34％)を生成した。
実施例117
3-シクロヘキシル-2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(317)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-ボロン酸(101mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物317(収量52mg, 60％)を生成した。
3-シクロヘキシル-2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(317)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-ボロン酸(101mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物317(収量52mg, 60％)を生成した。
実施例118
2-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(318)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、5-クロロ-チオフェン-2-ボロン酸(101mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物318(収量52mg, 26％)を生成した。
2-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(318)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、5-クロロ-チオフェン-2-ボロン酸(101mg, 0.72mmol)と反応させ、化合物318(収量52mg, 26％)を生成した。
実施例119
3-シクロヘキシル-2-[7-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-[1,8]ナフチリジン-3-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(319)
化合物319は、化合物125(工程1)、126(工程2)、127(工程3)、128(工程4)、129(工程5)、および212(工程6)について記載した6工程において、工程1の化合物110を2-アミノ-5-ヨード-ピリジン-3-カルボアルデヒドに置き換えて、合成した。
3-シクロヘキシル-2-[7-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-[1,8]ナフチリジン-3-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(319)
化合物319は、化合物125(工程1)、126(工程2)、127(工程3)、128(工程4)、129(工程5)、および212(工程6)について記載した6工程において、工程1の化合物110を2-アミノ-5-ヨード-ピリジン-3-カルボアルデヒドに置き換えて、合成した。
実施例120
工程1. 6-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(143)
2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸(500mg, 3.2mmol)、HATU(3.04g, 8.0mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.79mL, 16mmol)、およびDMF 40mLを一緒にし、アルゴン下で攪拌した。1時間後、4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(773mg, 4.1mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、酢酸50mLに溶解し、4時間還流加熱した。冷却時に、反応物を濃縮し、粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物143(719mg, 73％)を得た。
2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸(500mg, 3.2mmol)、HATU(3.04g, 8.0mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.79mL, 16mmol)、およびDMF 40mLを一緒にし、アルゴン下で攪拌した。1時間後、4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(773mg, 4.1mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、酢酸50mLに溶解し、4時間還流加熱した。冷却時に、反応物を濃縮し、粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物143(719mg, 73％)を得た。
工程2. 2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-ボロン酸(144)
DMSO 12mL中の化合物143(719mg, 2.3mmol)、酢酸カリウム(1.35g, 13.8mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(322mg, 0.46mmol)およびビス(ネオフェンチルグリコール)ジボロン(3.12g, 13.8mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、400mLシリカゲルパッド上で、溶離にエタノールを用いて精製し、化合物144および未反応のビス(ネオペンチルグリコール)ジボロンの分離不可能な混合物780mgを得た。
DMSO 12mL中の化合物143(719mg, 2.3mmol)、酢酸カリウム(1.35g, 13.8mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(322mg, 0.46mmol)およびビス(ネオフェンチルグリコール)ジボロン(3.12g, 13.8mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、400mLシリカゲルパッド上で、溶離にエタノールを用いて精製し、化合物144および未反応のビス(ネオペンチルグリコール)ジボロンの分離不可能な混合物780mgを得た。
工程3. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(320)
化合物121(318mg, 0.69mmol)、144(300mg, 1.1mmol)、テトラキス(トリフェニル-ホスフィノ)パラジウム(40mg, 0.035mmol)、飽和NaHCO3 1.75mLおよびメタノール14mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。更に1.2当量の化合物144を添加した。30分後、溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン20mLに溶解し、水酸化ナトリウム100mg、水5mLおよびメタノール3.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で3時間攪拌し、1N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、引き続き化合物200について記載したようにHCl塩へ転換し、化合物320(122mg)を明黄色固形物として得た。
化合物121(318mg, 0.69mmol)、144(300mg, 1.1mmol)、テトラキス(トリフェニル-ホスフィノ)パラジウム(40mg, 0.035mmol)、飽和NaHCO3 1.75mLおよびメタノール14mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。更に1.2当量の化合物144を添加した。30分後、溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン20mLに溶解し、水酸化ナトリウム100mg、水5mLおよびメタノール3.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で3時間攪拌し、1N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、引き続き化合物200について記載したようにHCl塩へ転換し、化合物320(122mg)を明黄色固形物として得た。
実施例121
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-m-トリル-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(321)
化合物321は、フェニルボロン酸を3-メチルフェニルボロン酸に置き換えて、化合物328について記載したように、化合物150から合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-m-トリル-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(321)
化合物321は、フェニルボロン酸を3-メチルフェニルボロン酸に置き換えて、化合物328について記載したように、化合物150から合成した。
実施例122
3-シクロヘキシル-2-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(322)
化合物322は、フェニルボロン酸を3-フルオロフェニルボロン酸に置き換えて、化合物328について記載したように、化合物150から合成した。
3-シクロヘキシル-2-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(322)
化合物322は、フェニルボロン酸を3-フルオロフェニルボロン酸に置き換えて、化合物328について記載したように、化合物150から合成した。
実施例123
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(323)
化合物210(90mg, 0.143mmol)を、メタノール5mL中、PtO2 62mgの存在下で、50psiで6日間水素化した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより精製し、化合物323(8.3mg)を得た。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(323)
化合物210(90mg, 0.143mmol)を、メタノール5mL中、PtO2 62mgの存在下で、50psiで6日間水素化した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより精製し、化合物323(8.3mg)を得た。
実施例124
工程1. 7-ブロモ-2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリンおよび6-ブロモ-2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン(145)
二酸化セレニウム(4.57mg, 41mmol)を、ジオキサン400mLに溶解し、水12.5mLを添加した。反応混合物を、固形物が溶解するまで、アルゴン下60℃で加熱した。フルオロアセトフェノン(5mL, 41mmol)を添加し、この反応液を、103℃で一晩加熱した。黒色沈殿を、濾過により除去し、温かい濾液を直ちに、エタノール10mL中の4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(7.7mg, 41mmol)へ添加した。15分間攪拌した後、反応液を濃縮し、RP-HPLCを用いて精製し、異性体の分離不可能な混合物として化合物145(11.5mg, 92％)を得た。
二酸化セレニウム(4.57mg, 41mmol)を、ジオキサン400mLに溶解し、水12.5mLを添加した。反応混合物を、固形物が溶解するまで、アルゴン下60℃で加熱した。フルオロアセトフェノン(5mL, 41mmol)を添加し、この反応液を、103℃で一晩加熱した。黒色沈殿を、濾過により除去し、温かい濾液を直ちに、エタノール10mL中の4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(7.7mg, 41mmol)へ添加した。15分間攪拌した後、反応液を濃縮し、RP-HPLCを用いて精製し、異性体の分離不可能な混合物として化合物145(11.5mg, 92％)を得た。
工程2. 2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-7-カルボン酸および2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-6-カルボン酸(146)
化合物145(300mg, 0.99mmol)を、無水THF 10mL中に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル(685μL, 2.97mmol)を添加し、この反応液をアルゴン下で-78℃に冷却した。ブチルリチウム(2.5M, 792μL, 1.98mmol)をゆっくり添加した。30分後、反応液を、1N HClで処理し、室温に温めた。反応液を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、異性体の分離不可能な混合物として化合物146(80.9mg, 31％)を得た。
化合物145(300mg, 0.99mmol)を、無水THF 10mL中に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル(685μL, 2.97mmol)を添加し、この反応液をアルゴン下で-78℃に冷却した。ブチルリチウム(2.5M, 792μL, 1.98mmol)をゆっくり添加した。30分後、反応液を、1N HClで処理し、室温に温めた。反応液を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、異性体の分離不可能な混合物として化合物146(80.9mg, 31％)を得た。
工程3. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(324a)；および3-シクロヘキシル-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(324b)
化合物121(80mg, 0.17mmol)、146(75.5mg, 0.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(10mg, 0.0087mmol)、飽和NaHCO3 0.65mL、DMF 2.6mL、メタノール2.6mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン2.5mLに溶解し、水酸化ナトリウム20mg、水2mLおよびメタノール0.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で一晩攪拌し、1N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、引き続き化合物200について記載したように、HCl塩に転換し、324aおよび324bの7mg(7％)を異性体混合物として得た。
化合物121(80mg, 0.17mmol)、146(75.5mg, 0.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(10mg, 0.0087mmol)、飽和NaHCO3 0.65mL、DMF 2.6mL、メタノール2.6mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン2.5mLに溶解し、水酸化ナトリウム20mg、水2mLおよびメタノール0.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で一晩攪拌し、1N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、引き続き化合物200について記載したように、HCl塩に転換し、324aおよび324bの7mg(7％)を異性体混合物として得た。
実施例125
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-ピリジン-4-イル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(325)
化合物325は、5-アセチルサリチルアルデヒドを4-アセチルピリジンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-ピリジン-4-イル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(325)
化合物325は、5-アセチルサリチルアルデヒドを4-アセチルピリジンに置き換えて、化合物207について記載したように、化合物123から合成した。
実施例126
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4-キノリン-2-イル-フェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸(326)
化合物326は、2-アミノ-5-ブロモ-ベンズアルデヒドを2-アミノ-ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物298について記載したように合成した。
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4-キノリン-2-イル-フェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸(326)
化合物326は、2-アミノ-5-ブロモ-ベンズアルデヒドを2-アミノ-ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物298について記載したように合成した。
実施例127
工程1. 6-ブロモ-3-フェニル-キノリン(147)
化合物110(100mg, 0.5mmol)、フェニルアセトアルデヒド(61μL, 0.55mmol)、10％KOH/エタノール溶液(1.5mmol KOH)840μLおよびエタノール5mLを一緒にし、アルゴン下で1時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLCを用いて精製し、化合物147(142mg, 82％)を得た。
化合物110(100mg, 0.5mmol)、フェニルアセトアルデヒド(61μL, 0.55mmol)、10％KOH/エタノール溶液(1.5mmol KOH)840μLおよびエタノール5mLを一緒にし、アルゴン下で1時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLCを用いて精製し、化合物147(142mg, 82％)を得た。
工程2. 3-フェニル-キノリン-6-ボロン酸(148)
DMSO 8mL中の化合物147(460mg, 1.6mmol)、酢酸カリウム(480mg, 4.9mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(112mg, 0.16mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(1.1g, 4.9mmol)の混合物を、アルゴン下で50℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物148(412mg, 98％)を得た。
DMSO 8mL中の化合物147(460mg, 1.6mmol)、酢酸カリウム(480mg, 4.9mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(112mg, 0.16mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(1.1g, 4.9mmol)の混合物を、アルゴン下で50℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物148(412mg, 98％)を得た。
工程3. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(3-フェニル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(149)
化合物121(421mg, 0.91mmol)、148(362mg, 1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(53mg, 0.046mmol)、飽和NaHCO3 2.25mLおよびメタノール18mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をRP-HPLCで精製し、化合物149(423mg, 79％)を得た。
化合物121(421mg, 0.91mmol)、148(362mg, 1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(53mg, 0.046mmol)、飽和NaHCO3 2.25mLおよびメタノール18mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をRP-HPLCで精製し、化合物149(423mg, 79％)を得た。
工程4. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(3-フェニル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(327)
化合物149を、エタノール10mLに溶解し、1M NaOH 6mLを添加した。この反応液を、95℃で30分間、アルゴン下で加熱した。反応混合物を、1N HCl 7mLを用いて中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物327(80mg)をオレンジ色固形物として得た。
化合物149を、エタノール10mLに溶解し、1M NaOH 6mLを添加した。この反応液を、95℃で30分間、アルゴン下で加熱した。反応混合物を、1N HCl 7mLを用いて中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物327(80mg)をオレンジ色固形物として得た。
実施例128
工程1. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(151)
化合物150(200mg, 0.38mmol, 化合物121および6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸から調製)およびピリジン(460μL, 0.57mmol)を、CH2Cl2 4mLに、アルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(479mL, 2.8mmol)を添加した。5分後、反応液を、室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物151(134mg, 54％)を得た。
化合物150(200mg, 0.38mmol, 化合物121および6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸から調製)およびピリジン(460μL, 0.57mmol)を、CH2Cl2 4mLに、アルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(479mL, 2.8mmol)を添加した。5分後、反応液を、室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物151(134mg, 54％)を得た。
工程2. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-フェニル-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(328)
化合物151(290mg, 0.44mmol)、フェニルボロン酸(86mg, 0.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(25mg, 0.022mmol)、飽和NaHCO3 1mLおよびメタノール9mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、水酸化ナトリウム10mg、水1mLおよびメタノール0.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で6時間攪拌し、1N HCl 1mLで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物328(70mg)を明黄色固形物として得た。
化合物151(290mg, 0.44mmol)、フェニルボロン酸(86mg, 0.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(25mg, 0.022mmol)、飽和NaHCO3 1mLおよびメタノール9mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、水酸化ナトリウム10mg、水1mLおよびメタノール0.5mLを添加した。反応混合物を、55℃で6時間攪拌し、1N HCl 1mLで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物328(70mg)を明黄色固形物として得た。
実施例129および130
工程1. 7-ブロモ-2-フェニル-キノキサリンおよび6-ブロモ-2-フェニル-キノキサリン(152)
4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(500mg, 2.7mmol)およびフェニルグリオキサール(357mg, 2.7mmol)を、酢酸中で攪拌した。5分後、反応混合物を濃縮し、一晩凍結乾燥し、化合物152(748mg, 97％)を異性体の分離不可能な混合物として得た。
4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(500mg, 2.7mmol)およびフェニルグリオキサール(357mg, 2.7mmol)を、酢酸中で攪拌した。5分後、反応混合物を濃縮し、一晩凍結乾燥し、化合物152(748mg, 97％)を異性体の分離不可能な混合物として得た。
工程2. 3-フェニル-キノキサリン-6-カルボン酸(153)、および2-フェニル-キノキサリン-6-カルボン酸(154)
DMSO 6mL中で化合物152(300mg, 1.1mmol)を、酢酸カリウム(309mg, 3.3mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(75mg, 0.11mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(714mg, 3.3mmol)と一緒にし、アルゴン下で80℃で1時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製・分離し、化合物153(88.9mg, 34％)および154(72.2mg, 27％)を得た。
化合物153：
化合物154：
DMSO 6mL中で化合物152(300mg, 1.1mmol)を、酢酸カリウム(309mg, 3.3mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(75mg, 0.11mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(714mg, 3.3mmol)と一緒にし、アルゴン下で80℃で1時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製・分離し、化合物153(88.9mg, 34％)および154(72.2mg, 27％)を得た。
化合物153：
工程3. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(3-フェニル-キノキサリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(329)
化合物121(208mg, 0.46mmol)、153(177.8mg, 0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(26mg, 0.024mmol)、飽和NaHCO3 1.25mL、DMF 10mLおよびメタノール10mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン5mLに溶解し、水酸化ナトリウム100mg、水4mLおよびメタノール1mLを添加した。反応混合物を55℃で4時間攪拌し、2N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物329(44mg, 17％)を赤-オレンジ色固形物として得た。
化合物121(208mg, 0.46mmol)、153(177.8mg, 0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(26mg, 0.024mmol)、飽和NaHCO3 1.25mL、DMF 10mLおよびメタノール10mLを一緒にし、アルゴン下で80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物を、テトラヒドロフラン5mLに溶解し、水酸化ナトリウム100mg、水4mLおよびメタノール1mLを添加した。反応混合物を55℃で4時間攪拌し、2N HClで中和し、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、その後化合物200について記載されているようにHCl塩へ転換し、化合物329(44mg, 17％)を赤-オレンジ色固形物として得た。
工程3'. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-フェニル-キノキサリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(330)
化合物330は、153を154に置き換えて、化合物329について記載したように化合物121から合成した。
化合物330は、153を154に置き換えて、化合物329について記載したように化合物121から合成した。
実施例131
工程1. チアゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(155)
チアゾール-5-カルボン酸(2g, 15.48mmol)、HBTU(14g, 38.8mmol)、およびDIEA(16mL, 92.88mmol)を、DMF(50mL)に溶解し、室温で全ての出発材料が消費されるまで攪拌した。その後O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(6g, 61.92mmol)を、反応混合物へ添加し、16時間攪拌した。その後反応液を蒸発乾固させ、シリカゲル上で精製し、化合物155(収量1.7g, 65％)を得た。
チアゾール-5-カルボン酸(2g, 15.48mmol)、HBTU(14g, 38.8mmol)、およびDIEA(16mL, 92.88mmol)を、DMF(50mL)に溶解し、室温で全ての出発材料が消費されるまで攪拌した。その後O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(6g, 61.92mmol)を、反応混合物へ添加し、16時間攪拌した。その後反応液を蒸発乾固させ、シリカゲル上で精製し、化合物155(収量1.7g, 65％)を得た。
工程2. 1-チアゾール-5-イル-エタノン(156)
チアゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(化合物155)(300mg, 1.74mmol)を、無水THF(15mL)に溶解し、温度を0℃に低下した。その後メチルグリニャール(2.5M, 1.16mL, 3.48mmol)を、反応液に滴下した。その後反応液を、室温に温め、30分間攪拌した。その後反応をEtOHで停止し、油状物へ蒸発させ、次反応に使用した。MS:128.0 (M+H+)。
チアゾール-5-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(化合物155)(300mg, 1.74mmol)を、無水THF(15mL)に溶解し、温度を0℃に低下した。その後メチルグリニャール(2.5M, 1.16mL, 3.48mmol)を、反応液に滴下した。その後反応液を、室温に温め、30分間攪拌した。その後反応をEtOHで停止し、油状物へ蒸発させ、次反応に使用した。MS:128.0 (M+H+)。
工程3. 6-ブロモ-2-チアゾール-5-イル-キノリン(157)
1-チアゾール-5-イル-エタノン(化合物156)(220mg, 1.74mmol)、化合物105(316mg, 1.58mmol)、およびKOH(4.74mmol)を、EtOH(10mL)に溶解し、85℃で16時間加熱した。その後反応液を回転蒸発させ、HPLCにより精製し、化合物157(収量200mg, 43％)を得た。
1-チアゾール-5-イル-エタノン(化合物156)(220mg, 1.74mmol)、化合物105(316mg, 1.58mmol)、およびKOH(4.74mmol)を、EtOH(10mL)に溶解し、85℃で16時間加熱した。その後反応液を回転蒸発させ、HPLCにより精製し、化合物157(収量200mg, 43％)を得た。
工程4. 3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-チアゾール-5-イル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸(331)
6-ブロモ-2-チアゾール-5-イル-キノリン157(60mg, 0.2mmol)、化合物142(100mg, 0.2mmol)、およびテトラキスパラジウム(12mg, 0.01mmol)を、MeOH(2mL)、DMF(2mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム(0.8mL)の溶液に溶解し、90℃で16時間攪拌した。その後反応液を蒸発乾固させ、HPLCにより精製し、HCl塩へ転換し、化合物331(収量46mg, 40％)を得た。
6-ブロモ-2-チアゾール-5-イル-キノリン157(60mg, 0.2mmol)、化合物142(100mg, 0.2mmol)、およびテトラキスパラジウム(12mg, 0.01mmol)を、MeOH(2mL)、DMF(2mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム(0.8mL)の溶液に溶解し、90℃で16時間攪拌した。その後反応液を蒸発乾固させ、HPLCにより精製し、HCl塩へ転換し、化合物331(収量46mg, 40％)を得た。
実施例132
2-ビフェニル-4-イル-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(332)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、フェニルボロン酸(28mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物332(収量16mg, 19％)を得た。
2-ビフェニル-4-イル-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(332)
化合物299に関する全ての手順および後処理に従い、化合物140(100mg, 0.16mmol)を、フェニルボロン酸(28mg, 0.24mmol)と反応させ、化合物332(収量16mg, 19％)を得た。
実施例133
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(158)
化合物122に関する全ての手順および後処理に従い、メタノール(100mL)中、化合物112(2.04g, 6mmol)、化合物126(1.72g, 6mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(350mg)、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液, 16mL)を使用する。収量2.3g, 77％。
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(158)
化合物122に関する全ての手順および後処理に従い、メタノール(100mL)中、化合物112(2.04g, 6mmol)、化合物126(1.72g, 6mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(350mg)、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液, 16mL)を使用する。収量2.3g, 77％。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(333)
化合物158(25.2mg)を、化合物207について記載したようにケン化した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製した。333。収量7.2mg(30％)。
化合物158(25.2mg)を、化合物207について記載したようにケン化した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製した。333。収量7.2mg(30％)。
実施例134
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6 カルボン酸(334)
工程1. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(160)
トルエン(25mL)およびMeOH(6mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.63g, 1.8mmol, 国際公開公報第2004/065367 A1号に従い3-アミノ-2-メチル安息香酸から調製)、化合物126(0.664g, 2.34mmol)、およびPd(PPh3)4(0.166g, 0.144mmol)の混合物を、2M NaHCO3(2.5mL)の存在下で、アルゴン下80℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりCH2Cl2-MeOH(80:1)で精製し、黄色固形物の化合物160(0.67g, 73％)を得た。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6 カルボン酸(334)
トルエン(25mL)およびMeOH(6mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.63g, 1.8mmol, 国際公開公報第2004/065367 A1号に従い3-アミノ-2-メチル安息香酸から調製)、化合物126(0.664g, 2.34mmol)、およびPd(PPh3)4(0.166g, 0.144mmol)の混合物を、2M NaHCO3(2.5mL)の存在下で、アルゴン下80℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりCH2Cl2-MeOH(80:1)で精製し、黄色固形物の化合物160(0.67g, 73％)を得た。
工程2. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸(334)
化合物160(42mg, 0.0824mmol)を、THF(3mL)およびMeOH(1.5mL)中に溶解し、4N NaOH(0.8mL)を添加した。この混合物を、55℃で16時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を5N HClでpH7に中和した。溶媒の蒸発後、残渣を逆相HPLCにより精製し、化合物334(22.1mg, 54％)を得た。
化合物160(42mg, 0.0824mmol)を、THF(3mL)およびMeOH(1.5mL)中に溶解し、4N NaOH(0.8mL)を添加した。この混合物を、55℃で16時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を5N HClでpH7に中和した。溶媒の蒸発後、残渣を逆相HPLCにより精製し、化合物334(22.1mg, 54％)を得た。
実施例135
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-フルオロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(335)
工程1. 4-アミノ-3-フルオロ-ボロン酸(168)
DMSO 13mL中の市販の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(167, 500mg, 2.6mmol)、酢酸カリウム(764mg, 7.8mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(18mg, 0.026mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(1.76g, 7.8mmol)の混合物を、アルゴン下で60℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物168を得た。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-フルオロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(335)
DMSO 13mL中の市販の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(167, 500mg, 2.6mmol)、酢酸カリウム(764mg, 7.8mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(18mg, 0.026mmol)およびビス(ネオペンチルグリコール)ジボロン(1.76g, 7.8mmol)の混合物を、アルゴン下で60℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、RP-HPLCを用いて精製し、化合物168を得た。
工程2. 4-アミノ-3-フルオロ-5-ヨード-ボロン酸(169)
化合物168を、酢酸中のN-ヨードスクシンイミドで処理した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、化合物169を得た。
化合物168を、酢酸中のN-ヨードスクシンイミドで処理した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、化合物169を得た。
工程3. 4-アミノ-3-フルオロ-5-ボロン酸(170)
化合物169を、THFに溶解しながら、COを反応容器を通して泡立てた。テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムを添加し、反応液を50℃に加熱した。水素化トリブチルスズを添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、精製し、化合物170を得た。
化合物169を、THFに溶解しながら、COを反応容器を通して泡立てた。テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムを添加し、反応液を50℃に加熱した。水素化トリブチルスズを添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、精製し、化合物170を得た。
工程4. 2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-フルオロ-キノリン-6-ボロン酸(171)
エタノール中の化合物170、5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール、および10％KOH/エタノールの混合物を、一晩還流した。反応液を濃縮し、水で摩砕し、精製し、化合物171を得た。
エタノール中の化合物170、5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール、および10％KOH/エタノールの混合物を、一晩還流した。反応液を濃縮し、水で摩砕し、精製し、化合物171を得た。
工程5. 3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-8-フルオロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(335)
化合物171、121、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム、飽和NaHCO3およびメタノールを一緒にし、アルゴン下80℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物をテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム、水およびメタノールを添加した。反応混合物を、55℃で加熱し、1N HClで中和し、濃縮し、精製し、化合物335を得た。
化合物171、121、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム、飽和NaHCO3およびメタノールを一緒にし、アルゴン下80℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物をテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム、水およびメタノールを添加した。反応混合物を、55℃で加熱し、1N HClで中和し、濃縮し、精製し、化合物335を得た。
実施例136
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-7-フルオロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(336)
化合物336は、4-ブロモ-2-フルオロアニリン(167)と市販の4-ブロモ-3-フルオロアニリンを置き換えて、化合物335について記載した5工程で合成した。
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-7-フルオロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(336)
化合物336は、4-ブロモ-2-フルオロアニリン(167)と市販の4-ブロモ-3-フルオロアニリンを置き換えて、化合物335について記載した5工程で合成した。
生物学的実施例
実施例1. 抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼの阻害、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために、多くのアッセイが公表されている。培養物中のHCVウイルスの正味の増加を評価する一般的方法は、Miles et al.の米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrari et al., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；および、Yamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
実施例1. 抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼの阻害、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために、多くのアッセイが公表されている。培養物中のHCVウイルスの正味の増加を評価する一般的方法は、Miles et al.の米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrari et al., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；および、Yamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
1996年9月27日に、Emory Universityにより発明者C. HagedornおよびA. Reinoldusで出願された国際公開公報第97/12033号は、1995年9月に出願された米国仮特許出願第60/004,383号の優先権を請求するものであるが、これは、本明細書に記載される化合物の活性を評価するために使用することができるHCVポリメラーゼアッセイを開示している。別のHCVポリメラーゼアッセイは、Bartholomeusz et al.により報告された、クローニングされたHCV非構造タンパク質を使用する、C型肝炎ウイルス(HCV)RNAポリメラーゼアッセイである(Antiviral Therapy, 1996:l(Supp 4) 18-24)。
HCV薬物からのキナーゼ活性を測定するスクリーニングは、Katze et al.の米国特許第6,030,785号、Delvecchioの米国特許第6,228,576号、およびJubin et al.の米国特許第5,759,795号に開示されている。提唱されたHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、Su et al.の米国特許第5,861,267号、De Francesco et al.の米国特許第5,739,002号、およびHoughton et al.の米国特許第5,597,691号に開示されている。
実施例2. レプリコンアッセイ
細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存型RNAポリメラーゼを阻害する化合物のスクリーニングに使用した。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET；ホタルのルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンリン酸基転移酵素融合タンパク質および細胞培養適応変異(E1202G；T1280I；K1846T)を含むNS3-5Bポリプロテインを駆動するEMCV-IRESを有するレプリコンを保持するRNA転写産物により、安定して形質移入された(Krieger et al., 2001および未発表)。ET細胞は、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1x非必須アミノ酸、および250μg/mL G418(「Geneticin」)を補充したDMEMにおいて増殖した。これらは全て、Life Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を、96ウェルプレートに0.5〜1.0x104個細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベーションし、その後被験化合物を添加した。これらの化合物を、細胞へ添加し、最終濃度0.1nM〜50μm、および最終DMSO濃度0.5％を実現した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620、Promega, Madison, WI)の添加後、48〜72時間測定した。細胞は、アッセイ時には過集密とならないようにしなければならない。複製データの阻害率を、化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1(Roche, Germany)を用いて決定した。抗ウイルス活性を示すが、有意な細胞毒性を示さない化合物を選択し、IC50およびTC50を決定した。 これらの決定のためには、各化合物について10点の2倍連続希釈を使用し、これは1000倍の濃度範囲に及んだ。IC50およびTC50値を、下記式への各濃度での阻害率(％)の合致により計算した：
阻害率(％)＝100％/[(IC50/[I])b＋1]
式中、bはHillの係数である。
細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存型RNAポリメラーゼを阻害する化合物のスクリーニングに使用した。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET；ホタルのルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンリン酸基転移酵素融合タンパク質および細胞培養適応変異(E1202G；T1280I；K1846T)を含むNS3-5Bポリプロテインを駆動するEMCV-IRESを有するレプリコンを保持するRNA転写産物により、安定して形質移入された(Krieger et al., 2001および未発表)。ET細胞は、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1x非必須アミノ酸、および250μg/mL G418(「Geneticin」)を補充したDMEMにおいて増殖した。これらは全て、Life Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を、96ウェルプレートに0.5〜1.0x104個細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベーションし、その後被験化合物を添加した。これらの化合物を、細胞へ添加し、最終濃度0.1nM〜50μm、および最終DMSO濃度0.5％を実現した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620、Promega, Madison, WI)の添加後、48〜72時間測定した。細胞は、アッセイ時には過集密とならないようにしなければならない。複製データの阻害率を、化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1(Roche, Germany)を用いて決定した。抗ウイルス活性を示すが、有意な細胞毒性を示さない化合物を選択し、IC50およびTC50を決定した。 これらの決定のためには、各化合物について10点の2倍連続希釈を使用し、これは1000倍の濃度範囲に及んだ。IC50およびTC50値を、下記式への各濃度での阻害率(％)の合致により計算した：
阻害率(％)＝100％/[(IC50/[I])b＋1]
式中、bはHillの係数である。
実施例3. 組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V., et al.の論文((1999) Science 285, 110-113)に記載されたように、下記プライマーを使用し、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングした。
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V., et al.の論文((1999) Science 285, 110-113)に記載されたように、下記プライマーを使用し、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングした。
クローニング断片は、C末端の21個のアミノ酸残基を失っていた。クローニング断片を、タンパク質のカルボキシ末端に、エピトープタグ(His)6を提供する、IPTG誘導可能な発現プラスミドに挿入した。
この組換え酵素を、XL-1細胞において発現し、発現の誘導後、このタンパク質を、ニッケル-NTAカラム上でアフィニティークロマトグラフィーを用い、精製した。貯蔵条件は、10mMトリス-HCl(pH7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％グリセロール中で-20℃である。
実施例4. HCV-NS5b酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化されたヘテロポリマー性テンプレートを使用し、RNA産物への放射標識したUTPの組込みを測定することにより、アッセイした。典型的には、このアッセイ混合物(34μL)は、10mMトリス-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、[3H]-UTPを含む10μMの各NTP、および10ng/μLビオチン化されたヘテロポリマー性テンプレートを含む。2μl中に20X被験化合物を100％DMSO溶液として添加し、最終DMSO濃度5％を実現した。IC50決定のためには、10点の用量反応を使用した。これらの化合物を、2倍で連続希釈し、その結果1000倍の範囲を対象とした。典型的にはIC50に関して、化合物は、その効力に応じ、50uMまたは2μMから出発して試験した。反応は、4μl中の10X NS5Bの添加により開始し、37℃で2時間インキュベーションした。100mM EDTAの8μLにより、反応を停止し、反応混合物(30μL)を、ストレプトアビジンでコートされたシンチレーション近接(proximity)マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で一晩インキュベーションした、放射活性の取込みは、シンチレーションカウンティング(cpm)により決定した。特定の濃度での阻害率(％)を、下記式を用いて決定した：
阻害(％)＝100-[100*(インヒビター含有のcpm−bg)/(インヒビター非含有のcpm−bg)]
式中、bgは酵素を含まないバックグランドである。
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化されたヘテロポリマー性テンプレートを使用し、RNA産物への放射標識したUTPの組込みを測定することにより、アッセイした。典型的には、このアッセイ混合物(34μL)は、10mMトリス-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、[3H]-UTPを含む10μMの各NTP、および10ng/μLビオチン化されたヘテロポリマー性テンプレートを含む。2μl中に20X被験化合物を100％DMSO溶液として添加し、最終DMSO濃度5％を実現した。IC50決定のためには、10点の用量反応を使用した。これらの化合物を、2倍で連続希釈し、その結果1000倍の範囲を対象とした。典型的にはIC50に関して、化合物は、その効力に応じ、50uMまたは2μMから出発して試験した。反応は、4μl中の10X NS5Bの添加により開始し、37℃で2時間インキュベーションした。100mM EDTAの8μLにより、反応を停止し、反応混合物(30μL)を、ストレプトアビジンでコートされたシンチレーション近接(proximity)マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で一晩インキュベーションした、放射活性の取込みは、シンチレーションカウンティング(cpm)により決定した。特定の濃度での阻害率(％)を、下記式を用いて決定した：
阻害(％)＝100-[100*(インヒビター含有のcpm−bg)/(インヒビター非含有のcpm−bg)]
式中、bgは酵素を含まないバックグランドである。
下記表は、1μMでの阻害値(％)のリストである。
（表ＶＩＩ）
製剤実施例
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
製剤実施例1
錠剤製剤
下記成分を、密に混合し、圧縮し、1個の分割錠とする。
錠剤製剤
下記成分を、密に混合し、圧縮し、1個の分割錠とする。
製剤実施例2
カプセル製剤
下記成分を、密に混合し、硬シェルゼラチンカプセルに充填する。
カプセル製剤
下記成分を、密に混合し、硬シェルゼラチンカプセルに充填する。
製剤実施例3
懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成する。
懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成する。
製剤実施例4
注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成する。
注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成する。
製剤実施例5
坐薬製剤
総質量2.5gの坐剤を、本発明の化合物を、Witepsol(登録商標)H-15(植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより調製し、これは下記の組成を有する。
坐薬製剤
総質量2.5gの坐剤を、本発明の化合物を、Witepsol(登録商標)H-15(植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより調製し、これは下記の組成を有する。
Claims (53)
- 式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体：
式中、
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
HETは、6員のアリーレン環、およびN、O、またはSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリーレン環、および下記式を有する二環式環からなる群より選択され
ここでHETは、(X)tで置換されてもよく、Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より選択され；tは、0、1、または2と等しい整数であり；W1、W4、およびW5は、独立して、NまたはCHであり；W3は、N、CHであるか、または二環式環中の1個を超えない窒素がN-酸化物を形成するよう酸化されてもよいという条件で、結合であり；かつ各破線は、独立して、2個の隣接原子間の単結合または二重結合を表し、但し1個の破線が単結合である場合、隣接原子は、各々、その原子価を満たすように1個または2個の水素原子で置換されており；
Rは、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Tは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、以下からなる群より選択され
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択されるか、あるいはR8およびR9は、それに対するペンダント窒素原子と共にヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（d）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、かつ他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合は、R3はそれに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、かつR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成する)；ならびに
（f）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は、(a)〜(e)で定義されたものではない)；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される。 - Yが、置換ビフェニル；置換フェニル；フェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、6員の置換ヘテロアリール環；およびフェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、5員の置換ヘテロアリール環からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Yが、4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、ビフェン-2-イル、ビフェン-4-イル、4-アミノ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-アミノメチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-フルオロビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチル-カルバモイル)ビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチルカルバモイル)-4'-クロロビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、3-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4'-カルボキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ジメチルアミノエチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-エトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-フルオロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェン-2-イル、3'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ニトロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、4'-シアノ-4-メトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジクロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4,4'-ジメトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-ジメチルアミノ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)ビフェン-2-イル、4'-エトキシ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-メトキシビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-メチルビフェン-2-イル、4-メトキシ-3'-ニトロビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、3'-メチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、および4'-トリフルオロメチル-4-メトキシビフェン-2-イルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- 置換フェニルが、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項2記載の化合物。
- Yが、置換キノリル、置換ベンゾフリル、置換チアゾリル、置換フリル、置換チエニル、置換ピリジニル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イソチアゾリル、置換1,2,3-オキサジアゾリル、置換1,2,3-トリアゾリル、置換1,3,4-チアジアゾリル、置換ピリミジニル、置換1,3,5-トリアジニル、置換インドリジニル、置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換ベンゾチエニル、置換ベンズチアゾリル、置換プリニル、置換キノリジニル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換シンノリニル(cinnolinyl)、置換フタラジニル、置換キナゾリニル、置換キノキサリニル、置換1,8-ナフチリジニル、および置換プテリジニルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- Yが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換される、請求項5記載の化合物。
- Yが2,4-ジメチルチアゾール-5-イルである、請求項6記載の化合物。
- Tがシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- Tがシクロヘキシルである、請求項8記載の化合物。
- Zが、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボン酸等量式、-C(O)NR8R9、または-C(O)NHS(O)2R4であり、ここでR8およびR9は、請求項1において定義されたものであり、かつR4は、アルキルまたはアリールである、請求項1記載の化合物。
- Zが、カルボキシ、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項10記載の化合物。
- Zがカルボキシである、請求項11記載の化合物。
- Z1が、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Rが、置換アルキルであり、ここで該置換アルキルが、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-CH2COOH、および-CH2CONR12R13からなる群より選択され、ここでR12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)O-3R16、および-NR17R18から独立して選択されるか、またはR12およびR13の両方が、両方とも水素でないという条件で、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；ここで、R16は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり；かつR17およびR18は、独立して水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成する、請求項1記載の化合物。
- Rが、-CH2CONR12R13であり、かつR12またはR13の少なくとも一つは、アルキル、置換アルキル、またはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- R12またはR13の少なくとも一つが、メチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-モルホリン-4-イルエチル、またはテトラゾイル-5-イルである、請求項15記載の化合物。
- Rが、-CH2CONR12R13であり、かつR12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する、請求項14記載の化合物。
- R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が、置換もしくは非置換のモルホリノ環、置換もしくは非置換のピペリジニル環、または置換もしくは非置換のピロリジニル環を形成する、請求項17記載の化合物。
- 置換または非置換のモルホリノ、ピペリジニル、またはピロリジニル環が、モルホリノ、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジニル、ピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-カルボキシピペリジニル、4-ジメチルアミノピペリジニル、4-ジエチルアミノピペリジニル、2-メチルピロリジニル、4-モルホリン-4-イル-ピペリジニル、3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジニルからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。
- Rが、N,N-ジメチルアミノ-カルボニルメチル、[N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ]-カルボニルメチル、(シクロプロピルメチルアミノ)-カルボニルメチル、(プロピ-2-イン-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(2-(モルホリノ)エチ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(フェニルスルホニルアミノ)-カルボニルメチル、[N-ベンジルアミノ]-カルボニルメチル、(N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ)-カルボニルメチル、(トリプトファニル)-カルボニルメチル、(チロシン)-カルボニルメチル、(N-(1-カルボキシプロピ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、(N-(2-カルボキシエチ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ)-カルボニルメチル、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ-カルボニルメチル、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ-カルボニルメチル、[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチ-1-イルアミノ]-カルボニルメチル、[(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(1-メチル-1-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ-カルボニルメチル、(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ-1-イルアミノ)-カルボニルメチル、[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、[N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-ベンジル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-フェニル-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-イソプロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ]-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ]-カルボニルメチル、(N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロピ-1-イル)-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-プロピル-アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(メトキシ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、(N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ)-カルボニルメチル、[7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル]-カルボニルメチル、(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル)-カルボニルメチル、(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-カルボニルメチル、(ピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-カルボキシ-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-カルボキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-ヒドロキシピペリジニル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチ-1-イル)ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、[4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、(3-ピロリジニル-ピペリジニル)-カルボニルメチル、[4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-カルボニルメチル、(4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-カルボニルメチル、[(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ]-カルボニルメチル、(3,5-ジメチルモルホリノ)-カルボニルメチル、(チオモルホリノ)-カルボニルメチル、モルホリノ-カルボニルメチル、(ピロリジニル)-カルボニルメチル、(2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、(2-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)-カルボニルメチル、ピペラジン-1-イル-カルボニルメチル、(4-メチルピペラジニル)-カルボニルメチル、(4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(2-メトキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(エチル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、(4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチル、および(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-カルボニルメチルから選択される、請求項14記載の化合物。
- tが0である、請求項1記載の化合物。
- tが1であり、かつXが、アミノ、ニトロ、メチル、またはハロである、請求項1記載の化合物。
- HETが、(X)tで置換されてもよい1,4-フェニレンであり、ここでXおよびtは、請求項1において定義されたものである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- HETが、(X)tで置換されてもよい下記式であり、ここでX、t、W1、W3、W4およびW5は、請求項1において定義されている、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物：
。 - W1が窒素である、請求項24記載の化合物。
- HETが、下記式からなる群より選択され、ここでXおよびtは、請求項1において定義されている、請求項25記載の化合物：
。 - 下記式Ibを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体：
式中、
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Xは、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数であり；
Tは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群より選択され；
R12およびR13は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、-(CH2)0-3R16、および-NR17R18からなる群より独立して選択されるか、またはR12およびR13の両方が、両方とも水素でないという条件で、R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子は、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；ここで、R16は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり；かつR17およびR18は、独立して水素もしくはアルキルであるか、またはR17およびR18は、それらが結合した窒素原子と共に連結し、4〜7個の環原子をもつヘテロ環式環を形成し；
Zは、カルボキシ、カルボキシエステル、およびカルボン酸等量式からなる群より選択される。 - Yが、置換ビフェニル；置換フェニル；フェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、6員の置換ヘテロアリール環；およびフェニル環に融合されてもよく、かつN、O、またはSからなる群より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子NまたはSは酸化されてもよい、5員の置換ヘテロアリール環からなる群より選択される、請求項27記載の化合物。
- Yが、4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、ビフェン-2-イル、ビフェン-4-イル、4-アミノ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-アミノメチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-フルオロビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルバモイル-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチル-カルバモイル)ビフェン-2-イル、4-(カルバモイルメチルカルバモイル)-4'-クロロビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、3-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシ-4'-メトキシビフェン-2-イル、4'-カルボキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシビフェン-2-イル、4-カルボキシメトキシ-4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-クロロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ジメチルアミノエチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-エトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-フルオロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェン-2-イル、3'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-ニトロビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-クロロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、4'-シアノ-4-メトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジクロロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4,4'-ジメトキシビフェン-2-イル、3',4'-ジメトキシ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4'-ジメチルアミノ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)ビフェン-2-イル、4'-エトキシ-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-フルオロ-4-メトキシビフェン-2-イル、4-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-メトキシビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ヒドロキシビフェン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)ビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-メチルビフェン-2-イル、4-メトキシ-3'-ニトロビフェン-2-イル、4-メトキシ-4'-ニトロビフェン-2-イル、4-メチルカルバモイルビフェン-2-イル、3'-メチル-4-メトキシビフェン-2-イル、4'-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェン-2-イル、4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェン-2-イル、4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ビフェン-2-イル、および4'-トリフルオロメチル-4-メトキシビフェン-2-イルからなる群より選択される、請求項28記載の化合物。
- 置換フェニルが、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項28記載の化合物。
- Yが、置換キノリル、置換ベンゾフリル、置換チアゾリル、置換フリル、置換チエニル、置換ピリジニル、置換ピラジニル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピロリル、置換イミダゾリル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イソチアゾリル、置換1,2,3-オキサジアゾリル、置換1,2,3-トリアゾリル、置換1,3,4-チアジアゾリル、置換ピリミジニル、置換1,3,5-トリアジニル、置換インドリジニル、置換インドリル、置換イソインドリル、置換インダゾリル、置換ベンゾチエニル、置換ベンズチアゾリル、置換プリニル、置換キノリジニル、置換キノリニル、置換イソキノリニル、置換シンノリニル、置換フタラジニル、置換キナゾリニル、置換キノキサリニル、置換1,8-ナフチリジニル、および置換プテリジニルからなる群より選択される、請求項28記載の化合物。
- Yが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、およびカルボキシエステルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項31記載の化合物。
- Yが2,4-ジメチルチアゾール-5-イルである、請求項32記載の化合物。
- Tがシクロヘキシルである、請求項27記載の化合物。
- Zが、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル、6-(β-D-グルクロン酸)エステル、1H-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、N-2-シアノ-エチルアミド、N-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミド、メチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、またはフェニルスルホニルアミノカルボニルである、請求項34記載の化合物。
- Zがカルボキシである、請求項35記載の化合物。
- R12またはR13の少なくとも一つが、アルキル、置換アルキル、またはヘテロアリールである、請求項27記載の化合物。
- R12またはR13の少なくとも一つが、メチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-モルホリン-4-イルエチル、またはテトラゾイル-5-イルである、請求項37記載の化合物。
- R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する、請求項27記載の化合物。
- R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が、置換もしくは非置換のモルホリノ環、置換もしくは非置換のピペリジニル環、または置換もしくは非置換のピロリジニル環を形成する、請求項39記載の化合物。
- 置換または非置換のモルホリノ、ピペリジニル、またはピロリジニル環が、モルホリノ、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジニル、ピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-カルボキシピペリジニル、4-ジメチルアミノピペリジニル、4-ジエチルアミノピペリジニル、2-メチルピロリジニル、4-モルホリン-4-イル-ピペリジニル、3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジニルからなる群より選択される、請求項40記載の化合物。
- R12およびR13およびそれらが結合した窒素原子が一緒に、N,N-ジメチルアミノ、N-(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、プロピ-2-イン-1-イルアミノ、2-(モルホリノ)エチ-1-イルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N-ベンジルアミノ、N-(4-メチルスルホニル-ベンジル)アミノ、トリプトファニル、チロシン、N-1-カルボキシプロピ-1-イルアミノ、N-(2-カルボキシエチ-1-イル)-アミノ、N-(4-カルボキシベンジル)-アミノ、N-[3-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピロリジン-3-イル]アミノ、N-[4-(N'-(4-(アクリル酸)-フェニル)カルボキサミド)ピペリジン-4-イル]アミノ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチ-1-イルアミノ、(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)アミノ、1-メチル-1-[N-(1-メチル-2-カルボキシ-1H-インドール-5-イル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、N-(1-メチルピロリジン-3-イル-エチル)-アミノ、1-メチル-1-[N-(4-(アクリル酸)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(2-カルボキシ-フラン-5-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、1-メチル-1-[N-(4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)フェニル)アミノカルボニル]エチ-1-イルアミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ-1-イルアミノ、(1-メチルピロリジン-3-イル)メチルアミノ、N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチルアミノ、1-(アセチル)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-カルボニル)メチルアミノ、N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)メチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシル-アミノ、N-メチル-N-カルボキシメチル-アミノ、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、N-メチル-N-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-アミノ、N-メチル-N-フェニル-アミノ、N-メチル-N-イソプロピル-アミノ、N-メチル-N-(N'-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(1-メチルピラジン-2-イル-メチル)-アミノ、N-メチル-N-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ、N-メチル-N-[2-(ヒドロキシ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル)-アミノ、N-メチル-N-[3-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピ-1-イル]アミノ、N-メチル-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロピ-1-イル)-アミノ、N-エチル-N-プロピル-アミノ、N-エチル-N-[2-(メトキシ)エチ-1-イル]アミノ、N-エチル-N-[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチ-1-イル]アミノ、7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2-イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、ピペリジニル、4-カルボキシ-ピペリジニル、3-カルボキシピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-(N,N-ジメチルアミノ)-メチルピペリジン-1-イル、2-(2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチ-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-ピロリジニル-ピペリジニル、3-ピロリジニル-ピペリジニル, 4-(N,N-ジエチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(2-(N,N-ジメチルアミノ)-メチル)モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、モルホリノ、ピロリジニル、2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル、2-(カルボキシ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-カルボキサミド-ピロリジン-1-イル、2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(N',N'-ジエチルアミノ)-ピロリジン-1-イル、3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル、2-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジニル、4-(カルボキシメチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチ-1-イル)ピペラジン-1-イル、4-(エチル)ピペラジン-1-イル、4-(N',N'-ジメチルアミノアセチル)-ピペラジン-1-イル、および4-(6-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルから選択される基を形成する、請求項27記載の化合物。
- tが0である、請求項27記載の化合物。
- tが1であり、かつXが、アミノ、ニトロ、メチル、またはハロである、請求項27記載の化合物。
- 式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、部分塩、もしくは互変異性体：
式中、
Y2が、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Zが、以下から選択され
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（c）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択されるか、あるいはR8およびR9はそれに対するペンダント窒素原子と共に、ヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（d）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、ここでR21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、置換されてもよいハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノであるか；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23はそれに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=N11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から独立して選択されるか；
あるいは、定義されたようなR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、かつ他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、またはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3は、それに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'の一方と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（f）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、かつR25、R26、およびR27は、置換アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成する)；ならびに
（g）カルボン酸等量式；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
Tは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-NR14R15からなる群より選択され；
ここで、R14およびR15の各々は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；あるいは、R14およびR15は、それらに結合した窒素原子と共に、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成するよう連結されてもよく；
Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロから選択され；
tは、0、1、または2と等しい整数である。 - 2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物200)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物203)；
1-[カルボキシメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物202)；
1-[N-ピペラジニルカルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物204)；
1-[(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)カルボニルメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物205)；
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシ-ビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6カルボン酸(化合物206)；
1-[カルボキシメチル]-2-[2-(4'-クロロ-4-メトキシビフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(化合物201)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4-(1H-イミダゾリル)フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物209)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物210)；
1-[カルボキシメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物211)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(3-アミド-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物207)；
1-カルボキシルメチル-2-[2-(3-カルバモイル-4-ヒドロキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物208)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピロール-3-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(3-ブロモ-4-アミノフェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(4-アセチルアミノフェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメトキシ-6-ヒドロキシフェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(7-ヒドロキシベンゾフラン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-1H-テトラゾール-5-イル；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-(メチルスルホニルアミノカルボニル)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-(トリフルオロメチル-スルホニルアミノカルボニル)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-(フェニル-スルホニルアミノカルボニル)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-7-フルオロ-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-7-フルオロ-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-7-メチル-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-5-フルオロ-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-7-フルオロ-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピリジ-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物217)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物218)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物219)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-フェニルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物220)；
1-[N,N-ジメチルアミノカルボニル-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物212)；
1-[(N-カルボキシメチルカルバモイル)-メチル]-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物213)；
1-[2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物214)；
1-[(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-メチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物215)；
1-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-[2-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-3-シクロヘキシルキノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物216)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-(2-フラン-2-イル-キノリン-6-イル)-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物222)；
1-(N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-メチル-フラン-2-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物223)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物224)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-(5-クロロチエン-2-イル)キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物225)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-ピリジ-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物226)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チアゾール-2-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物227)；
1-[N-モルホリノカルボニルメチル]-2-[2-チエン-3-イルキノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物228)；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-m-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-o-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2-モルホリン-4-イル-エチルカルバモイル)-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)-メチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
N-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド；
1-[2-(4-カルボキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-シアノ-エチル)-アミド；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル；
2-[3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-2-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-p-トリル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-ニトロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-オキサゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[2-(3-アミノ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-エトキシ-4-メチル-ピリミジン-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-[2-(2,3,4-トリメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-[2-(4-ジエチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-[2-(3,5-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-3-オキシ-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[8-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[8-アミノ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-(β-D-グルクロン酸)エステル；
2-[8-ニトロ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-ベンジル-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-(4-カルボキシ-ベンジル)-3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[4-(6-ブロモ-キノリン-2-イル)-フェニル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-(3'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
1-カルボキシメチル-3-シクロヘキシル-2-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4'-ビニル-ビフェニル-4-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[7-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-[1,8]ナフチリジン-3-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-m-トリル-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-キノキサリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-ピリジン-4-イル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(4-キノリン-2-イル-フェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(3-フェニル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(6-フェニル-ナフタレン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(3-フェニル-キノキサリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-フェニル-キノキサリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2-(2-チアゾール-5-イル-キノリン-6-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-ビフェニル-4-イル-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸；
3-シクロヘキシル-2-[2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-7-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[8-フルオロ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸；
2-[7-フルオロ-2-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-キノリン-6-イル]-3-シクロヘキシル-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸からなる群より選択される化合物、およびその互変異性体、薬学的に許容される塩、または部分塩。 - 薬学的に許容される担体と、請求項1、27、45、もしくは46のいずれか一項記載の化合物またはそのような化合物の2つもしくはそれよりも多くの化合物の混合物の治療的有効量とを含む、薬学的組成物。
- フラビウイルス科ウイルスのウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療または予防する薬剤の調製のための、請求項1、27、45、または46のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項47記載の組成物を哺乳動物へ投与する段階を含む、フラビウイルス科ウイルスのウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療または予防するための方法。
- C型肝炎ウイルスに対し活性のある一つまたは複数の作用物質の治療的有効量と組み合わせる、請求項49記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対し活性のある作用物質が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸脱水素酵素のインヒビターである、請求項50記載の方法。
- 式Iaの化合物、薬学的に許容される塩、部分塩、または互変異性体を調製するための方法であって、
（a）式IVを有する化合物を、遷移金属触媒の存在下で、L'-HET-Yと反応させる段階を含み
式中、Pは、Hまたは窒素保護基であり、かつLおよびL'の一方は、ハロであり、LおよびL'の他方は、B(R30)2またはSn(R31)3であり、ここでR30は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、または適当なホウ素リガンドであり、かつR31は、独立してアルキルまたはアリールであり；
ならびに任意で
（b）式Vを有する化合物を、L''-Rと反応させる段階を含み
式中、
L''は、ハロまたは-OSO2R32であり；
R32は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり；
Yは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
HETは、6員のアリーレン環、およびN、O、またはSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリーレン環、および下記式を有する二環式環からなる群より選択され
ここでHETは、(X)tで置換されてもよく、Xは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシ、およびニトロからなる群より選択され；tは、0、1、または2に等しい整数であり；W1、W4、およびW5は、独立してNまたはCHであり；W3は、N、CHであるか、または二環式環中の1個を超えない窒素がN-酸化物を形成するよう酸化されてもよいという条件で、結合であり；かつ各破線は、独立して、2個の隣接原子間の単結合または二重結合を表し、但し1個の破線が単結合である場合、隣接原子は、各々、その原子価を満たすように1個または2個の水素原子で置換されており；
Rは、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
Tは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、以下からなる群より選択され
（a）カルボキシおよびカルボキシエステル；
（b）-C(X4)NR8R9 (ここでX4は、=O、=NH、または=N-アルキルであり、R8およびR9は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より選択されるか、あるいはR8およびR9は、それに対するペンダント窒素原子と共にヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環の基を形成する)；
（c）-C(X3)NR21S(O)2R4 (ここでX3は、=O、=NR24、および=Sから選択され、ここでR24は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；R4は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびNR22R23から選択され、R21、R22、およびR23の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、ならびにここでR21およびR22の各々は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択された1〜3個の基で置換されてもよく；あるいは、R21およびR22またはR22およびR23は、それに結合した原子と共に互いに連結し、置換されてもよいヘテロ環基を形成する)；
（d）-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1 (ここでX2は、=O、=S、および=NR11から選択され、ここでR11は、水素またはアルキルであり、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、ここでR7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択され；R8およびR9は、先に定義されたものであり；
R2およびR2'は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から選択されるか；
あるいは、定義されたようにR2およびR2'は、それに対するペンダント炭素原子と一緒に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成するか、
更にあるいは、R2またはR2'の一方は、水素、アルキル、または置換アルキルであり、他方は、それに対するペンダント炭素原子と共に、R7およびそれに対するペンダント酸素原子またはR8およびそれに対するペンダント窒素原子のいずれかに連結され、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し；
R3は、水素およびアルキルから選択されるか、あるいはR2およびR2'が環を一緒に形成しない場合、ならびにR2もしくはR2'およびR7もしくはR8において、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成する連結がない場合、R3はそれに対するペンダント窒素原子と共に、R2およびR2'と一緒になって、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環の基を形成しうる)；
（e）-C(X2)-N(R3)CR25R26R27 (ここでX2およびR3は先に定義されたものであり、かつR25、R26、およびR27は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであるか、またはR25およびR26は、それに対するペンダント炭素原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環の基を形成する)；ならびに
（f）カルボン酸等量式 (ここで該等量式は、(a)〜(e)で定義されたものではない)；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される、
方法。 - 式VIまたはVIIを有する、請求項52記載の中間体化合物：
式中、
R33は、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Z1は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され；
Lは、ハロであり；
Pは、Hまたは窒素保護基であり；ならびに
Yは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
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